Особенности цитогенетических эффектов при острых лейкозах и исполь-зование их в прогностических целях тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат медицинских наук Закурдаева, Кристина Александровна

• Закурдаева, Кристина Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Закурдаева, Кристина Александровна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Современные представления- об этиологии, патогенезе, диагностике и лечении острых лейкозов.

1.2 Генетические основы канцерогенеза.

1.3 Цитогенетические особенности острых лейкозов.

1.4 Прогностическое значение хромосомных нарушений при* острых лейкозах.

1.5 Показатели ядрышкового аппарата клеток при. острых лейкозах.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.36.

2.1. Материал.

2.2. Клинико-лабораторныеметоды.

2.3. Цитогенетические методы.

2.4. Статистические методы.

Глава 3. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ.

3.1 Эпидемиология острых лейкозов в Курской области.

3.2 Общая характеристика*выборки.

3.3 Особенности клинических проявлений острых лейкозов.

3.4 Результаты лабораторно-инструментальных методов исследования.

3.5 Обсуждение.

Глава 4. ХРОМОСОМНЫЕ АНОМАЛИИ ПРИ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗАХ

И ИХ ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ.

4.1 Результаты кариотипирования клеток костного мозга и периферической крови.

4.2 Неслучайные хромосомные аномалии при острых лейкозах.

4.3 Анализ выживаемости больных острым лейкозом с учетом особенностей кариотипа.

4.4 Прогностическое значение выявленных хромосомных изменений.

4.5 Обсуждение.

Глава 5. ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ПРИ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗАХ DE NOVO И В ХОДЕ ЛЕЧЕНИЯ.

5.1 Оценка функциональной активности рибосомных генов при острых лейкозах.

5.2 Оценка уровня хромосомных аберраций при острых лейкозах.

5.3. Взаимосвязь уровня функциональной активности рибосомных генов и хромосомных аберраций с особенностями клинического проявления и течения острых лейкозов.

5.4 Обсуждение.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности цитогенетических эффектов при острых лейкозах и исполь-зование их в прогностических целях»

Актуальность темы

В настоящее время' цитогенетический анализ в гематологии играет важную роль в диагностике, прогнозировании течения заболевания и оценке эффективности применяемой' терапии. Некоторые хромосомные нарушения строго ассоциируются с характерной клинической картиной и подтипом заболевания и в этом случае являются дополняющими, а в некоторых случаях и определяющими признаками онкогематологической патологии [29]. Данные литературы свидетельствуют, что при типичных для острых лейкозов хромосомных аберрациях смена локализации и/или повреждение структуры генов могут приводить к нарушению их экспрессии или к структурно-функциональным изменениям кодируемых ими белков. Данные изменения играют интегральную роль в патогенезе и в прогрессировании лейкозов [7, 14, 34]'.

Группа острых лейкозов (ОЛ) чрезвычайно гетерогенна по своим морфологическим, иммунофенотипическим, цитогенетическим и молекулярно-генетическим характеристикам. Практическое значение цитогенетического исследования в данной группе патологий в настоящее время является общепризнанным, поскольку его результаты имеют решающее значение в диагностике, динамическом наблюдении и определении прогноза [22, 31].

На современном, этапе продолжается поиск новых неслучайных хромосомных перестроек при острых лейкозах и выявление их взаимосвязей с течением и прогнозом заболевания, эффективностью применяемой терапии.

Наименее изученными в этой области остаются проблемы комплексного исследования цитогенетических эффектов при острых лейкозах, включая, наряду с проведением стандартного исследования с использованием дифференциального окрашивания хромосом, оценку функциональной активности рибосомных генов, уровня спонтанного мутагенеза в клетках как костного мозга, так и периферической крови, а также установление их клинической и прогностической значимости.

Изложенное выше, а также необходимость дальнейшего« расширения представлений о состоянии хромосомного аппарата клеток при острых лейкозах de novo и в ходе терапии определили актуальность проведения настоящего исследования.

Цель исследования

Целью настоящего диссертационного исследования является изучение состояния хромосомного аппарата клеток костного мозга и периферической крови и установление его взаимосвязи с особенностями клинического проявления и течения острых лейкозов.

Задачи исследования

Для реализации поставленной цели были определены и последовательно решены следующие задачи:

1. Изучить с использованием методов дифференциального окрашивания кариотипы больных острым лейкозом в клетках костного мозга и периферической крови.

2. Оценить особенности клинического проявления и течения острых лейкозов у больных в популяции Курской области.

3. Изучить состояние функциональной активности рибосомных генов в клетках периферической крови больных острым лейкозом.

4. Изучить уровень спонтанного мутагенеза в клетках периферической крови больных острым лейкозом.

5. Установить взаимосвязи между особенностями клинического проявления заболевания и цитогенетическими эффектами в клетках больных острым лейкозом.

Научная новизна работы

Впервые получены данные комплексного исследования состояния хромосомного аппарата клеток костного мозга и периферической крови больных острым лейкозом, включая кариотип, функциональную активность рибосомных генов и уровень спонтанного мутагенеза, в неисследованной ранее популяции Курской области. Показано, что при различных вариантах лейкозов цитогенетические эффекты проявляют свои особенности, что важно для проведения дифференциальной диагностики. Впервые доказано, что цитогенетические эффекты взаимосвязаны с особенностями клинического проявления острых лейкозов, что открывает перспективы прогнозирования течения и исхода заболевания.

Практическая значимость

Полученные данные1 о цитогенетических эффектах при острых лейкозах могут применяться, практическими врачами-гематологами для ранней оценки прогноза течения и исхода заболевания. По результатам'исследования в работу гематологического отделения и медико-генетической консультации Курской областной клинической больницы внедрено предложение «Прогнозирование течения острых лейкозов на основе комплексного цитогенетического исследования клеток костного мозга и периферической крови с использованием метода дискриминантного анализа».

Практические рекомендации

1. Врачам-гематологам использовать обнаруженные в клетках костного мозга и периферической крови неслучайные хромосомные перестройки в качестве одного из ведущих прогностических факторов течения и исхода острого лейкоза в соответствии с разработанной стратификацией больных по группам благоприятного, промежуточного и неблагоприятного прогноза.

2. Использовать разработанные уравнения' линейно-дискриминантной функции с целью прогнозирования течения острых лейкозов на основе комплексного цитогенетического исследования клеток костного мозга и периферической крови в практике врачей-гематологов и врачей медико-генетических консультаций.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Острые лейкозы характеризуются широким разнообразием цитогенетических эффектов, касающихся изменений кариотипов, функциональной активности рибосомных генов и уровня спонтанного мутагенеза.

2. Варианты лейкоза (миело-/лимфобластный) характеризуются своими особенностями цитогенетических эффектов, прогнозом течения^ и исхода заболевания.

3. Функциональная активность рибосомных генов при острых лейкозах, существенно ниже общепопуляционных показателей, при этом уровень различий касается и вариантов лейкозов (миело-/лимфобластных).

4. Больные острым лейкозом характеризуются высоким уровнем спонтанного мутагенеза по сравнению с общей популяцией. При этом проводимая химиотерапия способствует усилению спонтанного мутагенеза.

5. Полученные цитогенетические эффекты при острых лейкозах демонстрируют связи с особенностями клинических проявлений заболевания, что открывает возможности раннего прогнозирования течения и исхода заболевания.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в работу гематологического отделения Курской областной клинической больницы, Курской областной медико-генетической консультации, лаборатории кафедры биологии, медицинской генетики и экологии Курского государственного медицинского университета.

Апробация и публикации

Результаты работы доложены на конференциях студентов и молодых ученых КГМУ (Курск, 2006, 2007, 2008, 2009), итоговых научных сессиях КГМУ и отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН, 80-ой конференции студенческого научного общества СПбГМА им. И.И. Мечникова «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2007), Международной молодежной научно-методической конференции «Проблемы молекулярной и клеточной биологии» (Томск, 2007), Международной научной конференции «Фундаментальные и прикладные исследования» (Италия, 2009), Международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2010), V международной Пироговской студенческой научной медицинской конференции (Москва, 2010). По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, библиографического списка и приложения. Работа изложена на 163 страницах машинописного текста, содержит 41 таблицу и 25 рисунков. Библиографический список используемой литературы включает 250 источников, 133 из которых - зарубежные.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Закурдаева, Кристина Александровна

ВЫВОДЫ

1. Показатель заболеваемости острыми лейкозами в популяции Курской области за период с 2003 по 2009 гг. оставался относительно стабильным и составлял 0,38 на 10 000 населения. Ранжирование территории области по заболеваемости гемобластозами позволило выявить 3 района группы высокого риска (Железногорский, Курчатовский и Поныровский) и 18 районов группы низкого риска.

2. Установлены тесные корреляционные взаимосвязи между уровнем бластемии и количеством хромосомных аберраций в клетках периферической крови и уровнем бластоза костного мозга и количеством хромосомных аберраций в клетках костного мозга (г=0,86 и 0,68 соответственно). Показано, что выявление хромосомных аберраций в клетках периферической крови наиболее вероятно при наличии в лейкоформуле более 49% бластных клеток.

3. Кариотипирование клеток костного мозга и периферической крови больных острым лейкозом подтвердило наличие 22 описанных ранее в научной литературе видов хромосомных перестроек. Обнаружены и редкие хромосомные аномалии: транслокация 1(1 ;3) и инверсия шу(3).

4. Использование критериев оценки прогноза показало, что острый лимфобластный лейкоз в целом имеет менее благоприятное течение, чем острый миелобластный лейкоз. Наличие цитогенетической ремиссии статистически достоверно вело к увеличению медианы общей выживаемости и безрецидивного течения заболевания (1=2,93 при р<0,05).

5. Доказано, что при острых лейкозах уровень функциональной активности рибосомных генов статистически достоверно ниже (Х=17,70 усл. ед.) по сравнению с популяцией (Х=19,83 усл. ед.) за счет ядрышкообразующих районов акроцентрических хромосом группы О, что может рассматриваться как предрасполагающий фактор развития патологического процесса.

6. Больные острым миело- и лимфобластным лейкозом в различных группах выживаемости характеризуются прямой зависимостью между исходным уровнем функциональной активности рибосомных генов и уровнем выживаемости пациентов.

7. Уровень спонтанного мутагенеза у больных острым лейкозом (Х=3,87%) существенно превышает уровень в общей популяции (Х=0,97%), что указывает на генетическую нестабильность геномов больных и свидетельствует о неблагоприятном экзогенном воздействии среды. Повышению уровня хромосомных аберраций у больных способствуют курсы полихимиотерапии (Х=4,62%), что связано, в первую очередь, со специфическим мутагенным воздействием химиотерапевтических препаратов. Преобладание аберраций хроматидного типа (64,3%) указывает на преимущественное влияние химических факторов на процесс формирования мутаций.

8. Проведенный линейный дискриминантный анализ позволил выделить 6 наиболее значимых в отношении прогноза течения заболевания клинико-лабораторных и цитогенетических признаков и на их основе получить уравнение регрессии, позволяющее с вероятностью 83% осуществлять прогнозирование течения острого лейкоза.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время проблема разработки и выбора адекватной терапии острых лейкозов, повышения уровня выживаемости и качества жизни больных является одной из наиболее актуальных в современной гематологии. Постоянно появляются и совершенствуются новые высокотехнологичные методы диагностики этой группы заболеваний, в связи с чем открытыми остаются вопросы интерпретации полученных в ходе обследования пациентов данных в отношении прогноза течения заболевания. Распределение больных ОЛ по группам риска позволяет наиболее адекватно подбирать протоколы терапии, сопроводительную терапию. Прогностические факторы (или факторы благоприятного и неблагоприятного прогноза) могут включать возраст, пол, исходный соматический статус пациента, клинические, морфологические, цитогенетические, иммунологические характеристики лейкемических клеток.

Не вызывает сомнения постулат о том, что в основе патогенеза острого лейкоза лежит поломка в генетическом материале пораженной вследствие воздействия каких-либо этиологических факторов клетки, которая является прародительницей патологического клона. В связи с этим исследование состояния хромосомного аппарата клеток при ОЛ является неотъемлемой частью всестороннего обследования пациентов.

Настоящее исследование является первой работой по комплексной оценке цитогенетических показателей при острых лейкозах и определению их прогностического значения. Ее научная ценность определяется целью и задачами исследования.

Первая часть исследования посвящена изучению клинических особенностей течения острых лейкозов. В ходе комплексного анализа социально-биологических и клинико-лабораторных показателей среди больных острым лейкозом была показана значительная гетерогенность данной группы заболеваний.

Среди лабораторно-инструментальных исследований изучались 42 показателя, среди которых наиболее значимыми оказались уровень гемоглобина, число лейкоцитов, тромбоцитов и бластных клеток в периферической крови и в костном мозге, уровень ЛДГ, бластоз костного мозга, наличие гепатоспленомегалии (по данным УЗИ). Полученные данные и их анализ были необходимы в работе не только для получения базовых фенотипических характеристик больных, но и для выявления взаимосвязей с цитогенетическими эффектами при ОЛ.

В ходе изучения цитогенетических показателей при ОЛ, в первую очередь, производили стандартное цитогенетическое исследование клеток костного мозга и периферической крови больных ОЛ с использованием методов дифференциального окрашивания хромосом (О-ЬапсШ^). Результаты кариотипирования отражены в главе 4.

В ходе исследования были определены более 20 разнообразных хромосомных аберраций, играющих важную роль в патогенезе и прогрессировании острых лейкозов. Хотя и не было обнаружено новых неслучайных хромосомных перестроек, были выявлены несколько редких изменений кариотипа.

Изменения со стороны хромосомного аппарата в клетках костного мозга были выявлены у 63,92% пациентов, в клетках периферической крови - у 32,99% пациентов. При анализе корреляций между уровнем бластемии и наличием изменений со стороны хромосомного аппарата клеток периферической крови показано, что выявление хромосомных аберраций в клетках периферической крови наиболее вероятно при наличии в лейкоформуле более 49% бластных клеток, что важно для предотвращения проведения заведомо неудачных исследований.

Посредством анализа методом Каплан-Майер для части выявленных хромосомных аномалий показано прогностическое значение в развитии заболевания. Обращает на себя внимание тот факт, что анализ выживаемости показал отличие прогностического значения схожих хромосомных перестроек в группах острого миело- и лимфобластного лейкоза, что подтверждает различия в патогенезе ОЛ с поражением клеток разных линий кроветворения.

Необходимо также отметить, что важным прогностическим признаком, влиявшим на общую выживаемость и длительность безрецидивного течения, явилось наступление или отсутствие цитогенетической ремиссии у больных после индукционной терапии, что подтверждает необходимость проведения цитогенетического исследования клеток костного мозга больных О Л в динамике для определения прогноза и дальнейшей тактики лечения.

После стандартного цитогенетического исследования нами проводилось изучение активности рибосомных генов, как отражение деятельности белоксинтезирующего аппарата клеток, и уровня спонтанного мутагенеза, как показателя генетической нестабильности клеток при ОЛ. Результаты представлены в главе 5 настоящей работы.

В ходе исследования активности рибосомных генов при ОЛ впервые была показана прямая зависимость между исходным уровнем активности рибосомных генов и уровнем выживаемости пациентов, страдающих острым лейкозом: чем выше исходная активность РГ, тем выше показатели общей выживаемости пациентов.

Изучение уровня спонтанного мутагенеза в группе больных ОЛ выявило повышение уровня спонтанного мутагенеза у больных острым лейкозом как до, так и после лечения, что свидетельствует о генетической нестабильности пораженных клеток. Преобладание аберраций хроматидного типа свидетельствует в пользу преимущественного влияния химических факторов на процесс формирования мутаций у данной группы больных. Оценка прогностического значения исходного уровня спонтанного мутагенеза показала обратную зависимость между данным показателем и общей выживаемостью: наибольший уровень спонтанного мутагенеза наблюдался в группе больных, умерших в ходе индукционной терапии или до начала лечения.

Исходя из полученных данных комплексного цитогенетического обследования больных ОЛ, с использованием дискриминантного анализа был разработан алгоритм предварительной оценки прогноза течения заболевания на основании результатов общепринятых лабораторных исследований (гемограммы, миелограммы) и цитогенетических показателей (суммарной активности рибосомных генов и уровня спонтанного мутагенеза).

Практическое значение результатов цитогенетического исследования клеток костного мозга и периферической крови больных ОЛ для врачей-гематологов определяется возможностью стратификации больных по степени риска развития рецидива, резистентности к терапии, прогнозу общей выживаемости. Разработанная схема достаточно проста и легко применима на практике, она позволит врачам-гематологам уточнять предварительный прогноз и своевременно корригировать тактику проводимой терапии.

По результатам проведенного исследования разработанные методы оценки прогноза течения острых лейкозов были внедрены в работу гематологического отделения Курской областной клинической больницы, областной медико-генетической консультации, генетической лаборатории кафедры биологии, медицинской генетики и экологии КГМУ.

В ходе нашего исследования подтверждена ведущая роль генетических нарушений в патогенезе и прогрессировании ОЛ, показано прогностическое значение изученных цитогенетических показателей. Впервые представлен алгоритм предварительной оценки прогноза течения ОЛ на основании оценки клинико-лабораторных и цитогенетических показателей. Таким образом, включение комплексного цитогенетического исследования в план обследования пациентов, страдающих острым лейкозом, до начала лечения и в динамике является необходимым для оценки прогноза и выбора тактики терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Закурдаева, Кристина Александровна, 2010 год

1. Абдулкадыров, K.M. Гематология: новейший справочник / Под общ. ред. K.M. Абдулкадырова. -М.: Эксмо; СПб.: Сова, 2004. - 928 с.

2. Абрамов, М.Г. Гематологический атлас / М.Г. Абрамов. М.: Медицина,1985.-344 с.

3. Айала, Ф. Современная генетика / Ф. Айала, Дж. Кайгер. Т. 1. - М., 1987. - 296 е.; Т. 2. - М., 1988. - 368 с.

4. Активация транскрипции рибосомных генов при цитомегаловирусной инфекции фибробластов эмбриона человека in vitro / О.О. Жарская, A.C. Барсукова, A.A. Меджидова и др. // Цитология. 2003. - Т. 45, №7. - С. 690-701.

5. Активность ядрышкообразующих районов нормальных и лейкозных клеток костного мозга человека / H.H. Мамаев, С.Е. Мамаева, И.Л. Либуркина и др. // Цитология. 1984. - Т. 26, № 1. - С. 46-51.

6. Белохвостов, A.C. Онкомаркеры: молекулярно-генетические, иммунохимические, биохимические анализы: Пособие для врачей. / A.C. Белохвостов, А.Г. Румянцев. М.: МАКС Пресс, 2003. - 92 с.

7. Биологический энциклопедический словарь. М.: Сов. энциклопедия,1986.

8. Бифенотипический вариант острого лейкоза: клинико-иммунологические сопоставления / H.H. Мамаев, Е.В. Кондакова, Т.Л. Гиндина и др. // Вестн. гематол. 2007. - Т. 3, №1. - С. 24-29.

9. Ю.Болгова, JI. С. Особенности ядрышкового аппарата лимфоидных клеток лимфатических узлов в зависимости от возраста человека / Л.С. Болгова, Т.Н. Туганова, И.С. Танасийчук // Украинский медицинский журнал. -2004. -№6(44). С. 95-100.

10. Болгова, Л.С. Ддрышковые организаторы и процессе малигнизации бронхиального эпителия / Л.С. Болгова, В.И. Лобода, Т.Н. Туганова // Цитология и генетика. 1998. - Т.32, №1. - С. 79-82.

11. Боровиков, В.П. STATISTICA. Статистический анализ и обработка данных в среде Windows / В.П. Боровиков, И.П. Боровиков. М: «Филин», 1997. - 608 с.

12. Бочков, Н.П. Генетика человека / Н.П. Бочков. М., 1973. - 448с.

13. Бочков, Н.П. Клиническая генетика: учебник / Н.П. Бочков. 3-е изд., исп. и доп. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 480 е.: ил.

14. Бродский, В.Я. Возможность цитофотометрии ядрышковых белков. Перспективы исследований состояния ядрышкового аппарата / В.Я. Бродский, Т.Л. Маршак, М.Ш. Аврущенко, P.E. Дунгенова // Цитология. 1991. -Т.ЗЗ, №8. - С.65-73.

15. Бучинская, Л.Г. Изучение структурно-функциональных особенностей ядрышка при гиперпластических процессах и раке эндометрия: автореф. дис. . канд. биол. наук / Л.Г. Бучинская; Ин-т проблем онкологии и радиологии. Киев, 1989. - 17 с.

16. Бушуева, О.Ю. Функциональная активность рибосомных генов и ее связь с особенностями клинического проявления и течения миомы матки: автореф. дис. . канд. мед. наук / О.Ю. Бушуева. — М., — 2005. — 32 с.

17. Вейко, H.H. Особенности организации метилированных копий рибосомных генов в ядрах лимфоцитов человека / H.H. Вейко, H.A. Ляпунова, Д.М. Спитковский // Цитология. 2000. - Т. 42, №3. - С. 271.

18. Волкова, М.А. Клиническая онкогематология: Руководство для врачей / Под ред. М.А. Волковой. -М.: Медицина, 2001. С. 92-115.

19. Воробьев, А.И. Руководство по гематологии 1-3 тт. с приложениями / Под ред. А.И. Воробьева. 4-е изд. - М.: НЬЮДИАМЕД, 2007. - 1275 с. с ил.

20. Ворсанова, С.Г. Медицинская цитогенетика (учебное пособие) / С.Г. Ворсанова, Ю.Б. Юров, В.Н. Чернышов. М.: ИД МЕДПРАКТИКА-М, 2006.-С. 148-159.

21. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. -М.: Практика, 1999. -459 с.

22. Гольдбер, Е.Д. Методы культуры ткани в гематологии / Е.Д. Гольдбер. Томск, 1992.

23. Грабовская, И.Л. Изучение характера серебрения и ассоциативной способности акроцентрических хромосом нормальных и лейкозных клеток человека / И.Л. Грабовская, С.Е. Мамаева, H.H. Мамаев // Цитология. 1986. -№28(3). - С. 350-359.

24. Грин, Н. Биология: пер. с англ. / Н. Грин, X. Стаут, Д. Тейлор. В 3-х тт. - М.: Мир, 1996. - 465 с.

25. Два случая острого лейкоза с редкой неслучайной транслокацией (12;17)(pl3;q21) / Т.Л. Гиндина, H.H. Мамаев, Э.А. Глуховская и др. // Гематол. и трансфузиол. Т. 54, 2009. - № 2. - С. 40-44.

26. Дифференциально-диагностическое и прогностическое значение активности области ядрышковых организаторов при неходжкинскихзлокачественных лимфомах / И.А. Букаева, Н.Т. Райхлин, H.A. Пробатова и др. // Клинич. лаб. диагностика. 1997. - №10. - С. 37-38.

27. Домрачева, Е.В. Достижения и перспективы гематологической цитогенетики (по материалам кариологической лаборатории ГНЦ РАМН) / Е.В. Домрачева, Е.А. Асеева // Гематол. и трансфузиол. — 2001.-Т. 46, №3.-С. 14-18.

28. Домрачева, Е.В. Индуцированные лейкозы, их связь с воздействием радиации / Е.В. Домрачева // Радиац. биология. Радиоэкология. 2002. -Т. 42, №6.-С. 715-719.

29. Домрачева, Е.В. Хромосомные нарушения при гемобластозах / Е.В. Домрачева // Врач. 2001. - №10. - С. 13-15.

30. Дополнительные аномалии кариотипа при остром миелобластном лейкозе с транслокацией t(8; 21) / Е.В. Флейшман, О.И. Сокова, A.B. Попа и др. // Гематол. и трансфузиол. Т. 48, 2003. - № 2. - С. 10-13.

31. Дрейпер, Н. Прикладной регрессионный анализ. Кн. 2: Пер. с англ / Н. Дрейпер, Г.-М. Смит. -М.: Финансы и статистика, 1987. -351 с.

32. Жимулев, И.Ф. Общая и молекулярная генетика / И.Ф. Жимулев. -Новосибирск: Изд-во Новосибирского ун-та: Сиб. универ. изд-во, 2002. -459 с.

33. Зацепина, О.В. Трехмерная организация и транскрипция РГ в ядрышке / О.В. Зацепина // Цитология. 1997. - №1. - С. 60-61.

34. Изменения экспрессии химерного гена AML1-ETO и прогноз острого миелобластного лейкоза с хромосомной транслокацией t(8;21) / Е.В. Флейшман, О.И. Сокова, И.С. Косорукова и др. // Гематол. и трансфузиол. 2004. - Т. 49, № 1. - С. 3-10.

35. Исследование полиморфизма в пределах кластера генов рРНК человека / Б. В. Скрябин, В. М. Гиндилис, Н. С. Куприянова // Генетика. — 1989. -№7

36. Кассирский, И.А. Клиническая гематология / И.А. Кассирский, Г.А. Алексеев. -М.: Медгиз, 1955.-456 с.

37. Качественная и количественная ОТ-ПЦР в мониторинге минимальной остаточной болезни при остром миелобластном лейкозе с транслокацией t(8;21) / E.B. Флейшман, И.С. Косорукова, О.И. Сокова и др. // Гематол. и трансфузиол. 2006. - Т. 51, № 1. - С. 3-12.

38. Ковалева, Л.Г. Острые лейкозы / Л.Г. Ковалева. М.: Медицина, 1990.

39. Коленкова, Г.В. Маркеры острого лейкоза в диагностике и прогнозе заболевания у детей / Г.В. Коленкова // Гематол. и трансфузиол. 2002. -Т. 47, №2.-С. 28-35.

40. Количественная характеристика гемопоэза у больных множественной миеломой по данным серебрения ядрышек / H.H. Мамаев, Т.Л.

41. Гиндина, И.А. Скороход и др. // Гематол. и трансфузиол. — 2002. Т. 47, № 4. - С. 24-28.

42. Колчанова, И.О. Функциональная активность рибосомных генов и ее модифицирующее влияние на особенности клинического проявления, течение и эффекты лечения язвенной болезни: дис. . канд. мед. наук. / И.О. Колчанова. М., 2005. - 167 с.

43. Лакин, Г. Ф. Биометрия: учеб. пособие для биолог, специально-стей вузов / Г. Ф. Лакин. — 4-е изд., перераб. и доп. — М .: Высш. Школа, 1990.-352 с.

44. Луговская, С.А. Гематологический атлас / С.А. Луговская, М.Е. Почтарь. -М., 1998. -212 с.

45. Ляпунова, H.A. Рибосомные гены в геноме человека: вклад в генетическую индивидуальность и фенотипическое проявление дозы гена / H.A. Ляпунова, H.A. Еголина, Т.Г. Цветкова // Вестн. Рос. АМН. -2000.-№5.-С. 19-23

46. Ляпунова, H.A. Ядрышкообразующие районы хромосом и рибосомные гены в геноме человека: от научных поисков к практике / H.A. Ляпунова // Современные методы диагностики наследственных болезней. М. - 2001. - С. 12-22.

47. Мамаев, H.H. Структура и функция ядрышкообразующих районов хромосом: молекулярные, цитологические и клинические аспекты / H.H. Мамаев, С.Е. Мамаева // Цитология. 1992. - Т.34, №10. - С. 3-25.

48. Мамаев, H.H. Структурная организация и экспрессия рибосомных генов в физиологических и патологических условиях / H.H. Мамаев // Цитология. 1997. -№1. - С.80.

49. Маршак, T.JI. Транскрипционная активность ядрышек и содержание в них ар-гентофильных белков / Т. JI. Маршак, Р. Е. Дунгенова, В. Я. Бродский // Цитология.- 1993. Т. 35, № 10. - С. 83-84.

50. Минимальные клинические рекомендации Европейского Общества Медицинской Онкологии (ESMO) / ред. С.А. Тюляндин, Н.И. Перевозчикова, Д.А.Носов. М.: Издат. группа РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, 2004. - 146 с.

51. Минимальные клинические рекомендации Европейского Общества Медицинской Онкологии (ESMO) / ред. С.А. Тюляндин, Н.И. Перевозчикова, Д.А.Носов. М.: Издат. группа РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, 2007. - 112 с.

52. Мониторинг минимальной резидуальной болезни при остром миелоидном лейкозе с транслокацией t(8;21) (q22;q22) / Ю.А. Батурина, A.B. Попа, О.И. Сокова и др. // Гематол. и трансфузиол. 2002. - Т. 47, № 1. — С. 10-14.

53. Мониторинг минимальной резидуальной болезни при остром промиелоцитарном лейкозе / Е.В. Флейшман, И.С. Косорукова, Ю.А. Батурина и др. // Гематол. и трансфузиол. 2004. - Т. 49, № 5. - С. 3-9.

54. Новик, A.A. Генетические транслокации в онкогематологии / A.A. Новик, Т.А. Камилова, В.Н. Цыган // Вопросы онкологии. 2002. -Т.48, №6. - С. 629-638.

55. О значении цитогенетических исследований в процессе лечения острого миелобластного лейкоза / С.И. Моисеев, И.С. Мартынкевич, C.B. Грицаев и др. // Гематол. и трансфузиол. 1996. - Т. 41, №1. - С. 41-43.

56. Ольшанская, Ю.В. Хромосомные перестройки при гемобластозах, сопровождающихся гиперэозинофилией / Ю.В. Ольшанская, A.B. Захарова, Е.В. Домрачева // Гематол. и трансфузиол. — 2005. — Т. 50, № 4. С. 42-47.

57. Ольшанская, Ю.В. Хромосомные перестройки при миелодиспластическом синдроме / Ю.В. Ольшанская, Е.В. Домрачева, А.И. Удовиченко // Терапевт, арх. 2005. - Т. 77, №7. - С. 27-33.

58. Ольшанская, Ю.В. Хромосомные перестройки при острых лейкозах: Справочное пособие / Ю.В. Ольшанская, Е.В. Домрачева. М.: МЕДпресс-информ, 2006. - 112 с.

59. Острые лимфобластные лейкозы с высокогипер диплоидными кариотипами / Т.Д. Гиндина, H.H. Мамаев, Е.В. Кондакова и др. // Вестн. гематол. 2007. - Т. 3, №4. - С. 18-23.

60. Острые лимфобластные лейкозы с перестройками генов BCR-ABL / E.H. Паровичникова, В.Г. Савченко, В.Г. Исаев и др. // Терапевт, арх. -2005.-Т. 77, №7.-С. 11-16.

61. Острый мегакариобластный лейкоз у детей / И.Н. Серебрякова, H.H. Тупицын, A.B. Попа и др. // Гематол. и трансфузиол. 2008. - Т. 53, № 6.-С. 7-12.

62. Острый промиелоцитарный лейкоз с транслокацией t(15; 17) и частичной трисомией 17q, успешно леченного комбинацией ATRA сантрациклинами / E.B. Кондакова, Т.Д. Гиндина, H.A. Гильнич и др. // Гематол. и трансфузиол. 2004. - Т. 49, № 2. - С. 46-48.

63. Острый промиелоцитарный лейкоз: проблемы диагностики и возможности современной терапии / О.Ю. Баранова, М.А. Френкель, М.А. Волкова, H.H. Тупицын // Гематол. и трансфузиол. Т. 48, 2003. -№4.-С. 3-11.

64. Первичные острые миелоидные лейкозы с миелодисплазией: клинико-лабораторные особенности и прогноз / О.Ю. Баранова, М.А. Волкова, М.А. Френкель и др. // Гематол. и трансфузиол. 2005. - Т. 50, № 4. -С. 10-21.

65. Поддубная, И.В. Клиническая онкогематология / И.В. Поддубная. М.: Медицина, 2001.

66. Полиморфизм хромосом у человека / под ред. A.A. Прокофьевой-Бельговской, А.Ф. Захарова. -М.,1981. -256 с.

67. Прокофьева-Бельговская, A.A. Основы цитогенетики человека / A.A. Прокофьева-Бельговская. -М.: Медицина, 1969.

68. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. М.: МедиаСфера, 2003. - 312с.

69. Редкая неслучайная хромосомная транслокация t(6;ll) при остром лейкозе / Е.В. Флейшман, О.И. Сокова, О.П. Кириченко и др. // Гематол. и трансфузииол. 2001. - Т. 46, №5. — С. 9-11.

70. Рибосомные гены в геноме человека: вклад в генетическую индивидуальность и фенотипическое проявление дозы гена / H.A. Ляпунова, H.A. Еголина, Т.Г. Цветкова и др. // Вестник РАМН. 2000. -№ 5. - С.19-23.

71. Романова, А.Ф. Клиническая гематология / Под ред. А.Ф. Романовой. -Киев: Медицина, 2006.

72. Сабанеева, Е.В. Специфичность окрашивания ядрышковых организаторов азотнокислым серебром / Е.В. Сабанеева // Цитология. -1989.-Т. 31, №1.-С. 5-14.

73. Сборник протоколов и алгоритмов химиотерапии и сопроводительного лечения лейкозов, миелодисплазий и аплазий кроветворения / Коллектив авторов. // Гематологический Научный Центр РАМН. — М., 2008.-484 с.

74. Сергеев, А.Г. Диагностическое и прогностическое значение генетических аномалий опухолевых клеток при лейкозах онкогематологии / А.Г. Сергеев, P.A. Иванова, Л.Г. Фечина // Гематол. и трансфузиол. 2000. - Т. 45, № 1. - С. 28-35.

75. Сергеев, А.Г. Опыт использования полимеразной цепной реакции для выявления хромосомных аберраций в детской онкогематологии / А.Г. Сергеев, P.A. Иванов, Л.Г. Фечина // Гематол. и трансфузиол. 1999. -Т. 44, № 2. - С. 3-7.

76. Сингер, М. Гены и геномы / М. Сингер, П. Берг. Т. 2. - М.: Мир 1998.

77. Случай острого лимфобластного лейкоза с транслокацией t (9; 22) и несколькими дополнительными перестройками / А.Н. Богданов, О.В. Саржевский, С.Н. Колюбаева и др. // Гематол. и трансфузиол. 2008. -Т. 53, №3.-С. 35-38.

78. Смирнов, В.Г. Цитогенетика / В.Г. Смирнов. М.: Высш. школа, 1991. -247 с.

79. Современные методы хромосомного анализа в клинико-цитогенетических исследованиях/ Т.А. Залетаева, Н.П. Кулешов, Д.В. Залетаев, О.Б. Барцева; Рос. мед. акад. последил, образования. М.: Медицина, 1994. - 68с.

80. Современные методы цитогенетической диагностики / В.М. Погорелов, Е.В. Домрачева, Е.А. Асеева, Г.И. Козинец // Клинич. лаб. диагностика. -1997.-№12.-С. 16-19.

81. Созанский, O.A. Функционирование ядрышкообразующих районов хромосом культивируемых лимфоцитов крови человека / O.A. Созанский // Бюл. Эксперим. Биологии и медицины. — 1983. — №95(4). -С. 71-74.

82. Созанский, О.В. Структурная стабильность ЯОР хромосом человека / О.В. Созанский, Т.В. Коновалова, О.М. Яворская и др. // Хромосомы человека в норме и патологии. — 1989. — С. 26-33.

83. Статистическая оценка особенностей распространения и динамика заболеваемости злокачественными новообразованиями: метод, рекомендации. М., 1990. - 30 с.

84. Три случая лейкемии с экспрессией химерного BCR-ABL-гена в одной семье / В.И. Петухов, Д.К. Бондаре, И.Л. Строжа и др. // Гематол. и трансфузиол. 1999. - Т. 44, № 3. - С. 46-47.

85. Татосян, А.Г. Онкогены. Канцерогенез / А.Г. Татосян. М.: Медицина, 2004.

86. Транскрипционная активность ядрышек и содержание в них аргентофильных белков / Т.Л. Маршак, P.E. Дунгенова, В.Я. Бродский // Цитология.- 1993. -Т. 35, №10. -С. 83-84.

87. Транслокация t(8;21) при остром миелоидном лейкозе / Ю.А. Батурина и др. // Соврем, онкология. 2001. - Т.З, №1. - С. 9-12.

88. Трехмерная организация ядрышек доброкачественных и злокачественных опухолевых клеток различных органов человека / П.В. Челидзе, Т.В. Тория, А.Г. Агладзе и др. // Цитология 1991. - Т. 33, № 5.-С. 10-17.

89. Трубников, В.И. Многомерный статистический анализ антропометрических показателей. Сообщ. 1. Генетическая корреляция между признаками / В.И. Трубников, В.М. Гиндилис // Вопр. антропологии. Вып. 64. - М.: Медицина, 1980. - С. 94-106.

90. Туганова, Т.Н. Цитогенетические показатели в дифференциальной диагностике пролимфоцитарных лимфом и доброкачественных лимфопролиферативных заболеваний / Т.Н. Туганова, Л.С. Болгова, О.И. Алексеенко // Онкология. 2003. - №1. - С. 14-18.

91. Увеличение количества активных рибосомных генов, выявляемых с помощью Ag-окрашивания ядрышкообразующих районов метафазных хромосом, при старении культивируемых фибробластов человека / Т. Г. Цветкова и др. // Цитология. 1997. - № 1. - С. 116-117.

92. Урбах, В.Ю. Статистический анализ в биохимических и медицинских исследованиях / В.Ю. Урбах. М.: Медицина, 1975. - 296 с.

93. Феномен Ag-негативности ядрышковых организаторов клеток костного мозга и крови у детей с острым лимфобластным лейкозом / O.A. Иконникова, Р.В. Ленская, О.В. Зацепина и др. // Эксперим. Онкология. 1990. - №12(4). - С. 40-43.

94. Фогель, Ф. Генетика человека: пер. с англ. / Ф. Фогель, А. Мотуски. В 3-х т.-М.: Мир, 1989.

95. Фролов, А.К. Частота ассоциаций акроцентрических хромосом в лимфоцитах крови человека при разных способах ее оценки / А.К. Фролов // Генетика. 1985. - №7. - С. 1229-1235.

96. Фролов, А.К. Частота ассоциаций акроцентрических хромосом и их окрашивание серебром в лимфоцитах крови человека при иммунных реакциях. / А.К. Фролов // Цитология. 1981. - Т.23, №29. - С. 1047.

97. Хромосомная транслокация t (10; 11) при остром нелимф областном лейкозе /Е.В. Флейшман, О.И. Сокова, О.П. Кириченко и др. // Гематол. и трансфузиол. 2000. - Т. 45, № 5. - С. 7-10.

98. Характеристика некоторых цитогенетических показателей при неходжкинских лимфомах / A.A. Новик, В.Я. Мельниченко, С.Н. Колюбаева и др. // Гематол. и трансфузиол. 2000. - Т. 45, № 3. - С. 5052.

99. Характеристика окрашенных серебром ядрышек в бластных элементах разного диаметра больных острым лейкозом / H.H. Мамаев, У. Мартинес, Е.О. Морозов, H.A. Иванова // Цитология. 1988. - Т. 30, №12.-С. 1478-1482.

100. Хромосомы человека. Атлас / А.Ф. Захаров, В.А. Бенюш, Н.П. Кулешов и др. М.: Медицина, 1982. - 261 с.

101. Цитогенетические нарушения при остром лейкозе у детей / В.А. Овсепян, О.М. Целоусова, Н.В. Рябов и др. // Гематол. и трансфузиол. -1999. Т. 44, № 6. - С. 23-24.

102. Цитогенетический анализ лейкозов в Чернобыльском регионе / Е.В. Домрачева, Е.А. Асеева, Г.И. Милютина и др. // Проблемы гематологии. 2000. - №4. - С. 16-23.

103. Шуравина, E.H. Мониторинг минимальной резидуальной болезни у больных с острым промелоцитарным лейкозом / E.H. Шуравина // Терапевт, арх. 2006. - №7. - С. 25-31.

104. Элементы структурной организации транскрибируемой области рибосомного повтора (рДНК) в лимфоцитах периферической крови человека / H.H. Вейко, H.A. Ляпунова, Н.В. Косякова, Д.М. Спитковский // Молекуляр. биология. 2001. - Т.35,№1. - С. 52-64.

105. Ядрышкообразующие районы (ЯОР) хромосом человека: опыт количественного цитологического и молекулярного анализа / H.A. Ляпунова, H.A. Еголина, H.H. Вейко и др. // Биологич. мембраны. -2001. Т. 18, №3. - С. 189-199.

106. Ядрышкообразующие районы хромосом и рибосомные гены: от научных поисков к практике / H.A. Ляпунова, H.H. Вейко, Т.Г.

107. Цветкова и др. // Современные методы диагностики наследственных болезней. Сб. материалов. 2001. - С. 12-22.

108. A case of lineage switch from acute lymphoblastic leukemia to ac ute myeloid leukemia / H.J. Chung, C.J. Park, S. Jang et al. // Korean J. Lab. Med.-2007.-27(2).-P. 102-105.

109. A nonclassical translocation involving 17ql2 (retinoic acid receptor a) in acute promyelocytic leukemia (APML) with a tipical features / S J. Corey, J. Locker, D.R. Oliver et al. // Leukemia. 1994. - Vol. 8. - P. 1350-1353.

110. Abnormalities of short arm of chromosome 12 in acute nonlymphocytic leukemia and dysmyelopoietic syndrome / R. Berger, A. Bernheim, M. Le Coniat et al. // Cancer Genet.Cytogenet. 1986. - Vol. 19. - P. 281-289.

111. Acute lymphoblastic leukemia accompanied by chromosomal abnormality of translocation (12; 17) / S.I. Asahara, K. Saigo, N. Hasuike et al. // Haematologia (Budap.). -2001 -31(3). P. 209-213.

112. Acute myeloid leukemia with t(6;9)(p23;q34): association with myelodysplasia, basophilia, and initial CD34 negative immunophenotype / R. Alsabeh, R.K. Brynes, M.L. Slovak, D.A. Arber. // Am. J. Clin. Pathol. -1997.-N 107.-P. 430-437.

113. Acute myelomonocytic leukemia with abnormal eosinophils and inv(16) or t(16; 16) has a favorable prognosis / R.A. Larson, S.F. Williams, M.M. Le Beau et al. // Blood. 1986. -N 68. - P. 1242-1249.

114. Additional chromosomal abnormalities in patients with acute promyelocytic leukaemia (APL) do not confer poor prognosis: results of APL 93 trial / S. De Botton, S. Chevret, M. Sanz et al. // Br. J. Haematol. 2000. - N 111. -P. 801-806.

115. All-trans-retinoic acid in acute promyelocytic leukemia / M.S. Tallman, J.W. Andersen, C.A. Schiffer et al. N. Engl. J. Med. - 1997. - N 337. - P. 10211028.

116. Alsabeh, R. Acute myeloid leukemia with t(6;9) (p23;q34): association with myelodysplasia, basophilia, and initial CD34 negative immunophenotype / R. Alsabeh, R.K. Brynes, M.L. Slovak // Am. J. Clin. Pathol. 1997. - Vol. 107.-P. 430-437.

117. An investigation of the t(12;21) rearrangement in children with B-precursor acute lymphoblastic leukaemia using cytogenetic and molecular methods / H. Kempski, J. Chalker, J. Chessells et al. // Br. J. Haematol. 1999. - Vol. 105.-P. 684-689.

118. Arthur, D.C. Partial deletion of the long arm of chromosome 16 and bone marrow eosinophilia in acute nonlymphocytic leukemia: A new association / D.C. Arthur, C.D. Bloomfield//Blood. 1983. - Vol. 62. - P. 994-998.

119. Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology: http://www.atlasgeneticsoncology.org.

120. Bain, B.J. The morphological, immunophenotypic, cytogenetic, molecular genetic (MIC-M) classification of acute leukaemia / B.J. Bain // Experim. Oncol.-2001.-N23.-P. 11-16.

121. Bateman, E. Regulation of Eukaryotic Ribosomal RNA Transcription by RNA Polymerase Modification / E. Bateman, M.R. Paule // Cell. 1986. -Vol. 45.-P. 445-450.

122. Berger, R. Acute lymphoblastic leukemia and chromosome 21 / R. Berger // Cancer Genet. Cytogenet. 1997. - Vol. 94. - P. 8-12.

123. Bishop, J. M. Cancer: the rise of the genetic paradigm / J.M. Bishop // Genes and Development. 1995.-N9.-P. 1309-1315.

124. Bishop, J.M. Scientific American molecular oncology / J.M. Bishop, R.A. Weinberg. New York: Scientific American, Inc, 1996.

125. Bohlander, S.K. ETV6: a versatile player in leukemogenesis / S.K. Bohlander//Semin. Cancer Biol.-2005.- 15(3).-P. 162-174.

126. Cancer Statistics, 2000 / R.T. Greenlee, T. Murray, S. Bolden, P.A. Wingo // CA Cancer J. Clin. 2000. - Vol. 50. - P. 7-33.

127. Chromosomal abnormalities identify high-risk and low-risk patients with acute lymphoblastic leukemia / C.D. Bloomfield, A.L. Goldman, G. Alimena et al. // Blood. 1986. - Vol.67. - P. 415-420.

128. Chromosome and other prognostic factors in acute lymphoblastic leukemia: a long-term follow-up / L.M. Seeker-Walker, J.M. Chessels, E.I. Stewart et al. // Br. J. Haematol. 1989. - Vol. 72. - P. 336-342.

129. Chromosome preparation of leukocytes cultured from human peripheral blood / P.S. Moorhead, P.C. Nowell, W.J. Mellman et al. // Exp. Cell. Res. -1960.

130. Clinical and molecular characterization of a rare syndrome of acute promyelocytic leukemia associated with translocation (11; 17) / J.D. Licht, C. Chomienne, A. Goy et al. //Blood. 1995. -Vol. 85.-P. 1083-1088.

131. Clinical significance of cytogenetic abnormalities in adult acute lymphoblastic leukemia / S. Faded, H.M. Kantarjian, M. Talpaz et al. // Blood. 1998. - Vol. 91. - P. 3995-4019.

132. Clinical significance of Y chromosome loss in hematologic disease / A. Wiktor, B.A. Rybicki, Z.S. Piao et al. // Genes Chromosomes Cancer. — 2000.-Vol. 27.-P. 11-15.

133. Consolidation therapy by cytogenetic risk in adults with acute myeloid leukemia (AML) 60 years in first complete remission (CR): results of CALGB 9621 abstract. / J.E. Kolitz, S.L. George, R.K. Dodge et al. // Blood.-2001.-N98.-P. 688a.

134. Cytogenetic adds independent prognostic information in adults with acute lymphoblastic leukemia on MRC trial UKALL XA / L.M. Seeker-Walker, H.G. Prentice, J. Durrant et al. // Br. J. Haematol. 1997. - Vol. 96. - P. 601-610.

135. Cytogenetic and clinical correlates in AML patients with abnormalities of chromosome 16 / P. Marlton, M. Keating, H. Kantarjian et al. // Leukemia. -1995.-N9.-P. 965-971.

136. Cytogenetic findings in acute biphenotypic leukemia / F. Carbonell, J. Swansbury, T. Min et al. // Leukemia. 1996. - Vol. 10. - P. 1283-1287.

137. Cytogenetics and their prognostic value in de novo acute myeloid leukaemia: a report on 283 cases / P. Fenaux, C. Preudhomme, J.L. Lai et al. // Br. J. Haematol. 1989. -N 73. - P. 61-67.

138. Cytogenetics for detection of minimal residual disease in acute myeloblasts leukemia / E.J. Freireich, A. Cork, S.A. Stass et al. // Leukemia. 1992. -Vol. 6.-P. 500-506.

139. Derenzini, M. Importance of interfase nucleolar organize regions in tumor pathology / M. Derenzini, D. Trere // Virchows Arch. 1991. - Vol. 61. - P. 1-8.

140. Diagnosis of chronic myeloid and acute lymphocytic leukemias / B.S. Kawasaki, S.S. Clark, M. Coyne et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. -Vol. 85.-P. 5698-5702.

141. De Pinho, R. A. The age of cancer / R. A. De Pinho // Nature. 2000. - Vol. 408. - P. 248-254.

142. Dicentric (9; 12) in acute lymphocytic leukemia and other hematological malignancies: report from a dic(9;12) study group / H. Behrendt, C. Charrin, B. Gibbons et al. // Leukemia. 1995. - Vol.9. - P. 102-106.

143. Disruption of ETV6 in intron 2 results in upregulatory and insertional events in childhood acute lymphoblastic leukaemia / G.R. Jalali, Q. An, ZJ. Konn et al. // Leukemia. 2008. - 22(1). - P. 114-123.

144. Distribution of human chromosomes on the metaphase plate using banding techniques / B. Sele, P. Jalbent, B. Van Cutsem et al. // Human Genetics. -1977.-Vol. 39, N 1. -P. 39.

145. Fearon, E.R. The molecular biology of cancer / E.R. Fearon, K.R. Cho. — New York: Churchill Livingstone, 1996. P. 405-438.

146. Field, D. Nucleolar silver staining patterns related to cell cycle phase and cell generation of PHA-stimulated lymphocytes / D. Field // Cytobios. — 1984.-Vol. 41.-P. 23-33.

147. Fifty-one patients with acute myeloid leukemia and translocation t(8;21)(q22;q22): an additional deletion in 9q is an adverse prognostic factor / G. Schoch, D. Haase, T. Haferlach et al. // Leukemia. 1996. - Vol. 10. -P. 1288-1295.

148. First MIC Cooperative Study Group. Morphologic, immunologic, and cytogenetic (MIC) working classification of the acute lymphoblastic leukemias // Cancer Genet. Cytogenet. — 1986.-Vol. 23.-P. 189-197.

149. Frequency of prolonged remission duration after high-dose cytarabine intensification in acute myeloid leukemia varies by cytogenetic subtype /

150. C.D. Bloomfield, D. Lawrence, J.C. Byrd et al. Cancer Res. - 1-998. - N 58.-P. 4173-4179.

151. Frequency of satellite association of human chromosomes in correlated with amount of Ag-staining of the nucleolus organizer regions / D.A. Miller, R. Tantravahi, G. Dev, O.J. Miller // Human Genetics. 1977. - Vol. 29, N 5. -P. 490.

152. Galperin-Lemaitre, H. Comparison of acrocentric associations in male and female cells. Relationship to the active nucleolar organizers / H. Galperin-Lemaitre, L. Hens, B. Sele // Hum. Genet. 1980. - Vol. 54, N 3. - P. 349353.

153. Gelehrter, Thomas D. Principles of medical genetics / Thomas D. Gelehrter, Francis S. Collins, David Ginsburg. 2nd ed. - Williams & Wilkins. - 1998. -P. 245-272.

154. Genetic predisposition to cancer / R.A. Eeles, B.A. Ponder, D.F. Easton, A. Horwich (eds). Chapman & Hall, London, 1996.

155. Growth characteristics in vitro of myeloid leukaemic cells with t(6;9) / P.E. Hollings, J. Cochrane, J.A. Bowen et al. // Leuk. Lymphoma. 1995. - N 17.-P. 281-288.

156. Haematopoetic and lymphoid cell culture / Margaret J. Dallman, Jonathan R. Lamb (Handbooks in practical aimal cell biology) Cambridge University Press. - 2000.

157. Harget, Ph. Multipele primaire tumoren. Studies over 159 patients en literature overricht / Ph. Harget, J. M. Debois // Tijdschr. Genesk. — 1989. -Vol. 45.-P. 1129-1130.

158. Heim, S. Cancer Cytogenetics. Chromosomal and Molecular Genetic Aberrations of Tumor Cells / S. Heim, F. Mitelman. — NY: Wiley-Liss Inc., 1995.

159. Hens, L. Relationship between measure chromosomes distribution parameters and Ag-staining of the nucleolus organizer regions / L. Hens, M. Kirsh-Volders, F.E. Arright, C. Susunne // Human Genetics. 1980. - Vol. 51, N3.-P. 349.

160. Howell, W.M. Controlled silver- staining of nucleolus organizer regions with a protective colloidal developer: a 1-step method / W.M. Howell, D.A. Black // Experientia. 1980. - V.36. - P. 1014-1015.

161. Hungerford, D.A. Leukocytes cultured from small inocula of the blood and the preparation of metaphase chromosomes by treatment of the hypotonic KC1 / D.A. Hungerford // Stain. Techn. 1965. - Vol. 40. - P. 333-338.

162. Incidence of chromosome abnormalities and clinical significance of karyotype in de novo acute myeloid leukemia / R. Stasi, G. Del Poeta, M. Masi et al. // Cancer Genet. Cytogenet. 1993. - N 67. - P. 28-34.

163. Is trisomy 5 a distinct cytogenetic subgroup in acute lymphoblastic leukemia? / R.L. Harris, C.J. Harrison, M. Martineau et al. // Cancer Genet. Cytogenet. 2004. - Vol. 148.-P. 159-162.

164. ISCN: An International System Human Cytogenetic Nomenclature (2005) / Shaffer L. G., ed. Basel: Niels Tommerup, 2005.

165. Jackson, A.L. The mutation rate and cancer / A.L. Jackson, L.A. Loeb // Genetics.-1998.-Vol. 148.-P. 1483-1490.

166. Johansson, B. Secondary chromosomal abnormalities in acute leukemias / B. Johansson, F. Mertens, F. Mitelman // Leukemia. 1994. - Vol. 8. — P. 9539-9562.

167. Karyotype at diagnosis, subseqent leukemic transformation and survival in myelodysplasia syndrome / Musilowa J, Michalowa K et al. // Leukemia Res. 1995. - N 19. - P. 303-308.

168. Karyotype in acute myeloblasts leukemia: prognostic significance in a prospective study assessing bone marrow transplantation in first remission / A. Ferrant, C. Doyen, A. Delannoy et al. // Bone Marrow Transplant. 1995. -N 15.-P. 685-690.

169. Karyotypic analysis predicts outcome of preremission and postremission therapy in adult acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group /

170. Eastern Cooperative Oncology Group study / M.L. Slovak, K.J. Kopecky, P.A. Cassileth et al. // Blood. 2000. - N 96. - P. 4075-4083.

171. Larson, D.E. Control points in eukaryotic ribosome biogenesis / D.E. Larson, P. Zahradka, B.H. Sells // Biochem. Cell Biol. 1991. - Vol. 69. - P. 5-22.

172. Lewin, B. Genes / B. Lewin. Oxford: Oxford Univ. Press, 1997. - 1260 p.

173. Lowe, S. Silent DNA Architecture Helps Block Cancer Cell Growth; Researchers Uncover New Tumor Suppression Mechanism / S. Lowe // J. Cell.-2003.-P. 06-13.

174. Lukens, J.N. Wintrobe's Clinical Hematology. 9th ed. - Philadelphia -London: Lea, Febiger, 1993.-P. 1873-1891.

175. MacPhee, D.G. Mismatch repair, somatic mutations, and the origins of cancer / D.G. MacPhee // Cancer Res. 1995. - Vol. 55, N 23. - P. 54825492.

176. McKay, R.D.G. The mechanism of G- and C-banding in mammalian metaphase chromosomes / R.D.G. McKay // Chromosoma. 1973. - Vol. 44.-P. 1-14.

177. Mitelman, F. Catalog of Chromosome Aberrations in Cancer / Eds. Johansson B., Mertens F. John Wiley and Sons, Inc., 1998.

178. Mitelman, F., ed. ISCN 1995: An International System for Human Cytogenetic Nomenclature 1995 / F. Mitelman. Basel, Switzerland: S Karger, 1995.

179. Molecular cytogenetic characterization of breakpoints in 19 patients with hematologic malignancies and 12p unbalanced translocations / M.D. Odero, K. Carlson, I. Lahortiga et al. // Cancer Genet. Cytogenet. 2003. - 142(2). -P. 115-119.

180. Molecular cytogenetic delineation of deletions and translocations involving chromosome band 7q22 in myeloid leukemias / K. Fischer, S. Frohling, S.W. Scherer et al. // Blood. 1997. - Vol. 89. - P. 2036-2041.

181. Mrozek, K. Clinical importance of cytogenetics in acute myeloid leukaemia / K. Mrozek, K. Heinonen, C.D. Bloomfield // Best Pract. Res. Clin. Haematol.-2001.-N 14.-P. 19-47.

182. Mueller, Robert F. Emery's Elements of medical genetics / Robert F. Mueller, Ian D. Young. 11th ed. - Churchill Livingstone, 2001. - P. 189208.

183. On behalf of the EU Cocerned action llq23 Workshop. Hematological malignancies with a deletion of 11 q23 : cytogenetic and clinical aspects / J. Harbott, M. Manchini, C. Verellen-Dumoulin et al. // Leukemia. 1998. -Vol. 12.-P. 823-827.

184. On behalf of the EU Cocerned action llq23 Workshop. The t(10;l I)(pl2;q23) translocation in acute leukemia: a cytogenetic and clinical study of 20 patients / D.M. Lillington, B.D. Young, R. Berger et al. // Leukemia. 1998. - Vol. 12. - P. 801-804.

185. On behalf of the EU Concerned action llq23 Workshop. The t(6;l I)(q27;q23) translocation in acute leukemia: a laboratory and clinical study of 30 cases / M. Martineau, R. Berger, D.M. Lillington et al.// Leukemia. 1998. - Vol. 12. - P. 788-791.

186. Pagano, J. S. Epstcin-Barr virus: the first humantumor virus and its role in cancer proc ASSOC / J. S. Pagano // Am. Phys. 1999. - Vol. 111, N6. - P. 573-580.

187. Partial deletions of long arm of chromosome 6: biologic and clinical implications in adult acute lymphoblastic leukemia / M. Mancini, M.L. Vegna, G.L. Castoldi et al. // Leukemia. 2002. - Vol. 16. - P. 2055-2061.

188. Patients with de novo acute myeloid leukaemia and complex karyotype aberrations show a poor prognosis despite intensive treatment: a study of 90 patients / C. Schoch, T. Haferlach, D. Haase et al. // Br. J. Haematol. 2001; -N 112. -P. 118-126.

189. Philadelphia chromosome-positive acute myeloid leukemia: cytoimmunologic and cytogenetic features / A. Cuneo, A. Ferrant, J.L. Michaux et al.// Haematologica. 1996. - Vol. 81. - P. 423-427.

190. Pierre, R. Cytogenetic studies in preleukemia / R. Pierre // Blood Cells. -1975.-Nl.-P. 163-170.

191. Pretreatment cytogenetics predicts initial induction success and overall survival in adult patients with de novo acute myeloid leukemia: results from CALGB 8461 abstract. / J.C. Byrd, K. Mrozek, R. Dodge et al. // Blood. -2001.-N98.-P. 457a.

192. Prognostic factors of patients with acute myeloid leukemia (AML) allografted in first complete remission: analysis of the EORTC-GIMEMA AML 8A trial / S. Keating, S. Suciu, T. de Witte et al. // Bone Marrow Transplant. 1996. -N 17. - P. 993-1001.

193. Prognostic impact of cytogenetic abnormalities in patients with de novo acute nonlymphocytic leukemia / C.A. Schiffer, E.J. Lee, T. Tomiyasu et al. // Blood. 1989. - N 73. - P. 263-270.

194. Prognostic impact of karyotypic findings in childhood acute lymphoblastic leukemia: a Nordic series comparing two treatment periods / E. Forestier, B.

195. Johansson, G. Gustafsson et al. // Br. J. Haematol. 2000. - Vol. 110. - P. 147-153.

196. Prognostic implication of additional cytogenetic aberrations in de novo acute myeloid leukemia (AML) with t(15;17), t(8;21) or inv(16)/t(16;16) abstract. / P.H. Wiernik, H. Kim, H. Gundacker et al. // Blood. 2001. - N 98. - P. 457a.

197. Prognostic significance of karyotype in de novo adult acute myeloid leukemia / N. Dastugue, C. Payen, M. Lafage-Pochitaloff et al. // Leukemia. 1995.-N 9.-P. 1491-1498.

198. Proposal for the recognition of minimally differentiated acute myeloid leukaemia (AML-M0) / J.M. Bennett, D. Catovsky, M.T. Daniel et al. // Br. J. Haematol. 1991. -N 78. - P. 325-329.

199. Proposals for the classification of the acute leukaemias. French-American-British (FAB) co-operative group. Br J Haematol / J.M. Bennett, D. Catovsky, M.T. Daniel et al. // 1976. N 33. - P. 451-458.

200. Proposed revised criteria for the classification of acute myeloid leukemia: a report of the French-American-British Cooperative Group / J.M. Bennett, D. Catovsky, M.T. Daniel et al. // Ann. Intern. Med. 1985. - N 103. - P. 620625.

201. Propp, S. Philadelphia chromosome in acute lymphocytic leukemia / S. Propp, F.A. Lizzi // Blood. 1970. - Vol. 36. - P. 353-360.

202. Prospective karyotype analysis in adult acute lymphoblastic leukemia: the cancer and leukemia Group B experience / M. Wetzler, R.K. Dodge, K. Mrozek et al. // Blood. 1999. - Vol. 93. - P. 3983-3993.

203. Rearrangement of ALL1 (MLL) in acute myeloid leukemia with normal cytogenetics / M.A. Caligiuri, M.P. Strout, D. Lawrence et al. // Cancer Res. -1998.-N58.-P. 55-59.

204. Report of the National Cancer Institute-sponsored workshop on definitions of diagnosis and response in acute myeloid leukemia / B.D. Cheson, P.A. Cassileth, D.R. Head et al. // J. Clin. Oncol. 1990. -N 8. -P. 813-819.

205. De Vita, V. Cancer principles and practice of oncology / V. de Vita, S. Heeman, S.A. Rosenberg. 5th ed. - Philadelphia - N.Y., 1997. - P. 22932321.

206. Screening for MLL tandem duplication in 387 unselected patients with AML identify a prognostically unfavorable subset of AML / S. Schnittger, U. Kinkelin, C. Schoch et al. // Leukemia. 2000. -N 14. - P. 796-804.

207. Seeker-Walker, L.M. General Report on the European Union Concerted Action Workshop on llq23. London, UK, May 1997 / L.M. Seeker-Walker // Leukemia. 1998. - Vol. 12. - P. 776-778.

208. Six-year follow-up of the clinical significance of karyotype in acute lymphoblastic leukemia / C.D. Bloomfield, L.M. Seeker-Walker, A.I. Goldman et al. // Cancer Genet. Cytogenet. 1989. - Vol. 40. - P. 171-185.

209. Sylvester, I.E. The human ribosomal RNA genes: structure and organization of the complete repeating unit / I.E. Sylvester, D.A. Whiteman, R. Podolsky // Hum. Genet. 1986. - Vol. 73, N 3. - P. 193-198.

210. T(12;17) (pl3;q21) in early pre-B acute lymphoid leukemia / R.A. Krance, S.C. Raimondi, R. Dubowy et al. // Leukemia. 1992. - 6(4). -P. 251-255.

211. The clinical significance of karyotype in acute myelogenous leukemia / D.C. Arthur, R. Berger, H.M. Golomb et al. // Cancer Genet. Cytogenet. 1989. -N40.-P. 203-216.

212. The importance of diagnostic cytogenetics on outcome in AML: Analysis of 1,612 patients entered into the MRC AML 10 trial / D. Grimwade, H. Walker, F. Oliver et al. // Blood. 1998. - Vol. 92. - P. 2322-2333.

213. The mechanism of C- and G-banding of chromosomes / D.E. Comings, E. Avelino, T.A. Okada, H.E. Wyandt // Exptl. Cell Res. 1973. - Vol. 77. - P. 538-564.

214. The significance of trisomy 8 in de novo acute myeloid leukaemia: the accompanying chromosome aberrations determine the prognosis / C. Schoch, D. Haase, C. Fonatsch et al. // Br. J. Haematol. 1997. - N 99. - P. 605-611.

215. The t(l;22)(pl3;ql3) is nonrandom and restricted to infants with acute megakaryoblastic leukemia: A Pediatric Oncology Group study / A. Carroll, C. Civin, N. Scheider et al. // Blood. 1991. - Vol. 78. - P. 748-752.

216. Theml, H. Color Atlas of Hematology / H. Theml, D. Heinz, H. Torsten. -Stuttgart-New York: Thieme, 2004. 198 p.

217. Translocation 4; 11 in acute lymphoblastic leukemia: clinical characteristics and prognostic significance / D.C. Arthur, C.D. Bloomfield, L.L. Lindquist et al. // Blood. 1982. - Vol. 59. - P. 96-99.

218. Trisomy 13: a new recurring chromosome abnormality in acute leukemia / H. Dohner, D.C. Arthur, E.D. Ball et al. // Blood. 1990. - N 76. - P. 16141621.

219. United Kingdom Cancer Cytogenetics Group. Primary, single, autosomal trisomies associated with haematological disoders // Leukemia Res. 1992. -Vol. 16.-P. 841-851.

220. Walker, A. M. Reporting results of epidemiologic studies / A.M. Walker // Am. J. Public. Health. 1996. - Vol. 76. - P. 556-558.

221. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues /E.S. Jaffe, N.L. Harris, H. Stein, J.W. Vardiman, eds. Lyon, France: IARC Press, 2001.