Легочная и внутрисердечная гемодинамика, маркеры фиброгенеза у больных с хронической обструктивной болезнью легких и бронхиальной астмой тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Болдина, Марина Викторовна

• Болдина, Марина Викторовна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Болдина, Марина Викторовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ..........................................................................................4

ВВЕДЕНИЕ................................................................................................................................7

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ......................................

1.1. Механизмы формирования легочной гипертензии и хронического

легочного сердца при ХОБЛ и бронхиальной астме................................................15

1.2. Методы диагностики легочной гипертензии и хронического легочного сердца у больных ХОБЛ и бронхиальной астмой..........................25

1.3. Роль провоспалительных цитокинов в развитии ЛГ и ХЛС при ХОБЛиБА............................................................................................................................34

1.4. Заключение..............................................................................................................................52

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ..........................53

2.1. Дизайн исследования............................................................................................................53

2.2. Методы исследования........................................................................................................57

2.3. Статистическая обработка................................................................................................63

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ

ОБСУЖДЕНИЕ....................................................................

3.1. Сравнительная характеристика больных ХОБЛ и бронхиальной астмой................................................................................. 64

3.2. Анализ параметров легочной и внутрисердечной гемодинамики по результатам допплер-эхокардиографии у пациентов с хроническими бронхообструктивными заболеваниями........................................ 74

3.3. Взаимосвязи показателей легочной и внутрисердечной гемодинамики с функциональными параметрами легких у больных с ХОБЛ, перекрестным синдромом астма-ХОБЛ и бронхиальной астмой .......................................................................................... 91

3.4. Содержание провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли-а, интерлейкин-17, интерлейкин-18) в крови у больных

ХОБЛ, перекрестным синдромом астма-ХОБЛ и бронхиальной астмой 95

3.5. Взаимосвязи циркулирующих провоспалительных цитокинов, функциональных показателей легких и параметров легочной гемодинамики у больных ХОБЛ, перекрестным синдромом астма-

ХОБЛ и бронхиальной астмой....................................................................................................107

Заключение..................................................................................................................................................114

Выводы..........................................................................................................................................................121

Практические рекомендации......................................................................................................123

Список литературы............................................................... • 124

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия АО - аорта

АО клапан - диаметр кольца аортального клапана АО восх. - диаметр восходящего отдела аорты БА - бронхиальная астма

БАЛЖ - бронхоальвеолярная лаважная жидкость ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения Гр - гранулоциты

ДЗЛА - давление заклинивания в легочной артерии

ДП - дыхательные пути

ДЭхоКГ - допплер ЭхоКардиоГрафия

ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка

ИБС - ишемическая болезнь сердца

и-ГКС - ингаляционный глюкокортикостероид

ИК - индекс курящего человека

ИЛ - интерлейкин

ИТФ-у - интерферон у

КДО - конечный диастолический объем

КДР - конечный диастолический размер

КСО - конечный систолический объем

КСР - конечный систолический размер

ЛА - легочная артерия

ЛГ - легочная гипертензия

ЛЖ - левый желудочек

ЛК - клапан легочной артерии

ЛП - левое предсердие

МЖП - межжелудочковая перегородка

мИТ - модифицированный индекс Тифно = ОФВ1/ФЖЕЛ

Мн - моноциты

МОС - максимальная скорость выдоха Мф - макрофаги

OOBj - объем форсированного выдоха за первую секунду

ПЖ - правый желудочек

ГШ - правое предсердие

РРО - Российское респираторное общество

СВ - сердечный выброс

СД - сахарный диабет

СДЛА - систолическое давление в легочной артерии

СрДЛА - среднее давление в легочной артерии

Тлф - Т-лимфоциты

ФВД - функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа

ХЛС - хроническое легочное сердце

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ANP - предсердный натрийуретический пептид

BNP - мозговой натрийуретический пептид

CD+ - растворимые формы дифференцировочных молекул

1С - емкость вдоха

GINA - Global Initiative for Asthma - Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы

GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) - Глобальная

стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической

обструктивной болезни легких

GOLD I - ХОБЛ легких легкой степени тяжести

GOLD II - ХОБЛ средней степени тяжести

GOLD III - ХОБЛ тяжелой степени тяжести

GOLD IV - ХОБЛ крайне-тяжелой степени тяжести

Hb- гемоглобин

Me - медиана (средняя величина)

MRC - Medical Research Council - Вопросник Британского Медицинского Исследовательского Совета

М±8- среднее арифметическое значение и стандартное отклонение NK клетки - натуральные киллеры

Overlap-синдром - перекрестный синдром, сочетающий в себе симптомы

ХОБЛ и бронхиальной астмы

р - критерий достоверности

рф- критерий Фишера

Rs - ранговая корреляция Спирмена

г - коэффициент линейной корреляции Пирсона

Th - Т-хелперы

X2 - критерий хи-квадрат для сравнения частот

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Легочная и внутрисердечная гемодинамика, маркеры фиброгенеза у больных с хронической обструктивной болезнью легких и бронхиальной астмой»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и бронхиальная астма (БА) - заболевания, представляющие важнейшую медико-социальную проблему вследствие своей высокой распространенности и смертности во всем мире. По данным эпидемиологических исследований распространенность ХОБЛ в мире среди взрослого населения составляет 520% [75, 82]. Распространенность БА в разных странах мира колеблется от 1 до 18 % [96, 145].

Летальность от ХОБЛ занимает 4-е место среди всех причин смерти в общей популяции. Это единственная болезнь, смертность от которой продолжает увеличиваться, что обусловлено сохранением высокой приверженности населения к табакокурению [187].

Прогрессирование хронического воспаления и нарастание пшоксемии при бронхообструктивных заболеваниях нередко сопровождается развитием легочной гипертензии (ЛГ) и хронического легочного сердца (ХЛС), влияющих на тяжесть течения основного заболевания и его прогноз, существенно снижая переносимость физических нагрузок и ухудшая качество жизни пациентов [62]. ХЛС в большинстве случаев предопределяет неблагоприятный исход болезни. Установлено, что ХЛС занимает третье место среди всех причин сердечно-сосудистой смерти после острого инфаркта миокарда и артериальной гипертонии. При наличии развернутой клинической картины ХЛС двухлетняя выживаемость пациентов с ХОБЛ достигает лишь 45% [187]. По результатам мультицентрового проспективного исследования, проведенного в странах Европы, было установлено, что в структуре общей смертности больных с ХОБЛ на второй позиции находилось ХЛС, уступая при этом лишь дыхательной недостаточности [192].

В то же время есть данные о том, что вторичная легочная пшертензия является первичной причиной смерти у пациентов с хроническими

заболеваниями органов дыхания, опережая нарастание дыхательной недостаточности. В частности, по данным литературного обзора H.A. Мухина с соавт. установлено, что выживаемость пациентов, страдающих ХОБЛ, осложненной ЛГ почти в 2 раза ниже по сравнению с группой больных без ЛГ. При этом подчеркнуто, что величина давления в малом круге кровообращения оказывает большее влияние на прогноз, чем степень гипоксемии и гиперкапнии [26].

Истинная распространенность ЛГ у больных ХОБЛ до настоящего времени неизвестна и варыгрует, по разным данным, от 20 до 90%. Также противоречивы данные о распространенности ЛГ у больных с БА различной степени тяжести [49,79,143,154,166].

Современные рекомендации по диагностике и лечению ХОБЛ и БА выделяют различные фенотипы данных заболевании, что направлено на индивидуализацию терапии [40, 96, 98]. Одним из таких фенотипов является перекрестный синдром (Overlap-синдром) астма-ХОБЛ (сочетающий в себе признаки БА и ХОБЛ), об актуальности которого свидетельствует недавно опубликованный консенсус «Diagnosis of Diseases of Chronic Airflow Limitation: Asthma COPD and Asthma-COPD Overlap Syndrome (ACOS)» [7, 86]. В связи с этим, возникают вопросы - какова частота развития гемодинамических осложнений (ЛГ, ХЛС) и как меняются механизмы формирования ЛГ при данном фенотипе болезни? Анализ доступной литературы позволяет сделать вывод об отсутствии таких исследований.

Золотым стандартом верификации ЛГ является катетеризация правых отделов сердца [63]. Однако данный метод характерюуется инвазивностыо, сложностью выполнения, риском осложнений, требует использования специальной аппаратуры и квалифицированных специалистов, поэтому наиболее доступным скрининговым неинвазивным методом диагностики ЛГ и ХЛС является трансторакальная ЭхоКГ.

Лечение ЛГ у больных с бронхообструктивными заболеваниями необходимо начинать до появления признаков правожелудочковой недостаточности, что требует максимально раннего ее выявления.

Таким образом, проведение ЭхоКГ у большей части пациентов с ХОБЛ и БА может служить методом ранней диагностики гемодинамических нарушений в системе легочной артерии (ЛА). Однако четких рекомендаций о сроках проведения ЭхоКГ при ХОБЛ и БА не разработано.

В настоящее время важная роль в патогенезе бронхообструктивных заболеваний отводится развитию хронического воспаления, как на местном, так и на системном уровне. В процесс воспаления вовлекаются все морфологические структуры дыхательных путей, паренхимы легких и легочные сосуды. Доказано, что участниками воспаления при ХОБЛ и БА являются многочисленные клеточные и молекулярные факторы нейтрофилы, Т-лимфоциты, альвеолярные макрофаги, тучные клетки, свободные радикалы кислорода, цитокшш, хемокины, протеазы и др. [57, 64, 66, 67, 68, 137]. На сегодняшний день существуют предположения, что развитие осложнений ХОБЛ и БА (ЛГ и ХЛС) связано не только с активностью перечисленных маркеров, но и со стимуляцией компонентов, ответственных за процессы ремоделирования, развивающегося вследствие активации фиброгенеза. Известно, что патоморфологические изменения в сосудах легких представлены гипертрофией средней оболочки артерий, пролиферацией интимы, фибротическими изменениями, утолщением адвентиции легочных сосудов, вследствие чего повышается сопротивление в ЛА, развивается вазоконстрикция [93]. На современном этапе доказана роль ФНО-а, ИЛ-8, ИЛ-12, эндотелина-1 в запуске и регуляции фиброзных процессов [137]. Также появились экспериментальные данные и результаты клинических исследований об участии новых медиаторов - ИЛ-17 и ИЛ-18 в фиброгенезе у пациентов с бронхолегочной патологией. Это дало основание впервые изучить причастность да1шых молекул к процессам развития вторичной ЛГ и ремоделирования сердца у пациентов с ХОБЛ и БА.

Цитокины ИЛ-17 и ИЛ-18 открыты сравнительно недавно, и их роль в патогенезе ХОБЛ и БА требует дальнейшего изучения. Нет исчерпывающих данных об уровне маркеров фиброгенеза, в частности ИЛ-17, ИЛ-18 и ФНО-а, у больных с различной степенью тяжести ХОБЛ, БА и перекрестным синдромом астма-ХОБЛ. Недостаточно изучены взаимосвязи данных цитокинов, вентиляционной функции легких, параметров легочной гемодинамики и морфофункциональных показателей сердца у данных групп больных. Не определена роль ИЛ-17, ИЛ-18 и ФНО-а в развитии ЛГ и ХЛС у больных с бронхообструктивной патологией. Также следует отметить, что количественная оценка провоспалительных маркеров фиброгенеза, вероятно, тесно связана с определением их роли в патогенезе данных групп заболеваний и может нести диагностическое значение.

Дальнейшее изучение распространенности ЛГ и ХЛС, оптимизация диагностики, уточнение патогенетических механшмов формирования гемодинамических осложнений у больных ХОБЛ и БА является весьма актуальным и может способствовать оптимизации ранней диагностики и совершенствовать персонифицированную терапию у данной категории пациентов.

Цель исследования

Изучить особенности нарушений параметров легочной и внутрисердечной гемодинамики у больных ХОБЛ и бронхиальной астмой и уточнить роль некоторых провоспалительных цитокинов с профибротическим действием в формировании легочной гипертензии и хронического легочного сердца.

Задачи исследования

1. Проанализировать параметры легочной и внутрисердечной гемодинамики у больных ХОБЛ и бронхиальной астмой по результатам допплер-эхокардиографии.

2. Оцешггь зависимость показателей легочной и внутрисердечной гемодинамики с функциональными параметрами легких у больных ХОБЛ и бронхиальной астмой.

3. Определить содержание фактора некроза опухоли-а, интерлейкшт-17, интерлейкина-18 в крови у больных ХОБЛ и бронхиальной астмой.

4. Изучить корреляционные связи уровня провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли-а, интерлейкин-17, шггерлейкин-18) крови с показателями вентиляционной функции легких у больных ХОБЛ и бронхиальной астмой.

5. Изучить корреляционные связи содержания системных цитокинов (фактор некроза опухоли-а, интерлейкин-17, интерлейкин-18) крови с параметрами легочной гемодинамики и морфометрическими показателями сердца у больных ХОБЛ и бронхиальной астмой.

Научная новизна

1. Впервые проведено сравнительное комплексное изучение показателей легочной и внутрисердечной гемодинамики у пациентов со стабильным течением ХОБЛ, бронхиальной астмы и перекрестного синдрома астма-ХОБЛ различной степени тяжести.

2. Впервые исследовано содержание новых провоспалительных цитокинов с профибротическим действием (интерлейкин-17, интерлейкин-18) у пациентов с ХОБЛ, бронхиальной астмой и перекрестным синдромом астма-ХОБЛ на различных этапах заболеваний и продемонстрирована их роль в генезе хронического воспаления при данных заболеваниях.

3. Впервые установлены связи повышения уровня интерлейкина-17 и фактора некроза опухоли-а в крови со степенью выраженности бронхиальной обструкции у пациентов с ХОБЛ.

4. Впервые определено участие интерлейкина-17, интерлейкина-18 и фактора некроза опухоли-а в развитии вторичной легочной пшертензии и ХЛС у пациентов с ХОБЛ и перекрестным синдромом астма-ХОБЛ.

5. Впервые установлено, что при перекрестном синдроме астма-ХОБЛ частота и степень выраженности легочной гипертензии, морфометрических изменений правых отделов сердца сопоставимы с ХОБЛ. При этом, ЭхоКГ-признаки легочной гипертензии и хронического легочного сердца у пациентов с перекрестным синдромом астма-ХОБЛ сочетались с активацией системного воспаления, а, именно, с избыточным накоплением интерлейкина-17, интерлейкина-18 и фактора некроза опухоли-а в крови и, в меньшей степени, зависели от выраженности бронхообструктивных нарушений, в отличие от ХОБЛ.

Практическая значимость работы

Показана высокая распространенность легочной гипертензии и хронического легочного сердца у больных с ХОБЛ и перекрестным синдромом астма-ХОБЛ. Установлено негативное влияние неуклонно прогрессирующей бронхиальной обструкции на развитие вторичной легочной гипертензии и хронического легочного сердца у пациентов с ХОБЛ и перекрестным синдромом астма-ХОБЛ. Определены новые молекулярные маркеры (интерлейкин-17, интерлейкин-18) для прогнозирования степени тяжести бронхиальной обструкции, степени выраженности вторичной легочной гипертензии и ремоделирования правых отделов сердца.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Легочная гипертензия и хроническое легочное сердце часто осложняют течение ХОБЛ (67,6%) и перекрестного синдрома астма-ХОБЛ (66,3%), в отличие от изолированной бронхиальной астмы (в 15,6%). Более чем у 90% пациентов с крайне тяжелой степенью тяжести стабильной ХОБЛ и перекрестного синдрома астма-ХОБЛ отмечается легочная гипертензия. При перекрестном синдроме астма-ХОБЛ степень выраженности легочной гипертензии и морфометрических изменений правых отделов сердца сопоставимы с ХОБЛ.

2. При ХОБЛ тяжесть легочной гипертензии зависит от выраженности бронхиальной обструкции. При перекрестном синдроме астма-ХОБЛ слабая степень связи между параметрами легочной и внутрисердечной гемодинамики и функциональными показателями, отражающими нарушение проходимости бронхов, позволяет предположить наличие иных патогенетических механизмов формирования легочной гипертензии.

3. Системное воспаление играет значимую роль в патогенезе ХОБЛ, бронхиальной астмы и перекрестного синдрома астма-ХОБЛ, что подтверждается повышенным содержанием провоспалительных щггокинов ИЛ-17, ИЛ-18 и ФНО-а в крови у пациентов с бронхообструктивными заболеваниями.

4. Уровень провоспалительных цитокинов ИЛ-17 и ФНО-а служит прогностическим маркером прогрессирования бронхиальной обструкции у пациеотов с ХОБЛ.

5. В патогенезе легочной гипертензии и хронического легочного сердца у пациентов с ХОБЛ и перекрестным синдромом астма-ХОБЛ участвуют медиаторы системного воспаления ИЛ-17, ИЛ-18 и ФНО-а, регулирующие процессы фиброгенеза в легочной ткани.

Апробация работы

Материалы и основные положения диссертации доложены на XX и XXII Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2010,2012), на Объединенном Иммунологическом форуме (Нижний Новгород, 2013), на Неделе Здорового Сердца (Нижний Новгород 2014), на заседании Российского научного медицинского общества терапевтов (Нижний Новгород, 2014).

Реализация результатов исследования

Результаты исследования внедрены в работу «Городского пульмонологического консультативного центра» ГБУЗ НО «Городская больница № 28» г. Нижнего Новгорода, ГБУЗ НО «Городская клиническая больница № 38» г. Нижнего Новгорода и ФБУЗ ПОМЦ ФМБА России «Клиническая больница №3» г. Нижнего Новгорода.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 4 статьи в журналах, включенных ВАК Минобразования РФ в «Перечень периодических научных изданий, рекомендуемых для публикации научных работ, отражающих основное научное содержание кандидатских диссертаций».

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста. Она состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Список литературы содержит 192 источника, из них 56 отечественных и 136 иностранных. Работа иллюстрирована 27 таблицами и 14 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Механизмы формирования легочной гипертензии и хронического легочного сердца при ХОБЛ и бронхиальной астме

Развитие ЛГ и ХЛС у пациентов с хроническими бронхообструктивными заболеваниями ухудшают их течение и прогноз. Летальность больных ХОБЛ тесно связана со степенью тяжести легочной гипертензии. В одном из исследований Е. Weitzenblum et al. показали, что при уровне СрДЛА 20-30 мм рт.ст. четырех-пятилетняя выживаемость пациентов с ХОБЛ составила 70-90%, при значениях СрДЛА 30-50 мм рт.ст. - 30%, а при тяжелой ЛГ (СрДЛА более 50 мм рт.ст.) пятилетняя выживаемость больных практически равна нулю [181].

В современной клинической практике ряд экспертов предлагают отожествлять понятия «легочная гипертензия» и «легочное сердце (cor pulmonale)»: «Cor pulmonale - легочная артериальная гипертензия, являющаяся следствием заболеваний, нарушающих функцию и/или структуру легких; легочная артериальная гипертензия вызывает развитие гипертрофии и дилятащш правого желудочка и со временем может привести к развитию правожелудочковой сердечной недостаточности» [1, 183].

Число клинических состояний, ассоциированных с развитием ЛГ, значительно больше, чем число гемодинамических типов ЛГ. Согласно современной классификации ЛГ, принятой на пятом Всемирном симпозиуме по легочной артериальной гипертензии 35 клинических синдромов объединены в 5 групп в соответствии с морфологическими, патофизиологическими и терапевтическими характеристиками. ЛГ у больных ХОБЛ и БА относится к группе легочных гипертензий, ассоциированных с заболеваниями легких и/или пшоксемией (3 группа) [158].

Распространенность ЛГ и ХЛС у больных ХОБЛ по данным разных авторов варьирует от 20 до 90% и чаще выявляется при тяжелой степени болезни и/или среди лиц старше 50 лет [49, 79, 143, 154]. Е. Weitzenblum et al. (1981 г.) у

120 больных ХОБЛ установили ЛГ (СрДЛА>20 мм рт. ст. в покое, оцешшаемое прямым методом) в 35% случаях ХОБЛ тяжелого течения. Другие авторы диагноспгровали ЛГ в покое у 24,5% (у 37 и 151 пациента) больных с эмфизематозным типом ХОБЛ. Однако при фшической нагрузке СрДЛА более 30 мм рт. ст. определялось уже у 99 (65,5%) пациентов [143]. В ряду масштабных исследований по изучению распространенности ЛГ при ХОБЛ выделяется работа, выполненная во Франции [79]. Авторы обследовали 998 пациентов с различной тяжестью ХОБЛ и только у 27 больных (2%) выявили увеличение СрДЛА>40 мм рт.ст. при катетеризации правого желудочка (ПЖ). Большинство из обследовшшых больных имели выраженную птоксемию, шперкашппо и диффузионные нарушения.

Схожие данные продемонстрировало исследование в. ТЪаЫгё е1 а1. у 115 пациентов ХОБЛ, отобранных для резекции эмфизематозно измененной легочной ткани и трансплантации легких, почти 50% больных имели увеличение СрДЛА выше 25 мм рт.ст., а только 3,7% - более 45 мм рт.ст. У большинства больных значения СрДЛА находились в диапазоне 25-35 мм рт.ст. [166].

В другом исследовании анализ 7-летнего наблюдения за пациентами ХОБЛ средней степени тяжести с проведением катетеризации ПЖ выявил крайне медленные темпы развшия ЛГ у большинства больных. Только в 25% случаях авторы отметили умеренные изменения легочной гемодинамики [120].

В ряде исследований для выявления ЛГ при хронических заболеваниях легких большинство авторов использовали неинвазивный метод оценки легочной и внутрисердечной гемодинамики -трансторакалы1ую допплер-ЭхоКС [15, 28, 162]. Например, по данным АЛО. Рябовой и соавт. ЛГ определялась у пациентов уже со средней степенью тяжести ХОБЛ [42, 43]. Я.К. Гаглошвили выявил увеличение давления в ЛА у 81,8% больных БА, причем степень ЛГ в данном исследовании достоверно коррел!гровала с тяжестью заболевания [13]. И.Е. Добровских зарегистрировала у больных БА диастолическую и систолическую дисфункции ПЖ соответственно в 63,3% и 42,9% случаях, степень

выраженности которых была связана с тяжестью и неконтролируемым течением заболевания, причем изменение геометрии ПЖ по данным ЭХОКС было отмечено уже при легкой степени тяжести БА [17]. И.А. Соловьева и соавт. также продемонстрировали развитие диастолической дисфункции ПЖ и ХЛС у больных БА среднетяжелого и тяжелого течения. Морфометрические изменешш правых отделов сердца и нарушение функциональных параметров легочной гемодинамики были выявлены автором у 67% больных атопической бронхиальной астмой. Степень выраженности ЛГ и морфометрической перестройки правых камер сердца зависела от тяжести и длительности заболевания [47,48].

В.А. Невзорова и соавт. зарегистрировали повышение давления в ЛА, увеличение размеров правого и левого желудочков у больных ХОБЛ с сопутствующей ИБС. При этом авторы не выявили зависимости изменений в правых отделах сердца от наличия ИБС, но установили корреляции со степенью тяжести ХОБЛ [28]. НЛО. Григорьева, напротив, показала, что у пациентов с ИБС в сочеташш с ХОБЛ отмечались более выраженные морфо-функциональные изменения правых и левых отделов сердца по сравнению с больными, имеющими одно ш этих заболеваний (ХОБЛ или ИБС) [16].

Проведенные исследования продемонстрировали формирование процессов ремоделирования сердца у больных ХОБЛ и БА, которые проходят несколько стадий и имеют общие закономерности [162]. Например, по данным исследования А. Ю. Рябовой, в котором наблюдались 515 пациентов с ХОБЛ и БА, в 77% случаев ремоделирование миокарда не зависело от нозологической формы заболевания. Автором показано, что для легкого течения БА и ХОБЛ характерно развитие диастолической дисфункции ПЖ. В последующем, при прогрессировании нарушений легочной функции, развивалась гипертрофия ПЖ, затем - его ремоделирование и ХСН. Частота случаев ЛГ при ХОБЛ была в 2,6 раза выше по сравнению с БА. При ХОБЛ значительно чаще выявлялись случаи гипертрофии и дилатацш! ПЖ. Установлено, что бессимптомная дисфункция

ПЖ у больных ХОБЛ появлялась раньше и её частота превышала таковую у больных БА. Кроме того, при ХОБЛ в финале заболевания развивалось адаптивное ремоделирование ПЖ и ХСН, чего не было при Б А [42]. Аналогичные данные были получены и другими авторами [44, 53]. В ряде исследований показано, что процесс ремоделирования затрагивал не только правые, но и левые отделы сердца. При щучаемых заболеваниях выявлялись концентрическое ремоделирование и бессимптомная диастолическая дисфункция и ЛЖ, с более неблагоприятной ситуацией при ХОБЛ [42,44,53].

Анализ работ, посвященных изучению гемодинамических и морфометрических изменений в малом круге кровообращения у больных с бронхообструктивной патологией, показал, что ЛГ и ХЛС являются частыми осложнениями ХОБЛ и БА. Однако мы видим, что в ряде работ учитывалась только степень тяжести заболеваний, в других - только фаза или характер течения. Следует отметить, что практически нет работ, посвященных развитию ЛГ при перекрестном синдроме астма-ХОБЛ, поэтому дальнейшее изучение распространенности и механизмов патогенеза ЛГ при ХОБЛ, БА и перекрестном сшщроме астма-ХОБЛ на разных стадиях этих заболеваний является актуальным.

Учитывая выше изложенное, можно предположить, что формирование ЛГ и ремоделирования миокарда у больных ХОБЛ и БА связано не с один изолированным компонентом, а с комбинацией нескольких факторов прямого или опосредованного действия.

Известно, что при патологии легких пусковым механизмом ЛГ является артериальная гипоксемия. Впервые роль альвеолярной гипоксии в развитии легочной вазоконстрикции была описана в 1946 г. U. Von Euler и G. Lijestrand [175]. Позднее было продемонстрировано, что прогрессирование артериальной гипоксемии у больных с хроническими заболеваниями легких часто сочеталось с нарастанием ЛГ [182]. Установлено, что под влиянием гипоксии повышается тонус гладкой мускулатуры легочных артерий вследствие изменения функции калиевых каналов миоцитов и повышения

секреции вазоконстриктивных медиаторов (лейкотриены, гистамин, серотонин, ангиотензин И и катехоламины) [101]. При более тяжелых вентиляционно-перфузионных нарушениях и нарастшнш гипоксемии следующим этапом может быть развитие гиперкапшш и ацидоза, которые также могут индуцировать и усиливать ЛГ [132].

В последнее время формирование ЛГ связывают с развитием эндотелиалыюй дисфункции. Эндотелиальные клетки сосудов являются автономным эндокринным органом. Эндотелий принимает участие в высвобождении вазоактивных веществ и дезагрегантов, фибршюлизе, регуляции иммунных реакций. В настоящее время сформировалось учение о дисфункции эндотелия, определяемой как нарушение равновесия системы релаксирующих и констрикторных факторов, антикоагулянтных и прокоагулянтных маркеров, факторов роста и их ингибиторов. Наиболее изученными вазоактивными медиаторами, продуцируемыми эндотелием, являются оксид азота (N0) и эндотелин-1.

N0 - мощный эндогенный вазодилятатор, участвующий в регуляции системного и легочного сосудистого сопротивления, процессах коагуляции крови, уменьшающий агрегацию тромбоцитов и их адгезию. Кроме того, N0 подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и замедляет процессы их структурной перестройки. Синтез эндогенного N0 регулируется конституциональной ЫО-синтазой, которая экспрессируется на рецепторах эндотелиальных клеток.

Хроническая гипоксемия приводит к поврежденшо сосудистого эндотелия, что сопровождается снижением продукции N0 и других эндогенных релаксирующих факторов (простациклина, простагландина Е2) и избыточной продукцией вазоконстрикторов (тромбоксан А2 и эндотелин-1). В условиях хронической гипоксии эндотелш1-1 опосредует не только вазоконстрикцию и пролиферацию фибробластов сосудов, но также изменяет состояние миоцитов бронхов и легочных артерий. [24, 38].

Представленные выше механизмы развития эндотелиалыюй дисфункции были шучены у больных ХОБЛ и БА с ЛГ во многих работах.

Например, в исследовании С.А. Борута и соавт. выявлено снижение уровня метаболитов N0 в плазме крови и эритроцитах у 92% больных БА с легким персистирующим течением и в 100% случаев астмы средней степени тяжести. При этом уровень исследуемых молекулярных маркеров был достоверно ниже у больных со среднетяжелым течением заболевания. Степень сшшения концентрации метаболитов N0 и уровня L-аргишша в плазме крови у больных БА зависила от наличия ЛГ [10].

В других исследованиях было показано повышение уровня вазоконстрикторных факторов у пациентов ХОБЛ [73, 78, 153]. В исследовании Р. Carratu et al. показано, что повышение уровня эндотелина-1 в крови больных ХОБЛ было наиболее выраженно у пациентов с тяжелой бронхиальной обструкцией и высоким средним давлением в ЛА [78].

Дисфункция эндотелия легочных сосудов у больных ХОБЛ обусловлена не только гипоксемией, но и воспалением. R. Zieche et al. показали, что хроническое воспаление приводит к достоверному снижешпо экспрессии индуцибелыюй NO-сшггазы и, следовательно, изменению продукции NO [191]. В адвентиции малых мышечных артерий у больных ХОБЛ легкой степени тяжести и у курильщиков определяли инфильтрацию С08-лимфоцитами. Выраженность воспалительной реакции в данной группе больных коррелировала с утолщением интимы и эндотелиалыюй дисфункцией [1, 63].

Формирование ЛГ практически всегда связано с ремоделированием легочных артерий: пролиферацией медии, миграцией и пролиферацией гладкомышечных клеток, фиброэластозом интимы. Кроме того, в адвентиции сосудов повышается продукция экстрацеллюлярного матрикса, колагена, эластина, фибронектина и тенасцина. Также сокращается площадь капиллярного русла вследствии деструкции паренхимы легких, особенно при эмфиземе [1].

К другим факторам, способствующим развитию ЛГ у больных с бронхообструктивными заболеваниями, относится легочная гиперинфляция, развивающаяся из-за неполного опорожнения альвеол во время выдоха вследствие потери эластической тяги легких или недостаточного времени выдоха в условиях выраженного ограничения экспираторного воздушного потока. Так, вопреки традиционным представлениям об отсутствии или низкой доле ЛГ у больных с преимущественно эмфизематозным вариантом ХОБЛ, в исследовании Schärfet al. были получены данные о высокой частоте ЛГ у больных с тяжелой эмфиземой [154]. При проведении катетеризации центральной вены у 120 больных с эмфиземой наличие ЛГ (среднее давление в легочной артерии >20 мм рт. ст.) было выявлено в 90,8% случаев. При этом не было обнаружено зависимости между гипоксией и давлением в ЛА. Механизм ЛГ в данном случае, возможно, связан с прямой компрессией сердца и внутригрудных сосудов [3].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Болдина, Марина Викторовна, 2015 год

Список литературы:

1. Авдеев, С.Н. Современные подходы к диагностике и терапии легочной гипертепзии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких / С.Н. Авдеев // Пульмунология. - 2009. - №1. - с. 90-101.

2. Авдеев, С.Н. Легочная гипертензия при хронических респираторных заболеваниях / Пульмунология // Национальное руководство под ред. АГ Чучалина. М.: Геотар-медиа, 2009. - с. 599-619.

3. Авдеев, С.Н. Легочная гиперинфляция у больных ХОБЛ / С.Н. Авдеев // Consilium medicum. - 2006. - № 3. - с. 75-80.

4. Алтынбаева, Е.И. Результаты количественной оценки иммуноцитов и уровня интерлейкина-17 в слюне у курильщиков с ранними формами ХОБЛ / Е.И. Алтынбаев, С.Н. Теплова, С.А. Коченгина // Медицинская иммунология. -2010. - Т. 12, №4-5. - с. 399-404.

5. Бабанов С.А. Клшшко-иммунологические особенности, факторы риска и прогнозирование течения хронической обструктивной болезни легких в крупном промышленном цетре среднего Поволжья Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - Самара, 2008 - с. 15.

6. Багрий, А.Э. Легочная гипертензия и хроническое легочное сердце / А.Э. Багрий, А.И. Дядык, Н.Е. Моногарова, И.И. Вишнивецкий // Газета «Новости медицины и фармащш» Кардиология. - 2008. - №241 (тематический номер).

7. Белевский, А.С. Синдром перекреста бронхиальной астмы и хронической обструкттной болезни легких / А.С. Белевский // Практическая пульмонология. -2014.-№2.- с. 12-19.

8. Бережная, Н.М. Цитоюшовая регуляция при патологии: стремительное развитие и неизбежные вопросы / Н.М. Бережная // Цитокины и воспаление. -2007.- Т. 6, № 2.- с. 26-34.

9. Блюм, Н.Э. Особенности цитокинового баланса при хронической обструктивной болезни легких / Н.Э. Блюм, А.Р. Антонов, P.P. Асадуллина // РМЖ.- 2006.- Т. 14, №22. - с. 1620 - 1622.

10. Борута, С. А. Роль дисфункции эндотелия в формировании ЛГ у больных Б А / С.А. Борута, Е.Р. Шахнис, М.Г. Омельяненко // Пульмонология. - 2008г. -№2. - с.38-41.

И.Вахламов В.А. Состояние углеводного обмена и другие метаболические показатели у больных бронхиальной астмой на фоне базисной терапии глюкокортикостероидами Дис. ... к-тамед. наук. - Нижний Новгород, 2012. -156 с.

12. Воронкова О.О. Состояние системы провоспалительных цитокинов и неспецифических маркеров воспаления у больных ХОБЛ и динамика их на фоне лечения бронхолитическими средствами: Автореф. дис. ... к-та мед. наук. - Москва, 2006. - 43 с.

13. Гаглошвили Я. К. Клинико-патогенетические особенности формирования легочной гипертепзии и сердечно-сосудистых осложнений у больных с бронхиальной астмой Дис. ... к-та мед. наук. - Самара, 2009 г - 126 с.

14. Голевцова, З.Ш. Легочное сердце: вопросы диагностики и лечения / руководство под ред. Голевцовой З.Ш. // Омск. - 2008. - с. 7-10.

15. Горелик, И.Л. Функционально-структурные изменения сердца при ХОБЛ в сочетании с ИБС / И.Л. Горелик, E.H. Калманова, З.Р.Айсанов, А.Г.Чучалин //Пульмунология. - 2010.-№1.-с. 100-105.

16. Григорьева НЛО. Патогенетические особенности формирования сердечнососудистого континуума у больных ХОБЛ. Оптимизация подходов к терапии. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - Нижний Новгород, 2011. - 50 с.

17. Доровских И.Е. «Структурно-функциональное состояние правых отделов сердца у больных бронхиальной астмой. Автореф. дис. .. к-та мед наук. Благовещенск, 2012. -23 с.

18. Задионченко, B.C. Патогенез и терапия хронического легочного сердца / B.C. Задионченко, A.M. Щикота, И.В. Погонченкова, О.И. Нестеренко, Н.Б. Холодкова, Ю.В. Игнатова, К.А. Алдушина, Н.В. Данилова, Т.Т. Анисина // Клиническая геронтология. -2007. - №7. - с. 36-41.

19. Илькович, М.М. Борьба с табакокурением как основа профилактики хронической обструктивной болезни легких / М.М.Илькович, Н.А.Кузубова, Е.А.Киселева // Пульмонология. -2010. - №2.-с. 37-39.

20. Кетлинский С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев // М.: Фолиант, 2008. - 552 с.

21. Козлов, В.А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов. // Цитокины и воспаление. -2002.-Т. 1, №1.-С. 5-8.

22. Кубышева Н.И. Молекулярные и клеточные маркеры воспаления при хронической обструктивной болезни легких Автореф. дне. ... д-рабиол. наук. - Москва 2012.-с.48.

23. Лаптева, Е.А. Системные эффекты хронической обструктивной болезни легких на этапах ее прогрессирования / Е.А. Лаптева, И.М. Лаптева, О.Н. Харевич // Казанский медицинский журнал. - 2013. - Т.94, №5. - с. 605-609.

24. Марков, Х.М. Хроническая легочная гипертония и система оксида азота // Пульмунология. - 2012. - №1. - с. 88-94.

25. Маянский, А.Н. Лекции по иммунологии. - Нижний Новгород: Издательство НГМА, 2003.-272 с.

26. Мухин, Н.А. Интерстициальные болезни легких / Е.А. Коган, Б.М. Корнев, Е.Н. Попова, В.В. Фомин и др. // Практическое руководство под редакцией Н.А. Мухина М: Литтерра, 2007. - с. 339-341.

27. Наконечников, С.Н. Воспаление и легочная гипертеизия у пациентов с ХОБЛ / С.Н. Наконечников, И.Е. Чазова, Т.В. Мартышок, Л.Г. Ратова, А.В. Рвачева, К.А. Зыков, В.П. Масенко // Consilium Medicum кардиология. - 2011. - №1.

28. Невзорова, В.А. Виутрисердечная гемодинамика при изолированной хронической болезни легких в сочетании с ишемической болезнью сердца / В.А. Невзорова, О.В. Голотина, Е.А. Кочеткова, Ю.В. Пономаренко, Р. Кесслер, Ж. Массард // Клиническая медицина. - 2010. - №1. - с. 37-41.

29. Неклюдова, Г.В. Хроническая обструктивная болезнь легких и легочная гипертеюия: мозговой натрийуретический пептид как маркер легочной

гипертеюии / Г.В. Неклюдова, С.Н. Авдеев, Г.Е. Баймаканова // Пульмонология. - 2013. - №3. - с. 31-35.

30. Неклюдова, Г.В. Роль эхокарднографни в диагностике легочной гииертензии / Г.В. Неклюдова, E.H. Калманова // Consilium medicum. - 2006. - №2(2).

31. Норейко, H.B. Хроническое легочное сердце: диагностика и патогенез / Н.В. Норейко, С.Б. Норейко // Новости медицины и фармации Аллергология и пульмонология. -2011. - тематический номер (366).

32. Палеев, Н.Р. Цнтокины и их роль в патогенезе заболеваний сердца. // Клиническая медицина. - 2004. - №5. - С. 12-16.

33. Овчаренко С.И. Хроническая обструктивная болезнь легких: реальная апуация в России и пути ее преодолешщ // Пульмунология. - 2011. - №6. - с. 69-72.

34. Подколзин, A.A. Активные формы кислорода в реакциях повреждения биомолекул. / A.A. Подколзин, А.Г. Меграладзе, В.И. Донцов // Периодика. Профилактика старения.- 2000. - №3. - с. 17-30.

35. Порахонько H.A. Патогенетические особенности хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы / H.A. Порахонько, И.М. Лаптева // Пульмонология. - 2010. - №3. - с. 120-123.

36. Прибылов С.А. Провоспалительные цитокины при хронической обструктивной болезни легких // Вестник новых медицинских технологий. -2007. -№1,-с. 11-15.

37. Прибылова, H.H. Цитокины и легочная гипертеизия при ХОБЛ / H.H. Прибылова, С.А. Сироткин, С.А. Прибылов, В.И. Панфилов, Т.А. Маслова, А.Ф. Неронов // Успехи современного ествествознания. - 2005. -№5. - С.113.

38. Рабочая группа по диагностике и лечению легочной артериальной гипертензии Европейского общества кардиологов / Руководство по диагностике и лечению ЛАГ // Пульмонология. - 2006. - №6. - с. 12- 52.

39. Российское Респираторное Общество Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких / под ред. А.Г. Чучалина // 2014. - 41 с.

40. Российское Респираторное Общество Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению бронхиальной астмы / под ред. А.Г. Чучалшта // 2013. - 42 с.

41. Рыбакова М.К. Практическое руководство по ультразвуковой диагностике. Эхокардиография / М.К. Рыбакова, М.Н. Алехин, В.В. Митьков // М: Видар, 2008.-с. 201-215.

42. Рябова Анна Юрьевна Особенности ремоделирования сердца у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких Автореф. дне. ... д-ра мед. наук. - Саратов, 2008. -35 с.

43. Рябова, АЛО. Особенности ремоделирования сердца при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких / А.Ю. Рябова, М.М. Кириллов // Пульмунология. - 2010. - №6. - с. 78-82.

44. Сивцева Анна Иннокентьевна Формирование хронического легочного сердца и возможности медикаментозной коррекции процесса ремоделирования правых и левых отделов сердца у больных ХОБЛ. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - Москва, 2009. - 51с.

45. Симбирцев, A.C. Цитокины - новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление. - 2002. - Т.1, №1.- с. 9-16.

46. Собко, Е.А. Взаимосвязь клинико-функциональных параметров, системного воспаления в развитии артериальной ригидности у больных бронхиальной астмой / Е.А. Собко, А.Ю. Крапошина, О.П. Ищенко, И.В. Демко, А.Б. Салмина, Л.В. Крапошина // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. -2013.-№47.-с. 26-30.

47. Соловьева, И.А. Структурно-функциональное состояние миокарда правого желудочка у больных бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения / И.А. Соловьева, Е.А. Собко, А.Ю. Крапошина, Н.Г. Рязанова, И.В. Демко // Сибирское медицинское обозрение. - 2014. - №2. - с. 42-47.

48. Соловьева, И.А. Диагностические и прогностические маркеры ремоделирования правых отделов сердца при атопической бронхиальной астме Автореф. дис. ... к-тамед. наук. - Красноярск, 2014 год.

49. Струтынский, А.В. Диагностика легочного сердца у больных с хронической обструктивной болезнью легких / А.В. Струтынский, Р.Г. Бакаев, А.И. Сивцева и др. // Клиническая медицина, - 2009. - №2. - с. 56-60.

50. Суркова, Е.А. Особенности цитокиновой регуляции очагового и системного воспаления при ХОБЛ / Е.А. Суркова, Н.А. Кубузова, Т.П. Сесь, А.А. Тотолян // Медицинская иммунология. - 2010. - Т. 12, №4-5. - с. 349-354.

51.Урясьев, О.М. Бронхиальная астма и метаболический синдром: некоторые аспекты сочетанного течения / О.М. Урясьев, Ю.А. Панфилов // Международный эндокринологический журнал. - 2008. - №3 (15). - с. 15-25.

52. Фрейдлин, И.С. Иммунная система и ее дефекты: руководство для врачей // СПб.Б.и., 1998.-168 с.

53. Чичерина Елена Николаевна Клинико-функциональные особенности состояния миокарда в зависимости от тяжести хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы. Автореф. дне. ... д-ра мед. наук. -Пермь, 2006.-42 с.

54. Чучалин А.Г. Функциональная диагностика в пульмонологии // Практическое руководство под ред. Чучалина А.Г. М.: Атмосфера, 2009. - 192 с.

55. Якушенко, Е. В. Интерлейкин-18 и его роль в имунном ответе / Е.В. Якушенко, Ю.А. Лопатникова, С.В.Сенников // Медицинская иммунология. -2005. - Т.7 №4. - с. 355-364.

56. Ярилин, А.А. Основы иммунопатологии // М.: Медицина, 1999. -

608с.

57. Agusti, A.G. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease // Proc Am Thorac Soc. - 2005. - 2(4). - P. 367-370.

58. Alcorn, J.F. TH17 Cells in Asthma and COPD / J.F. Alcorn, C.R. Crowe, J.K. Kolls // Annual Review of Physiology. - 2010. - Vol. 72. - p. 495-516.

59. Arend, W. P. IL-1, IL-18, and IL-33 families of cytokines / W. P. Arend, G. Palmer, C. Gabay // Immunological Reviews. - 2008. - №223. - P. 20-38.

60. Aujla, S.J. Thl7 cells and mucosal host defense / S.J. Aujla, P.J. Dubin, J.K. Kolls // Semin Immunol. - 2007. - №19. - P. 362-371.

61. Baraldo, S. Neutrophilic infiltration within the airway smooth muscle in patients with COPD / S. Baraldo, G. Turato, C. Badin // Thorax.- 2004.-№59.- P. 308-312.

62. Barbera JA. Mechanisms of development of chronic obstructive pulmonary disease-associated pulmonary hypertension // Pulm circulation. 2013; 3(1): 160-164.

63. Barbera, J.A. Pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease / J. A. Barbera, V.I. Peinado, S. Santos //Eur. Respir. J. -2003. -№21. - P. 892-905.

64. Barcelo, B. Intracellular cytokine profile of T lymphocytes in patients with chronic obstructive pulmonary disease / B. Barcelo, J. Pons, A. Fuster et al. // Clin Exp Immunol.- 2006. - № 145. - P. 474-479.

65. Barczyk, A. Interleukin-17 in sputum correlates with airway hyperresponsiveness to methacholine / A. Barczyk, W. Pierzcha, E. Sozanska // Respiratory medicine. -2003.-№97.-P. 726-733.

66. Barnes P. J. et al. The cytokine network in asthma and chronic obstructive pulmonary disease // The Journal of clinical investigation. - 2008. - Vol. 118, №11. - p. 3546-355.

67. Barnes, P.J. New anti-inflammatory targets for chronic obstructive pulmonary disease // Nature Reviews Drug Discovery. - 2013. - № 12. - P. 543-559.

68. Barnes, P.J. Immunology of asthma and chronic obstructive pulmonary disease // Nat.Immunol. Rev. - 2008. - №8. - P. 183-192.

69. Barnes, P.J. Pulmonary biomarkers in COPD. // ERS Journal. - 2006. - №11. - P. 153-158.

70. Barnes, P.J. Mediators of chronic obstructive pulmonary disease. // Pharmacol Rev. - 2004. - № 56. - P. 515-548.

71. Barnes, P.J. Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellular mechanisms / P.J. Barnes, S.D. Shapiro, R.A. Pauwels // Eur. Respir J. - 2003. -№22. - p. 672-688.

72. Barnes, P.J. New concepts in chronic obstructive pulmonary disease // Annu. Rev. Med. - 2003. - №54. - P. 113 - 129.

73. Beghe B. Transforming growth factor-beta type II receptor in pulmonary arteries of patients with very severe COPD/B. Beghe, E. Bazzan, S.Baraldo, F.Calabrese, F. Rea et al. // Europ. Respir. J. - 2006. - Vol. 28. №3. - P. 556-562.

74. Berry, M.A. Evidence of a role of tumor necrosis factor alpha in refractory asthma / M.A. Berry et al. // N. Engl. J. Med. - 2006. - №354. - P. 697-708.

75. Buist, A.S. International variation in the prevalence of COPD (the BOLD Study): a population-based prevalence study / A.S. Buist, M. A. McBurnie, W. M. Vollmer et al. // Lancet. - 2007. - №370. - P. 741-750.

76. Bullens, D.M. IL—17 mRNA in sputum of asthmatic patients: linking T cell driven inflammation and granulocytic influx? / D.M. Bullens et al. // Respir. Res. - 2006. -№7.-P. 135.

77. Caramori, G. Cytokine inhibition in the treatment of COPD / G. Caramon, I. M. Adcock, A. Di Stefano, K. F. Chung // International Journal of COPD. - 2014. -№9.-P. 397-412.

78. Carratu, P. Exhaled and arterial levels of endothelin-1 are increased and correlate with pulmonary systolic pressure in COPD with pulmonary hypertension / P. Carratu, C. Scoditti, M. Maniscalco, T.M. Seccia, G.D. Gioia // BMC Pulmonary Medicine. - 2008. - № 8. - P.20-24.

79. Chaouat, A. Severe pulmonary hypertension and chronic obstructive pulmonary disease / A. Chaouat, A.S. Bugnet, N. Kadaoui, R. Schott, I. Enache, A. Ducolone et al. //Am J Respir Crit Care Med.-2005. -№172.-P. 189-194.

80. Chen, Y. et al. Stimulation of airway mucin gene expression by interleukin (IL)-17 through IL-6 paracrine/autocrine loop // J. Biol.Chem - 2003. - №278. - P. 17036-17043.

81. Chenggang, Li IL 17 response mediates acute lung injury induced by the 2009 Pandemic Influenza A (H1N1) Virus / Chenggang Li, Penghui Yang, Yang Sun, Taisheng Li, Chen Wang, Zhong Wang, Zhen Zou, Yiwu Yan, Wei Wang, Zhongwei Chen, Li Xing, Chong Tang // Cell Research 2012. - vol. 22 (№3). - P. 528-538.

82. Chuchalin, A. G. et al. Chronic respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the Russian Federation // International Journal of COPD. - 2014. - №9. -P. 963-974.

83. Chung, K.F. Multifaceted mechanisms in COPD: inflammation, immunity, and tissue repair and destruction / K.F. Chung, I.M. Adcock // ERS Journal. - 2008. -№6. -P. 1334-1356.

84. De Godoy I. Elevated TNF-a production by peripheral blood monocytes of weight-losing COPD patients / I. De Godoy, M. Donahoe, W.J. Calhoun, J. Mancino, R.M. Rogers // Am J Respir Crit Care Med. - 1996. - Vol. 153. - P. 633-637.

85. Di Francia M. Tumor necrosis factor-a levels and weight loss in chronic obstructive pulmonary disease / M. Di Francia, D. Barbier, J. L. Mege, J. Orehek // Am J Respir Crit Care Med. - 1994. - Vol. 150. - P. 1453-1455.

86. Diagnosis of Diseases of Chronic Airflow Limitation: Asthma COPD and Asthma-COPD Overlap Syndrome (ACOS). - 2014.

87. Emamaulee, J. A. Inhibition of Thl7 cells regulates autoimmune diabetes in NOD mice. / J.A. Emamaulee, J. Davis, S. Merani, C. Toso, J.F. Elliott, A. Thiesen, A.M. Shapiro//Diabetes.-2009.-Vol.586.-P. 1302-1311.

88. European Respiratory Society // Eur. Respir. J. - 2005. - Vol.26 (2). - P. 319-968.

89. ESC / ERS / ISHLT // Eur Heart J. - 2009. - №30. - P. 2493-2537.

90. Folcik, V. Idiopathic pulmonary fibrosis is strongly associated whith productive infection by herpesvirus saimiri / V. Folcik, M. Garofalo, J. Coleman, J.J. Donegan, E. Rabbani et al. // Modern Pathology. - 2014. - №27. - P. 851-862.

91. French, A.R. IL-18 acts synergistically with IL-15 in stimulating natural killer cell proliferation / A.R. French, E.B. Holroyd, L. Yang, S. Kim, W.M. Yokoyama // Cytokine. - 2006. - №35. - P. 229-234.

92. Fujita, M. Overexpression of tumor necrosis factor-a produces an increase in lung volumes and pulmonary hypertension / M. Fujita, J.M. Shannon, C.G. Irvin, K.A. Fagan, C. Cool, A. Augustin, R.J. Mason // American Journal of Physiology - Lung Cellular and Molecular Physiology Published. - 2001 (January). - Vol. 280. - P. 39-49.

93. Gali£, N. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. The Task Force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by

the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT) / N. Galié, M.M. Hoeper, M. Humbert et al. // Eur Respir J 2009 (oct). - Vol.30 (20). - P. 2493-537.

94. Gamble, E. Airway mucosal inflammation in COPD is similar in smokers and ex-smokers: a pooled analysis / E. Gamble, D.C. Grootendorst, K. Hattotuwa et al. // Eur Respir J. - 2007. - №30. - P. 467-471.

95. Geraghty, P. Secretory Leucocyte Protease Inhibitor Inhibits Interferon-y-induced Cathepsin S Expression / P. Geraghty, M. G. Catherine, M. O'Mahony //J. of biological chemistry. - 2007. - V.282, №46. - P. 33389 -33395.

96. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention. Updated, 2011. - 108 p.

Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention. Updated, 2013. www.ginasthma.com.

97. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global Initiative for Chronic Obstractive Lung Diseases. Updated, 2011. - 80 p.

98. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO workshop report. Last updated 2013. www.goldcopd.org.

99. Gracie, J A Interleukin-18 / J. A. Gracie JA, S.E. Robertson, I.B. Mclnnes // J Leukoc Biol. - 2003. - № 73. - P. 213-224.

100. Habib, G. The role of echocardiography in the diagnosis and management of patients with pulmonary hypertension / Habib, G., Torbicki A. // Eur. Resp. Rev. -2010.-Vol. 19 (№118).-P. 288-299.

101. Hida, W. Pulmonary hypertension in patients with chronic obstructive pulmonary disease: recent advances in pathophysiology and management / W. Hida, Y. Tun, Y. Kikuchi et al. // Respiration. - 2002. - №7. - P. 3-13.

102. Ho, L.P. Reduced interleukin-18 levels in BAL specimens from patients with asthma compared to patients with sarcoidosis and healthy control subjects / L.P. Ho, M. Davis, A. Denison, F.T. Wood, A.P. Greening//Chest. 2002. - Vol. 121. -№ 5. -p. 421-6.

103. Hoeper, M.M. Definitions and diagnosis of pulmonary hypertension / M.M. Hoeper, H.J. Bogaard, R. Condliffe, R. Frantz, D. Khanna et al. // J Am Coll Cardiol. - 2013. - №62. - D42-50.

104. Hogg, J.C. The pathology of chronic obstructive pulmonary disease / J.C. Hogg, W. Timens // Annu Rev Pathol. - 2009. - №4. - P. 435^159.

105. Hogg, J.C. The nature of small-airway obstruction in COPD / J.C. Hogg, F. Chu, S. Utokaparch et al // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol.350. - P. 2645-2653.

106. Hoshino, T. et al. Cutting edge: IL-18-transgenic mice: in vivo evidence of a broad role for 1L-18 in modulating immune function // J Immunol. - 2001. -№166.-P. 7014-7018.

107. Imaoka, H. Interleukin-18 production and pulmonary function in COPD / Imaoka H, Hoshino T, Takei S, Kinoshita T, Okamoto M, Kawayama T, Kato S, Iwasaki H, Watanabe K, Aizawa H. // Eur Respir J. - 2008 (Feb). - №31 (2). - P. 287-97.

108. Incalzi, R.A. Electrocardiographic of chronic cor pulmonale: A negative prognostic finding in chronic obstructive pulmonary disease / R.A. Incalzi, L. Fuso, M. De Rosa et al. // Circulation. - 1999. - №99. - P. 1600-1605.

109. Ivanov, S. New Drugs and Targets for Asthma and COPD / S. Ivanov, A. Linden //Prog Respir Res.-2010. -№39.-P. 141-149.

110. Jesus F Bermejo-Martin Thl and Thl7 hypercytokinemia as early host response signature in severe pandemic influenza / Jesus F Bermejo-Martin, Raul Ortiz de Lejarazu, T. Pumarola, Jordi Rello, Raquel Almansa, P.Ramirez, Ignacio Martin-Loeches, D. Varillas, M. С Gallegos, C. Seron, D. Micheloud, Jose Manuel Gomez // Critical Care. - 2009. - vol. 13 (№ 6). - P. 1-11.

111. John R. Hurst Роль бронхиального и системного воспаления в патогенезе ХОБЛ // Hot Topics Respir Med. - 2010. - №5. - P. 17-21.

112. John F. Alcorn TH17 Cells in Asthma and COPD / John F. Alcorn, C.R. Crowe, Jay K. Kolls // Annual Review of Physiology. - 2010. - Vol. 72. - P. 495-516.

113. Johnson J. Morphologic changes in lungs of anesthetized sheep following intravenous infusion of recombinant tumor necrosis factor a / J. Johnson, K.L. Brigham, G. Jesmok, B. Meyrick//Am Rev Respir Dis. -1991. - Vol.144. -P. 179-186.

114. Jones, C. E. Interleukin-17 Stimulates the Expression of Interleukin-8, Growth-Related Oncogene-, and Granulocyte-Colony-Stimulating Factor by Human Airway Epithelial Cells / C. E. Jones, K. Chan // Am. J. Respir. - 2002. - Vol. 26 (6).-P. 748-753.

115. Kamal, D. Cytokines in autoimmunity: Role in induction, regulation and treatment / D. Kamal,M.D. Choubey//JInterfer CytRes. -2011.-Vol.31 (10).-P. 695-703.

116. Kang, M.J. 1L-18 is induced and IL-18 receptor alpha plays a critical role in the pathogenesis of cigarette smoke-induced pulmonary emphysema and inflammation / M.J. Kang, R.J. Homer, A. Gallo, C.G. Lee, K.A. Crothers, S.J. Cho, C. Rochester, H. Cain, G. Chupp, H.J. Yoon et al. //J Immunol. -2007. - №178. -P. 1948-1959.

117. Karl-Otto Larsen Diastolic dysfunction in alveolar hypoxia: a role for interleukin-18-mediated increase in protein phosphatase 2A / Karl-Otto Larsen, Birgitte Lygren, Ivar Sjaastad et. al. // Oxford Journals Medicine Cardiovascular Research. -2008.-Vol.80.-P. 47-54.

118. Kawayama, T. Interleukin-18 in pulmonary inflammatory diseases / T. Kawayama, M. Okamoto, H. Imaoka et al. // J Interfer Cyt Res. - 2012. - Vol. 32 (10). - P. 443-449.

119. Keatings,V.M. Differences in interleukin-8 and tumor necrosis factor-a in induced sputum from patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma / V.M. Keatings, P.D. Collins, D.M. Scott, P.J. Barnes // Am J Respir Crit Care Med. - 1996. - Vol.153. - P. 530-534.

120. Kessler, R. Natural history of pulmonary hypertension in a series of 131 patients with chronic obstructive lung disease / R. Kessler, M. Faller, E. Weitzenblum, A. Chaouat, A. Aykutetal. //Am J Respir Crit Care Med. -2001.-Vol.164. -P. 219-224.

121. Kips, J.C. The potential rol of tumor necrosis factor a in asthma / J.C. Kips, J.H. Tavernier, G.F. Joos, R.A. Peleman, R.A. Pauwels // Clin. Exp. Allergy. - 1993. -№23.-P. 247-250.

122. Kitabatake, A. Noninvasive evaluation of pulmonary hypertension by a pulsed Doppler technique / A. Kitabatake, M. Inoue, M. Asao et al. // Circulation. - 1983. -Vol.68 (2).-P. 302-309.

123. Kitasato, Y. Enhanced expression of IL-18 and its receptor in idiopathic pulmonary fibrosis / Y. Kitasato, T. Hoshino, M. Okamoto et al. // Am J Respir Cell Mol Biol. -2004. - №31. - P. 619-625.

124. Kratzer, A. Role of IL-18 in Second-Hand Smoke-Induced Emphysema / A. Kratzer, J. Salys, C. Nold-Petry, C. Cool, M. Zamora, R. Bowler, A.R. Koczulla, S. Janciauskiene, M.G. Edwards , C.A. Dinarello, L. Taraseviciene-Stewart // American journal of respiratory cell and molecular biology. -2013. - Vol. 48 (6). - P. 725-732.

125. Kruger, S. Diagnosis of pulmonary arterial hypertension and pulmonary embolism with magnetic resonance angiography / S. Kruger, P. Haage, R. Hoffmann et al. // Chest. - 2001. - №120. - P. 1556-156.

126. Larsen, K. O. Diastolic dysfunction in alveolar hypoxia: a role for interleukin-18-mediated increase in protein phosphatase 2A / K.O. Larsen, B. Lygren, I. Sjaastad, K.A. Krobert, K. Arnkvaern, G. Florholmen, A.-K. R. Larsen, F. O. Levy, K. Tasken, O.H. Skjonsberg // Cardiovascular research. - 2008. - T. 80, № 1. - P. 47-54.

127. Leuchte, H.H. Brain natriuretic peptide is a prognostic parameter in chronic lung disease / H.H. Leuchte, R.A. Baumgartner, M.E. Nounou et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2006. - №173. - P. 744-750.

128. Leung, B.P. et al. A role for IL-18 in neutrophil activation // J Immunol. - 2001. -№167.-P. 2879-2886.

129. Ley, K. IL-17A-producing neutrophil-regulatory Th lymphocytes / K. Ley, E. Smith, M.A. Stark // Immunol. Res. - 2006. - Vol.34, №3. - P. 229-242.

130. Linden, A. Neutrophils, interleukin-17A and lung disease / A. Linden, M. Laam, G.P. Anderson // Eur. Respir. J. - 2005. - Vol. 25, №1. - P. 159 - 172.

131. Selby, C. Factors affecting neutrophil transit during acute pulmonary inflammation: minireview/ C. Selby, W. MacNee // Exp. Lung Res. - 1993 - №19 - P. 407 - 428.

132. Macnee, W. Pathophysiology of cor pulmonale in COPD // Am J Respir Crit Care Med. - 1994. - Vol.150. -P. 833-52 and 1158-68.

133. Matthay, R.A. Pulmonary artery hypertension in chronic obstructive pulmonary disease: determination by chest radiography / R.A. Matthay, M.I. Schwarz, J.H. Ellis et al. // Invest. Radiol. - 1981. - №16. - P. 95-100.

134. Meyer, E.H. T cells and NKT cells in the pathogenesis of asthma / E.H. Meyer, R.H. DeKruyff, D.T. Umetsu // Annu. Rev. Med. - 2008. - №59. - P. 281-292.

135. Min-Jong Kang IL-18 Induces Emphysema and Airway and Vascular Remodeling via IFN-, IL-17A, and IL-13/ Min-Jong Kang, Je-Min Choi, Bo Hye Kim, Chang-Min Lee et al. //Am J Respir Crit Care Med. -2012. - №185. -P. 1205-1217.

136. Mihara, M. Evidence for the role of Thl7 cell inhibition in the prevention of autoimmune diseases by anti-interluekin-6 receptor antibody / M. Mihara, Y. Ohsugi, T. Kishimoto // Biofactors. - 2009. - №35. - P. 47-51.

137. Moermans, C. Local and systemic cellular inflammation and cytokine release in chronic obstructive pulmonary disease / C. Moermans, V. Heinen, M. Nguyen et al. // Cytokine. -2011. -№56. -P. 298-304.

138. Nakajima, T. Interleukin-18: the master regulator driving destructive and remodeling processes in the lungs of patients with chronic obstructive pulmonary disease / T. Nakajima, C.A. Owen // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2012. - Vol. 185, № 11. - P. 1137-1139.

139. Nakamura, K. Endotoxin-induced serum factor that stimulates gamma interferon production / K. Nakamura, H. Okamura, M. Wada, K. Nagata, T. Tamura // Infect. Immun. - 1989. - №57. - P. 590-5.

140. Nakanishi, K. Interleukin-18 is a unique cytokine that stimulates both Thl and Th2 responses depending on its cytokine / K. Nakanishi, T. Yoshimoto, H. Tsutsui, H. Okamura // Cytokine Growth Factor Rev. - 2001. - № 12. - P. 53-72.

141. Ogura, T. Interleukin-18 stimulates hematopoietic cytokine and growth factor formation and augments circulating granulocytes in micc / T. Ogura, H. Ueda, K. Hosohara, R. Tsuji, Y. Nagata, S. Kashiwamura, H. Okamura // Blood. - 2001. -№98.-P. 2101-7.

142. Okamoto, M. IL-18 in synergy with IL-2 induces lethal lung injury in mice: a potential role for cytokines, chemokines, and natural killer cells in the pathogenesis of interstitial pneumonia / M. Okamoto, S. Kato, K. Oizumi et al. // Blood. - 2002. -№99.-P. 1289-198.

143. Oswald-Mammosser, M. Pulmonary hemodynamics in chronic obstructive pulmonary disease of the emphysematous type / M. Oswald-Mammosser, M. Apprill, P. Bachez, M. Ehrhart, E. Weitzenblum//Respiration. -1991. -№ 58. - P. 304-310.

144. Park, H. A distinct lineage of CD4 T cells regulates tissue inflammation by producing interleukin 17 / H. Park, Z. Li, X.O. Yang et al. // Nat Immunol. - 2005. - №6. - P. 1133^11.

145. Partridge, M.R. The British Asthma Guidelines - their production, dissemination and implementation. British Asthma Guidelines Co-ordinating Committee / M.R. Partridge, B.D. Harrison et al. // Respir Med. - 1998. - Vol. 92, №8. - P. 1046-52.

146. Pene, J. et al. Chronically inflamed human tissues are infiltrated by highly differentiated thl7 lymphocytes // J. Immunol. - 2008. - Vol. 180. - P. 7423-7430.

147. Plater-Zyberk, C. et al. Therapeutic effect of neutralizing endogenous IL-18 activity in the collagen-induced model of arthritis // J Clin Invest. - 2001. - Vol. 108.-P. 1825-1832.

148. Pridgeon, C. Regulation of IL-17 in chronic inflammation in the human lung / C. Pridgeon, L. Bugeon, L. Donnelly et al. // Clin. Science. - 2011. - Vol. 120. - P. 515-524.

149. Reber, L. Stem cell factor and its receptor c-Kit as targets for inflammatory diseases / L. Reber, C.A. Da Silva, N. Frossard // Eur. J. Pharmacol. - 2006. - Vol. 533.-P. 327-340.

150. Rovina, N. Interleukin-18 in induced sputum: association with lung function in chronic obstructive pulmonary disease / N. Rovina, E. Dima, C. Gerassimou, A. KoUintza, C. Gratziou, C. Roussos // Respir Med. - 2009. - Vol. 103. - P. 1056-1062.

151. Rudsski, L.G. Guidelines for the echocardiographic assessment of the right heart in adults: A report from the American Society of Echocardiography Endorsed by the European Association of Echocardiography, a registered branch of the European Society of Cardiology, and the Canadian Society of Echocardiography / L.G. Rudsski, W.W. Lai, J. Afilalo et al. // J Am Soc Echocardiogr. - 2010. - №23. - P. 685-713.

152. Saleh, D. Elevated expression of endothelin-1 and endothelin-converting enzyme-1 in idiopathic pulmonary fibrosis: possible involvement of proinflammatory

cytokines / D. Saleh, K. Furukavva, M.S. Tsao et al. // Am J Respir Cell Mol Biol. - 1997. - V. 16. -P.187-193.

153. Santos, S. Characterization of pulmonary vascular remodelling in smokers and patients with mild COPD / S. Santos, V.I. Peinado, J. Ramirez, T. Melgosa, J. Roca et al. // Europ. Respir. J. - 2002. - Vol. 19, № 4. - P. 632-638.

154. Scharf, S.M. Hemodynamic characterization of patients with severe emphysema / S.M. Scharf, M. Iqbal, C. Keller, G. Criner, L.S. Shing, H.E. Fessler//Am J Respir Crit Care Med - 2002. - Vol. 166. - P. 314-322.

155. Schmidt-Weber, C.B. TH17 cells in the big picture of immunology / C.B. Schmidt-Weber, M. Akdis, C.A. Akdis // J. Allergy Clin. Immunol. - 2007. - Vol. 120.-P. 247-254.

156. Shujaat, A. Pulmonary Hypertension Secondary to COPD / A. Shujaat, A.A. Bajvva, J.D. Cury//Pulmonary Medicine. -2012. - Vol. 2012. - Article ID 203952. -16 p.

157. Siddiqui, S. Vascular remodeling is a feature of asthma and nonasthmatic eosinophilic bronchitis / S. Siddiqui S, A. Sutcliffe, A. Shikotra et al. // J. Allergy Clin. Immuno. -2007. - Vol. 120. -P. 813-819.

158. Simonneau, G. Updated clinical classification of pulmonary hypertension / G. Simonneau, M.A. Gatzoulis, I. Adatia, D. Celermajer, C. Denton et al. // J Am Coll Cardiol. -2013. -№ 62. -P. 34-41.

159. Sood, A. et al. Lean mass predicts asthma better than fat mass among females // European Respiratory Journal. - 2011. - Vol. 1, № 37. - P. 65-71.

160. Sprague, A.H. Inflammatory cytokines in vascular dysfunction and vascular disease / A.H. Sprague, R.A. Khalil // Biochemical Pharmacology. - 2009 (September). - Vol.78, №6. - P. 539-552.

161. Stockley, R.A. Neutrophils in COPD // Eur. Respir. J. - 2003.-№21.- P.74 -81.

162. Sunil, K. Coexistent COPD - Heart Failure: Mechanisms, Diagnostic and Therapeutic Dilemmas / Sunil K. Chhabra and Mansi Gupta // The Indian Journal of Chest Diseases and Allied Sciences. - 2010. - Vol. 52. - P. 225-238.

163. Tan, R.T. Utility of CT scan evaluation for predicting pulmonary hypertension in patients with parenchymal lung disease / R.T. Tan, R. Kuzo, L.R. Goodman et al. // Chest.-1998.-Vol. 113.-P. 1250-1256.

164. Taraseviciene-Stewart, L. Is alveolar destruction and emphysema in COPD an immune disease? / L. Taraseviciene-Stewart, I.S. Douglas, P.S. Nana-Sinkam et al. // Proc. Am. Thorac. Soc. - 2006. - № 3. - P. 687-690.

165. Tei, C. Doppler echocardiographic index for assessment of global right ventricular function / C. Tei, K.S. Dujardin, D.O. Hodge et al. // J. Am. Soc. Echocardiogr. - 1996. - № 9. - P. 838-847.

166. Thabut, G. Pulmonary hemodynamics in advanced COPD candidates for lung volume reduction surgery or lung transplantation / G. Thabut, G. Dauriat, J.B. Stern et al. // Chest.-2005.-Vol. 127.-P. 1531-1536.

167. Tramarin, R. Doppler echocardiographic evaluation of pulmonary artery pressure in COPD / R. Tramarin, A. Torbicki, B. Marchandise et al. // Eur. Heart J. - 1991. -№ 12.-P. 103-111.

168. Tuder, R.M. State of the art. Cellular and molecular mechanisms of alveolar destruction in emphysema: an evolutionary perspective / R.M. Tuder, T. Yoshida, W. Arap et al. // Proc. Am. Thorac. Soc. - 2006. - № 3. - P. 503-510.

169. Tzanakis, N. Induced sputum CD8+ T-lymphocyte subpopulations in chronic obstructive pulmonary disease / N. Tzanakis, G. Chrysofakis, M. Tsoumakidou // Respir Med. - 2004. - Vol. 98. - P. 57-142.

170. Vanaudenaerde, B. M. Interleukin-17 stimulates release of interleukin-8 by human airway smooth muscle cells in vitro: a potential role for interleukin-17 and airway smooth muscle cells in bronchiolitis obliterans syndrome / B.M. Vanaudenaerde, W.A. Wuyts, L.J. Dupont, D.E. Van Raemdonck, M.M. Demedts, G.M. Verleden // J Heart Lung Transplant. - 2003. - № 22. -P. 1280-3.

171. Vancheri, C. Interaction between human lung fibroblasts and T-lymphocytes prevents activation of CD4+ cells / Vancheri C., Mastruzzo C., Trovato-Salinaro E., Gili E., Fumo D.L., Pistorio M.P. // Respir. Research. - 2005. - V.6. - P. 103-107.

172. Vachier, I. Inflammatory features of nasal mucosa in smokers with and without COPD / I. Vachier, A.M. Vignola, G. Chappara et al. // Thorax. - 2004. - № 59. - P. 303-307.

173. Vernooy, J.H. Local and systemic inflammation in patients with chronic obstructive pulmonar disease: soluble tumor necrosis factor receptors are increased in sputum / J.H. Vernooy, M. Kucukaycan, J.A. Jacobs, N.H. Chavannes, Buurman W.A. //Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2002. -V. 166, № 9. - P. 1218-1224.

174. Vieillard-Baron, A. Acute cor pulmonale in massive pulmonary embolism: incidence, echocardiographic pattern, clinical implications and recovery rate / A. Vieillard-Baron, B. Page, R. Augarde et al. // Intensive Care Med. - 2001. - № 27. - P. 1481-1486.

175. Von Euler, U. Observations on the pulmonary arterial blood pressure in cat. / U. Von Euler, G. Lijestrand // Acta Physiol. Scand. - 1946. - № 12. - P. 301-320.

176. Vonk Noordegraaf, A. The role of the right ventricle in pulmonary arterial hypertension / A. Vonk Noordegraaf, N.Galie // European Respiratory Review. -2011 (December). - Vol.20, № 122. - P. 243-253.

177. Vonk-Noordegraaf, A. Right heart adaptation to pulmonary arterial hypertension: physiology and pathobiology / A. Vonk-Noordegraaf, F. Haddad, K.M. Chin, P.R. Forfia et al. // J Am Coll Cardiol. - 2013. - 62. - D22-33.

178. Wang, J. Increased expression of interleukin-18 and its receptor in peripheral blood of patients with chronic obstructive pulmonary disease / J. Wang, X. Liu, M. Xie, J. Xie, W. Xiong, Y. Xu // COPD: Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. - 2012. - Vol. 9 (4). - P.375-381.

179. Weaver, C.T. Thl7: an effector CD4 T cell lineage with regulatory T cell ties / C.T. Weaver, L.E. Harrington, P.R. Mangan, M. Gavrieli, K.M. Murphy // Immunity. - 2006. - № 24. - P. 677-688.

180. Weitzenblum, E. Pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease / E. Weitzenblum, A. Chaouat, R. Kessler // Pneumonol. Alergol. Pol. -2013.-Vol. 81.-p. 390-398.

181. Weitzenblum, E. Treatment of pulmonary hypertension in COPD / E. Weitzenblum, M. Demedts // Eur Respir Mon. - 1998. - № 7. - P. 180-8.

182. Weitzenblum, E. Long-term course of pulmonary arterial pressure in patients with chronic obstructive pulmonary disease / E. Weitzenblum, A. Sautegeau, M. Ehrrhart et al. // Am Rev Respir Rev. - 1984. - Vol. 130. - P. 1539-47.

183. Weitzenblum, E. Chronic cor pulmonale // Heart. - 2003. - 89. - P. 225-230.

184. Wilson, M.S. Bleomycin and IL-l-mediated pulmonary fibrosis is IL-17A dependent / M.S.Wilson, S.K. Madala, T.R. Ramalingam, B.R. Gochuico, I.O. Rosas, A.W. Cheever, T.A. Wynn // J. Exp. Med.- 2010. - № 207. -P. 535-552.

185. Winn, T.A. Integrating mechanisms of pulmonary fibrosis // J. Exp. Med. - 2011. - Vol. 208, № 7. - P. 1339-1350.

186. Wong, C.R. Активация ИЛ-17А в бронхиальном эпителии и базофилах: новый воспалительный механизм / C.R. Wong, J. Cao, Y.B. Yin, C.W.K. Lam // ERJ. - 2010. - Vol. 35, No. 4. - P. 883-893.

187. World Health Organization, 2012. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/ru/

188. Yakushenko, E.V. Biological and specific activity of recombinant human Interleukin-18 Cytokine network, and Regulatory Cells / E.V. Yakushenko, J.A. Loratnikova, E.A. Khrapov, M.L. Filipenko, N.M. Pustoshilova, A.L. Zakabunin, S.V. Sennikov, V.A. Kozlov // Medimond, International proceedings. - 2004. - P. 423-428.

189. Yasunobu, Y. End-tidal Pco2 abnormality and exercise limitation in patients with primary pulmonary hypertension / Y. Yasunobu , R.O. Oudiz, Xing-Guo Sun, J.E. Hansen,K. Wasserman//Chest. - 2005. - Vol. 127,No.5.-P. 1637-1646.

190. Yoshimoto, T. IL-18 induction of IgE: dependence on CD4+ T-cells, IL-4 and STAT6 / T. Yoshimoto, N. Mizutani, N. Tsutsui, N. Noben-Trauth, K. Yamanaka, M. Tanaka, S. Izumi, H. Okamura, W.E. Paul, K. Nakanishi // Nat Immunol. - 2000. - № 1. - P. 132-7.

191. Zieche, R. Lipopolysaccharide and interleukin-1 augment the effects hypoxia and inflammation in chronic obstructive pulmonary disease / R. Zieche, V. Petkov, J. Williams et al. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1996. - № 93. - P. 12478-12483.

192. Zielinski, J. Causes of death in patients with COPD and chronic respiratory failure / J. Zielinski, W. MacNee, J. Wedzicha et al. // Monaldi Arch. Chest Dis. -1997.-Vol. 52.