Морфофункциональные особенности мегакариоцитарно-тромбоцитарного звена гомеостаза у больных хроническими лейкозами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Бурнашева, Ева Владимировна

• Бурнашева, Ева Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бурнашева, Ева Владимировна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Современные представления о механизмах развития геморрагического синдрома у больных хроническими лейкозами (обзор литературы).

1.1. Основные механизмы формирования геморрагического синдрома у больных хроническим лимфолейкозом.

1.2. Основные механизмы формирования геморрагического синдрома у больных хроническим миелолейкозом.

Глава 2. Клиническая характеристика материала, методов обследования и лечения.4L

2.1. Клиническая характеристика сравниваемых групп больных.41'

2.1.1. Характеристика больных хроническим лимфолейкозом.

2.1.2. Характеристика больных хроническим миелолейкозом.

2.2. Характеристика методов обследования.

2.3. Характеристика методов лечения.

Глава 3. Морфофункциональные нарушения мегакариоцитарнотромбоцитарного звена гемопоэза при хронических лейкозах.

3.1. Механизмы развития геморрагического синдрома у больных хроническим лимфолейкозом.

3.1.1. Характеристика анализа периферической крови у больных хроническим лимфолейкозом.

3.1.2. Основные показатели сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у больных хроническим лимфолейкозом.

3.1.3. Особенности пунктата костного мозга у больных хроническим лимфолейкозом. Морфологическая характеристика мегакариоцитов костного мозга у больных хроническим лимфолейкозом.

3.1.4. Цитохимическая характеристика тромбоцитов периферической крови у больных хроническим лимфолейкозом.

3.1.5. Цитохимическая характеристика мегакариоцитов костного мозга у больных хроническим лимфолейкозом.

3.1.6. Основные показатели коагуляционного звена гемостаза у больных хроническим лимфолейкозом.

3.2. Механизмы развития геморрагического синдрома у больных хроническим миелолейкозом.

3.2.1. Характеристика анализа периферической крови у больных хроническим м иелолейкозом.

3.2.2. Основные показатели сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у больных хроническим миелолейкозом.

3.2.3. Особенности пунктата костного мозга у больных хроническим миелолейкозом. Морфологическая характеристика мегакариоцитов костного мозга у больных хроническим миелолейкозом.

3.2.4. Цитохимическая характеристика тромбоцитов периферической крови у больных хроническим миелолейкозом.

3.2.5. Цитохимическая характеристика мегакариоцитов костного мозга у больных хроническим миелолейкозом.

3.2.6. Основные показатели коагуляционного звена гемостаза у больных хроническим миелолейкозом.

Глава 4. Динамика показателей мегакариоцитарно-тромбоцитарного звена гемопоэза у больных хроническими лейкозами при различных схемах лечения.

4.1. Влияние различных схем полихимиотерапии на основные показатели ме-гакариоцитарно-тромбоцитарного звена гемопоэза у больных хроническим лимфолейкозам.

4.2. Влияние разных методов терапии на основные показатели мегакариоци-тарно-тромбоцитарного звена гемопоэза у больных хроническим миелолейкозом.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфофункциональные особенности мегакариоцитарно-тромбоцитарного звена гомеостаза у больных хроническими лейкозами»

Актуальность проблемы. Лейкозы — это злокачественные опухоли кроветворной ткани с первичной локализацией в костном мозге с последующей диссеминацией в периферической крови, селезенке, лимфатических узлах и других тканях (1, 28). К хроническим лейкозам относят формы лейкозов, при которых преобладающими клетками, образующими патоморфологический субстрат опухоли и выявляемыми в периферической крови, являются клетки, достигшие определенного уровня дифференцировки.

Повышенный интерес к проблеме хронических лейкозов объясняется широким распространением болезней системы крови в последнее время. Наиболее частым видом лейкемии - около 30% всех случаев - является хронический лимфолейкоз (XJIJI) (81,' 39). Заболеваемость XJIJI составляет 3,9 и 2,0 на 100000 мужчин и женщин соответственно. На долю хронического миелолейкоза (XMJI) приходится около 20% среди всех лейкозов. В странах Европы и Северной Америки по частоте распространения XMJI занимает третье место после острых лейкозов и хронического лимфолейкоза, в странах с низкой заболеваемостью хроническим лимфолейкозом (Япония, Индия, Индонезия) - второе место (26). Ежегодная заболеваемость XMJI составляет 1-1,5 на 100 тысяч населения во всех странах, мужчины болеют несколько чаще женщин, составляя 55-60% от общего количества больных. При этом половина пациентов находится в наиболее трудоспособном возрасте - 30-50 лет (3, 69,71, 163).

Заболеваемость гемобластозами во всем мире прогрессивно растет и за последние годы увеличилась в 1,2-1,4 раза по сравнению с 80-ми годами. В большей степени это касается хронических лимфолейкозов, что связывают с общими тенденциями старения населения. В России заболеваемость XJIJI возрасла в 1,3 раза за последние 10 лет. Частота встречаемости XMJI остается практически стабильной на протяжении последних 50 лет (2, 4, 55).

По данным ВОЗ гемобластозы составляют около 1% всех причин смертности населения (39). 55% летальных исходов больных хроническими лимфолейкозами связаны с геморрагическими и инфекционными осложнениями. Отмечается взаимосвязь тяжести инфекционных осложнений и выраженности тромбоцитопении, что объясняется непосредственным участием тромбоцитов в клеточном звене иммунитета (36, 51, 65). Причиной гибели больных XMJI являются .тяжелые инфекционно-воспалительные процессы, кровотечения, выраженные необратимые повреждения легких, печени, почек.

Патогенез геморрагического синдрома у больных хроническими лейкозами весьма сложен. Ведущую роль в нем играют нарушения в тромбоцитар-ном звене гемостаза: тромбоцитопении и тромбоцитопатии, развитие которых, как правило, свидетельствует о прогрессии заболевания, переходе в терминальную стадию. Снижение числа тромбоцитов в периферической крови является прогностически неблагоприятным фактором как у больных XJIJI, так и у пациентов с XMJI. В принятой во всем мире классификации хронического лимфолейкоза по Rai, медиана выживаемости больных с тром-боцитопенией (уровень кровяных пластинок < 100 х 109/л) составляет всего 19 месяцев в отличии от пациентов с изолированным лимфоцитозом - 150 месяцев. Уменьшение либо значительное повышение числа тромбоцитов-в периферической крови больных XMJI является неблагоприятным признаком и в прогностических моделях, предложенных J. Sokal и H:Kantarjian (l 06).

Механизмы формирования тромбоцитопений у больных гемобластоза-ми достаточно сложны. Наиболее часто при хронических лейкозах встречается гипопродукционная тромбоцитопения, возникающая вследствие метаплазии костного мозга лейкозными клетками. Возможно также развитие тромбоцитопении потребления, связанной с ускоренной убылью кровяных пластинок из крови либо во множество микротромбов (например, при ДВС-синдроме), либо из-за повышенного депонирования тромбоцитов в увеличенной селезенке. Достаточно изученным является аутоиммунный генез тромбоцитопений при хроническом лимфолейкозе (26, 95).

С другой стороны, Достаточно часто при снижении уровня кровяных пластинок в периферической крови до критических цифр, геморрагические проявления отсутствуют, что в какой-то степени можно объяснить компенсаторными реакциями в системе гемостаза (67, 84).

Тем не менее, многими авторами отмечено развитие геморрагического синдрома и при нормальном содержании тромбоцитов в крови, что позволяет предполагать наличие качественной неполноценности тромбоцитов. Для XJIJI из приобретенных (симптоматических) форм тромбоцитопатий имеют значение следующие: дезагрегационные гипорегенераторные, формы потребления (сегрегационные), смешанного типа, лекарственные и токсигенные формы (при лечении цитостатиками) (16, 22, 35, 67, 95). Из вторичных форм нарушения функции кровяных пластинок при миелопролиферативных заболеваниях, в т.ч. и при XMJI, наиболее часто встречаются приобретенные синдромы тромбастении, атромбии, формы нарушения циклооксигеназного цикла и высвобождения гранул (30, 82). Описаны нарушения агрегации тромбоцитов при XMJI с малыми дозами АДФ и коллагена. Основная причина дисфункции тромбоцитов при гемобластозах кроется, по мнению некоторых авторов (8, 83), в «аномальности» мегакариоцитов, развивающейся под влиянием лейкозного окружения, а также вследствие ранней отшнуровки кровяных пластинок от недозревших, беззернистых базофильных клеток. В связи с этим, помимо функции тромбоцитов, необходимо так же исследование функциональной состоятельности мегакариоцитов костного мозга. Однако данные, касающиеся определения качественных дефектов мегакариоцитарно-тромбоцитарного звена гемостаза у больных хроническими лейкозами, довольно противоречивы.

В настоящее время не разработаны диагностические критерии, позволяющие предугадать возникновение тромбоцитопений и развитие витальных осложнений у больных хроническими гемобластозами; не определены временные взаимоотношения развития тромбоцитопатий и тромбоцитопений. Кроме того, не установлена роль морфо-функциональных нарушений тромбоцитов в патогенезе коагуляционных расстройств при хронических лейкозах.

Лабораторными тестами нарушенной функциональной активности тромбоцитов в большинстве исследований являются: определение времени кровотечения, тесты на адгезию, ретракция кровяного сгустка. Однако эти показатели весьма вариабельны и зависят от многих факторов. Используемое так же в клинике определение агрегации тромбоцитов под воздействием различных агрегирующих веществ не всегда адекватно, т.к. способность к агрегации изменяется при приеме лекарственных препаратов, врожденной недостаточности циклооксигеназы (74, 92). Наиболее достоверным методом определения нарушенной функции тромбоцитов является цитохимическое исследование активности ферментов и субстратов, обеспечивающих энергетические потребности тромбоцитов, участвующих в синтезе необходимых для нормального функционирования клетки веществ - гликогена, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, АТФ-азы, альфа-нафтилацетатэстеразы. Характеристика этих показателей весьма актуальна и перспективна для оценки прогнозирования течения заболевания у больных хроническими лейкозами.

Недостаточно освещен в литературе и вопрос патогенетической терапии геморрагических осложнений при хронических лейкозах. Остается не совсем ясным вопрос объективных критериев, определяющих выбор оптимальной медикаментозной терапии у пациентов с высоким риском развития геморрагических осложнений. Не- уточнены механизмы влияния лекарственных препаратов на показатели обменных процессов в тромбоцитах, мегака-риоцитах.

Цель исследования

Изучить патогенетические аспекты геморрагического синдрома, разработать достоверные прогностические критерии его развития и методы оптимизации терапии хронических лейкозов при высоком риске возникновения геморрагических осложнений.

Задачи исследования

1 .Изучить характер морфофункциональных нарушений тромбоцитов и мега-кариоцитов у больных хроническими лейкозами;

2.выявить возможные механизмы формирования геморрагического синдрома при хронических лейкозах;

3.определить объективные прогностические критерии развития геморрагических осложнений у больных хроническими лейкозами;

4.изучить влияние полихимиотерапии на функциональные и морфологические показатели мегакариоцитарно-тромбоцитарного звена гемопоэза;

5. разработать объективные критерии дифференцированного назначения медикаментозной цитостатической терапии больных хроническими лейкозами с высоким риском развития геморрагических осложнений.

Научная новизна В диссертационной работе впервые:

1. определена роль морфофункциональных нарушений мегакариоцитарно-тромбоцитарного звена гемопоэза в патогенезе сосудисто-тромбоцитарных и коагуляционных нарушений гемостаза при хронических лейкозах;

2. показана значимость цитохимических методов исследований в выявлении признаков дисмегакариоцитопоэза при хронических лейкозах;

3. выработаны прогностические критерии развития геморрагического синдрома при хронической миелоидной и лимфоидной лейкемии;

4. предложены критерии оптимизации медикаментозной терапии, хронических лейкозов при высокой вероятности развития геморрагических осложнений.

Практическая значимость

1. Установлена диагностическая значимость морфофункциональных нарушений мегакариоцитарно-тромбоцитарного звена гемопоэза в прогнозировании развития геморрагических осложнений хронических лейкозов;

2. определены морфо-функциональные критерии дифференцированного назначения медикаментозной терапии с целью уменьшения количества осложнений у больных хроническими лейкозами с различной вероятностью развития геморрагических нарушений.

Основное положение диссертации, выносимое на защиту

Изучение морфофункциональных особенностей тромбоцитов и мегака-риоцитов, оцениваемых на основании их цитохимической и морфологической характеристики, целесообразно для раннего прогнозирования развития геморрагических осложнений и их своевременной коррекции у больных хроническими лейкозами.

Внедрение результатов работы в практику Разработанные методы прогнозирования развития геморрагических осложнений, оптимизации назначения медикаментозного лечения больных хроническими лейкозами внедрены в практическую работу отделения гематологии клиники .Ростовского государственного медицинского университета, гематологического отделения областной клинической больницы №2. Полученные данные по клинико-морфологическим особенностям нарушений гемостаза у пациентов с хроническими лейкозами используются в учебном процессе на кафедрах: внутренних болезней №2, гематологии и трансфузиологии ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства здравоохранения и социального развития».

Апробация диссертации Основные положения диссертации доложены на заседании Ростовского областного общества терапевтов в 2005 и 2006 гг., на совместной конференции Ростовского государственного медицинского университета и медицинского факультета университета города Кельн (31 мая 2006 года - Ростов-на-Дону). Апробация диссертации состоялась 31 августа 2007 года на совместном заседании кафедры" внутренних болезней №2 и кафедры гематологии и трансфузиологии ФПК и ППС ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства здравоохранения и социального развития».

13

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация содержит 187 страниц машинописного текста, 50 таблиц, 14 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, 2 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Указатель литературы содержит 164 источников, в том числе 85 на русском и 79 на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Бурнашева, Ева Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Развитие геморрагических осложнений у больных хроническими лейкозами определяется преимущественно функциональными нарушениями клеток мегакариоцитарно-тромбоцитарного ростка кроветворения, которые опережают и сопровождают формирование тромбоцитопении в периферической крови.

2. Формирование гипорегенераторной тромбоцитопении вследствие лейкозной метаплазии костного мозга определяет тяжесть геморрагических проявлений при хроническом миелолейкозе, но не влияет на формирование геморрагических осложнений и степень их выраженности у больных хроническим лимфолейкозом.

3. Изменения структурной организации тромбоцитов в периферической крови в. виде увеличения содержания дегенеративных форм до 7,23±0,98% при хроническом лимфолейкозе, 6,5±0,52%. при хроническом миелолейкозе; форм раздражения до* 8,2±2,85% при хроническом лимфолейкозе и 9,5±1,17% при хроническом > миелолейкозе являются неблагоприятным прогностическим критерием развития геморрагических осложнений у больных хроническими лейкозами.

4. Морфологическими критериями функциональной неполноценности мегакариоцитов являются повышение количества мегакариоцитов с разобщенными ядрами (10,б±2,43%) в костном мозге больных хроническим лимфолейкозом, увеличение количества клеток с разобщенными* ядрами (8,1±2',1%) и неразделенным на доли ядром (28,7±4,6%) в костном мозге пациентов с хроническим миелолейкозом.

5. Цитохимические признаки дисмегакариоцитопоэза являются ранними объективными прогностическими критериями определения вероятности развития витальных геморрагических осложнений. Для пациентов хроническим лимфолейкозом неблагоприятным прогностическим фактором является повышение активности в тромбоцитах альфа-нафтилацетатэстеразы не менее, чем на 60% (1,85±0,12), активности АТФ-азы более 26% (2,31±0,09). У больных хроническим миелолейкозом о высоком риске развития геморрагических осложнения свидетельствуют уменьшение активности в тромбоцитах АТФ-азы более, чем на 27% (1,35±0,12), глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы - на 25% (1,53±0,13) и повышение активности альфа-нафтилацетатэстеразы в тромбоцитах - на 68% (1,94±0,18) по сравнению с нормальными значениями.

6. Курсы химиотерапии, содержащие флударабин, способствуют повышению уровня кровяных пластинок у больных ХЛЛ с тромбоцитопенией в периферической крови в 1,8-2,3 раза; оказывают благоприятное влияние на функцию тромбоцитов при нарушениях активности альфа-нафтилацетатэстеразы и содержания гликогена в тромбоцитах больных с начальными проявлениями качественной неполноценности тромбоцитов.

7. Улучшение функциональной активности тромбоцитов в периферической крови больных хроническим миелолейкозом на фоне терапии иматини-бом, а именно нормализация активности АТФ-азы (1,78±0,09) и альфа-нафтилацетатэстеразы (1,27±0,1) в тромбоцитах, повышение содержания гликогена в мегакариоцитах (1,6±0,07), является одним из ранних объективных критериев, определяющих позитивный ответ на этот вид таргентной терапии заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В качестве прогностических критериев развития геморрагических осложнений у больных хроническими лейкозами целесообразно использовать цитохимические признаки функциональной неполноценности тромбоцитов -изменение активности АТФ-азы и альфанафтилацетатэстеразы - даже при нормальном содержании кровяных пластинок в крови.

2. Больным хроническим лимфолейкозом с высоким риском развития геморрагических осложнений при наличии тромбоцитопении предпочтительнее назначение курсов полихимиотерапии, содержащих флударабин; включение в схемы лечения данной категории больных преднизолона не уменьшает вероятность развития геморрагического синдрома. Схемы FC и CHOP улучшают функциональное состояние тромбоцитов у больных с качественной неполноценностью кровяных пластинок при их количестве более 100 х 109/л.

171

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бурнашева, Ева Владимировна, 2007 год

1. Абдулкадыров К.М. Гематология. Новейший справочник. М., ЭКС-МО, 2004. - 928 с.

2. Абдулкадыров. К.М. Клиническая гематология. Справочник.-СпБ.:«Питер Принт», 2006. 447 с.

3. Абдулкадыров К.М., Бессмельцев С. С., Рукавицын О. А. Хронический миелолейкоз. СПб.: Спец. лит., 1998. - 464 с.

4. Абдулкадыров К. М., Бессмельцев С. С., Рукавицын О. А. Лечение хронического миелолейкоза. СПб.: ЛЕКА, 1999. - 152 с.

5. Абдулкадыров К. М., Рукавицын О. А., Шилова Е. Р., Удальева В. Ю. Гематологические синдромы в общей клинической практике: Справочник. -СПб.: СпецЛит ЭЛБИ, 1999. 127 с.

6. Асцатуров И.А. Иммунофенотипирование в диагностике хронических лимфопролиферативных заболеваний // Автореф. дисс.канд. мед. наук.- М., 1997.- 29 с.

7. Банков В.В., Крестинская Т.В., Харланова Е.М. Некоторые принципы морфологической оценки трепанобиопсий при лимфопролифератавных болезнях. 100 лет кафедре факультетской терапии имени академика Г.Ф. Ланга. СПб. 2004. - с.285-287

8. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. М.: Медицина, 1988.-с.136-138

9. Баркаган З.С. Патогенез и терапия нарушений гемостаза у онкологических больных//Терапевтический архив. 1997. - №7. - с.65-67

10. Баркаган З.С. Введение в клиническую гемостазиологию. М., 1998.- 247 с.

11. Баркаган З.С. ДВС-синдром и тромбоцитопеническая пурпура при онкогематологических заболеваниях // Вестник гематологии. 2005. - Том 1.- №3. с. 14-17

12. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: Ньюдиамед, 2001. — 184 с.

13. Бартащук Е.И., Приживойт Г.Н. О тромбоцитопоэзе у больных хроническим лейкозом // Здравоохранение Киргизии. 1992. - №4.- с.52-54

14. Баулина Н.И., Морозова В.Т., Рыбакова М.Е. Оценка функциональной активности лимфоцитов периферической крови при хроническом лим-фолейкозе // Клиническая лабораторная диагностика. 1997. - №5-6. - с.20-24

15. Бейн Дж., Гупт Р. Справочник гематолога A-Z / Под ред. О.А.Рукавицына. М., БИНОМ, 20'04. - 280 с.

16. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Место и роль флюдарабина в терапии больных неходжкинскими лимфомами // Русский медицинский журнал. 2002. - Том 10, № 24. - c.l 119-1125

17. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М., Самускевич И.Х. Применение флюдарабина в терапии больных неходжскинскими лимфомами (предварительные данные) // Проблемы гематологии и переливания, крови. 2002.-№1. - с.8.

18. Бессмельцев С. С., Рукавицын О. А., Абдулкадыров К. М. Диагностика и дифференциальная диагностика хронического миелолейкоза // Вопр. онкол. 2001. - №5. - с. 544-551

19. Бессмельцев С.С., Трофимов В.И. Геморрагический синдром в общетерапевтической практике и его дифференциальная диагностика (лекция, часть 1) // Новые С-Пб врачебные ведомости. 1997. - №1. - с. 33-41

20. Боровиков В.П. Программа STAT1STICA для студентов и инженеров. Компьютер пресс. 2-е издание, перераб. и дополненное. Москва, 2001.-212с.

21. Бялик Т.Е., Лысюк Е.Ю., Молодык А.А. и соавт. Флюдарабин в лечении хронического лимфолейкоза. В кн.: Тезисы докладов медико-фармацевтического форума. М, 2002. с.37-38

22. Ваюта Н.П., Хейфец Л.М. Значение исследований эстераз и фосфатаз в клетках костного мозга больных хроническим миелоидным лейкозом // Актуальные проблемы онкологии. Петразоводск, 1980. с. 62-67

23. Войцеховский В.В. Изменения В-клеточного звена иммунитета у больных хроническим лимфолейкозом в процессе патогенетического, лечения. Труды I съезда врачей Амурской области. Благовещенск, 1995. с. 165166

24. Волкова М.А. Полвека в терапии хронического лимфолейкоза // Гематология и трансфузиология. 1998. - т.43. №5. - с.6-10

25. Волкова М.А. ред. Клиническая онкогематология: Руководство для' врачей. М.:«Медицина», 2001. - с.376-392

26. Волкова М. А. Гливек первый препарат патогенетического-действия, в терапии хронического миелолейкоза // Соврем, онкол. Экстравыпуск. -2003. с. 5-9

27. Волкова М.А. Клиническая онкогематология. М.: «Медицина», 2007. -1120 с.

28. Воробьев АИ,, Кременецкая A.M., Харазишвили Д.В. Опухоли лимфатической системы // Гематология и трансфузиология.- 2000*- т.45.- №3.-с.32-35

29. Воробьев А.И. Руководство по гематологии: в Зт. Т.2. Изд-во «Нью-диамед», 2003. с.40-94

30. Вуд М.Э., Пол А. Банн. Секреты гематологии и онкологии // Под редакцией Ю.Н.Токарева, А.Е.Бухны. М,Бином - 1997. - 344 с.

31. Габеева Н.Г. Современные принципы лечения различных форм хронического лимфолейкоза: Автореф.дисс.канд.мед.наук.- М., 2000. 35 с.

32. Габеева Н.Г., Пивник А.В., Моисеева Т.Н. и соавт. Флюдарабин втлечении хронического лимфолейкбза/Тер. архив.- 2000.- №8. с.42-45

33. Гланц С. Медико-биологическая статистика.- М.:Практика, 1999.459 с.

34. Городецкий В.М. Осложнения противоопухолевой терапии // Гема-голоия и трансфузиология. 1998. - т.43. - №1.- с. 15.

35. Грачев С.В., Якунин Г.А., Новачадов В.В., Ярошенко И.Ф. Гемостаз и лимфостаз при эндотоксемии (обзор литературы) // Кл. лаб. диагностика.-1992.- №7.-с. 6-9

36. Гусева С. А. Альфа-интерферон в лечении хронических миелопроли-феративных заболеваний // Украинский жур. гемат. и трансфуз.- 2001.- № 2,-с. 5-9

37. Гусева С. А., Курмышов А. В., Вознюк В. П., Суховий М. В. Роль изменений адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов в патогенезе нарушений микроциркуляции при истинной полицитемии// Укр. журнал гематол. та трансфузюл. 2002. - Т. 2. - № 3 - с. 36-40

38. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000г. М: РОЩ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2002. - 281с.

39. Доронин В.А. Современные аспекты патогенеза и диагностики хронического лимфолейкоза (обзор литературы) // Клиническая лабораторная диагностика. 2003. - № 4. - с.24-40

40. Друкер Б. Сравнение гливека (STI571, иматиниб) с комбинацией интерферон + цитарабин в качестве начальной терапии пациентов с ХМЛ: результаты рандомизированного исследования // Соврем, онкол. 2002. - № 3.-с. 153.

41. Егорова В.А., Белязо О.Е., Щербакова Е.Г., Блинов М.Н., Федорова З.Д. Биохимические и функциональные особенности кровяных пластинок при миелопролиферативных заболеваниях // Казанский мед. журнал,- 1995.-№4. с.346-349

42. Загоскина Т.П., Шардаков В.И., Назарова Е.Л. и соавт. Анализ факторов неблагоприятного прогноза у больных зрелоклеточными лимфатическими опухолями (ЗЛО) // Пробл. гемат. и переливания крови. 2002. - №1. -с.28.

43. Колосков А.В. МКЦ и серебрение ядрышек; Автореф. дисс.канд.„ мед.наук. СПб, 1993. -с.31.

44. Колосков А.В. Мегакариоцитопоэз // Гематология и трансфузиоло-гия. 1995. -Т.40. с. 29-31

45. Кольер Дж. А. Б., Лонгмор Дж. М., Харвей Дж. Т. Оксфордский справочник для клинициста. М., Медицина, 2000. - 992 с.

46. Кореневская М.И., Дульцина С.М., проф. Козинец Г.И. Особенности внутриклеточного" обмена в клетках мегакариоцитарного ряда здоровых людей //Гематол. и трансфузиол.- 1993.- №7. с. 38-44

47. Крылова И.В1, Шалаев В.А., Исаков СВ. Индивидуальное прогнозирование течения хронического В-лимфолейкоза // Гематология и трансфу-зиология. 1999. - Т.36. - №10. - с.19-41

48. Ксензова Т.И., Торопыгин П.Ю. Результаты лечения хронических лимфолейкозов флюдарабином // Тюмен. мед. журнал. 2001.- №1. - с.331

49. Малеев В.В., Полякова A.M., Астрина О.С., Ломазова К.Д. Роль тромбоцитов в коагуляционных нарушениях при инфекционной патологии. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1997. - №10. - с.4-8

50. Мамаев Н.Н., Гричанова Т.И., Шандлоренко Д.С., Колосков А.В.

51. Морфофункциональная характеристика мегакариоцитов человека в норме ипри патологии по данным избирательного серебрения ядрышек // Гематол. и трансфузиол. 1990. - №11. - с. 17-19

52. Миррахимов М.М., Приживойт Г.Н1, Бортащук Е.И., Рачков А.Г., Гу-рович Т.Ц., Надточий Л.А. Цитохимическая характеристика мегакариоцитовздоровых людей и больных хроническими лейкозами // Лаб. дело. 1980. -№5. - с.266-268

53. Моисеенко В.М. Клинические аспекты современной биотерапии у больных злокачественными опухолями // Мед. иммунология. 2000. - Т.2, №2. - с.225-226

54. Морозова В.Т., Луговская С.А., Почтарь М.Е. Хронические лейкозы (лекция) // Клиническая лабораторная диагностика. 2000. - №12. - с.25-32

55. Морозова В.Т. Опухоли лимфоидной ткани: лимфолейкозы и/или лимфомы. // Клиническая лабораторная диагностика. 2002. - №3. - с. 42-50

56. Назаренко Г.И., Кишкун А.А. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. Современные медицинские технологии. М., Медицина. 2000. - 544 с.t *

57. Никитин Е.А., Баранова А.В., Асеева Е.А. и соавт. Молекулярно-цитогенетические нарушения при хроническом лимфолейкозе // Гематология и трансфузиология. 2000. - т.45. - №3. - с. 11-17

58. Никитин Е.А., Лорие Ю.Ю., Меликян А.Л. и соавт. Факторы неблагоприятного прогноза у больных В-клеточным хроническим лимфолей-козом: ретроспективный анализ 206 случаев // Тер. архив. 2003. - т.75. - №7. - с.5-8

59. Никитин Е.А., Пивник А.В., Судариков АБ. и соавт. Сравнение форм хронического лимфолейкоза в зависимости от мутационного статуса генов вариабельного региона иммуноглобулинов // Тер. архив. 2000. - №7. - с.52-56

60. Окороков А.Н. Лечение болезней внутренних органов. Том 3. Кн. 2. М., Мед. литература. 1999. - 345 с.

61. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов. Том 4. М. Мед. литература. 2001. - 372 с.

62. Пестина Т.И. Аденозиндезаминаза при ХМЛ: Авто-реф.дисс.канд.мед.наук.- М.,1992. с.3-19

63. Пестина Т.Н., Мареева Т.Б., Морозова Н.Г., Соковнина Я.М., Вотрин И.И. Значение исследования уровня адениннуклеотидов тромбоцитов в разных фазах заболевания хроническим миелолейкозом // Вопросы мед. химии. -1991 Т. 37., №5. - с.47-49

64. Полякова A.M., Кравченко А.В., Малеев В.В., Ломазова К.Д., Астри-на О.С. Роль тромбоцитов в генезе гемокоагуляционных нарушений при бактериальных инфекциях // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2000.-№3. - с.49-52

65. Поддубная И.В. Современные подходы к терапии неходжскинских лимфом // Русс. мед. журнал. 2001. - Том 9. - №22. - с.992-998

66. Псов В.Н. Тромбоцитопении и тромбоцитопатии // Кл. лаб. диагностика. 1993. - №5. - с.6-9

67. Рукавицын О^А. Хронический миелолейкоз: новые подходы к диагностике и особенности течения заболевания: Дис. . д-ра мед. наук,- СПб., 1997.-216 с.69; Рукавицын О.А. Гематология. ред. СПб.:000 «Д.П.», 2007. - 912 с.

68. Рукавицын О.А., Поп В.П., Серяков А. П. Результаты клинико-гематологического и гистоморфометрического исследования больных хроническими миелопролиферативными заболеваниями // Гематология и трансфу-зиология. 2003. - Т. 48, № 1. - с.22-26

69. Рукавицын О.А., Поп В. П. Хронические лейкозы. М.: Бином. Лаборатория знаний, 2004. - 240 с.

70. Савченко В.Т., Паровичникова Е.Н. Гемобластозы // Избранные лекции по клинической онкологии. Под редакцией В.И. Чиссова, С.Л. Дарьяло-вой. М., 2000. с.722-724

71. Соковнина Я.М. Мегакариоциты: метаболизм и функция // Успехи современной биологии. 1999. - Т. 112. - №4. - с.541-546

72. Ткачева Т.В., Роганова Н.И. Содержание гликогена в клетках тром-боцитопоэтического ряда различных зон тромбоцитопоэза // Проблемы гематологии и переливания крови. 1980. - №3. - с.27-29

73. Ткачева Т.В., Роганова Н.И. Содержание неспецифических эстераз в элементах системы мегакариоцит-тромбоцит в физиологических условиях // Проблемы гематологии и переливания крови. 1980. - №8. - с.21-24

74. Федоров Н.А. Физиологические вариации функционально-биохимических показателей тромбоцитов // Вестник Академии мед.наук СССР. 1991.-№10.-с.3-4

75. Френкель М.А., Ширин А.Д., Волкова М.А., Юдичева Т.В., Зубрихи-на Г.Н. Особенности мегакариотромбоцитопоэза у больных миелодиспласти-ческими синдромами (МДС) // Гематол. и трансфузиол. 2001. - Т. 46. - №5 -с.11-14

76. Хорошко Н. Д., Цветаева Н. В., Туркина А. Г. и др. Место интерфе-рона-а в коррекции гипертромбоцитоза у больных хроническими миелопро-лиферативными заболеваниями // Гематология и трансфузиология. 1999. -Т. 44, № 4. - с.43-45

77. Хорошко Н. Д:, Цветаева Н. В., Туркина А. Г. и др. Новые тенденции в лечении хронических миелопролиферативных заболеваний, протекающих с экстремальным тромбоцитозом // Гематология и трансфузиология. 2001. - Т. 46, №3. - с.35-38'

78. Чагорова ТВ., Савченко Р.П., Хайдурова И.Л. Хронический лимфо-лейкоз: диагностика и лечение // Клин, лабораторная диагностика. 2000. -№11. - с. 13-17

79. Шитикова А.С. Основы диагностики тромбоцитопатических синдромов. Автореферат дис. . д-ра мед. наук.-СПб., 1970. 45 с.t *

80. Шитикова А.С. Алгоритм диагностики тромбоцитопатий высвобождения // Кл. лаб. диагностика. 1991. - №6. - с.206-211

81. II 1итикова A.G., Кузменко >Е. JI. Нарушение первичного гемостаза у больных хроническим лимфолейкозом // Проблемы гематологии и переливания крови. 1977. - №7. г с.9-14

82. Шиффман Ф. Дж. Патофизиология крови / Под ред. Ю. В. Наточина.-СПб., «Невский диалект». 2000. - 465 с.

83. Anether G., Tinhofer I., Senfter M., Greil R: Tetrocarcin-A—induccd ER stress mediates apoptosis. in B-CLL cells via a Bcl-2—independent pathway// Blood.- 2003. - Vol. 101. - P.4561-4568 c

84. Ashida Т., Kanamaru A. Differential diagnosis of chronic myeloid leukemia andthe related disorders.//Nippon. Rinsho. 2001, - Vol; 59. - P;2358-2362

85. Auer R.L., Jones, G., Mullenbach R.A. et al. Role for CCG-trinucleotide repeats in the pathogenesis of chronic lym-phocytic: leukemia// Blood. - 2005. Vol. 197(2). - P.509-515

86. Bain B.J. A-Z of heamatology. Maiden BlockwellPublishing Ltd, 2003. -233 P:

87. Bentley D. P., Pepper C. J. The apoptotic pathway: a target for therapy in chronic lymphocytic leukemia//Hematol. Oncol. 2000. - Vol. 18. - P.87-98>

88. Boogaerts M.A., Van Hoof A., Gatovsky D. et al. Activity of oral fludara-bine phosphate in previously treated.chronic lymphocytic leukemia// J. Glin. Oncol. 2001. - Vol. 19(22).P.4252-4258

89. Bosch F., Ferrer A., Lopez-Guillermo A. et al. Fludarabine, cyclophosphamide and mitoxantrone in the treatment of resistant or relapsed chronic lymphocytic leukaemia//Br. J. Haematol. 2002. - Vol. 119. - P.976-984

90. Bussel J.B. Immuno thromocytopenic purpura. In Michelson A.D. Platelets. Boston: Academic Press, 2002. P.547-548.

91. Bulcowski R. M., .Tendler C., Cutler D. et al. Treating cancer with PEG In-tron: pharmacokinetic profile and dosing guidelines for an improved interferon-alpha-2b formulation// Cancer. 2002. - Vol. 95. - P. 389-396

92. Bussel J.B. Immune Thrombocytopenia Purpura. In: Michelson A.D. Platelets. Boston. Academic Press, 2007.- P. 541- 642

93. Callen D. F., Ford J. H. Chromosome abnormalities in chronic lymphocytic leukemia revealed by TPA as a mitogen // Cancer Genet Cytogenet. 1983.-Vol. 10. - P.87-89

94. Chen L., Apppar J., Huynk L. et al. Zap-70 directly enchances IgM singa-liny in chronic lymphocytes leukemia // Blood. 2005. - Vol.105. - P.2036-2041

95. Cheson B. D. Infectious and immunosuppressive complications of purine analog therapy // J. Clin. Oncol. 1995. - Vol. 13.- P.2431-2435

96. Cheson B.D. Monoclonal antibody therapy for B-cell malignancies// Semin.Oncol. 2006. - Vol.33 (Supp.1.5). - P.52-314

97. Cuneo A , Bigoni R., Rigolin G.M. et al. 13ql4 deletion in non-Hodgkin's lymphoma: correlation with clinicopathologic features// Haematologica. 1999.' - Vol.84. -P.589-593

98. Del Poeta G., Maurillo L, Venditti A. et al. Clinical significance of CD38 expression in chronic lymphocytic leukemia// Blood. 2004. - Vol. 98(9). -P.2633-2639

99. Doneda L, Castorina P., Tedeschi A. et al. Multicolor FISH in chronic lymphocytic leukemia. An interphase study of patients with early-onset disease// Cancer Genet Cytogenet. 2001. -Vol. 125(1). - P.63-69

100. Drillenburg P., Pals ST. Cell adhesion receptors in lymphoma dissemination// Blood. 2003. - Vol. 95. - P.1900-1910

101. Druker B.J., Charles L, Saviers C.L et al. Chronic myelod leukemia. Practical aspects of STI 571 administration), Hematology, 2001, Orlando, Florida, dec. 7-11, Education prog, book., 91-98// New Engl. J. Med 2001. - vol.344.-P.1038-1042

102. Fayad L, Keating Mil., Reuben J.M: Kurzrock lnterleukin-6 and inter-leukin -10 levels in chronic lymphocytic leukemia: correlation with phenotypic characteristics and outcome// Blood 2004s. Vol. 97(1). - P.256-263

103. Fegan C. Molecular abnormalities in B-cell chronic lymphocytic leukaemia// Clin. Lab Haematol: 2001. - Vol. 23. - P: 139-148'

104. Hamblin T.J., Davis Z., Gardiner A. et al. Unmutated Ig V(H)igenes-are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia// Blood.-1999. Vol.94.-P.848-1854

105. Hasselbalch- H. C, Mounts-Andersen H. T. et al. The chronic Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative syndrome II. Clinical findings, diagnostics and treatment // Ugeskr. Laeger. 2001. - Vol. 163. - P. 2474-2477

106. Ibrahim S., Jilani I., O'Brien S. et al. Clinical relevance of the expression of the CD31 ligand for CD38 in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia// Cancer. 2003. - Vol. 97. - P.1914-1919

107. International randomized study of interferon+Ara-C vs STI571 (imatinib/glivec) in chronic myelod leukemia)// Hematology J. 2002. - supl.l. - P. 26

108. Jaffe E.S. Lymphoid lesions of the head and neck; a model of lymphocyte homing and lymphomagenesis// Mod. Path. 2002. - Vol.l5. - P.255-263

109. Kalil N., Cheson B. D. Management of chronic lymphocytic leukaemia// Drugs Aging. 2000. - Vol. 16. - P. 9-27

110. Kantaijian H.M, O'Brien S., Cortes J. Treatment of accelerated phase of Philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukemia (Ph+ CML AP) with imatinib mesilate (STI571). Hematology. 2001, Orlando, Florida, dec. 7-11, abs 594.

111. Kay N. E., Hamblin T. J., Jelinek D. F. et al. Chronic Lymphocytic Leukemia//Hematology (Am. Soc. Hematoi. Educ. Program). 2002. - P. 193-213

112. Keating M.J., Flinn I., Jain V., Binet J.L. et al. Therapeutic role of alem-tuzumab (Campath-1 H) in patients who have failed fludarabine: results of a large international study//Blood.- 2004. -Vol.99(10). P.3554-3561

113. Kimby E., Brandt L, Nygren P. et al. A systematic overview of chemotherapy effects in B-cell chronic lymphocytic leukaemia// Acta Oncol.- 2001.-Vol.l(40). P. 224-230

114. Kitada S., Andersen J., Akar S. et al. Expression of apoptosis-regulating proteins in chronic lymphocytic leukemia: correlations with in vitro and in vivo chemoresponses// Blood. 1998. - Vol. 91. - P. 3379.

115. Kitchens C.S., Alving B.M., Kessler C.M. Consultative Hemostasis and Thrombosis.- 2002. Philadelphia: WiB. Saunders Co. - P.583

116. Lasota J., Nordling S., Miettinen M. Testicular diffuse large cell lymphoma with tubule preservation; molecular genetic evidence of transformation from previous follicular lymphoma// Virchows Arch. 2000. - Vol. 436. - P. 276283i

117. Leome G., Sica S., Chiusolo P. et al. Blood cells diseases and thrombosis// Haematologica. 2001. - Vol. 86. - P. 1236-1244

118. Mainou-Fowler Т., Dignum.H., Taylor P. R. et al. Quantification improves the prognostic value of CD38 expression in B-cell chronic lymphocytic leukaemia// Br. J. Haematol. 2002. - Vol. 118. - P. 755-761

119. Marisavljevic D., Rolovic Z., Boscovic D., Colovic M. Effectiveness of danazol for the treatment of thrombocytopenia in patients with myelodysplastic syndrome//Leuk. Res. 2003. - Vol. 27 (suppl. 1). - P. SI 14.

120. Martinez J., de la Rubia J., Sanz C. et al. Unrelated cord blood transplantation in adult patients with chronic myeloid leukemia before on blastic phase after responce to STI571 // Hematol. J. 2002. - Vol. 3 (Suppl. 1) - P. 291-293

121. Michelson A.D. Platelist. 2nd Edition.-2007.-ealifornia: Elsevier Inc. -1387 p.

122. Nabhan C, Rosen ST.Conceptual aspects of combining rituximab and Campath-1 H in the treatment of chronic lymphocytic leukemia// Sem. Oncol. -2002. - Vol.29(suppl 2). - P.75-80 .

123. O'Brien S. G., Guilhot F., Larson R. A. et al, Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia// N. Engl. J. Med. 2003,- Vol. 348. - P. 994-1004

124. O'Dwyer M. Multifaceted Approach to the Treatment of Bcr-Abl-Positive Leukemias// The Oncologist. 2002. - Vol. 7 (suppl. 1). - P. 30-38

125. Or R., Shapira Mi Y., Resnick f. et al. Nonmyeloablative allogeneic stem cell transplantation for the treatment of chronic myeloid leukemia in first chronic phase// Blood. 2003. - Vol. 101. - P. 441-445

126. Parclanani A., Tefferi A. Imatinib targets other bcr-abl and their clinical relevance in myeloid disordes// Blood. 2004. - Vol.104. - P.1931-1939

127. Pepper C., Thomas A., Hoy T. et al. Flavopiridol circumvents Bcl-2 family mediated inhibition of apoptosis and drug resistance in B-cell chronic lymphocytic leukaemia// Br J Haematol. 2001. - Vol. 114. - P. 70-77

128. Pepper C, Hooper K., Thomas A. et al. Bcl-2 antisense oligonucleotides enhance the cytotoxicity of chlorambucil in B-cell chronic lymphocytic leukaemia cells//Leuk. Lymphoma. 2001. - Vol. 42. - P. 491-498

129. Rai K. R., Chiorazzi N. Determining the clinical course and outcome in chronic lymphocytic leukemia// N. Engl. J. Med. 2003. - Vol. 348. - P. 17971799

130. Rai К., Peterson.В.L., Appelbaum F.R. et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia// New Engl. J* Med. 2003. - Vol. 343. -Т.1750-1757

131. Rai K.R., Dohner H., Keating M.J. Montserrat E. Chronic lymphocytic leukemia: case-based session: In Process Citatioan. Hematology (Amer. Soc. He-matol. Educ. Program.) 2001. P.140-156*

132. Rai K. R., Chiorazzi N. Determining the clinical course and outcome in chronic lymphocytic leukemia// N. Engl. J. Med. 2003. --Vol. 348v—P.-1797--1799

133. Salim R., Wang L, Lin K., Clark R. E. Chronic lymphocytic leukaemia developing in the course of chronic myeloid leukaemia// Leuk. Lymphoma. 2002 -Vol43. - P. 2225-2227 \

134. Talpaz M., O'Brien S., Rose E. Phase 1 study of polyethylene glycol formulation of interferon alpha-2B ,(Schering 54031) in Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukaemia^ // Blood. 2001. - Vol. 98. - P. 17081713

135. Talpaz M., Silver R.T., Druker B.J. Imatinib induces durable hematological and cytogenetic responses in patients with accelerated phase chronic myeloid leukemia; results of phase 2 study// Blood. 2002. - Vol. 99(6). - P.1928-1937

136. Tefferi A. The pathogenesis of chronic myeloproliferative diseases// Int. J. Hematoi. 2001. -Vol. 73. - P. 170-176

137. Tefferi A., Li CY., Reeder.CB. J. A phase II study of sequential combination chemotherapy with cyclophosphamide, prednisone, and 2-chlorodeoxyadenosine in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2001; 15(8): 1171-1175

138. Thiele J., Kvasnicka H. M. Clinicopathology and histochemistry on bone marrow biopsies in chronic myeloproliferative disorders — a clue to diagnosis and classification//Pathol Biol. (Paris). 2001. -Vol. 49. - P.140-147

139. Vardiman J. W., Harris N. L., Brunning R. D. The World Health Organization (WHO) classification on the myeloid neoplasms // Blood. 2002. - Vol. 100.-P. 2292-2302

140. Wang C, Amato D., Rabah R. et al. Differentiation of monoclonal В lymphocytosis of undetermined significance (MLUS) and chronic lymphocytic leukemia (CLL) with weak CD5 expression from CD5(-) CLL// Leuk. Res. 2002. -Vol. 26. - P. 1125-1129

141. Wierda W.G., Johnson MJVL, Do K.A. Plasma interleukin 8 level predicts for survival in chronic lymphocytic leukaemia// Br. J. Haematol. 2003. -Vol. 120. -P.452-456

142. Witte О. The role of Bcr-Abl in chronic myeloid leukemia and stem cell biology // Semin. Hematol. 2001. - Vol. 38 (Suppl. 8). - P. 3-8

143. Zhu K., Levine R. S., Brann E. A. et al. Risk factors for non-Hodgkin's lymphoma according to family history of haematolynphoproliaerative malignancies // Intl. J. Epidemiol. 2001. - Vol. 30. - P.818-624