Диагностическая значимость микроРНК при Т-клеточной лимфоме кожи и совершенствование методов лечения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Амшинская Джесика Рафаэлевна

• Амшинская Джесика Рафаэлевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Амшинская Джесика Рафаэлевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология грибовидного микоза

1.2. Этиопатогенез грибовидного микоза

1.2.1. Гипотеза антигенной стимуляции

1.2.2. Гипотеза вирусной индукции

1.2.3. Иммунофенотип клеток и цитокиновый профиль при грибовидном микозе

1.2.4. Нарушения регуляции экспрессии белков сигнальных систем и микроРНК

1.3. Эпигенетические механизмы развития грибовидного микоза

1.3.1. Роль клеток микроокружения в развитии злокачественной пролиферации при грибовидном микозе

1.4. Генетические предикторы и другие механизмы развития грибовидного микоза

1.5. Диагностика грибовидного микоза

1.5.1. Клинико-анамнестический метод диагностики

1.5.2. Гистологический метод диагностики

1.5.3. Иммуногистохимический метод диагностики

1.5.4. Молекулярно-генетический метод определения реаранжировки гена Т-клеточного рецептора

1.5.5. Молекулярно-генетические механизмы патогенеза и диагностические маркеры грибовидного микоза

1.6. Методы терапии грибовидного микоза

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Характеристика пациентов

2.3. Методы исследования

2.3.1. Клинико-анамнестические данные

2.3.2. Лабораторно-инструментальные методы

2.3.3. Специальные методы исследования

2.3.4. Гистологический и иммуногистохимический методы исследования

2.4. Методы терапии

2.5. Методы статистической обработки полученных данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Комплексная оценка клинико-анамнестических данных для ранней диагностики Т-клеточной лимфомы кожи (грибовидного микоза)

3.2. Изучение микроРНК в плазме крови для совершенствования ранней диагностики Т-клеточной лимфомы кожи (грибовидного микоза)

3.3. Сопоставление результатов гистологического и иммуногистохимического исследований с результатами исследования микроРНК

3.3.1. Результаты гистологического исследования

3.3.2. Результаты иммуногистохимического исследования

3.3.3. Сравнение количественных показателей в группах по бинарным признакам

3.4. Оценка результатов фотодинамической терапии и ее комбинации

с метотрексатом у больных грибовидным микозом

3.5. Клинические наблюдения

ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностическая значимость микроРНК при Т-клеточной лимфоме кожи и совершенствование методов лечения»

Актуальность темы исследования

Периферические Т-клеточные лимфомы диагностируются примерно в 10% случаев всех неходжкинских лимфом [62].

На долю лимфом кожи приходится 2% от всех дерматологических заболевании. Долгое время было известно только два типа Т-клеточных лимфом кожи (ТКЛК) - грибовидный микоз и синдром Сезари (СС); позже на основании клинических и иммунофенотипических критериев были выделены новые типы.

Новые результаты изучения Т-клеточного рецептора кожи привели к пересмотру классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [6]. Внутри этой группы грибовидный микоз (ГМ) составляет около 50% случаев, первичные кожные CD30+лимфомы, в том числе лимфоматоидный папулез, первичная анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ) кожи, составляют около 30%, синдром Сезари — около 5%, а первичная кожная 5А, ТКЛ — около 1% всех лимфом кожи [66].

Согласно международным статистическим данным, за последнее десятилетие наблюдается рост заболеваемости грибовидным микозом и в настоящее время составляет 6-7 случаев на 100 000 человек в год с регулярным повышением в последние десятилетия. Показатель заболеваемости грибовидным микозом значительно варьируется в зависимости от географического региона: в США - 0,46 случаев на 100 000 человек, в странах Европы колеблется от 0,26 до 1,0 на 100 000 человек в год (55% мужчин и 45% женщин). Так, у жителей Северозападного региона Европы заболеваемость грибовидным микозом - 0,34 случая на 100 000 населения. Более 75% случаев грибовидного микоза наблюдается у пациентов старше 50 лет, средний возраст дебюта заболевания составляет 55-60 лет. Грибовидный микоз может также поражать детей и подростков (1% случаев) [24, 62, 121].

Диагноз грибовидного микоза устанавливается на основании комплексной оценки клинической картины заболевания, гистологического и иммунофенотипического исследования биоптатов (выявление антигенов CD2, CD3, CD5 и CD7), взятых из очага пораженной кожи, а также определения перестройки гена Т-клеточного рецептора [62]. Однако, на ранних стадиях клиническая картина и результаты гистологического исследования могут имитировать симптомы псориаза, экземы, атопического дерматита и многих других хронических дерматозов [80].

При иммуногистохимическом исследовании реактивные дерматозы могут так же, как и грибовидный микоз, демонстрировать преобладание CD4-позитивных Т-клеточных антигенов и снижение экспрессии CD7 Т-клеточного антигена [62]. ПЦР-исследование (полимеразная цепная реакция) для определения реаранжировки гена Т-клеточного рецептора (ТКР) является вспомогательным методом, так как моноклональность инфильтрата обнаруживается в 90% случаев на бляшечной и опухолевой стадий грибовидного микоза и лишь в 50-60% - на пятнистой стадии [17]. Перестройки гена ТКР могут быть обнаружены у клинически здоровых пожилых людей и у больных доброкачественными дерматозами (экзема, псориаз).

Данные литературы свидетельствуют о том, что, несмотря на комплексный подход в диагностике грибовидного микоза, среднее время от появления симптомов до постановки диагноза составляет 3-4 года и может превышать четыре десятилетия, что влияет на дальнейший прогноз течения заболевания. Таким образом, вопрос о ранней диагностике грибовидного микоза сохраняет свою актуальность [82].

Известно, что при формировании Т-клеточной лимфомы кожи, как и при других злокачественных новообразованиях, наблюдаются нарушения регуляции экспрессии микроРНК [98, 117, 149].

МикроРНК представляют собой небольшие некодирующие молекулы РНК, которые индуцируют эпигенетическую модуляцию путем подавления экспрессии генов [63, 72, 76, 88, 126, 147, 148]. МикроРНК ингибируют трансляцию или

вызывают деградацию РНК-мессенджера. В зависимости от вовлеченных генов микроРНК могут влиять на апоптоз и/или пролиферацию клеток. Таким образом, микроРНК могут функционировать как онкогены (oncomiRNA), когда они сверхэкспрессируются, или как гены-супрессоры опухоли (микроРНК-супрессор опухоли) [3, 4, 14, 28, 37].

По данным литературы выделяют ряд микроРНК, уровень экспрессии которых при Т-клеточных лифомах кожи может оказаться диагностически значимым признаком при дифференциальной диагностике между злокачественными и доброкачественными дерматозами [33, 65, 87, 94, 143].

А. Kitadate et а1. (2016) в своих исследованиях показывают, что микроРНК (miR) можно использовать для прогнозирования течения заболевания [82].

По данным X. Shen et а1. (2018) применение в диагностике микроРНК позволяет не только установить точный диагноз, но и подобрать методику ведения больного [80].

N. Dusí1kova et а1. (2017) первыми провели исследование miR-155, miR-203 и miR-205 в плазме крови пациента с грибовидным микозом. Исследователи отмечают, что у данных пациентов микроРНК в плазме крови стабильны и устойчивы к деградации РНК, что делает данный метод исследования удобным как для врача, так и для пациента, позволяя анализировать ответ на терапию, исходя из анализа плазмы крови [117].

Степень разработанности темы исследования

На сегодняшний день так же остро стоит вопрос терапии грибовидного микоза. Существуют несколько основных методов лечения, таких как ПУВА-терапия, системный интерферон, химиотерапия и облучение тела электронным пучком. Однако данные методы имеют ряд противопоказаний и плохо переносятся некоторыми больными, у ряда пациентов отмечается устойчивость к методам лечения или наблюдаются рецидивированние симптомов после периода лечения. В последнее десятилетие клинический успех был

зарегистрирован с использованием фотодинамической терапии (ФДТ). Фотодинамическая терапия является общеизвестным и эффективным методом терапии дерматологических заболеваний. Эффективность фотодинамической терапии основана на трех звеньях: фотосенсибилизатор, источник света и синглетный кислород [67].

Преимущества фотодинамической терапии включают в себя неинвазивный характер, селективность, низкий риск побочных эффектов и незначительную светочувствительность, а также низкий канцерогенный потенциал. Эти преимущества делают фотодинамическую терапию ценным методом лечения. Однако протоколы лечения грибовидного микоза при помощи фотодинамической терапии все еще не разработаны, что требует дальнейшего изучения [149].

Еще одним перспективным методом лечения грибовидного микоза является применение метотрексата (МТК). Данные, подтверждающие эффективность низких доз МТК в лечении грибовидного микоза, ограничены несмотря на то, что он был использован в лечении Т-клеточных лимфом кожи с 60-х годов ХХ века: первый доклад по поводу метотрексата в лечении грибовидного микоза был опубликован Райтом в 1964 году. Метотрексат был назначен 16 пациентам с грибовидным микозом в дозе от 2,5 и 10 мг в неделю, ремиссия была достигнута у 9 пациентов (56,25%), тогда как у 7 пациентов ответа на терапию не было. Закхайм и др. (1996) подтвердили положительные результаты низкодозированного метотрексата в лечении эритродермической формы грибовидного микоза. Полная ремиссия была достигнута у 41%, а частичная ремиссия у 17% пролеченных больных. Средняя выживаемость составила 8,4 года, а среднее время без рецидивов составило 31 месяц. Макдональд и Бертино (1978) продемонстрировали полную ремиссию у 7 из 11 пациентов (63,63%) с грибовидным микозом на стадии П-Ш.

В 2018 году опубликовали исследование с участием 79 больных, где были получены хорошие результаты использования метотрексата (у 70% больных была достигнута ремиссия), однако большая дозировка препарата вызывала побочные действия (гастрит, лейкопения, инфекции, усталость, интерстициальная пневмония, гепатит) [73].

K.A. Salva et al. (2018) опубликовали исследования, в которых показали, что метотрексат повышает эффективность фотодинамической терапии, увеличивая чувствительность клеток к апоптозу путем индукции апоптотических факторов. При проведении фотодинамической терапии в сочетании с метотрексатом индуцировались значительно более высокие уровни FAS, FASL, TRAIL-R1 & -R2 и TNF-a, чем при проведении стандартной фотодинамической терапии. При проведении исследования влияние на нормальные Т-клетки отмечено не было [50].

Однако клинических исследований проведено не было, что подтверждает актуальность проведения клинического исследования по фотодинамической терапии в сочетании с метотрексатом как нового метода лечения Т-клеточных лимфом кожи. Таким образом, актуальность изучения экспрессии микроРНК при Т-клеточной лимфоме для совершенствования диагностики и разработка новых подходов в терапии заболевания не вызывает сомнений.

Цели и задачи исследования

Цель: определение роли микроРНК (miR-326, miR-663, miR-711, miR-223, miR-423, miR-16) в ранней диагностике Т-клеточной лимфомы кожи (грибовидного микоза) и разработка нового метода лечения с применением метотрексата и фотодинамической терапии. Задачи:

1. Изучить экспрессию микроРНК в плазме крови и лейкоцитах у больных Т-клеточной лимфомой кожи (грибовидным микозом).

2. Провести сравнительный анализ микроРНК в плазме у пациентов с грибовидным микозом и мелкобляшечным парапсориазом.

3. Сопоставить результаты гистологического и иммуногистохимического исследования с результатами исследования микроРНК у пациентов с грибовидным микозом.

4. Разработать метод лечения грибовидного микоза с применением фотодинамической терапии в виде монотерапии и в комбинации с метотрексатом и оценить их эффективность и безопасность.

Научная новизна

Впервые установлены статистически значимые повышенные уровни экспрессии микроРНК miR-326, :т^663, miR-711, miR- 223, :т^423, miR-16 в плазме крови и лейкоцитах больных грибовидным микозом. Отмечается выраженная экспрессии микроРНК miR-223, miR-16, miR-326, :т^711 в плазме крови у больных грибовидным микозом при пятнистой, бляшечной и опухолевой стадии по сравнению с мелкобляшечным парапсориазом, при котором уровень экспрессии микроРНК был значительно ниже.

Впервые оценена корреляция экспрессии микроРНК в плазме крови и лейкоцитах с результатами гистологического и иммуногистохимического исследования у больных грибовидным микозоми. Показано, что при применении гистологических и иммуногистохимических методов на ранней стадии заболевания диагноз устанавливается только у 71% пациентов (у 9 из 14 на ранней стадии -64,3%). Исследование микроРНК позволяет улучшить раннюю диагностику грибовидного микоза на сроках, ранее невозможных.

Впервые оценена эффективность и безопасность разработанного метода лечения с применением фотодинамической терапии как в режиме монотерапии, так и в сочетании с метотрексатом у больных грибовидным микозом. Показано, что применение фотодинамической терапии позволяет достигнуть длительной клинической ремиссии у пациентов с пятнистой и бляшечной стадией грибовидного микоза. При опухолевой стадии дополнительное назначение метотрексата способствует также достижению клинической ремиссии.

Теоретическая и практическая значимость работы

Выполненное исследование анализа микроРНК (miR-326, miR-663, miR-711, miR-223, miR-423, miR-16) в плазме крови и лейкоцитах, а также интерпретация полученных результатов, анализ дифференциально-диагностических признаков, позволяют достоверно диагностировать грибовидный микоз, а также проводить дифференциальную диагностику с доброкачественным дерматозом -мелокобляшечным парапсориазом.

Применение фотодинамической терапии позволяет достичь клинической ремиссии при пятнистой и бляшечной стадии заболевания в качестве монотерапии. При опухолевой стадии грибовидного микоза отмечается клиническая ремиссия при сочетании фотодинамической терапии и метотрексата.

Методология и методы исследования

Диссертация выполнена в соответствии с принципами доказательной медицины и включает три этапа:

1. Углубленное изучение данных анамнеза и клинической картины 50 пациентов с предварительным клиническим диагнозом «грибовидный микоз» и 20 пациентов с диагнозом «мелкобляшечный парапсориаз», которые составили группц сравнения; проведение лабораторно-инструментального исследования (патоморфологическое и иммуногистохимическое исследование, изучение микроРНК).

2. Изучение и сопоставление результатов лабораторных исследований и микроРНК.

3. Разработка метода лечения с помощью фотодинамической терапии и ее сочетания с метотрексатом у пациентов с грибовидным микозом.

Статистический анализ полученных данных осуществлялся с помощью пакета прикладных программ для статистической обработки Microsoft Ехсе1 и пакета программ STATISTICA 10.0 (проверка нормальности распределения,

графический анализ данных, применение параметрических и непараметрических методов статистики). Различия считали достоверными при р< 0,05.

Положения, выносимые на защиту

1. Выявленная экспрессия микроРНК в плазме крови и лейкоцитах у больных ГМ является диагностически значимым критерием при проведении дифференциальной диагностики ГМ с доброкачественным дерматозом (мелкобляшечным парапсориазом).

2. Изучение микроРНК (miR-663, miR-223, miR-711) позволяет улучшить диагностику ГМ на ранних стадиях заболевания.

3. Фотодинамическая терапия является эффективным методом лечения ГМ при пятнистой и бляшечной стадии заболевания. При опухолевой стадии грибовидного микоза сочетание ФДТ и метотрексата позволяет достичь выраженного клинического результата.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационное исследование соответствует паспорту научной специальности 3.1.23. Дерматовенерология, пунктам 1 и 5 направлений исследований.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность и новизна научных положений, изложенных автором в диссертационной работе подтверждена анализом значительного числа клинических наблюдений, оценкой полученных данных с применением пакета программ статистического анализа, современными методами лабораторного и специального обследования больных, изучением и критическим анализом результатов, опубликованных в специальной литературе по изучаемому вопросу.

Апробация диссертационной работы проведена на заседании кафедры кожных и венерических болезней имени В.А. Рахманова Института клинической медицины имени Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (протокол № 14 от 27 марта 2024 года).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования включены в учебный процесс кафедры кожных и венерических болезней имени В.А. Рахманова Института клинической медицины имени Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), а также внедрены в практику клиники кожных и венерических болезней имени В.А. Рахманова Университетской клинической больницы №2 ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).

Личный вклад автора

Автором лично на основании тщательного анализа современных литературных источников сформулированы цель и задачи работы, определены направление, объем и методы лабораторного и клинического исследований, организованы и выполнены необходимые исследования по разделам диссертационного исследования: отбору больных по критериям включения, всестороннему клиническому и лабораторному обследованию, назначению им лечения и проведению наблюдения за больными в динамике, оценке клинико-лабораторной эффективности и переносимости лечения. Автором проведен сбор и последующий анализ исходных данных, проведена научно-экспериментальной работа, интерпретированы и изложены полученные в ходе исследования результаты, разработан инновационный безопасный и эффективный метод терапии грибовидного микоза, определены перспективные маркеры грибовидного микоза,

подготовлены и опубликованы статьи по теме научно-квалификационной работы, в том числе по основным результатам исследования.

Публикации по теме диссертации

По результатам исследования автором опубликовано 6 печатных работ, в том числе 2 научные статьи в журналах, включенных в Перечень рецензируемых научных изданий Сеченовского Университета/Перечень ВАК при Минобрнауки России, в которых должны быть опубликованы научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук; 2 статьи в изданиях, индексируемых в международной базе Scopus; 1 иная публикация; 1 публикация в сборниках материалов международных и всероссийских научных конференций.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста, построена по традиционному монографическому принципу, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы, который включает 152 источников (25 - отечественных, 127 - зарубежных). Работа иллюстрирована 26 рисунками и 12 таблицами.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология грибовидного микоза

Периферические Т-клеточные лимфомы составляют около 10% случаев при диагностировании неходжкинских лимфом. Наиболее распространенными подтипами в этой группе являются:

• периферическая Т-клеточная лимфома неспецифицированная (ПТКЛн, 26%);

• ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома (АИТЛ, 19%);

• анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ), у которой по киназе анапластической лимфомы выделяется 2 вида: АЬК-позитивная (7%) и АЬК-негативная (6%) [13, 62, 108, 124, 133, 144].

Отдельной группой представлены Т-клеточные лимфомы кожи. Они составляют 2% от всех дерматологических заболеваний. В течение долгого времени наука выделяла только 2 типа ТКЛК, а именно грибовидный микоз. Более того, до определенного момента их и вовсе считали разными фазами одного и того же заболевания, поэтому во многих исследованиях были приведены сразу оба из них. Спустя время, кроме этих двух, удалось выделить другие новые типы ТКЛК, основанием для которых стали клинические и иммунофенотипические критерии. В результате этих обновленных исследований патобиологии ТКЛК ВОЗ пересмотрела классификацию Т-клеточных лимфом кожи [2, 6, 8, 9, 13, 21, 36, 42, 43, 71].

Грибовидный микоз (ГМ) составляет около 50% всех случаев ТКЛК. Также внутри этой группы высокое распространение имеют первичные кожные CD30+ лимфомы, в том числе лимфоматоидный папулез (ЛП) и первичная анапластическая крупноклеточная лимфома кожи (ПК-АКЛ), которые составляют около 30% от общего числа. На долю синдрома Сезари приходится около 5% случаев и 1% насчитывает первичная кожная у5 Т-клеточная лимфома [5, 22].

Международные статистические данные свидетельствуют о том, что за последние 10 лет заболеваемость ГМ выросла до 6-7 случаев на 100 000 человек в

год. Вариативность показателя заболеваемости в значительной степени обусловлена географией: в США это 0,46/100 000, в Европе статистические показатели разнятся от 0,26 до 1,0 на 100 000 человек. Например, у жителей СевероЗападной Европы число случаев заболевания ГМ составляет 0,34/100 000. Кроме того, мужчины заболевают чаще, чем женщины: 55% и 45% соответственно. И более 75% всех случаев составляют пациенты старше 50 лет, среди которых дебют заболевания чаще всего приходится на 55-60 лет [11, 41]. Дети и подростки также подвержены грибовидному микозу, на возрастную группу которых приходится около 1% случаев [25, 82, 107].

1.2. Этиопатогенез грибовидного микоза

Хотя причина заболевания ГМ по-прежнему неизвестна, существуют и активно обсуждаются 2 основные гипотезы о его происхождении. Первая из них предполагает, что ГМ вызван персистенцией антигена. Другая была предложена сразу несколькими рабочими группами и считает, что основной вирусный агент действует таким же образом, как и в первой гипотезе, но приводит не только к злокачественной трансформации Т-клеток, а также вызывает непрерывную экспрессию вирусных антигенов [6, 10].

1.2.1. Гипотеза антигенной стимуляции

Данная гипотеза рассматривает в качестве пускового фактора при ГМ персистирующий антиген. В таком случае следствием непрерывной стимуляции Т-клеток становится первоначальное хроническое воспаление, из-за которого впоследствии может развиваться злокачественный клон Т-клеток. Ввиду того, что CD4+ Т-клетки способны распознавать специфический антиген в контексте молекул человеческого лейкоцитарного антигена (НЬА) II класса, фенотип НЬА у пациентов с ГМ был дополнительно изучен сразу несколькими научными

группами. Два исследования подтвердили, что аллели класса II HLA-DRB1*11 и DQB1*03 действительно демонстрируют взаимосвязь с ГМ [5, 6, 11, 24].

Одним из возможных источников этих HLA-ассоциированных антигенов считается воздействие определенных веществ, распространенных в профессиональной среде. Чтобы определить, какие факторы окружающей среды могут оказывать такое влияние, проводились различные эпидемиологические исследования. По результатам исследований выделяют некоторые профессиональные сферы деятельности, в которых повышается риск возникновения ГМ. Однако независимые исследования типа «Случай — Контроль» установили, что повышенный риск существует только в бумагоперерабатывающей промышленности.

Известны также и другие факторы, которые могут приводить к развитию хронического воспаления и злокачественных заболеваний. К ним относятся воздействие ультрафиолетового излучения в высоких дозах, употребление алкоголя и никотина. Но их связь с ГМ до сих пор не определена.

Причиной непрерывной стимуляции Т-клеток, кроме специфических антигенов, могут быть и бактериальные суперантигены. Такие свойства может проявлять золотистый стафилококк (S. aureus) [135]. В результате ряда микробиологических исследований золотистый стафилококк был обнаружен на коже у большого процента пациентов с ГМ на поздней стадии. В то же время у пациентов на ранних стадиях заболевания существенных различий с контрольными группами выявлено не было. Отсюда следует вывод, что золотистый стафилококк скорее играет роль в обострении заболевания на поздних стадиях, чем является фактором этиологии ГМ. Важно добавить, что бактериальная колонизация, характерная для более поздних стадий ГМ, с одной стороны, усугубляется снижением иммунного статуса пациента, а с другой — эрозиями или изъязвлением опухолевых поражений. Также с распознаванием золотистого стафилококка связывают ген TRBV20-1 — наиболее частый тип клонально расширенных генов Т-клеточного рецептора TCR-vb и именно он может оказывать воздействие на ряд

пациентов с ГМ или синдромом Сезари как суперантиген, стимулирующий пролиферацию злокачественных Т-клеток.

В исследованиях фактора наследственности при заболевании грибовидным микозом никаких наследственных мутаций в зародышевой линии до сих пор выявлено не было, хотя у пациентов с псориазом и атопическим дерматитом, наследственность которых подтверждена, был установлен более высокий риск развития ГМ или СС. Тем не менее, в большинстве случаев диагностирования ТКЛК им не предшествовало других Т-клеточных опосредованных заболеваний кожи. С целью выявления возможных причин ГМ и СС исследованиям подвергались многие инфекционные агенты, но ввиду недостаточности данных, результаты исследований оказывались слишком противоречивыми, чтобы можно было утвердительно причислить любой отдельный инфекционный агент, в том числе Т-лимфотропный вирус человека (НТЬУ)-1, к причинам развития ТКЛК [54, 62, 125].

Проведенный недавно геномный анализ образцов СС, в котором использовалась новая система идентификации вирусов VirCapSeq-VERT, не обнаружил функциональных кодирующих последовательностей для вирусных патогенов или неизвестных вирусов или доказательств активной инфекции, при этом в ходе анализа были выявлены частично кодирующие провирусные последовательности эндогенных ретровирусов человека (HERV). Но установить причинно-следственную роль этих частиц в качестве патогенов при заболевании ТКЛК в настоящее время невозможно, потому как эндогенные ретровирусы чаще всего присутствуют в геноме человека. Таким образом, до сих пор не было обнаружено ни одного специфического антигена или каротиногена.

1.2.2. Гипотеза вирусной индукции

Клиническая картина при ТКЛК имеет сходство с лимфомой, ассоциированной с Т-лимфотропным вирусом человека (HTLV-1). В связи с этим был проведен поиск связи возникновения ГМ и наличие вирусной патологии. В

отношении самого НТЬУ-1 результаты для ГМ оказались неоднозначными. Ряд исследований показал, что в клетках периферической крови или в коже в очагах поражений ГМ были обнаружены последовательности генов НТЬУ-1 или НТЬУ-2. Однако другие исследования не продемонстрировали связи между ГМ и НТЬУ-1, что значительно снижает вероятность того, что НТЬУ играет ключевую роль в этиологии ГМ [118].

Также среди пациентов с ГМ проводилось тестирование на вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ), беря во внимание значимость этого вируса в качестве причинного фактора при лимфопролиферативных заболеваниях. Тесты обнаружили участие ВЭБ лишь в небольшом проценте поражений ГМ. Однако вместе с тем в результатах исследований сообщалось, что между наличием ВЭБ и плохим прогнозом для ГМ существует связь. Объяснением тому может быть факт, что иммуносупрессия прямо влияет на реактивацию ВЭБ, связанную либо с самой болезнью, либо с лечением. Подобную же связь можно подозревать при обнаружении у пациентов с ГМ цитомегаловируса (ЦМВ) и типов вируса папилломы человека высокого онкогенного риска. Повышенный показатель диагностирования ЦМВ у пациентов с ГМ также в соответствующих исследованиях должен был свидетельствовать о его значимой роли в этиологии заболевания, но другие исследования не смогли этого подтвердить. Поэтому дополнительных доказательств того, что наличие вирусного триггера является обязательным для этиологии ГМ, найдено не было, что не дает оснований для подтверждения и этой гипотезы [120].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Амшинская Джесика Рафаэлевна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Амшинская, Д.Р. Фотодинамическая терапия грибовидного микоза / Д.Р. Амшинская // Эффективная фармакотерапия. - 2020. - Т. 16. - № 9. - С. 24-25.

2. Анпилогова, Е.М. Совершенствование лечебно-диагностического алгоритма при доброкачественной лимфоплазии кожи: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.10 -Кожные и венерические болезни / Анпилогова Екатерина Михайловна; ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет). - Москва, 2022. - 153 с.

3. Аушев, В.Н. МикроРНК: малые молекулы с большим значением / В.Н. Аушев // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2015. - Т. 8. - № 1. - С. 1-12.

4. Великий, Д.А. МикроРНК и протеомные биомаркеры у реципиентов сердца: клиническое значение и диагностическая эффективность: дис. ... док. мед. наук: 3.1.14. Трансплантология и искусственные органы / Великий Дмитрий Алексеевич; ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Минздрава России. -Москва, 2021. - 212 с.

5. Виноградова, Ю.Е. Нозологические формы и выживаемость пациентов с Т- и НК-клеточными лимфатическими опухолями, наблюдающихся в ГНЦ в течение 10 лет / Ю.Е. Виноградова, Б.В. Зингерман // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2011. - Т. 4. - № 3. -С.201-212.

6. Воронцова, А.А. Современные представления о патогенезе грибовидного микоза / А.А. Воронцова, А.Э. Карамова, Л.Ф. Знаменская // Онкогематология. -2018. - Т. 13. - № 3. - С. 39-46.

7. Грекова, Е.В. Оптимизация молекулярно-генетического метода диагностики и терапии грибовидного микоза: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.10 - Кожные и венерические болезни / Грекова Екатерина Владимировна; ФГАОУ ВО Первый

МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет). -Москва, 2019. - 149 с.

8. Грибовидный микоз (Т-клеточная лимфома). Клинические рекомендации / Официальный сайт врача дерматовенеролога Агапова С.А. - URL: https://agapovmd.ru/dis/skin/mycosis-fungoides.htm - Текст: электронный. (Дата обращения: 15.02.2024)

9. Доронин, В.А. Т-клеточные лимфомы: возможности терапии при ограниченном выборе / В.А. Доронин // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2013. - Т. 6. - № 2. - С. 127-138.

10. Жуков, А.С. Иммунологические и молекулярно-генетические механизмы развития грибовидного микоза / А.С. Жуков, И.Э. Белоусова, А.В. Самцов // Вестник дерматологии и венерологии. - 2015. - № 4. - С. 42-50.

11. Клинические рекомендации по диагностике и лечению первичных кожных лимфом / Национальное гематологическое общество; Российское профессиональное общество онкогематологов. - Рекомендованы и утверждены на II конгрессе гематологов России. - Москва, 2014. - 43 с. - URL: https://blood.ru/documents/clinical%20guidelines/23.%20klinicheskie-rekomendacii-2014-pervichnye-kozhnye-limfomy.pdf - Текст: электронный. (Дата обращения: 15.02.2024)

12. Коршунова, О.В. Фотодинамическая терапия в онкологии: настоящее и будущее / О.В. Коршунова, Н.Г. Плехова // Тихоокеанский медицинский журнал. -2020. - №4 (82). - С. 15-19.

13. Куклин, И.А. Первичные лимфомы кожи: совершенствование системы клинико-лабораторной диагностики и междисциплинарного воздействия специалистов: дис. ... док. мед. наук: 14.01.10 - Кожные и венерические болезни / Куклин Игорь Александрович; ГБУ Свердловской области «Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии». -Екатеринбург, 2020. - 243 с.

14. Малек, А.В. МикроРНК: половые гормоны, гормональный канцерогенез, гормоночувствительность опухолевой ткани / А.В. Малек, Л.М. Берштейн // Успехи молекулярной онкологии. - 2015. - Т. 2. - № 1. - С. 4-12.

15. МикроРНК как важные диагностические предвестники развития акушерской патологии / Н.В. Низяева, Н.Е. Кан, В.Л. Тютюнник [и др.] // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2015. - Т. 70. - № 4. - С. 484-492.

16. МикроРНК как диагностический маркер при Т-клеточных лимфомах кожи / О.Ю. Олисова, В.В. Демкин, Н.Г. Чернова, Д.Р. Амшинская, А.А. Казаков // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2022. - Т. 25. - № 1. - С. 516.

17. Олисова, О.Ю. К вопросу о дифференциальной диагностике Т-клеточных лимфом кожи / О.Ю. Олисова, Д.Р. Амшинская, Е.М. Анпилогова // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2019. - Т. 22. - № 3-4. - С. 68-72.

18. Олисова, О.Ю. Комбинация ПУВА-терапии с интерфероном а у больных грибовидным микозом / О.Ю. Олисова, К.В. Смирнов, Е.В. Грекова // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2017. - Т. 20. - № 3. - С. 132-139.

19. Олисова, О.Ю. Микро-РНК в диагностике Т-клеточных лимфом кожи / О.Ю. Олисова, Д.Р. Амшинская, В.В. Демкин // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2023. - Т. 78. - № 6. - С. 530-540.

20. Оптимизация диагностики и перспективы патогенетических исследований первичных лимфом кожи (обзор литературы) / Г.Д. Сафонова, М.М. Кохан, Н.В. Зильберберг [и др.] // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2014. - № 12-2. - С. 264-268.

21. Периферическая Т-клеточная лимфома кожи неуточненная: трудности диагностики / О.Ю. Олисова, Е.Ю. Вертиева, Д.Р. Амшинская, М.Г. Лекайон, Е.В. Грекова // Онкогематология. - 2020. - Т. 15. - № 3. - С. 63-66.

22. Современные возможности дифференциальной диагностики бляшечного парапсориаза и ранних стадий грибовидного микоза / О.Ю. Олисова, Е.В. Грекова, В.А. Варшавский [и др.] // Архив патологии. - 2019. - Т. 81. - № 1. - С. 9-17.

23. Статистический анализ таблиц 2х2 в диагностических исследованиях: [пособие] / М-во здравоохранения Российской Федерации, Гос. бюджетное образовательное учреждение высш. проф. образования «Санкт-Петербургский гос. мед. ун-т им. акад. И. П. Павлова», Каф. физики, математики и информатики ; [авт.-сост.: А.В. Тишков и др.]. - Санкт-Петербург: СПбГМУ, 2013. - 17 с. - ISBN: 9785-88999-159-5. - Текст: непосредственный.

24. Федеральные клинические рекомендации. Дерматовенерология 2015: Болезни кожи. Инфекции, передаваемые половым путем. - 5-е изд., перераб. и доп. -Москва: Деловой экспресс, 2016. - 768 с. - ISBN: 978-5-89644-123-6. - Текст: непосредственный.

25. Эритродермическая форма грибовидного микоза: алгоритм диагностики и лечения / О.Ю. Олисова, А.А. Сыдиков, И.Н. Чупров [и др.] // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2018.

- Т. 11. - № 4. - С. 295-302.

26. 5-Aminolevulinic acid induces apoptosis via NF-kB/JNK pathway in human oral cancer Ca9-22 cells / H.M. Chen, C.M. Liu, H. Yang [et al.] // J Oral Pathol Med. - 2011.

- Vol. 40. - № 6. - P. 483-489.

27. A brief review on the mechanisms of miRNA regulation / Y. Cai, X. Yu, S. Hu, J. Yu // Genomics Proteomics Bioinformatics. - 2009. - Vol. 7. - № 4. - P. 147-154.

28. A cooperative microRNA-tumor suppressor gene network in acute T-cell lymphoblastic leukemia (T-ALL) / K.J. Mavrakis, J. Van Der Meulen, A.L. Wolfe [et al.] // Nat Genet. - 2011. - Vol. 43. - № 7. - P. 673-678.

29. A Review of miR-326 and Female Related Diseases / L.N. Lin, Q.M. Zhang, Y.Y. Ge [et al.] // Acta Histochem Cytochem. - 2021. - Vol. 54. - № 3. - P. 79-86.

30. Aberrant microRNA expression in tumor mycosis fungoides / E. Papadavid, M. Braoudaki, M. Bourdakou [et al.] // Tumour Biol. - 2016. - Vol. 37. - № 11. -P. 14667-14675.

31. Activated STAT4 has an essential role in Th1 differentiation and proliferation that is independent of its role in the maintenance of IL-12R beta 2 chain expression and signaling

/ R. Nishikomori, T. Usui, C.Y. Wu [et al.] // J Immunol. - 2002. - Vol. 169. - № 8. -P. 4388-4398.

32. Altered microRNA expression in folliculotropic and transformed mycosis fungoides / D. Marosvari, V. Teglasi, I. Csala [et al.] // Pathol Oncol Res. - 2015. - Vol. 21. - № 3.

- P. 821-825.

33. Altered microRNA expression in mycosis fungoides / J. Maj, A. Jankowska-Konsur, A. Sadakierska-Chudy [et al.] // Br J Dermatol. - 2012. - Vol. 166. - № 2. - P. 331-336.

34. Analysis of STAT4 expression in cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) patients and patient-derived cell lines / I.V. Litvinov, B. Cordeiro, S. Fredholm [et al.] // Cell Cycle.

- 2014. - Vol. 13. - № 18. - P. 2975-2982.

35. Aqeilan, R.I. miR-15a and miR-16-1 in cancer: discovery, function and future perspectives / R.I. Aqeilan, G.A. Calin, C.M. Croce // Cell Death Differ. - 2010. -Vol. 17. - № 2. - P. 215-220.

36. Bacterial toxins fuel disease progression in cutaneous T-cell lymphoma / A. Willerslev-Olsen, T. Krejsgaard, L.M. Lindahl [et al.] // Toxins (Basel). - 2013. -Vol. 5. - № 8. - P. 1402-1421.

37. Bates, M. MicroRNA Biomarkers: Pitfalls and Potential / M. Bates // IEEE Pulse. -2023. - Vol. 14. - № 3. - P. 16-19.

38. Beezhold, K.J. Microprocessor of microRNAs: regulation and potential for therapeutic intervention / K.J. Beezhold, V. Castranova, F. Chen // Mol Cancer. - 2010.

- Vol. 9. - P. 134.

39. Chase, A.B. Optimizing Care and Compliance for the Treatment of Mycosis Fungoides Cutaneous T-Cell Lymphoma With Mechlorethamine Gel / B.A. Chase, K. Markel, M.C. Tawa // Clin J Oncol Nurs. - 2015. - Vol. 19. - № 6. - P. E131-139.

40. Common features of microRNA target prediction tools / S.M. Peterson, J.A. Thompson, M.L. Ufkin [et al.] // Front Genet. - 2014. - Vol. 5. - P. 23.

41. Cutaneous lymphoma incidence patterns in the United States: a population-based study of 3884 cases / P.T. Bradford, S.S. Devesa, W.F. Anderson, J.R. Toro // Blood. -2009. - Vol. 113. - № 21. - P. 5064-5073.

42. Cutaneous peripheral T-cell lymphomas, unspecified/NOS and rare subtypes: a heterogeneous group of challenging cutaneous lymphomas / W. Kempf, S. Rozati, K. Kerl [et al.] // G Ital Dermatol Venereol. - 2012. - Vol. 147. - № 6. - P. 553-562.

43. Cutaneous T-cell lymphoma a difficult diagnosis demystified / E. Peterson, J. Weed, K. Lo Sicco, J.A. Latkowski // Dermatol Clin. - 2019. - Vol. 37. - № 4. - P. 455-469.

44. Defining early mycosis fungoides / N. Pimpinelli, E.A. Olsen, M. Santucci [et al.] // J Am Acad Dermatol. - 2005. - Vol. 53. - № 6. - P. 1053-1063.

45. Deregulation in STAT signaling is important for cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) pathogenesis and cancer progression / E. Netchiporouk, I.V. Litvinov, L. Moreau [et al.] // Cell Cycle. - 2014. - Vol. 13. - № 21. - P. 3331-3335.

46. Diagnostic microRNA profiling in cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) / U. Ralfkiaer, P.H. Hagedorn, N. Bangsgaard [et al.] // Blood. - 2011. - Vol. 118. - № 22. - P.5891-5900.

47. Downregulated expression of miR-223 promotes Toll-like receptor-activated inflammatory responses in macrophages by targeting RhoB / N. Zhang, L. Fu, Y. Bu [et al.] // Mol Immunol. - 2017. - Vol. 91. - P. 42-48.

48. Effectiveness of photodynamic therapy in refractory plaque-stage mycosis fungoides associated with Bowen's disease / N. Rivetti, R. Cananzi, R.G. Borroni [et al.] // Dermatol Ther. - 2017. - Vol. 30. - № 3.

49. Elevated microRNA-326 levels regulate the IL-23/IL-23R/Th17 cell axis in Hashimoto's thyroiditis by targeting a disintegrin and metalloprotease 17 / Y. Liu, X. Cui, S. Wang [et al.] // Thyroid. - 2020. - Vol. 30. - № 9. - P. 1327-1337.

50. Epigenetically Enhanced PDT Induces Significantly Higher Levels of Multiple Extrinsic Pathway Apoptotic Factors than Standard PDT, Resulting in Greater Extrinsic and Overall Apoptosis of Cutaneous T-cell Lymphoma / K.A. Salva, Y.H. Kim, Z. Rahbar, G.S. Wood // Photochem Photobiol. - 2018. - Vol. 94. - № 5. - P. 1058-1065.

51. Evolving insights in the pathogenesis and therapy of cutaneous T-cell lymphoma (mycosis fungoides and Sezary syndrome) / H.K. Wong, A. Mishra, T. Hake, P. Porcu // Br J Haematol. - 2011. - Vol. 155. - № 2. - P. 150-166.

52. Expression of miR-16 in patients with T lymphoblastic lymphoma/acute lymphoblastic leukemia / L.G. Tong, W.Z. Wu, Y.P. Zhang [et al.] // Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. - 2014. - Vol. 22. - № 1. - P. 99-103.

53. Extracellular vesicles: Biology and emerging therapeutic opportunities / S. El Andaloussi, I. Mager, X.O. Breakefield, M.J. Wood // Nat Rev Drug Discov. - 2013. -Vol. 12. - № 5. - P. 347-357.

54. Foss, F.M. Mycosis fungoides and Sezary syndrome / F.M. Foss, M. Girardi // Hematol Oncol Clin North Am. - 2017. - Vol. 31. - № 2. - P. 297-315.

55. Fujii, K. Next-Generation Sequencing Technologies for Early-Stage Cutaneous T-Cell Lymphoma / K. Fujii, T. Kanekura // Front Med (Lausanne). - 2016. - Vol. 6. -P. 181.

56. Gene expression profiling identifies a subset of adult T-cell acute lymphoblastic leukemia with myeloid-like gene features and over-expression of miR-223 / S. Chiaretti, M. Messina, S. Tavolaro [et al.] // Haematologica. - 2010. - Vol. 95. - № 7. - P. 11141121.

57. Genomic analysis reveals recurrent deletion of JAK-STAT signaling inhibitors HNRNPK and SOCS1 in mycosis fungoides / A.N. Bastidas Torres, D. Cats, H. Mei [et al.] // Genes Chromosomes Cancer. - 2018. - Vol. 57. - № 12. - P. 653-664.

58. Genomic imbalances and microRNA transcriptional profiles in patients with mycosis fungoides / F.H. Garaicoa, A. Roisman, M. Arias [et al.] // Tumour Biol. - 2016. -Vol. 37. - № 10. - P. 13637-13647.

59. Girardi, M. Cutaneous T-cell lymphoma: pathogenesis and treatment / M. Girardi, R.L. Edelson // Oncology (Williston Park). - 2000. - Vol. 14. - № 7. - P. 1061-1070.

60. Guidelines for the management of mature T-cell and NK-cell neoplasms (excluding cutaneous T-cell lymphoma) / C.E. Dearden, R. Johnson, R. Pettengell [et al.] // Br J Haematol. - 2011. - Vol. 153. - № 4. - P. 451-485.

61. Hodak, E. Mycosis Fungoides: A great imitator / E. Hodak, I. Amitay-Laish // Clin Dermatol. - 2019. - Vol. 37. - № 3. - P. 255-267.

62. Hristov, A.C. Mycosis fungoides and Sezary syndrome: 2019 update on diagnosis, risk-stratification, and management / A.C. Hristov, T. Tejasvi, R.A. Wilcox // Am J Hematol. - 2019. - Vol. 94. - № 9. - P. 1027-1041.

63. Inducible microRNA-223 down-regulation promotes TLR-triggered IL-6 and IL-1beta production in macrophages by targeting STAT3 / Q. Chen, H. Wang, Y. Liu [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7. - № 8. - P. e42971.

64. Involvement of MicroRNA in T-Cell Differentiation and Malignancy / N. Saki, S. Abroun, M. Soleimani [et al.] // Int J Hematol Oncol Stem Cell Res. - 2015. - Vol. 9. - № 1. - P. 33-49.

65. Jak3, STAT3, and STAT5 inhibit expression of miR-22, a novel tumor suppressor microRNA, in cutaneous T-Cell lymphoma / N.A. Sibbessen, K.L. Kopp, I.V. Litvinov [et al.] // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6. - № 24. - P. 20555-20569.

66. Kohnken, R. MicroRNAs in cutaneous T-cell lymphoma: the future of therapy / R. Kohnken, A. Mishra // J Invest Dermatol. - 2019. - Vol. 139. - № 3. - P. 528-534.

67. Kozomara, A. miRBase: integrating microRNA annotation and deep-sequencing data / A. Kozomara, S. Griffiths-Jones // Nucleic Acids Res. - 2018. - Vol. 39. - P. D152-157.

68. Low-dose high-dose-rate brachytherapy in the treatment of facial lesions of cutaneous T-cell lymphoma / J.A. DeSimone, E. Guenova, J.B. Carter [et al.] // J Am Acad Dermatol. - 2013. - Vol. 69. - № 1. - P. 61-65.

69. Lymphoma or pseudolymphoma: a report of six cases and review of the literature / Z. Tian, Z. Shiyu, W. Tao [et al.] // Dermatol Ther. - 2019. - Vol. 32. - № 4. - P. e12807.

70. Mader, S. Liquid Biopsy: Current Status and Future Perspectives / S. Mader, K. Pantel // Oncol Res Treat. - 2017. - Vol. 40. - № 7-8. - P. 404-408.

71. Martinez-Escala, M.E. Are microRNAs key to developing biomarkers for cutaneous T-cell lymphoma? / M.E. Martinez-Escala, J. Choi // J Invest Dermatol. - 2018. -Vol. 138. - № 9. - P. 1906-1908.

72. Mehlich, D. The emerging roles of the polycistronic miR-106b approximately 25 cluster in cancer - a comprehensive review / D. Mehlich, F. Garbicz, P.K. Wlodarski // Biomed Pharmacother. - 2018. - Vol. 107. - P. 1183-1195.

73. Methotrexate in the treatment of mycosis fungoides - a multicenter observational study in 79 patients / K. Olek-Hrab, J. Maj, E. Chmielowska [et al.] // Eur Rev Med Pharmacol Sci. - 2018. - Vol. 22. - № 11. - P. 3586-3594.

74. MicroRNA expression and activity in pediatric acute lymphoblastic leukemia (ALL) / J.C. de Oliveira, M.S. Brassesco, C.A. Scrideli [et al.] // Pediatr Blood Cancer. - 2012.

- Vol. 59. - № 4. - P. 599-604.

75. MicroRNA expression in early mycosis fungoides is distinctly different from atopic dermatitis and advanced cutaneous T-cell lymphoma / U. Ralfkiaer, L.M. Lindahl, T. Litman [et al.] // Anticancer Res. - 2014. - Vol. 34. - № 12. - P. 7207-7217.

76. MicroRNA expression in Sezary syndrome: identification, function, and diagnostic potential / E. Ballabio, T. Mitchell, M.S. van Kester [et al.] // Blood. - 2010. - Vol. 116.

- № 7. - P. 1105-1113.

77. MicroRNA in leukemia: Tumor suppressors and oncogenes with prognostic potential / R. Mardani, M.H. Jafari Najaf Abadi, M. Motieian [et al.] // J Cell Physiol. - 2019. -Vol. 234. - № 6. - P. 8465-8486.

78. MicroRNA miR-223 as regulator of innate immunity / X. Yuan, N. Berg, J.W. Lee [et al.] // J Leukoc Biol. - 2018. - Vol. 104. - № 3. - P. 515-524.

79. MicroRNA signatures and Foxp3+ cell count correlate with relapse occurrence in follicular lymphoma / G. Malpeli, S. Barbi, C. Greco [et al.] // Oncotarget. - 2018. -Vol. 9. - № 28. - P. 19961-19979.

80. MicroRNA Signatures in Diagnosis and Prognosis of Cutaneous T-Cell Lymphoma / X. Shen, B. Wang, K. Li [et al.] // J Invest Dermatol. - 2018. - Vol. 138. - № 9. - P. 20242032.

81. MicroRNA-106b promotes colorectal cancer cell migration and invasion by directly targeting DLC1 / G.J. Zhang, J.S. Li, H. Zhou [et al.] // J Exp Clin Cancer Res. - 2015. -Vol. 34. - № 1. - P. 73.

82. MicroRNA-16 mediates the regulation of a senescence-apoptosis switch in cutaneous T-cell and other non-Hodgkin lymphomas / A. Kitadate, S. Ikeda, K. Teshima [et al.] // Oncogene. - 2016. - Vol. 35. - № 28. - P. 3692-3704.

83. MicroRNA-221 sensitizes chronic myeloid leukemia cells to imatinib by targeting STAT5 / X. Jiang, Y. Cheng, C. Hu [et al.] // Leuk Lymphoma. - 2019. - Vol. 60. - № 7.

- P. 1709-1720.

84. MicroRNA-3662 expression correlates with antiviral drug resistance in adult T-cell leukemia/lymphoma cells / K. Yasui, M. Izumida, T. Nakagawa [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. - 2018. - Vol. 501. - № 4. - P. 833-837.

85. MicroRNA-663 induces immune dysregulation by inhibiting TGF-ß1 production in bone marrow-derived mesenchymal stem cells in patients with systemic lupus erythematosus / L. Geng, X. Tang, K. Zhou [et al.] // Cell Mol Immunol. - 2019. -Vol. 16. - № 3. - P. 260-274.

86. MicroRNA-711 is a prognostic factor for poor overall survival and has an oncogenic role in breast cancer / J.Y. Hu, W. Yi, M.Y. Zhang [et al.] // Oncol Lett. - 2016. - Vol. 11.

- № 3. - P. 2155-2163.

87. MicroRNAs act complementarily to regulate disease-related mRNA modules in human diseases / S. Chavali, S. Bruhn, K. Tiemann [et al.] // RNA. - 2013. - Vol. 19. -№ 11. - P. 1552-1562.

88. MicroRNAs in extracellular vesicles: Potential cancer biomarkers / T. Kinoshita, K.W. Yip, T. Spence, F.F. Liu // J Hum Genet. - 2017. - Vol. 62. - № 1. - P. 67-74.

89. MicroRNAs in the Pathogenesis, Diagnosis, Prognosis and Targeted Treatment of Cutaneous T-Cell Lymphomas / M. Gluud, A. Willerslev-Olsen, L.M.R. Gjerdrum [et al.] // Cancers (Basel). - 2020. - Vol. 12. - № 5. - P. 1229.

90. Miguel, D. Treatment of cutaneous pseudolymphoma: a systematic review / D. Miguel, M. Peckruhn, P. Elsner // Acta Derm Venereol. - 2018. - Vol. 98. - № 3. -P. 310-317.

91. miR-15/16 Restrain Memory T Cell Differentiation, Cell Cycle, and Survival / J.D. Gagnon, R. Kageyama, H.M. Shehata [et al.] // Cell Rep. - 2019. - Vol. 28. - № 8.

- P. 2169-2181.e4.

92. miR-22 suppresses cell viability and EMT of ovarian cancer cells via NLRP3 and inhibits PI3K/AKT signaling pathway / H. Wu, J. Liu, Y. Zhang [et al.] // Clin Transl Oncol. - 2021. - Vol. 23. - № 2. - P. 257-264.

93. miR-223 is overexpressed in T-lymphocytes of patients affected by rheumatoid arthritis / V. Fulci, G. Scappucci, G.D. Sebastiani [et al.] // Hum Immunol. - 2010. -Vol. 71. - № 2. - P. 206-211.

94. miR-223 regulates cell growth and targets proto-oncogenes in mycosis fungoides/cutaneous T-cell lymphoma / L.Y. McGirt, C.M. Adams, D.A Baerenwald [et al.] // J Invest Dermatol. - 2014. - Vol. 134. - № 4. - P. 1101-1107.

95. miR-326 regulates EMT and metastasis of endometrial cancer through targeting TWIST1 / W. Liu, B. Zhang, N. Xu [et al.] // Eur Rev Med Pharmacol Sci. - 2017. -Vol. 21. - № 17. - P. 3787-3793.

96. miRNA expression profiling of Epstein-Barr virus-associated NKTL cell lines by Illumina deep sequencing / J. Alles, J. Menegatti, N. Motsch [et al.] // FEBS Open Bio. -2016. - Vol. 6. - № 4. - P. 251-263.

97. miRNA-223 at the crossroads of inflammation and cancer / J. Jeffries, W. Zhou, A.Y. Hsu, Q. Deng // Cancer Lett. - 2019. - Vol. 451. - P. 136-141.

98. Moskowitz, A.J. How I treat the peripheral T-Cell lymphomas / A.J. Moskowitz, M.A. Lunning, S.M. Horwitz // Blood. - 2014. - Vol. 123. - № 17. - P. 2636-2644.

99. Mycosis fungoides progression could be regulated by microRNAs / R. Manso, N. Martinez-Magunacelaya, I. Erana-Tomas [et al.] // PLoS One. - 2018. - Vol. 13. -№ 6. - Art. e0198477.

100. Nana-Sinkam, S.P. MicroRNAs as therapeutic targets in cancer / S.P. Nana-Sinkam, C.M. Croce // Transl Res. - 2011. - Vol. 157. - № 4. - P. 216-225.

101. Notch and NF-kB signaling pathways regulate miR-223/FBXW7 axis in T-cell acute lymphoblastic leukemia / V. Kumar, R. Palermo, C. Talora [et al.] // Leukemia. -2014. - Vol. 28. - № 12. - P. 2324-2335.

102. Notch-mediated repression of miR-223 contributes to IGF1R regulation in T-ALL / S. Gusscott, F. Kuchenbauer, R.K. Humphries, A.P. Weng // Leuk Res. - 2012. -Vol. 36. - № 7. - P. 905-911.

103. Olivo, M. Apoptosis-signalling mechnisms in human cancer cells induced by Calphostin-PDT / M. Olivo, M. Ali-Seyed // Int J Oncol. - 2007. - Vol. 30. - № 3. -P. 537-548.

104. Oncogenic microRNAs in the genesis of leukemia and lymphoma / Y. Pan, M. Meng, G. Zhang [et al.] // Curr Pharm Des. - 2014. - Vol. 20. - № 33. - P. 52605267.

105. Overexpression of STAT4 at early stages of mycosis fungoides: Coincidence or not? / O.Y. Olisova, E.V. Grekova, D.V. Zaletaev, E.A. Alekseeva // Australas J Dermatol. - 2021. - Vol. 62. - № 1. - P. e119-e120.

106. Palliative treatment for in-transit cutaneous metastases of Merkel cell carcinoma using surface/mold computer-optimized high-dose-rate brachytherapy / L. Garibyan, S.E. Cotter, J.L. Hansen [et al.] // Cancer J. - 2013. - Vol. 19. - № 4. - P. 283-287.

107. Patient-reported quality of life in patients with relapsed/refractory cutaneous T-cell lymphoma: Results from the randomised phase III ALCANZA study / R. Dummer, H.M. Prince, S. Whittaker [et al.] // Eur J Cancer. - 2020. - Vol. 133. - P. 120-130.

108. Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified: an unusual presentation of a rare lymphoma / A. Singh, M. Bhagat, A.D. Siddiqui, S.S. Thapa // Cureus. - 2019. -Vol. 11. - № 1. - P. e3813.

109. Persson, J.L. miRNA in mycosis fungoides and skin inflammation / J.L. Persson // APMIS. - 2013. - Vol. 121. - № 11. - P. 1017-1019.

110. Phenytoin induced cutaneous B cell pseudolymphoma / N. Riyaz, S. Sasidharanpillai, K.P. Aravindan [et al.] // Indian J Dermatol. - 2015. - Vol. 60. - № 5.

- P. 522.

111. Phillips, D.C. The anti-inflammatory actions of methotrexate are critically dependent upon the production of reactive oxygen species / D.C. Phillips, K.J. Woollard, H.R. Griffiths // Br J Pharmacol. - 2003. - Vol. 138. - № 3. - P. 501-511.

112. Photodynamic therapy with methyl-aminolaevulinic acid for mycosis fungoides / S.T. Kim, D.Y. Kang, J.S. Kang [et al.] // Acta Derm Venereol. - 2012. - Vol. 92. - № 3.

- P. 264-268.

113. Photodynamic therapy with methylaminolevulinate as a valuable treatment option for unilesional cutaneous T-cell lymphoma / C. Zane, M. Venturini, R. Sala, P. Calzavara-Pinton // Photodermatol Photoimmunol Photomed. - 2006. - Vol. 22. - № 5. - P. 254258.

114. Photodynamic therapy with methylaminolevulinic acid for paucilesional mycosis fungoides: a prospective open study and review of the literature / G. Quéreux, A. Brocard, M. Saint-Jean [et al.] // J Am Acad Dermatol. - 2013. - Vol. 69. - № 6. - P. 890-897.

115. Photodynamic therapy: An option in mycosis fungoides / A. Pileri, P. Sgubbi, C. Agostinelli [et al.] // Photodiagnosis Photodyn Ther. - 2017. - Vol. 20. - P. 107-110.

116. Plasma microRNA as a novel diagnostic / R. Szelenberger, M. Kacprzak, J. Saluk-Bijak [et al.] // Clin Chim Acta. - 2019. - Vol. 499. - P. 98-107.

117. Plasma miR-155, miR-203, and miR-205 are biomarkers for monitoring of primary cutaneous T-cell lymphomas / N. Dusilkova, P. Basova, J. Polivka [et al.] // Int J Mol Sci.

- 2017. - Vol. 18. - № 10. - P. 2136.

118. Potential miRNA-gene interactions determining progression of various ATLL cancer subtypes after infection by HTLV-1 oncovirus / M.Z. Ghobadi, E. Afsaneh, R. Emamzadeh, M. Soroush // BMC Med Genomics. - 2023. - Vol. 16. - № 1. - P. 62.

119. Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma shows a distinct miRNA expression profile and reveals differences from tumor-stage mycosis fungoides / M.F. Benner, E. Ballabio, M.S. van Kester [et al.] // Exp Dermatol. - 2012. - Vol. 21. -№ 8. - P. 632-634.

120. Primary Cutaneous Peripheral T-Cell Lymphoma Not Otherwise Specified: A Rapidly Progressive Variant of Cutaneous T-Cell Lymphoma / K. Aderhold, L. Carpenter, K. Brown, A. Donato // Case Rep Oncol Med. - 2015. - Vol. 2015. -Art. 429068.

121. Primary cutaneous Tcell lymphoma (mycosis fungoides and Sézary syndrome): part I. Diagnosis: clinical and histopatho logic features and new molecular and biologic markers / S.I. Jawed, P.L. Myskowski, S. Horwitz [et al.] // J Am Acad Dermatol. - 2014.

- Vol. 70. - № 2. - P. 205.e1-16.

122. Prognostic value of miR-16 expression in childhood acute lymphoblastic leukemia relationships to normal and malignant lymphocyte proliferation / T. Kaddar, W.W. Chien, Y. Bertrand [et al.] // Leuk Res. - 2009. - Vol. 33. - № 9. - P. 1217-1223.

123. Progression of cutaneous B-cell pseudolymphoma to cutaneous B-cell lymphoma / B.F. Kulow, H. Cualing, P. Steele [et al.] // J Cutan Med Surg. - 2002. - Vol. 6. - № 6.

- P. 519-528.

124. Pulitzer, M. Cutaneous T-cell lymphoma / M. Pulitzer // Clin Lab Med. - 2017. -Vol. 37. - № 3. - P. 527-546.

125. Pulitzer, M.P. Sezary syndrome and mycosis fungoides: An overview, including the role of immunophenotyping / M.P. Pulitzer, P. Horna, J. Almeida // Cytometry B Clin Cytom. - 2021. - Vol. 100. - № 2. - P. 132-138.

126. Quinodoz, S. Long noncoding RNAs: an emerging link between gene regulation and nuclear organization / S. Quinodoz, M. Guttman // Trends Cell Biol. - 2014. -Vol. 24. - № 11. - P. 651-663.

127. Regulation of progenitor cell proliferation and granulocyte function by microRNA-223 / J.B. Johnnidis, M.H. Harris, R.T. Wheeler [et al.] // Nature. - 2008. - Vol. 451. -№ 7182. - P. 1125-1129.

128. Rupaimoole, R. MicroRNA therapeutics: towards a new era for the management of cancer and other diseases / R. Rupaimoole, F.J. Slack // Nat Rev Drug Discov. - 2017.

- Vol. 16. - № 3. - P. 203-222.

129. Sadakierska-Chudy, A. MicroRNAs: Diverse Mechanisms of Action and Their Potential Applications as Cancer Epi-Therapeutics / A. Sadakierska-Chudy // Biomolecules. - 2020. - Vol. 10. - № 9. - P. 1285.

130. Satoh, J.I. Comprehensive analysis of human microRNA target networks / J.I. Satoh, H. Tabunoki // BioData Min. - 2011. - Vol. 4. - P. 17.

131. Serum miR-663 expression and the diagnostic value in colorectal cancer / N. Wang, L. Zeng, L. Li [et al.] // Artif Cells Nanomed Biotechnol. - 2019. - Vol. 47. - № 1. -P. 2650-2653.

132. Serum-Derived Exosomal MicroRNA Profiles Can Predict Poor Survival Outcomes in Patients with Extranodal Natural Killer/T-Cell Lymphoma / K.J. Ryu, J.Y. Lee, M.E. Choi [et al.] // Cancers (Basel). - 2020. - Vol. 12. - № 12. - P. 3548.

133. Sezary syndrome andmycosis fungoides arise from distinct T-cell subsets: a biologic rationale for their distinct clinical behaviors / J.J. Campbell, R.A. Clark, R. Watanabe, T.S. Kupper // Blood. - 2010. - Vol. 116. - № 5. - P. 767-771.

134. Stability of circulating microRNAs in serum / T. Kupec, A. Bleilevens, S. Iborra [et al.] // PLoS One. - 2022. - Vol. 17. - № 8. - Art. e0268958.

135. Staphylococcal enterotoxin A (SEA) stimulates STAT3 activation and IL-17 expression in cutaneous T-cell lymphoma / A. Willerslev-Olsen, T. Krejsgaard, L.M. Lindahl [et al.] // Blood. - 2016. - Vol. 127. - № 10. - P. 1287-1296.

136. T-ALL and thymocytes: a message of noncoding RNAs / A. Wallaert, K. Durinck, T. Taghon [et al.] // J Hematol Oncol. - 2017. - Vol. 10. - № 1. - P. 66.

137. The 2018 update of the WHO-EORTC classification for primary cutaneous lymphomas / R. Willemze, L. Cerroni, W. Kempf [et al.] // Blood. - 2019. - Vol. 133. -№16. - P. 1703-1714.

138. The MicroRNA Expression Profile Differs Between Erythrodermic Mycosis Fungoides and Sezary Syndrome / A.H. Rittig, L.M. Lindahl, C. Johansen [et al.] // Acta Derm Venereol. - 2019. - Vol. 99. - № 12. - P. 1148-1153.

139. The MicroRNA-326: Autoimmune diseases, diagnostic biomarker, and therapeutic target / G. Jadideslam, K. Ansarin, E. Sakhinia [et al.] // J Cell Physiol. - 2018. - Vol. 233. - № 12. - P. 9209-9222.

140. The miR-15a/16 gene cluster in human cancer: A systematic review / T. Liu, Z. Xu, D. Ou [et al.] // J Cell Physiol. - 2019. - Vol. 234. - № 5. - P. 5496-5506.

141. The role of microRNAs in human diseases / K.U. Tüfekci, M.G. Oner, R.L. Meuwissen, S. Gen? // Methods Mol Biol. - 2014. - Vol. 1107. - P. 33-50.

142. The role of miRNA-223 in cancer: Function, diagnosis and therapy / Y. Gao, L. Lin, T. Li [et al.] // Gene. - 2017. - Vol. 616. - P. 1-7.

143. The Therapeutic Potential of AN-7, a Novel Histone Deacetylase Inhibitor, for Treatment of Mycosis Fungoides/Sezary Syndrome Alone or with Doxorubicin / L. Moyal, N. Feldbaum, N. Goldfeiz [et al.] // PLoS One. - 2016. - Vol. 11. - № 1. -P. e0146115.

144. Tolkachjov, S.N. Cutaneous peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified: a single-center prognostic analysis / S.N. Tolkachjov, R.H. Weenig, N.I. Comfere // J Am Acad Dermatol. - 2016. - Vol. 75. - № 5. - P. 992-999.

145. Tumor necrosis factor induces rapid down-regulation of TXNIP in human T cells / T.B. Levring, M. Kongsbak-Wismann, A.K.O. Rode [et al.] // Sci Rep. - 2019. - Vol. 9.

- № 1. - P. 16725.

146. Validation of a diagnostic microRNA classifier in cutaneous T-cell lymphomas / T. Marstrand, C.B. Ahler, U. Ralfkiaer [et al.] // Leuk Lymphoma. - 2014. - Vol. 55. -№ 4. - P. 957-958.

147. Wen, P. The Role of microRNA in Pathogenesis, Diagnosis, Different Variants, Treatment and Prognosis of Mycosis Fungoides / P. Wen, Y. Xie, L. Wang // Front Oncol.

- 2021. - Vol. 11. - Art. 752817.

148. Xu, W. MicroRNA gene expression in malignant lymphoproliferative disorders / W. Xu, J.Y. Li // Chin Med J (Engl). - 2007. - Vol. 120. - № 11. - P. 996-999.

149. Xue, J. Photodynamic therapy as an alternative treatment for relapsed or refractory mycosis fungoides: A systemic review / J. Xue, C. Liu, Y. Liu // Photodiagnosis Photodyn Ther. - 2017. - Vol. 17. - P. 87-91.

150. Ye, F. MicroRNA expression and activity in T-cell acute lymphoblastic leukemia / F. Ye // OncoTargets. - 2017. - Vol. 9. - № 4. - P. 5445-5458.

151. Younger, S.T. Transcriptional gene silencing in mammalian cells by miRNA mimics that target gene promoters / S.T. Younger, D.R. Corey // Nucleic Acids Res. -2011. - Vol. 39. - № 13. - P. 5682-5691.

152. Zackheim, H.S. Mycosis fungoides: the great imitator / H.S. Zackheim, T.H. McCalmont // J Am Acad Dermatol. - 2002. - Vol. 47. - № 6. - P. 914-918.