Совершенствование методов дифференциальной диагностики эритродермической формы Т-клеточной лимфомы кожи. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат медицинских наук Федоровская, Анастасия Владимировна

• Федоровская, Анастасия Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Федоровская, Анастасия Владимировна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 .Этиопатогенез Т-клеточных лимфом кожи.

1.2.Классификация Т-клеточных лимфом кожи.

1.3.Клиническая картина Т-клеточных лимфом кожи.

1.4.Диагностика Т-клеточных лимфом кожи.

1.4.1. Гистологическая диагностика Т-клеточных лимфом кожи.

1.4.2.Иммунофенотипирование клеток биоптата очага пораженной кожи.

1.4.3.Молекулярно-генетические методы исследования.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Материалы исследования.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Гистологическое исследование биоптатов пораженной кожи.

2.2.2. Иммуногистохимический метод исследования.

2.2.3 Молекулярно-генетический метод для определения перестройки Т-клеточного рецептора.

2.2.4. Стандартизация методов.

2.2.5. Статистические методы.

Глава 3. Клинико-морфологическая характеристика обследуемых больных. 62 3.1.Клиническая картина и анамнестические данные обследуемых больных.

3.2.Морфологическая характеристика эритродермической формы

Т-клеточных лимфом кожи.

Глава 4. Анализ применения дополнительных методов исследования.

4.1. Молекулярно-генетический метод исследования.

4.2. Иммуногистохимическая характеристика Т-клеточных лимфом кожи. 94 Заключение 104 Выводы. 113 Список литературы.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ВПГ-6 вирус простого герпеса 6 тип ГМ грибовидный микоз ИГХ иммуногистохимический метод ИФТ иммунофенотипичекий метод JIK лимфомы кожи ПЦР полимеразная цепная реакция TKJIK Т-клеточные лимфомы кожи TCR Т-клеточный рецептор СС синдром Сезари

ХДЦ хронические доброкачественные дерматозы

CD (Claster of differentiation) дифференцировочные моноклональные антитела.

CLA кожный лимфоцитарный антиген

HTLV-1 Т-лимфотропный вирус человека 1-го типа

ПЦР полимеразная цепная реакция

ИП- истинно положительные результаты

ИО- истинно отрицательные результаты

ЛП- ложно положительные результаты

JIO- ложно отрицательные результаты

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Совершенствование методов дифференциальной диагностики эритродермической формы Т-клеточной лимфомы кожи.»

Актуальность работы

Т-клеточные лимфомы кожи (ТКЛК)- группа неопластических заболеваний, причиной развития которых является злокачественная моноклональная пролиферация лимфоидных клеток кожи. ТКЛК относятся к тяжелым онкологическим заболеваниям кожи, частота которых неуклонно возрастает/5,83,109/.

Особое место в структуре Т-клеточной лимфомы кожи занимает эритродермическая форма этого заболевания. И если при использовании клинических и рутинных гистологических методов на ранних стадиях ТКЛК диагноз удается установить лишь у 50% пациентов/50/, то при эритродермической разновидности этого заболевания, когда ранние клинические и морфологические проявления весьма сходны по клинической и гистологической картине со вторичными эритродермиями любой (псориатической, экзематозной и т.д.) природы, правильный диагноз устанавливается еще реже/23,66,77/.

В целом заболеваемость эритродермией оценивается на уровне 1-2 случая на 100 тыс. населения. И лишь в одном наблюдении из Индии речь идет об уровне заболеваемости в 35 на 100 тыс. населения. На тяжесть течения эритродермий указывают данные У.81§игё880п и соавт. (1996 г.), в соответствии с которыми смертность при них достигает 43%, причем лишь в 18% смерть бывает непосредственно связана с эритродермией, а в 74% случаев она вызвана другими причинами, не связанными с эритродермией/130/.

Таким образом, эритродермия представляет собой одну из самых сложных и недостаточно изученных проблем в дерматологии. В настоящее время единой общепринятой классификации не существует /1/. По В.П. Адаскевичу выделяют следующие типы эритродермий:

I. Первичные эритродермии:

1.1. Острые первичные токсические эритродермии:

• фиксированная лекарственная экзантема

• токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)

1.2. Хронические первичные эритродермии:

• врожденная ихтиозиформная буллезная

• врожденная ихтиозиформная небуллезная

1.3. Первичные эритродермии при лимфомах и гемобластозах:

• эритродермическая форма грибовидного микоза

• ретикулярная (синдром Сезари)

• лимфатическая (лейкемиды)

• псевдолимфоматозная

• эритродермический мастоцитоз

• папулоэритродермия Офуджи II. Вторичные эритродермии

2.1. Эритродермии экзематозные:

• атопическая Хилла

• аллергическая контактная

• нейродермическая (неатопическая)

• десквамативная Лейнера-Муссу

• ретикулоэндотелиоз семейный с эозинофилией

• 2.2. Эритродермия псориатическая:

• генерализованный тип

• аллерготоксический тип

2.3. Эритродермии вследствие генерализации дерматозов:

• красный плоский лишай

• красный волосяной лишай Девержи

• парапсориаз бляшечный

• розовый лишай Жибера

• пузырчатка листовидная

• норвежская чесотка

• саркоидоз

2.4. Эритродермии инфекционные:

• эксфолиативный дерматит новорожденных Риттера

• универсальная кандидозная

• руброфитийная

III. Идиопатические эритродермии:

• возрастная (старческая)

• Вильсона-Брока

• паранеопластическая

Диагностика эритродермических состояний нередко сложна ввиду превалирования воспалительного компонента над специфическими изменениями, характерными для заболевания, как в клинической, так и в морфологической картине. Поэтому, в 30% случаев заболевание, вызвавшее развитие эритродермии, установить не удается даже при проведении гистологического исследования биоптата пораженной кожи/6,15/.

На сегодняшний день перспективным направлением совершенствования диагностики эритродермической формы TKJIK представляется применение методов, позволяющих регистрировать клональную перестройку Т-лимфоцитов по у- и ß-цепям Т-клеточного рецептора. Наиболее эффективным методом такой регистрации является молекулярно-генетический метод исследования, позволяющий определить моноклональную пролиферацию лимфоидных клеток очагов поражения на ранних сроках заболевания /3,83/.

При выявлении моноклонального типа пролиферации лимфоидных клеток высока вероятность злокачественного характера заболевания. Однако, в редких 7 случаях моноклональная перестройка лимфоцитов может выявляться при целом ряде доброкачественных дерматозов, таких как псориаз, экзема, атопический дерматит, инфекционных воспалительных процессах (инфекционный мононуклеоз), системных заболеваниях соединительной ткани (системная склеродермия, системная красная волчанка и т.д.), что определяет необходимость использования молекулярно-генетического метода в комплексе с традиционно применяющимися патоморфологическим и иммуногистохимическим методами исследований. При этом, верифицированным считается диагноз, установленный на основании результатов гистологического исследования/2,35,116,133/.

Цель исследования:

Повышение эффективности дифференциальной диагностики эритродермической формы Т-клеточной лимфомы кожи и эритродермий, развившихся на фоне псориаза, красного плоского лишая, атопического дерматита, болезни Девержи, на основе использования клинического, гистологического, иммуногистохимического и молекулярно-генетического методов исследования.

Задачи исследования:

1.Оценить прогностическую ценность традиционно применяемых методов исследования у пациентов с эритродермическими поражениями кожи различной этиологии.

2.Разработать схему комплексной диагностики эритродермической формы ТКЛК.

3.Определить значение выявления перестройки генов Т-клеточного рецептора по у-цепи в ранней дифференциальной диагностике эритродермической формы ТКЛК.

4.Изучить состав опухолевого пролиферата при помощи иммунофенотипического исследования у пациентов с эритродермической формой Т-клеточной лимфомы кожи в регионе Московской области.

Научная новизна

1.Впервые разработана схема комплексной диагностики эритродермических состояний, обусловленных злокачественными лимфопролиферативными процессами и широким спектром ненеопластических дерматозов на основе применения молекулярно-генетического метода исследования.

2.Разработана методика формирования «групп риска» пациентов по развитию эритродермической формы Т-клеточной лимфомы кожи на основе детекции клональной перестройки Т-клеточного рецептора.

3.Впервые оценен иммунофенотипический состав опухолевого пролиферата у пациентов - жителей региона Московской области с установленным диагнозом эритродермической формы Т-клеточной лимфомы кожи.

Научно-практическая значимость

1. Разработанная схема дифференциальной диагностики позволит увеличить частоту выявления ТКЛК при эритродермических поражениях кожи на ранних этапах заболевания.

2. Разработанная схема дифференциальной диагностики позволит сформировать «группы риска» больных по развитию Т-клеточных лимфом кожи с эритродермическими поражениями на основании данных молекулярно-генетического метода исследования.

3. Применяемые методы исследования могут проводиться на амбулаторном этапе диагностики, что позволяет сократить время пребывания больного в стационаре.

Положения, выносимые на защиту

1.Применение традиционных методов исследования в диффренциальной диагностике эритродермической формы Т-клеточной лимфомы кожи и хронических доброкачественных дерматозов, осложненных вторичной эритродермией не позволяет в 100% случаев установить диагноз.

2.Включение в комплекс диагностических мероприятий молекулярно-генетического и иммунофенотипического методов исследования значительно повысит точность дифференциальной диагностики эритродермических состояний при Т-клеточной лимфоме кожи.

3.Применение молекулярно-генетического метода исследования позволит сформировать «группы риска» пациентов по развитию эритродермической формы Т-клеточной лимфомы кожи.

4.При иммунофенотипическом исследовании опухолевого пролиферата у пациентов с установленными диагнозами эритродермической формы Т-клеточной лимфомы кожи основное количество составляли случаи с Т-хелперным характером пролиферации опухоли.

Внедрение в практику

Разработанная схема дифференциальной диагностики эритродермических форм Т-клеточных лимфом кожи внедрена в практику в отделение дерматовенерологии и дерматоонкологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского, московского областного клинического кожно-венерологического диспансера.

Апробация работы

Основные материалы диссертации представлены и обсуждены на: -заседании Московского городского общества дерматовенерологов

Москва 2011 г). заседании Первого Московского форума «Дерматовенерология и косметология: синтез науки и практики» (Москва 2011 г).

- совместном заседании отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии ГБУЗ МО МОНИКИ им.М.Ф. Владимирского, кафедры дерматовенерологии и дерматоонкологии ФУВ ГУ МОНИКИ им.М.Ф. Владимирского, кафедры кожных и венерических болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (13 июня 2012г).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 15 научных работ, из них 4- в журналах, входящих в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий.», рекомендуемых ВАК Российской Федерации, 1 пособие для врачей.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов. Работа иллюстрирована 27 таблицами, 13 фотографиями, 7 рисунками. Указатель литературы включает 32 отечественных и 141 зарубежные источника.

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Федоровская, Анастасия Владимировна

выводы.

1. При использовании традиционно применяемых диагностических мероприятий, включающих клинические и гистологический методы исследования окончательный диагноз эритродермической формы Т-клеточной лимфомы кожи или доброкачественных дерматозов удалось установить у 76 (88,7%) пациентов в состоянии эритродермии.

2. Разработана схема комплексной диагностики эритродермической формы Т-клеточной лимфомы кожи на основе изучения совокупности клинико-морфологических данных, результатов молекулярно-генетического и иммуногистохимического методов исследования. Применение разработанной схемы позволило верифицировать диагноз у 84 (97,6%) пациентов и повысить точность диагностики на 9% (Х2=6,125>3,84 при заданном уровне значимости 0,05). Из полученных данных следует, что диагностическая эффективность предложенного комплексного метода диагностики эритродермической формы Т-клеточной лимфомы кожи статистически достоверно выше, чем традиционно применяемого метода динамического клинико-морфологического контроля.

3. Разработан метод формирования «группы риска» пациентов по вероятности развития эритродермической формы Т-клеточных лимфом кожи на основе выявления перестройки гамма-цепей Т-клеточного рецептора.

4. При иммунофенотипическом исследовании опухолевого пролиферата биоптата пораженной кожи у 35 пациентов с установленными диагнозами эритродермической формы Т-клеточной лимфомы кожи при грибовидном микозе и синдроме Сезари наблюдался Т-хелперный характер пролиферации опухолевых клеток. При первичной кожной крупноклеточной анапластической лимфоме кожи выявлен цитотоксический иммунофенотип опухолевых клеток.

Практические рекомендации.

1. Разработана схема дифференциальной диагностики эритродермической формы ТКЛК, позволяющая повысить точность диагностики на 9%. Схема может рекомендоваться для применения в клинической и амбулаторной практике врачей дерматологов и дерматоонкологов.

2. Применение молекулярно-генетического метода исследования с выявлением перестройки у-цепи Т-клеточного рецептора позволяет повысить точность ранней диагностики эритродермической формы Т-клеточной лимфомы кожи и может рекомендоваться для использования в клинической и амбулаторной практике врачей дерматологов и дерматоонкологов.

3. Разработан метод формирования «группы риска» по развитию эритродермических форм Т-клеточных лимфом кожи, позволяющий проводить мониторинг и профилактику развития заболевания.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Федоровская, Анастасия Владимировна, 2012 год

1. Адаскевич В.П. Диагностические индексы в дерматологии - М., Мед. Книга, 2004. - С.94-98.

2. Белоусова И.Э., Казаков Д.В., Криволапое Ю.А. Современные подходы к диагностике и лечению первичных лимфом кожи на основе новой B03/E0RTC-классификации. Т-клеточные лимфомы кожи. - Архив патологии., 2007; №5, С.11-16.

3. Белоусова И.Э., Самцов A.B. Особенности диагностики и лечения первичных лимфом кожи. // Медицина. Качество жизни. Болезни кожи №6, 2006г.

4. Вавилов A.M., Лезвинская Е.М. Первичные лимфомы кожи: фенотипическая характеристика основных клинических форм, классфикация. - Архив патологии., 1998; 2: 3-7.

5. Галил-Оглы Г.А., Молочков В.А., Сергеев Ю.В. Дерматоонкология. // М., Медицина для всех. 2005г. С.481-620, 628-634.

6. Казанцева И.А. Апоптоз и его роль в патологии кожи. // Рос. журн. кожн. и вен. болезней. 2000 - №4. - С. 17-22.

7. Кардашова 3.3., Лезвинская Е.М., Василенко И.А. Современный взгляд на диагностику и лечение эритродермических вариантов злокачественных лимфом кожи. // Лечащий врач 2007 - №9 - С.22-25.

8. Ю.Кохан М.М. Т-клеточные злокачественные лнмфомы кожи: клинические и иммунологические аспекты диагностики, стадийного течения и терапии // автореф. дисс. на соискание уч. ст. д.м.н.- Екатеринбург 2002.

9. П.Кунгуров Н.В., Кохан М.М., Сазонов C.B. и др.- Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики злокачественных лимфом кожи. Пособие для врачей,- Екатеринбург, 2000.

10. И.Ламоткин И. А. Поражения кожи при злокачественных лимфопролиферативных заболеваниях: Дис.на соискание уч. ст. д-ра мед. наук. -М.,2001.

11. И.Ламоткин И.А., Слезина Л.В. Анализ стоимости обследования и лечения больных с лимфомами кожи в дерматологическом отделении многопрофильного мед. Учреждения. - Вестник дерматологии и венерологии. -№4, 2001.

12. Лезвинская Е.М. -Цитологическая диагностика злокачественных лимфом кожи, протекающих по типу эритродермий автореф. на соискание уч. ст. д.м.н.-М.,1997.

13. Лезвинская Е.М., Кильдюшевский A.B., Гуревич Л.Е. и др. Современные методы диагностики и лечения больных злокачественными лимфомами кожи. Пособие для врачей. - М.,2005.

14. Никитин Е.А., Ленива Е.А., Судариков А.Б. Роль молекулярных методов в диагностике и мониторинге лимфопролиферативных заболеваний. // Гематология и трансфузиология - 2001 - т.46, №3 - с. 19-26.

15. Персина И.С. Клиническая морфология злокачественных лимфом кожи. -автореф. На соискание уч. ст. д.м.н. -М., 1989г.

16. Потекаев Н.С. Лимфомы кожи. Часть1. Т-клеточные лимфомы кожи. -Клиническая дерматология и венерология. - 2006, №1, С.103-107.

17. Разнатовский И.М., Исаков В.А., Чайцев В.Г. и др. Лимфомы кожи. Урогенитальная герпесвирусная инфекция. СПб., СОТИС, 2000.

18. Разнатовский К.И., Скрек C.B. Анализ заболеваемости Т-клеточными лимфомами кожи в Санкт-Петербурге и Ленинградской области. - Сборник тезисов VI НПК «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика». - М., 2006г.

19. Разнатовский И.М., Ястребов В.В., Богданова М.С. и др. Абсорбционная цитофотометрия ДНК в диагностике лимфом кожи с медленной опухолевой прогрессией. - Вестн. дерматол. и венерол., 2,1988, М, «Медицина».С. 19-23.

20. Родионов А.Н. Справочник по кожным и венерическим заболеваниям.- 2 изд. СПб.,2000. - С.256.

21. Родионов А.Н.-Эритродермическая лимфома кожи.-Учебное пособие.-Л.,1989. С 27-29.

22. Самсонов В.А., Вавилов A.M., Чистякова И.А., Васина Н.И. Особенности клинического течения ЗЛК - Вестн. дерматол. и венерол., 4,1999, М.

23. Самцов A.B. Белоусова И.Э. Клинические, гистологические и иммуногистохимические особенности лимфом кожи на современном этапе // Вестн. дерматол.-2006.-№ 1 -С.3-6.

24. Сидорова Ю.В. Т-клеточная клональность в диагностике лимфопролиферативных заболеваний // Автореф дисс на соискание уч. ст. к.м.н. М., 2004г

25. Тавелли Б., Шоу Дж. Опухоли кожи // Общая врачебная практика по Дж. Нобелю / Под ред. Дж. Нобеля / Пер. с англ.-М., Практика- С.749-755.

26. Трофимова И.Б. Т-клеточные злокачественные лимфомы кожи: иммунофенотипические особенности кожи и терапия // Автореф. дис. . докт. мед. наук. М., 1994.

27. Тупицин Н.Н., Кадагидзе З.Г., Шатинина Н.Н. и др. Иммунодиагностика гемобластозов человека. Пособие для врачей. - М.2003.

28. Цветкова Г.М., Мордовцева В.В., Вавилов A.M., Мордовцев В.Н. Патоморфология болезней кожи: Руководство. М., 2003.

29. Ястребов В.В., Разнатовский И.М. Лимфомы кожи: Серия «Библиотека врача-дерматовенеролога». Вып.4. Под ред. Е.В.Соколовского. СПб., 2000- С. 3-75

30. Alegre ML, Frauwirth КА, Thompson СВ. T-cell regulation by CD28 and CTLA-4 // Nat Rev Immunol. 2001 -vol.1 - p.220-228.

31. Andres P., Lepagney M.L., Bureau B. et al. Primary cutaneous lymphomas: a study of 37 cases. Int J Dermatol 1997;36:582-586.

32. Aray E., Ikeda S., Itoh S. Katayama I. Specific skin lesions as the presentin symptom of hairy cell leukemia // A.J.Clin.Pathol.-1988.-Vol.90.-P.459-464.

33. Assaf C., Hummel M., Steinhoff M. Early TCR-p and TCR-y PCR detection of T-cell clonality indicates minimal tumor disease in lymph nodes of cutaneous T-cell lymphoma: diagnostic and prognostic implications. // Blood - 2004 - vol.06 -p.2220.

34. Bakels V,van Oostveen JW, Preesman АН,- Differention between actinic reticuloid and cutaneous T cell lymphoma by T cell receptor Gamma gene rearrangement analysis and immunophenotyping. J Clin Pathol. 1998,51:154-158.

35. Berger CL, et al Inhibition of lymphocyte proliferation by water soluble psoralen derivatives. // Ann NY Acad Sci 1985 - vol. 446 - p.80-90.

36. Bernier C. CD 13 and TCR-clone:markers of early Mycosis fungoides// Acta Dermatovenerol.- 2007.-Vol.87-P. 155-159.

37. Berti E., Tomasini D., Vermeer M.H. Primary cutaneous CD8+ positive epidermotropic cytotoxic T-cell lymphoma: a distinct clinicopathologic entity with an aggressive clinical behavior // Am. J. Pathol.-1999.-Vol.l55.-P.483-492.

38. Broder S. Edelson RL. Lutzner M. et al. Tte Sezary syndnrome: A malignant proliferation of helper T cells. J Clin. Invest. -1976 vol.58 - p. 1297-1306.

39. Burg G., Atlas of cancer of the skin. // New York, Edinburg, London, Madrid, Melbourn, San Francisco, Tokio. -2000.

40. Burg G., Kempf W., Haeffner A. et al. Rom inflammation to neoplasia: new concepts in the pathogenesis of cutaneous lymphomas. // Recent results Cancer Res. 2002. -Vol.160.-P.271.

41. Campbell JJ, Haraldsen G, Pan J. et al. The chemokine receptor CCR4 in vascular recognition by cutaneous but not intestinal memory T cells. // Nature 1999 -vol.400 - p.776-780.

42. Chan W.C. The Reed-Sternberg cell in classical Hodjkin's disease // Hematol.Oncol.-2001.-Vol. 19.-P. 1-17.

43. Chan J.K., Sin V.C., Wong K.F. et al.Nononosal lymphoma expressing the natural killer cell marker CD56: a ckinicopathologic study of 49 cases of an ancommon aggressive neoplasm // Blood -1997.-Vol.89.-P.4501-4513.

44. Child F.J., Mitchell T.J., Whittaker S.J. et al. Blastic natural killer cell and extranodal killer cell-like T-cell lymphoma presenting in the skin: report of six cases from the UK. Br J Dermetol 2003;148:507-515.

45. Cir A., Michel L., Camilleri- et al. Expression and activity of IL-17 in cutaneous T-cell lymphomas (mycosis fungoides and Sezary syndrome) - Inf. J. Cancer,2004, 112(1), 113-120.

46. Connors J., His E.D., Foss F.M. Lymphoma of the skin. - Hematology. Am Soc Hematol Educ Program 2002:263-282.

47. Cremer J.H. Teleangiectosia macularis eruptive perstans, eine sonderform der urticarisa pigmentosa // Hautarzt 1964 - Vol. 15. - P.370.

48. Cyster JG. Chemokines, sphingosine-1 -phosphate, and cell migration in secondary lymphoid organs. 11 Annu Rev Immunol. 2005 - vol.23 - p. 127-159.

49. Curco N, Servitje O, Llucia M, et al. Genotypic analysis of cutaneous T-cell lymphoma: a comparative study of southern blot analysis with polymerase chain reaction amplification of the T-cell receptor -gamma gel. Br J Dermatol. 1997; 137: 673-679.

50. De Francesco M.A., Cargiulo F., Esteban P. Polymorphism of Epstein-Barr virus isolates of lymphoblastioid cell lines from patients with mycosis fungoides. J. Med. Microbiol, 2004, 53 (Pt 5), 281-287.

51. Delfau-Larue MH, Laroche L, Wechsler J, et al. Diagnostic value of dominant T-cell clones in peripheral blood in 363 patients presenting consecutively with a clinical suspicion of cunaneuos lymphoma.Blood. 2000; 96:2987-2992.

52. Delfau-Larue MH, Petrelle T, Lahet C, et al. Value of clonality studies of cutaneous T lymphocytes in the diagnosis and follow-up of patients with Mycosis fungoides. -J.of pathology. 1998. Vol. 184:185-190.

53. Edelson R.L. -Cutaneous T-cell lymphoma: the helping hand of dendritic cells: -Ann. NV. Acad Sci, 2001,941, 1-11.

54. Edinger J.T., Clark B.Z., Pucevich B.E. et al. CD30 expression and proliferative fraction in nontransformed mycosis fungoides. // Am J Surg Pathol 2009 - vol.33-p.1860-1868.

55. Fletcher C.L., Orchard G.E., Hubbard V. et al. CD30(+) cutaneous lymphoma in association with atopic eczema. - Arch. Dermatol, 2004, 140,4,449-454.

56. Flier J, Boorsma DM, van Beek PJ et al. Differential expression of CXCR3 targeting chemokines CXCL10, CXCL9, and CXCL11 in different types of skin inflammation // J Pathol. 2001 - vol.194 - p.398-405.

57. Friedmann D., Wechsler J., Delfau M.H. et al. Primary cutaneous pleomorphic small T-cell lymphoma // Arch. Dermatol.-1995.-Vol.31 .-P. 1009-1115.

58. Fujita H, Nograles KE, Kikuchi T . et al. Human Langerhans cells induce distinct IL-22-producing CD4+ T cells lacking IL-17 production. // Proc Natl Acad Sei US A. -2009. Dec 8.

59. Gambichler T., Herde M., Hoffmann .Poor prognosis of aqute myeloid leukaemia associated with leukaemia cutis // J.Eur.Acad. Dermatol.Venereol.-2002.- Vol. 16,-P.177-178.

60. Georgata S., Katoulis A.C., Symeonoidou S. et al. Persistent pigmented purpuric eruption associated with mycosis fungoides: a case report and reviw of the literature // J.Eur.Acad,Dermatol. Venereol.-2001.-Vol.l5.-P.62-64.

61. Gilliam A.C., Wood G.S. Primary cutaneous lymphomas other than mycosis fungoides. Semin Oncol 1999;26:290-306.

62. Girardi M. Cutaneous biology of gammadelta T-cells. - Adv. Dermatol. 2004,20,203-215.

63. Gottlieb S.L. Fox F.E. Cassin M., el al. Interleukin 5 expression by peripheral blood mononuclear cells in Sezary syndrome correlates with peripheral eosinophilia and is suppressed by interferon alpha. // J Invest. Dermatol. 1995 - vol.104 - p.683.

64. Guitart J, Camisa C, Ehrlich M. Long-term implications of T-cell receptor gene rearrangement analysis by Southern blot in patients with cutaneous T-cell lymphoma. J. Am Acad. Dermatol. 2003; 48: 775-779.

65. Guitart J, Kaul K. A new polymerase chai reaction-based method for the detection of T-cellclonality in patients with possible cutaneous T-cell lymphoma. Arch Dermatol. 1999;135:158-162.

66. Guitart J, Kennedy J., Ronan S. Histologic criteria for the diagnosis of mycosis fungoides: proposal for a grading system to standardize pathology reporting. // J. Cutan. Pathol. 2001. - Vol.28. - P. 174-180.

67. Haynes BF., Bunn P., Mann D., Thomas C. Cell surface differentiation antigens of the mialignant T cell in Sezary syndrome and mycosis fungoides. // J Clin. Invest. -1981-vol.67-p.523-530.

68. Heald P., Van SL., Latkowski J. et al. Profound deticieney in normal circulating T-cells in erytlirodermic cutaneous T-cell lymphoma. // Arch Dermatol 1994 -vol.130 -p.198-203.

69. Heath W.R., Carbome F.R. Dendritic cell subsets in primary and secondary T cell responses at body surfaces. // Nat.Immun. 2009 - vol.10 - p. 1237-1244.

70. Jaffe E.S., Krenacs L., Raffled M. Classifications of cytotoxic T-cell and natural killer cell lymphomas. Semin Hematol 2003;40:175-184.

71. Jaffe E.S., Sander C.A., Flaig M.J. et al. Cutaneous lymphomas: a proposal for a unified approach to classification using the REAL/WHO classification// Am.Oncol. -2000.-Vol.11.-P.17-21.

72. Joly P., Vasseur E., Esteve E. et al. Primary cutaneous medium and large cell lymphomas other than mycosis fungoides. An immunohistological and follow-up study on 54 cases// Ibid. 1995. - Vol.132. - #4. - P.506-510.

73. Jones D, Duvic M. The current state and future of clonality studies in mycosis fungoides. J invest dermatol. 2003; 121:IX-X.

74. Kaplan E.H., Leslie W.T. Cutaneous T-cell lymphomas. // Curr. Opin. Onco. 1993 -N.5. V.5.-P. 812-818.

75. Kasakov D.V., Burg G., Kempf W. Clinicopathological spectrum of mycosis fungoides//J.Eur.Axad.Dermatol.Venereol.-1004.-Vol. 18.-P.397-415.

76. Kempf W., Kutzner H., Cozzio A. et al. MUM1 expression in cutaneous CD30+ lymphoproliferative disorders. // Br. J.Dermatol. 2008 - vol.158 - p.1280-1287.

77. Kempf W., Dummer R., Burg G. approach to lymphoproliferative infiltrates of the skin. The difficult lesions. Am J Clin Pathol 1999;111:S84-S93.

78. Kim YH, Liu HL, Mraz -Gernhard S. Long-term outcome of 525 patients with mycosis fungoides and Sezary syndrome: clinical prognostic factors and risk for disease progression. Arch Dermatol. 2003; 139:857-866.

79. Kim YH., Bishop K., Varghese A., Hoppe RT. Prognostic factors in erythrodermic mycosis fungoides and the Sezary svndrome. // Arch. Dermatol. 1995 - vol.131 -p.1003-1008.

80. Kim E.J, Hess S., Richardson S.K. et al. Immunopathogenesis and therapy of cutaneous T cell lymphoma // The J of clinical Investigation - 2005. - Vol.115. -P.798-810.

81. Klemke CD, Dippel E, Dembinski A, et al. Clonal T cell receptor gamma-chain gene rearrangement by PCR-based Gene-Scan analysis in the skin and blood of patients with parapsoriasis and early stage mycosis fungoides. J Pathol 2002; 197: 34-354.

82. Knoury H., Lestrou V.S., Gascoyne R.D. et al. Multicolor cariotiping and clinicopathological analysis of three intravascular lymphoma cases //Mod. Pathol.-2003.-Vol.16.-P.716-724.

83. Koayashi M., Fitz L., Hewick P.M. et al. Identification and purification of natural killer cell stimulatory factor (NKSF) a sytokine with multiple biologic effects human lymphocytes. // J. Exp. Med. 1989 - vol.170 - p.827-846.

84. Kraus M.D., Haley J. Lymphocyte predomenence Hodjkin's disease : the'use of bcl-6 and CD57 in diagnosis and differential diagnosis // Am. J.Surg.Pathol.-2000.-Vol.24.-P. 1068-1078.

85. Kuwabara H., Nagai M., Yamaoka G. et al. Specific skin manifestations in CD56 positive acute myeloid leukemia //J.Cytan. Pathol.-1999.-Vol.26.-P.l-5.

86. Lackey J.N., Xia Y., Cho S., Sperling L.C. Cutaneous lymphoid hyperplasia: a case report and brief review of the literature // Cutis-2007.-Vol.79.-P.445-448.

87. B.Laetsch, A.C.Haffner, U.Dobbeling et al. CD4+/CD7- Tcell Frequency and PCR - Based Clonality Assay Correlate with Stage in cutaneous T cell Lymphomas. The journal of investigative dermatology. Januar 2000. P 107-111.

88. Lanzavecchia A., Sallusto F. Understaining the generation and function of memory T-cell subsets. // Cur. Opin. Immunol. 2005 - vol. 17 - p.326-332.

89. Lanzavecchia A, Sallusto F. Dynamics of T lymphocyte responses: intermediates, effectors, and memory cells. // Science. 2000 - vol.290-p.92-97.

90. Lessin SR, Rook AH, Rovera G. Molecular diagnosis of cutaneous T-cell lymphoma. J Invest Dermatol. 1991; 96: 299-302.

91. Longley J., Duffy T.P. , Kohn S. The mast cell and mast cell disease // J. Am. Acad. Dermatol. — 1995.Vol. 32. P. 545.

92. Marelli-Berg F.M., Cannella L., Dazzi F. The highway code of T cell trafficking. // J Pathol 2008 - vol.214 - p. 179-189.

93. Marolleau J.P., Baccard M., Flageul B et al. High-dose interleukin 2 in advanced cutaneous T-cell lymphoma. // Arh. Dermatol. 1995 - vol.131 - p.574-579.

94. Marzano A.V., Borghi A., Faacchetti M., Alessi E. Ichtiosiform mycosis fungoides // Dermatology-2002.-Vol.204.-P. 124-129.

95. Maxwell A. Fung, MD, Michael J. Murphy, MD, Diane M. Hoss, MD, at al. -Practical evaluation and management of cutaneous lymphoma. J Am Acad Dermatol -March 2002, 325-355.

96. McBride S.R., Dahl M.G., Slater D.N.,Sviland L. Vesicular mycosis fungoides // Br.J.Dermatol.-1998.-Vol. 138.-P. 141-144.

97. Mehrotra P.T., Wu D., Crim J.A., Mostowski H.S., Siegal J.P. Effects of IL-12 on the generation of cytotoxic activity in human CD8+ T lymphocytes. // J. Immunol. 1993 - vol. 151 - p.2444-2452.

98. Meyer J.C., Hassam R.,Dummer S. et al. Departament of Dermatology, University Hospital Zürich, Switzerland- A realistic approach to the sensitivity of PCR-DGGE and its application as sensitive tool for the detection of clonality in CTCL.1997.

99. Mosmann, T. R., M. Cherwinski, M. W. Bond, M. A. Gieldin, and R. L. Coffman. Two types of murine T cell clones. Definition according to profiles of lymphokines activities and secreted proteins. // J. Immunol. 1986 - vol. 136 -p.2348.

100. Nagatani T., Baba N., Nakajima H. Lymphomas of the skin // Gan. To. Kagaku. Ryoho.- 1993,-N. 10,- V.20.-P. 1308-1313.

101. Nicolis G.D., Stratigos J.D., Toska A.D., Capetanakis J.A. Mycosis fungoides with verrucous lesions //Acta Derm. Venereol.-1979.-Vol.59.-P.80-82.

102. Olsen S.H., Ma L., Schnitzer B. et al. Clusterin expression in cutaneous CD30-positive lymphoproliferative disorders and their histologic simulants. // J.Cutan. Pathol. 2009 - vol.36(3) - p.302-307.

103. Ouyang W., Kools J.K., Zheng Y. The Biological functions of T helper 17 cell effector cytokines in inflammation. // Immunity. 2008 - vol.28 - p.454-467.

104. Parry E.J., Stevens S.R., Gikhaim A.C. et al. Management of cutaneous lymphomas using a multidisciplinary approach //Arch. Dermatol.-1999.-Vol. 135.-P.907-911.

105. Peleman R. Wu J., Rargeas C, Delespesse G. Recombinant interleukin -4 suppresses the production of interferon gamma by human mononuclear cells. // J Exp Med. 1989-vol.170-p.1751-56.

106. Picker LJ, Michie SA, Rott LS et al. A unique phenotype of skin-associated lymphocytes in humans. Preferential expression of the HECA-452 epitope by benign and malignant T cells at cutaneous sites. // Am. J. Pathol. 1990 - vol.136 - p. 10531068.

107. Pimpinelli N, Olsen EA, Santucci M, et al. Defining early mucosis fungoides. // J Am Acad Dermatol 2005 - vol.53 - p.1053-1063.

108. Pinilla S., Roncador G., Rodriquez-Peralto J. et al. Primary cutaneous CD4+ small/medium-sized pleomorphic T-cell lymphoma expresses follicular T-cell markers. // Am.J.Surg.Pathol. 2009 - vol.33 - p.81-90.

109. Poenitz N., Dippel E., Klemke C.D. et al. Jessner's lymphocytic infiltration of the skin: a CD8+ polyclonal reavtive skin condition. // Dermatology. 2003 -vol.207-p.276-284.

110. Qerings K., Starz H., Balda B.R. Clinical spectrum of cutaneous Langerhans's cell histiocytosis mimicking various diseases //Acta Derm. Venereol.-2006.-Vol.86,-P.39-43.

111. Ralfkiaer E.R., Wolf-Sneedorff A., Thomsen K. et al. Immunophenotypic studies in cutaneous T-cell lymphomas: clinical implications// Brit. J. Dermatol. -1993,-Vol. 129.-P.655-659.

112. Reiss Y, Proudfoot AE, Power CA et al. CC chemokine receptor (CCR)4 and the CCR10 ligand cutaneous T cell-attracting chemokine (CTACK) in lymphocyte trafficking to inflamed skin. // J Exp Med. 2001 - vol.194 - p. 1541-1547.

113. Rook A.H, Kubin M, Cassin M, et al. Interieukin 12 reverses cytokine and immune abnormalities in Sezary syndrome. // J Immunol 1995 - vol.154 - p. 14911498.

114. Rotteveel FTM, Kokkelink I. vanLier RAW et al. Clonal analysis of functionally distinct human CD4+ T cell subsets. // J Fxp Med 1988 - vol.168 -p.1659-1673.

115. Sallusto F., Geginat J., Lanzavecchia A. Central memory and effector memory T-cell subsets: function, generation and maintenance. // Annu.Rev. Immunol. 2004 - vol.22-p.745-763.

116. Sander C.A., Flaig M.J., Kaudewitz P., Jaffe E.S. The revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms (REAL): a preffered approach for the classification of cutaneous lymphomas. Am J Dermatol 1999;21:274-278.

117. Sausville EA, Eddy JL, Makuch RW, et al. Histopathologic staging at initial diagnosis of mycosis fungoides and the Sezary syndrome: detinition of three distinative prognostic groups, arm Interm Med. 1988; 109: 372-382.

118. Schroder J.-M. Cytocin networks in the skin //J Invest. Dermatol.-1995.-Vol. 105.-P.20-24.

119. Shimauchi T., Onoue A., Vamamoto O. et al. Evidence for polyclonal infection of patient with primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma. - Clin. Xp. Dermatol. 2004, 29, 4, 383-6.

120. Sehgal V., Srivastava G., 1986.

121. Shimeri J., Nenman W., Tanaka V. Lymphocyt interactions with endothelial cells //Immunology -1992.-Vol. 13.-P. 106-112.

122. Siros D.A., Miller A.S., Harwick R.D., Vonderheid E.C. Oral manifestations of cutaneous T-cell lympoma. A report of eight cases //Oral Sarg.Oral Med.Oral Pathol.-1993 .-Vol.75 .-P. 700-705.

123. Smith J.L., Butler J.J. Skin involvement in Hodjkin's disease //Cancer-1980.-Vol.45.-P.354-361.

124. Smoller B. Other lymphoprolopherative and myeloprolipherative diseases /In:Dermatology-Ed. J.L.Bolognia et al.-2003.-Edinburg-Mosby- P. 1943-1951.

125. Smoller B.R., Bishop K, Glusac E, et al. Reassessment of histologic parameters in the diagnosis of mycosis fungoides. // Am J Surg Pathol 1995 -vol.19-p.1423-1430.

126. Smoller B.R., Santucci M., Wood G.S., Whittaker S.J. Histopathology and genetics of cutaneous T-cell lymphoma. // Hematol Oncol Clin North Am 2003 -vol.17 - p.1277-1311.

127. Soutos N., Kerl H., Murphy S.B., Kadin M.E. Primery cutaneous Hodjkin's disease. Unique clinical morphologic and immunophenotipic findings //Am. J. Dermatopathol.-1994.-Vol.16.-P.28.

128. Szur L., Harrison C.V., Levine G.M., Samman P.D. Primary cutaneous Hodjkin s disease // Lancet-1970.-P. 1016-1020.

129. Tancr Ede-Bohin E., Jonescu de la Salmoni Ere P. et al. Prognostic value of blood eosinophilia in primary cutaneous T-cell lymphomas. - Arch. Dermatol. 2004, 140, N9, 1057-1061.

130. Tassies D., Sierra K., Montserrat E. et al. Specific cutaneous involvment in Hodgkin s disease //Hematol.Oncol.-1992.-Vol.lO.-P.75-79.

131. Thaddeus Juarez, Scott N. Isenhath, Nayak L. Polissar. Analysis of T-cell receptor gene Rearrangement for Predicting clinical outcome in Patients with cutaneous T-cell Lymphoma.

132. Thestrup-Pedersen K., Kaltoft K. genotraumatic T cells and cutaneous T-cell lymphoma. A causal relationship. Arch Dermatol Res. 1994; 287 (1): 97-101.

133. Toonstra J., Wildschut A., Boer J. et al. Jessner's lymphocytic infiltration of the skin. A clinical study of 100 patients //Arch. Dermatol.-1989.-Vol.125.-P.1525-1530.

134. Umetsu DT. Jabara HH, DeKruyff RH et al. Functional heterogeneity among human inducer T cell clones. // J. Immunol. 1988 - vol.140 - p.421- 426.

135. Vega F, Luthra R, Medeiros LJ, et al. Clonal heterogeneity in mycosis fungoides and its relationship to clinical course. Blood.2002; 100:3369-3373.

136. Vowels BR, Cassin M, Vonderheid E. Rook AH. Aberrant cytokine production by Sezary svndrome patients: Cytokine secretion pattern resembles murine Th 2 cells. // J Invest Dermatel. 1992 - vol. 99 - p.90-94.

137. Vowels BR. Lession SR. Cassin M et al. Th2 cytokine expression in skin in cutaneous T-cell lymphoma. // J. Invest. Dermatol. 1994 - vol. 103 - p.669-673.

138. Wakelin S.H., Stewart E.J., Emmerson R.W. Poikilodermatous and verrucous mycosis fiingoides//Clin.Exp.Dermatol.—1996.-Vol.21.-P.205-208.

139. Watson K.M., Mufti G., Salisbury J.R. et al. Spectrum of clinical presentation, treatment and prognosis in series of eight patients with leukaemia cutis// Clin.Exp. Dermatol.-2006.-Vol.31 .-P.218-221.

140. WHO. Pathology and genetics of skin tumours, IARCPress, Lyon, 2006.

141. Wieselthier J.S., Koh H.K. Sezary syndrome: diagnosis, prognosis, and critical review of treatment options // J. Am. Acad. Dermatol.- 1990.- N.3.- V.22.- P. 381401.

142. Willard R.J., Turiansky G.W., Genest G.P. et al. Leukemia cutis in a patient with chronic neutrophilic leukemia //J.Am.Acad. Dermatol.-2001.-Vol.44.-P.365-369.

143. Willemze R., Jaffe E.S., Burg G. et al. WHO-EORTC classification of cutaneous lymphomas //Blood-2005.-Vol.l05.-P.3768-3785.

144. Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer //Blood-1997.-Vol.90.-P.354-371.

145. Willemze R., Mejer C. Classification of cutaneous lymphoma: Crosstalk between pathologist and clinician //Current Diagnost. Pathology-1998.-Vol.5.-P.23-33.

146. Wood G.S. Lympocyte activation in cutaneous T-cell lymphoma //J.Invest. Dermatol.-1995 .-Vol. 105 .-P. 105 S-109S.

147. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoetic and Lymphoid Tissues-IARC Press: Lyon. 2008.

148. Wood GS, Haeffner A, Dummer R. Molecular biology techniques for the diagnosis of cutaneous T-cell Lymphoma. Dermatol Clin. 1994; 12:231-241.

149. Wood GS, Uluer AZ.- Polymerase chain reaction/denaturing gradient gel electrophoresis (PCR-DGGE) AM j Dermatopathol. 1999;21:547-551.

150. Wood GS, Siddiqui J., Hardman DL, and Misra M. Clonal dermatitis: a potential precursor of CTCL with varied clinical manifestatios. - Dept. of Dermatology, Skin Diseases Research Center. 1997.

151. Yamamoto J, Adachi Y, Onoue Y, et al. Differential expression of the chemokine receptors by the Thl-and Th-2 type effector populations within circulating CD4- T cells. // J Leuk Biol. 2000 - vol.68 - p.568-574.

152. Yamanaka K., Clark R., Dowgiert R. et al. Expression Of interleukin-18 and caspase-1 in cutaneous TOcell lymphoma // Clin. Cancer Res.-2006.-vol.12.-P.376-382.

153. Zacjheim H.C., Vonderheid E.C., Ramsay D.L. et al. Relative frequency of various forms of primary cutaneous lymphomas // J.Am.Acad.Dermatol.-2000.-Vol.l8.-P.793-796.

154. Zackheim H.S., Amin S., Kashani-Sabet M., McMillan. Prognosis in cutaneous T-cell lymphoma by slin stage: long term servival in 489 hftients //J.Am.Acad. Dermatol.-1999.-Vol.40.-P.418-425.

155. Zackheim H. S. Treatment of cutaneous T-cell lymphoma. // Semin Dermatol -1994 vol.13-p.207-215.

156. Zingoni A, Soto H, Hedrick JA, et al. The chemokine receptor CCR8 is preferentially expressed in Th2 but not Thl cells. // J Immunol. 1998 -vol.161 -p.547-551.

157. Zlonik A, Yoshie O. Chemokines: a new classification system and their role in immunity. // Immunity. 2000 - vol.12 - p. 121-127.

158. Zucker- Franklin D., Dobelling U. The role Interleukin-7 and Interleukin-15 in cutaneous t-cell lymphoma. - Blood 2002-vol.99-p.3488-3489.