Дифференциальные возможности молекулярно-генетических методов определения клональности в диагностике злокачественных лимфом кожи, псевдолимфом кожи и парапсориазов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат наук Грознова, Анна Александровна

• Грознова, Анна Александровна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Грознова, Анна Александровна

Оглавление

Список сокращений

Введение

Глава 1

Обзор литературы

1.1 Современные представления и онкогенез первичных лимфом кожи

1.2 Классификация первичных лимфом кожи

1.3 Клиническая картина Т-клеточных лимфом кожи и схожих с ними заболеваний

1.4. Патоморфологическая диагностика Т-клеточных лимфом кожи и схожих с ними заболеваний

1.5 Иммуногистохимическая диагностика лимфом кожи

1.6 Молекулярно-генетический метод определения клональности

Глава 2

Материалы и методы исследования

2.1 Материалы исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Гистологический метод исследования биоптатов кожи из очагов поражения

2.2.2 Иммуногистохимический метод исследования

2.2.3. Молекулярно-генетический метод

2.2.4 Определение чувствительности метода РСЯ-РА-ТСКу

2.2.5. Методы статистического анализа полученных данных

Глава 3

Использование клинических, гистологических и иммуногистохимических методов исследования в диагностике лимфом кожи и их клинических

разновидностей

Глава 4

4.1 Анализ применения дополнительных методов исследования

4.2 Сравнение диагностических критериев гистологического и молекулярно-генетического методов исследования

4.3 Результаты определения чувствительности молекулярно-генетического исследования на основе использования метода ПЦР фрагментного анализа с праймером ВЮМЕО-2 ВМН4-СТ98-3936

Заключение

Результаты исследования и их обсуждение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Список сокращений

ВПГ- 6 - вирус простого герпеса 6 типа

ВКЛК - В-клеточная лимфома кожи

ВПЛК - B-клеточная псевдолимфома кожи

ГМ - грибовидный микоз

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИГХ - иммуногистохимический метод

КБП - крупнобляшечный парапсориаз

ЛК - лимф омы кожи

ПЛК - псевдолимфом кожи

МБП - мелкобляшечный парапсориаз

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ТКЛК - Т-клеточные лимфомы кожи

ТПЛК - Т-клеточная псевдолимфома кожи

СС - синдром Сезари

УФО - ультрафиолетовое облучение

ФА - фрагментный анализ

ХДД - хронические доброкачественные дерматозы

CD (Claster of differentiation) - дифференцировочные моноклональные антитела.

CLA - кожный лимфоцитарный антиген

HTLV-1 - Т-лимфотропный вирус человека 1-го типа

HTLV-2 - Т-лимфотропный вирус человека 2-го типа

ПЦР - полимеразная цепная реакция

Ig - иммуноглобулин

FA - фрагментный анализ

PCR - полимеразная цепная реакция

TCR - Т-клеточный рецептор

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дифференциальные возможности молекулярно-генетических методов определения клональности в диагностике злокачественных лимфом кожи, псевдолимфом кожи и парапсориазов»

Введение

Актуальность проблемы лимфом кожи (ЛК) обусловлена не только нарастанием частоты Т- и B-клеточных лимфом кожи (Т- и ВКЛК), но и сложностью их ранней дифференциальной диагностики с другими кожными заболеваниями [Молочков A.B. и соавт., 2012; Burg G et al, 2005].

Последнее десятилетие оказалось важным для понимания природы ЛК и принятия новой классификации B03/E0RTC (2005) [Willemze R et al, 2005] на основе клинико-морфологических, иммунофенотипических и молекулярно-генетических особенностей. Причем, использование последних двух методов существенно повысило точность выявления Т- и ВКЛК и трансформации крупнобляшечного парапсориаза в ЛК [Simon М. et al.,1997; Theriault С. et al., 2000; Klemke C.D. et al., 2002; Nihal M. et al., 2003].

Выявление моноклонального типа пролифераций лимфоидных клеток позволяет заподозрить развитие ЛК на ранних сроках болезни и, в этой ситуации, при отсутствии гистологически подтвержденного диагноза, рассматривать пациентов, как «группу риска» [Овсянникова Г.В., 2009; Assaf С. et al, 2005; Sekulovic L.K. et al, 2007].

Использование с целью дифференциальной диагностики метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) с помощью конформационного полиморфизма одноцепочечных фрагментов ДНК (SSCP), обеспечивает эффективность диагностики в 63% случаев [Овсянникова Г.В., 2009]. Однако, данные результатов исследования с его использованием оказались менее информативными на ранних стадиях ЛК [Assaf С. et al, 2000; Simon М. et al., 1998], по сравнению с разработанным и используемым в настоящее время ПЦР-методом фрагментного анализа.

В связи с этим, разработка нового метода на основе реарранжировок генов гамма цепи TCR и IgH с помощью фрагментного анализа (автоматизированной высокоразрешающей полимеразной цепной реакции

анализа фрагментов ДНК) приобретает особую актуальность в диагностике ранних стадий J1K.

Цель исследования

Повышение точности диагностики ЛК на ранних сроках развития на основании использования метода фрагментного анализа с помощью полимеразной цепной реакции со стандартизированным праймером BIOMED -2 Concerted Action ВМН4-СТ98-3936.

Задачи исследования

1. Определить значение применения молекулярно-генетического метода определения Т-клеточной клональности лимфоидных клеток по генам гамма цепи Т-клеточного рецептора с помощью Фрагментного анализа с праймером BIOMED-2 Concerted Action ВМН-4-СТ98-3936 в биоптатах пораженной кожи пациентов в ранней дифференциальной диагностике Т-клеточных лимфом кожи.

2. Определить чувствительность молекулярно-генетического метода исследования с помощью полимеразной цепной реакции методом фрагментного анализа.

3. Оценить эффективность молекулярно-генетического метода исследования определения Т-клеточной клональности с помощью фрагментного анализа с праймером BIOMED-2 Concerted Action ВМН-4-СТ98-3936 в биоптатах пораженной кожи у пациентов с Т-клеточной лимфомой колеи на ранних сроках заболевания.

4. Оценить эффективность молекулярно-генетического метода исследования определения В-клеточной клональности по генам тяжелой цепи иммуноглобулина с праймером BIOMED-2 Concerted Action ВМН-4-СТ98-3936 с помощью фрагментного анализа у пациентов с В-клеточной лимфомой колеи в биоптатах пораженной кожи.

5. Определить структуру лимфомы колеи в регионе Москва и Московская область с использованием иммуногистохимических и молекулярно-генетических методов исследования.

Научная новизна

1. На основе изучения клинико-морфологических и молекулярно-генетических признаков больных региона Москва и Московская область был исследован спектр лимфопролиферативных заболеваний кожи, включающий Т- и В-клеточные лимфомы кожи, парапсориаз, а также доброкачественные псевдолимфомы кожи.

2. Доказано преимущество выявления Т-клеточной клональности лимфоидных клеток в биоптатах пораженной кожи по гамма цепи Т-клеточного рецептора с помощью полимеразной цепной реакции методом фрагментного анализа с праймером BIOMED -2 Concerted Action ВМН4-СТ98-3936, по сравнению с методом одноцепочечного конформационного полиморфизма (SSCP) в дифференциальной диагностике Т-клеточных лимф ом кожи.

3. Доказана эффективность молекулярно-генетического метода определения Т-клеточной клональности лимфоидных клеток в биоптатах пораженной кожи с помощью полимеразной цепной реакции методом фрагментного анализа на ранних стадиях Т-клеточных лимфом кожи, что позволяет сформировать «группу риска» пациентов по развитию лимфомы кожи.

Научно-практическая значимость

1. Обосновано использование молекулярно-генетического метода исследования для выделения «группы риска» по развитию Т-клеточной лимфомы кожи у пациентов с крупнобляшечным парапсориазом, имеющих моноклональную реарранжировку лимфоидных клеток генов Т-клеточного рецептора в биоптате пораженной колеи.

2. В работе использовался современный и стандартизируемый метод определения клональности лимфоидных клеток - фрагментный анализ в с праймером BIOMED-2 Concerted Action ВМН4-СТ98-3936.

3. Выявлены оптимальные условия проведения метода фрагментного анализа, ограничения в его использовании, сформулированы критерии интерпретации результатов и практические рекомендации для врачей.

4. Применение молекулярно-генетического метода на основе фрагментного анализа исследования позволит сформировать «группу риска» пациентов по развитию лимфомы колеи.

Положения, выносимые на защиту

1. Использование молекулярно-генетического метода определения Т-клеточной клональности лимфоидных клеток по генам гамма цепи Т-клеточного рецептора с помощью полимеразной цепной реакции методом фрагментного анализа с праймером BIOMED -2 Concerted Action ВМН4-СТ98-3936 повышает точность диагностики TKJIK.

2. Молекулярно-генетический ПЦР-метод фрагментного анализа имеет высокую чувствительность, при которой молено достоверно определить Т-клеточную клональность лимфоидных клеток.

3. Применение молекулярно-генетического ПЦР-метода фрагментного анализа на начальный стадиях TKJIK в комплексе с праймером BIOMED -2 Concerted Action ВМН4-СТ98-3936 повышает эффективность ранней и дифференциальной диагностики.

4. Применение молекулярно-генетического ПЦР-метода фрагментного анализа в комплексе с праймером BIOMED -2 Concerted Action ВМН4-СТ98-3936 повышает точность диагностики ВКЛК.

5. Определена структура лимфом колеи у больных региона Москвы и Московской области с учетом классификации WHO/EORTC (2005 г.).

Внедрение в практику результатов исследования

Результаты исследования внедрены в отделении дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ им. М.Ф.Владимироского и московском областном клиническом кожно-венерологическом диспансере. Результаты используются в учебном процессе на кафедре дерматовенерологии ФППОВ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова.

Апробация диссертации

Основные материалы диссертации представлены и обсуждены на:

- заседании Московского городского общества дерматовенерологов (Москва 2011 г).

- заседании Первого Московского форума «Дерматовенерология и косметология: синтез науки и практики» (Москва 2011г).

- VI Международном форуме дерматовенерологов и косметологов (Москва, 2013г.)

- совместном заседании отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии ГУ МОНИКИ им.М.Ф. Владимирского, кафедры дерматовенерологии и дерматоонкологии ФУВ ГУ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, кафедры кожных и венерических болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Москва, 18.11.2013г).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 15 научных работ, из них 7- в журналах, входящих в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий...», рекомендуемых ВАК Российской Федерации.

Личный вклад автора

Настоящее диссертационное исследование проводилось автором в его

полном объеме с формированием базы данных, осуществлением

статистической обработки и последующим обобщением полученных

9

результатов. Автором лично проведено молекулярно-генетическое исследование всех пациентов, включенных в работу, а также изучены и проанализированы данные, полученные в настоящем исследовании.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, заключения и выводов. Работа иллюстрирована 14 таблицами, 11 рисунками и 17 фотографиями. Указатель литературы включает 30 отечественных 162 и зарубежных источника.

Краткое содержание работы.

Работа выполнена на основании обследования 181 человек с патологическим процессом, требующий отличия его от Т- и В-клеточных лимфом кожи, парапсориаза, псевдолимф омы кожи и хронических доброкачественных дерматозов. Настоящее исследование проводилось в отделении дерматовенерологии и дерматоонкологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, отделении патологической анатомии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, отделении патологической анатомии и лаборатории молекулярной гематологии ФГБУ Гематологического научного центра Министерства здравоохранения РФ в период с 2009 по 2013 гг.

Глава 1.

Обзор литературы

1.1 Современные представления и онкогенез первичных лимфом

кожи

Лимфомы кожи (ЛК) клинически и морфологически являются гетерогенной группой лимфопролиферативных заболеваний, обусловленных злокачественной моноклональной пролиферацией клеток лимфоидной ткани (9), (52), (106).

Выделяют первичные и вторичные лимфомы колеи, Первичные ЛК характеризуются первичной манифестацией процесса на колее и ограничиваются ее пределами на протялеении не менее 6 месяцев (4). Вторичные ЛК характеризуются системным поражением кроветворной и лимфоидной ткани, а специфическое вовлечение в патологический процесс колеи происходит вторично (54).

По данным G. Burg (54), более 65% первичных коленых лимфом составляют Т-клеточные лимфомы колеи (ТКЛК). Значительно релее диагностируются В-клеточные лимфомы колеи (ВКЛК), на долю которых приходится около 25% от общего числа больных ЛК, остальные 10% - составляют не классифицируемую группу лимфом колеи (17).

ЛК в настоящее время составляют 1-2% в общей структуре коленых заболеваний с устойчивой тенденцией к росту заболеваемости. Частота заболеваемости ЛК достигает 0,3 на 100 000 популяции в год в Западной Европе и Северной Америке (176), (126). В Российской Федерации проблема ЛК приобретает все большую актуальность в связи с увеличением числа случаев и более частым вовлечением лиц зрелого и молодого возраста (5), (16), (26), (80). По данным зарубеленых авторов, мужчины болеют в 2 раза чаще, чем леенщины (181).

Несмотря на многочисленные исследования, этиология заболевания остается неясной. Обсуждается вопрос о роли в их развитии онкогенных вирусов, таких как вирус Эпштейна-Барр HTLV-1; HTLV-2; вирус, вирус простого герпеса 6-го типа (175); также Borrelia burgdorferi (164); (84); а также профессиональных факторов - химической и физической (ультрафиолетовая и ионизирующая радиация) природы (146) и возможность возникновения ЛК в ответ на длительное воздействие аллергенов (160). Некоторые авторы отмечают возможность трансформации в JIK торпидно протекающие хронические дерматозы (атопический дерматит, псориаз, экзему) (171); (59); (82).

Кожа является органом иммуногенеза и содержит несколько популяций иммунокомпетентных клеток: Т-клетки, B-клетки и дендритные клетки. Взаимодействие этих клеточных популяций, с наличием многообразных пулов внутри каждой из них, представляет собой сложную цепь сигнальных путей, обеспечивающих функционирование и оптимизацию иммунного ответа (148).

Важная роль в развитии JIK принадлежит и иммунным нарушениям, на которые указывает преобладание у больных Т112-иммуного ответа с аутокринной стимуляцией ИЛ-15, ИЛ-7, ИЛ-2, развитием эозинофилией, увеличением содержания в крови IgE, снижение активности клеток-естественных киллеров (50); (113). Представляется интересной точка зрения, что в генезе периферических Т-клеточных лимфом колеи участвуют хемокины, их рецепторы и лиганды. Так уже известно, что такие лиганды, как CCL17, CCL22, детерминирующие при взаимодействии с CCR4 и CCR10 миграцию ТЬ2-клеток, могут вызывать снижение функций апоптоза. У больных с ЛК концентрация этих лигандов в сыворотке крови значительно повышена, что молсет являться индикатором степени активности заболевания (18).

Многолетние цитогенетические и молекулярно-генетические исследования

разнообразных неоплазий и практическое использование этих данных на

12

практике внесли огромный вклад в изучение процессов возникновения лимфопролиферативных процессов в коже (31), (33), (161).

Онкогенез лимфопролиферативных заболеваний - это процесс постепенного накопления генетических дефектов, участвующих в регулировании роста и дифференцировки лимфоидных клеток, степени их активации и апоптоза (12), (97).

В литературе накапливаются данные, свидетельствующие о практической ценности именно генетических методов в области дерматоонкологии (21),(22), (28).

Каждая опухоль представляет собой клон — потомство одной клетки-предшественницы: все аномальные клетки опухоли имеют идентичные хромосомные нарушения и нередко обладают различиями, характеризующими отдельные субклоны, составляющий основной клон опухолевых клеток (65).

В ходе любой опухолевой прогрессии вследствие генетической нестабильности выраженность хромосомных изменений обычно нарастает, происходит так называемая клональная эволюция, в результате которой формируется гетерогенность клеточной популяции (99).

Специфические перестройки маркируют определенные участки хромосом, где локализованы гены, участвующие в канцерогенезе. В результате этих перестроек удалось выделить онкогены и гены-супрессоры опухолевого роста (13), (147), (167).

Бурное развитие молекулярной генетики позволило использовать в

диагностике ЛК высоко чувствительные методы определения даже

единичных опухолевых клеток с наличием злокачественного клона.

Выделение индивидуальных генов из генетического материала

осуществляется с помощью техники клонирования. Каждый индивидуальный

ген представляет собой лишь небольшую часть генома. Для идентификации

столь незначительного количества материала, используется

высокоспецифичный праймер, который, взаимодействуя лишь со строго

13

определенными последовательностями, может выделить их из огромного числа других последовательностей всего генома (30), (140).

Разработка и внедрение новых молекулярно-генетических методов определения моноклональной популяции лимфоидных клеток на современном этапе имеет большое практическое значение для клинической дерматологии, прежде всего в связи с расширением возможностей ранней диагностики, прогнозирования и мониторинга неоплазий (21), (30), (66), (83), (107).

1.2 Классификация первичных лимфом кожи

Современные классификации лимфом колеи:

1. Классификация ВОЗ (WHO Classification of Tumors of the Haematopoietic and Lymphoed Tissues) и ее модификации.

2. Классификация REAL (Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms).

3. Классификация EORTC (European Organization for Research on Treatment of Cancer).

4. Классификация WHO-EORTC.

В 2005 году после совещания представителей двух организаций — ВОЗ и Европейской организации по исследованию и лечению рака была разработана последняя и наиболее полная классификация WHO-EORTC (World Health Organization - European Organization for Research and Treatment of Cancer) (182) (103) (183). Она объединила классификацию Всемирной Организации Здравоохранения для опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей (WHO, 2001) и классификацию лимфом кожи Европейской Организации Исследования и Лечения Рака (EORTC, 1997). В основе настоящей классификации лежит разделение ЛК на ТКЛК и ВКЛК, различающиеся своими клиническими, морфологическими,

иммуногистохимическими и молекулярно-генетическими признаками (61).

Классификация Т-клеточных лимфом кожи \¥НО/ЕСЖТС (2005г) Кожные Т- и ЫК-клеточные лимфомы

• Грибовидный микоз (ГМ)

Варианты:

Фолликулотропный ГМ ^ Педжетоидный ретикулез (локализованные формы)

> Синдром гранулематозной «вялой» кожи

• Синдром Сезари

• СО 30+ лимфопролиферативные заболевания кожи:

^ Лимфоматоидный папулез

> Первичная анапластическая крупноклеточная лимфома

• Панникулитоподобная Т-клеточная лимфома подкожной жировой клетчатки

• Первичная периферическая Т-клеточнаялимфома кожи, редкие варианты:

> Первичная агрессивная эпидермотропная СБ8+ токсическая Т-клеточнаялимфома

> Первичная кожная у/5-позитивная Тклеточная лимфома

> Первичная С04+ Т-клеточная лимфома кожи из мелких и средних клеток

• Экстранодальная ЫК/Т-клетоная лимфома, назальный тип

• Т-клеточная лейкемия/лимфома взрослых

• Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома

В-клеточные лимфомы кожи

• Первичную кожную лимфому из клеток фолликулярного центра,

• Первичную кожную лимфому из клеток маргинальной зоны,

• Первичную кожную диффузную В-клеточную крупноклеточную лимфому, тип нижних конечностей

• Первичную кожную диффузную B-клеточную крупноклеточную лимф ому другого типа.

• Внутрисосудистую B-клеточную крупную лимфому

Преимущества новой классификации в согласованной диагностике и лечении лимфом кожи. В частности, она позволяет на практике различать лимфомы с относительно благоприятным прогнозом и более агрессивные виды первичных кожных лимфом, а также предоставляет практические советы по схемам лечения и уходу за пациентами (182).

В 1978 г. Национальным Институтом Рака была предложена TNM (tumor-node-metastasis) — классификация кожных Т-клеточных лимфом, которая может быть применима для определении степени злокачественности ГМ и синдрома Сезари (СС) (табл. 1). В ней приведены данные о пятилетней выживаемости при ГМ7СС в зависимости от стадии заболевания: IA — 96 %, IB / IIA — 73 %, IIB / III — 44 %, IV — 27 % (49).

Таблица 1.1.

Международная классификация грибовидного микоза по системе ТЫМ

Стадия Т N М

1а Т1 Бляшки, папулы или эритема, захватывающие менее 10% поверхности тела N0 нет пальпируемых лимфоузлов, нет гистологической верификации ТКЖ МО нет поражения висцеральных органов

1Ь Т2 Бляшки, папулы или эритема, захватывающие 10% или более поверхности тела N0 нет пальпируемых лимфоузлов, нет гистологической верификации ТКЖ МО нет поражения висцеральных органов

Па Т1 Бляшки, папулы и пятна, захватывающие <10% поверхности тела или Т2, захватывающие 10% и более поверхности тела N1 пальпируются периферические лимфоузлы, нет гистологической верификации ТКЛК МО нет поражения висцеральных органов

ИЬ ТЗ Опухолевидные образования (одно или несколько) N0: нет пальпируемых лимфатических узлов, нет гистологической верификации ТКЛК или N1 пальпируются периферические лимфоузлы, нет гистологической верификации ТКЛК МО нет поражения висцеральных органов

Ш Т4 эритродермия N0: нет пальпируемых лимфатических узлов, нет гистологической верификации ТКЛК или N1 пальпируются периферические лимфоузлы, нет гистологической верификации ТКЛК МО нет поражения висцеральных органов

1Уа Т1-4 N2: нет пальпируемых периферических узлов, получена гистологическая верификация ТКЛК или N3: пальпируются периферические лимфатические узлы, получена гистологическая верификация ТКЛК МО нет поражения висцеральных органов

Г/Ь Т1-4 N0-3 М1 поражение висцеральных органов

1.3 Клиническая картина Т-клеточных лимфом кожи и схожих с

ними заболеваний

Доля больных с ТКЛК составляет около 65% от общего числа пациентов с лимфомами кожи (6), (51). Грибовидный микоз (ГМ) - самый часто встречающийся подтип ТКЛК, составляющий примерно 50% от всех опухолей кожи (153), (179).

В соответствие с классификацией ВОЗ/ЕСЖТС (2005), выделяют 3 клинических стадии ГМ: пятнистую, бляшечную и опухолевую.

Учитывая клиническую неоднородность лимфопролиферативных процессов в коже, то наибольшую сложность для их диагностики представляет начальная стадия ГМ, сочетающую в себе клинические признаки схожих с ним заболеваний (75), (77), (190).

Пятнистая стадия ГМ клинически представлена многообразными высыпаниями: единичными или множественными эритематозными, слегка шелушащимися пятнами, экземоподобными очагами, а также элементами парапсориаза - чётко очерченными, желто-розового оттенка, имеющие форму круга, овала или пальца, диаметром от 1 до 5 см, а на ягодицах и бёдрах - до 15 см, длительно персистирующими и резистентными к лечению или спонтанно регрессирующими. Зуд, как один из первых клинических признаков, может предшествовать высыпаниям и в течении длительного периода времени быть единственным клиническим проявлением заболевания (180).

Международное общество по изучению лимфом кожи (18СЬ) в дифференциальной диагностике ранней стадии ГМ выделили следующие клинические критерии (43), (138):

в Прогрессирующие или персистирующие пятна и бляшки в Поражение закрытых участков от ультрафиолетового излучения • Разнообразие размера и очертаний очагов поражения в Наличие пойкилодермии

Однако, на основании данных критериев дифференциальный диагноз ранней стадии ГМ проводить очень сложно и с крупнобляшечным парапсориазом (КБП), в виду их сильного клинического сходства и отсутствия четких клинических признаков на ранних этапах диагностики (43) (54).

В настоящее время многими авторами высказываются предположения о пограничном положении КБП между хроническим дерматитом и ГМ, рассматривая его как проявление ранней стадии ГМ (52), (150), (163), (168), (180).

По мнению, Sanchez J. (149) КБП является ранней стадией ГМ, но в то же время ГМ может в атипичных случаях проявляться элементами высыпаний, практически неотличимыми от мелкобляшечного парапсориаза (МПП). Что касается МПП, то единой точки зрения его отношения к ГМ нет. L. Cerroni (60) относит МПП к ранним проявлениям грибовидного микоза. Частота его озлокачествления не столь определена: одни авторы отрицают саму возможность трансформации его в ТКЛК (40), (48), (149) другие отмечают ее в 46% случаев от 8 до 25 лет наблюдения (27), (60), (168), (178).

Также начальную стадию ГМ необходимо дифференцировать с экземой и нейродермитом с учетом их клинического сходства (116), (136). В связи со сходством клинической картины пятнистой стадии классической формы ГМ с указанными дерматозами, клиническая диагностика в этом периоде развития заболевания весьма затруднительна, нередко происходит смена нескольких диагнозов (15), (190). Иногда между первыми проявлениями заболевания и верификацией диагноза проходило около 4-6 лет (44), (143), (165). Несвоевременная верификация диагноза на ранних стадиях определяет неправильную тактику ведения больных с назначением неадекватной общей и местной терапии, что способствует быстрому прогрессированию заболевания.

Переход от пятнистой стадии к бляшечной происходит обычно медленно, в течение нескольких лет. Клинически бляшечная стадия ГМ представлена эритематозными зудящими бляшками, развивающиеся на месте пятен или de novo, по мере нарастания инфильтрации дермы (153). Для бляшек характерно отрубевидное или мелкопластинчатое шелушение. В некоторых случаях отмечается выраженная инфильтрация, лихенефикация и шелушение эпидермиса кожи по типу псориазиформного варианта ГМ. Наряду с бляшками на этой стадии продолжают появляться пятна, характерные для I стадии. Элементы, сливаясь между собой, формируют крупные очаги, которые могут подвергаться регрессу с центральной зоны. В некоторых случаях, регресс бляшек может сопровождаться явлениями гиперпигментации, атрофии или телеангиоэктазии. В этот период заболевания может развиться эритродермия, гиперкератозы ладоней и подошв, дистрофия ногтей (48), (153).

Периферические лимфатические узлы в этот период обычно незначительно увеличены, подвижные, плотно-эластической консистенции.

Многочисленными наблюдениями показаны клинические случаи ГМ, имитирующие различные хронические доброкачественные дерматозы, такие как атопический дерматит (116), псориаз (7), (75), (136), с которыми необходимо дифференцировать эту стадию TKJIK.

Обособленно выделяют группу Т-клеточных псевдолимфом кожи (ТПЛК), клинически и гистологически напоминающие ТКЛК (23), (37), (109).

Клиническая картина ТПЛК достаточно разнообразна и может проявляться пятнами, бляшками и состояниями эритродермии, характерными для ТКЛК (67), (188). По данным Потекаева Н.С. и соавт. (24), из 27 наблюдаемых пациентов у 18 кожный процесс развивался по типу эритродермии, в остальных случаях клиническая картина была представлена инфильтрированными пятнами и бляшками, а также опухолевидными инфильтратами, что полностью совпадало с картиной ТКЛК. В этом случае

проводить клиническую дифференциальную диагностику без дополнительных методов исследования не представлялось возможным.

Однако, в некоторых случаях для предположения диагноза ТПЛК достаточно клинико-анаменестических данных и динамического наблюдения, особенно если врачу удается установить провоцирующий фактор, а на фоне его отмены зафиксировать регресс симптомов заболевания (23). В со-мнительных случаях, для исключения неоплазии, дифференциальный диагноз возможен только при комплексном обследовании пациента с применением дополнительных методов исследования (24), (41), (46), (137).

Клинически третья стадия ГМ характеризуется появлением опухолевых элементов красно-бурого или фиолетового цвета с гладкой поверхностью, на месте существующих бляшечных очагов или на видимо здоровой коже. Размеры их могут варьировать от 1-2 до 10-15 см в диаметре, возвышаясь над поверхностью кожи. Динамика опухолей также бывает различной. В редких случаях неизъязвившиеся очаги могут спонтанно разрешаться, оставляя после себя рубцовую ткань и очаги пойкилодермии. Но чаще всего, они подвержены изъязвлению в центральной части и вторичному инфицированию. Также для этой стадии характерно присутствие элементов, типичных для пятнистой и бляшечной стадий ГМ (15), (53).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Грознова, Анна Александровна, 2014 год

Список литературы

1. Абелев Г.И. Что такое опухоль // Соросовский образовательный журнал, 1997, №10, С.85-90.

2. Адаскевнч В.П. Диагностические индексы в дерматологии. - М., Мед. Книга, 2004. - С.94-98.

3. Бабиченко И.И., Ковязин В.А. Новые методы иммуногистохимической диагностики опухолевого роста // Учеб. пособие. - М, РУДН, 2008. - С. 49.

4. Белоусова A.B. Самцов И.Э. Клинические, гистологические и иммуногистохимические особенности лимфом кожи на современном этапе // Вестник дерматологии и венерологии. - 2006. - №1 - С. 11-16.

5. Белоусова И.Э. Клинико-морфологическая дифференциальная диагностика первичных лимфом кожи, псевдолимфом и парапсориазов// Автореф. дис.... д-ра мед. наук, - СПб., - 2009.

6. Вавилов A.M., Лезвинская Е.М. Первичные лимфомы кожи: фенотипическая характеристика основных клинических форм. Классификации // Арх. патологии. - 1998. - Т.60,- № 2. - С.3-7.

7. Вульф К., Джонсон Р., Сюрмон Д. Дерматология по Томасу Фицпатрику // Атлас-справочник. Второе русское издание. Пер. с англ. -М., Практика, 2007. - С.619-625.

8. Галил-Оглы Г.А., Берщанская A.M., Олисова О.Ю. Современная диагностика доброкачественной лимфоплазии кожи // Росс. журн. колен и венер. болезней. 2002, - №5, - С. 12-16.

9. Галил-Оглы Г.А., Молочков В.А., Сергеев Ю.В. Дерматоонкология. -М., Медицина для всех, 2005. - С.555-558.

10. Зуева Е.Е. Иммунофенотипическая дифференцировка лейкозов и лимфом: лабораторная диагностика и мониторинг // Автореф. дисс.... докт. мед. наук. - СПб., 2004.

11. Илюшкина Е.А., Звонков Е.Е., Кравченко С.К. Первичные В-клеточные лимфомы кожи. // Гематология и трансфузиология, М., - 2011. -Т. 1, С.22-26.

12. Казанцева H.A. Апоптоз и его роль в патологии колеи. // Рос. журн. кожн. и вен. болезней., 2000. - Т.4, - С. 17-22.

13. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: кшоч к пониманию базовых механизмов канцерогенеза. // М., Биохимия, 2000, - №65,-Т. 1, - С.5-33.

14. Кохан М.М. Т-клеточные злокачественные лимфомы колеи: клинические и иммунологические аспекты диагностики стадийного течения и терапии // Автореф. дисс. ... на соискание уч. ст. д.м.н.-Екатеринбург, 2002.

15. Лезвинская Е.М., Кильдюшевский A.B., Гуревич Л.Е. Современные методы диагностики и лечения больных злокачественными лимфомами колеи. // М., Пособие для врачей, 2005.

16. Лезвинская Е.М., Молочков В.А., Ларина Н.К. Состояние заболеваемости злокачественными лимфомами колеи в Московской области и пути совершенствования лечебно-диагностической помощи больным // Рос. леурн. колен, и вен. болезней, М., 2000. - Т.4,- С. 12-17.

17. Лезвинская Е.М., Овсянникова Г.В. Особенности диагностики различных нозологических форм злокачественных лимфом колеи. // Мелсдународный медицинский леурнал, 2009. - Т.1, - С. 110-117.

18. Молочков A.B., Ковригина А.М., Кильдюшевский A.B., Караулов A.B. Лимфома колеи. // М., Бином, 2012. -С.6-13.

19. Никитин Е.А., Левина Е.А., Судариков А.Б. Роль молекулярных методов в диагностике и мониторинге лимфопролиферативных заболеваний // Гематология и трансфузиология. - Т.З, - С.19-26.

20. Никитин Е.А., Сидорова Ю.В., Рыжикова Н.В. и др. Определение Т-клеточной клональности по гамма-цепи Т-клеточного рецептора: окончательные данные. //Терап. архив, 2006. - Т. 7 - С.52-57.

21. Овсянникова Г.В. Современные методы комплексной диагностики злокачественных лимфом кожи. // Автореф. дис.... канд.мед.наук. - М., 2009.

22. Олисова О.Ю. Псевдолимфомы кожи. // Автореф. дисс....докт. мед. наук., М„ - 2002.

23. Олисова О.Ю., Сидорова Ю.В., Судариков А.Б. Истинная псвдолимфома кожи // Гематология и трансфузиология, 2002. - Т.47 -С.25-28.

24. 184. Потекаев Н.С., Олисова О.Ю., Гапил-Оглы Г.А. Диагностика истинной псевдолимфомы кожи // Международный медицинский журнал, 2003. - Т. 2-С. 117-120.

25. Потекаев Н.С., Самсонов В.А., Трофимова И.Б. Т-клеточные злокачественные лимфомы кожи: иммунобиология и патогенетическая терапия // VII Рос. съезд дерматологов и венерологов: Тез. докл. [Книга]. -Казань, 1996. - Т.2 - С.23-24.

26. Разнатовский К.И., Скрек C.B. Анализ заболеваемости Т-клеточными лимфомами кожи в Санкт-Петербурге и Ленинградской области. // Сборник тезисов VI НПК «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика». - М., 2006г.

27. Самцов А.В., Белоусова И.Э. Об отношении бляшечного парапсориаза к грибовидному микозу. Вносят ли ясность новые данные? // Вестник дерматологии и венерологии, 2007. - Т. 6 — С.5-9.

28. Сидорова Ю.В. Т-клеточная клональность в диагностике лимфопролиферативных заболеваний. // Автореферат на соиск.... канд.мед. наук, М., - 2004.

29. 189. Трофимова И.Б. Первичные В-лимфомы кожи // Вестник дерматологии и венерологии, 1998. - Т. 6 - С.7-9.

30. Флейшман Е.В. Практические выводы современной цитогенетики опухолей. Канцерогенез. Под ред. З.Д. Заридце // М., Медицина, 2004. -С.483-513

31. Arber D.A. Molecular diagnostic approach to non-Hodgkin's lymphoma // J Mol Diagn. 2000 - Vol.2 № 4 - P. 178-190.

32. Arber D.A., Braziel R.M., Bagg A. et al. Evaluation of T Cell Receptor Testing in Limphoid Neoplasms. Results of a Multicenter Study of 29 Extracted DNA and Paraffin-Embedded Samples. // J Mol Diagn. 2001 - Vol.3 №4 -P. 133-40.

33. Arnold A., Cossman J., Bakhshi A. et al. Immunoglobulin-Gene Rearrangements as Unique Clonal Markers in Human Lymphoid Neoplasms // N Engl J Med, 1983. - Vol. 309 - P.1593-1599.

34. Ashton-Key M., Diss T.C., Du M.Q., et al. The value of the polymerase chain reavtion in the diagnosis of cutaneous T-cell infiltrates // Am J Surg Pathol, 1997. - Vol.21, - P.743.

35. Asou N., Matsuoka M., Hattori T. et al. T cell gamma gene rearrangements in hematologic neoplasms // Blood, 1987 - Vol.69 №3 - P.968-970.

36. Assaf C., Hummel M., Dippel E., et al. High detection rate of T-cell receptor beta chain rearrangements in T-cell lymphoproliferations by family specific PCR in combination with the GeneScan technique and DNA sequencing // Blood, 2000. - Vol. 96, №2 - P.640-646.

37. Bakels V., van Oostveen J. W., Opeesman A.H. et al. Differentation between actinic reticuloid and cutaneous T-cell lymphoma by T-cell receptor gamma gene rearrangement analysis and immunophenotyping // J Clin Pathol, 1998. -Vol. 51 - P. 154-158.

38. Bakels V., van Oostveen J.W., van der Putte S.C. et al. Immunophenotyping and gene rearrangement analysis provide additional criteria to differentiate

between cutaneous T-cell lymphomas and pseudo-T-cell lymphomas I I Am J Pathol, 1997. - Vol.150, №6 - P. 1941-1949.

39. Barcos M. Mycosis fungoides. Diagnosis and pathogenesis // Am J Clin Pathol, 1993. - Vol. 99, №4: cip. 201-207.

40. Baskan E.B., Tunca B., Cecener G. et al. Analysis of p53 gene mutations in parapsoriasis // J Eur Acad Dermatol Venereol., 2006. -Vol.20, №7, P.882-883.

41. Bergman R. Pseudolymphoma and cutaneous lymphoma: facts and controversies. // Clin Dermatol., 2010. - 5 : Vol.28, №3 - P.568-574.

42. Bergman R., Faclieru D., Sahar D., et al. Immunophenotyping and T-cell receptor gamma gene rearrangement analysis as an adjunct to the histopathologic diagnosis of mycosis fungoides. // J Am Acad Dermatol, 1998. - Vol.39-P. 554-559.

43. Bernier C., Nguyen J.M., Quereux G. et al. CD 13 and TCR-clone: markers of early Mycosis fungoides // Acta Dermatovenerol, 2007. - Vol.87 - P. 155159.

44. Blasik L.G., Newkirk R.E., Dimond R.L., Clendenning W.E. Mycosis fungoides d'emblee: a rare presentation of cutaneous T-cell lymphoma // Cancer, 1982. - Vol.49 №4, - P.742-747.

45. Botella-Estrada R., Sanmartín O., Oliver V., et al. Erythroderma. A clinicopathological study of 56 cases. // Arch Dermatol 1994. - Vol.130, №4 -P.1503-1507.

46. Boudova L., Kazakov D., Radek S., et al. Cutaneous lymphoid hyperplasia and other lymphoid infiltrates of the breast nipple: a retrospective clinicopathologic study of fifty six patients // Am J Dermatopathol, 2005. -Vol. 27, №5 - P. 375-386.

47. Bouloc A., Delfau-Larue M.H., Lenormand B. et al. Polymerase chain reaction analysis of immunoglobulin gene rearrangement in cutaneous lymphoid hyperplasias. // Arch Dermatol., 1999. - Vol. 135,№4 - P. 168-72.

48. Braun-Falco O., PlewigG., Wolff H. Dermatology//London, 1991.

49. Bunn P.A., Lambert S.I. Report of the Committee on Staging and Classification of Cutaneous T-cell Lymphomas. // Cancer Treat Rep. - 1979; vol.63 - p.725

50. Burg G. Atlas of cancer of the skin. // New York, Edinburg, London, Madrid, Melbourn, San Francisco, Tokio, 2000.

51. Burg G., Dummer R., Dommann S., Nestle F. Pathology ofcutaneos T-cell lymphoma // Hematol. Oncol. Clin. North Am., 1995. - Vol.9 - P.961-995.

52. Burg G., Dummer R., Nestle F., et a.l Cutaneous lymphomas consist of a spectrum of nosologically different entities including mycosis fungoides and small plaque parapsoriasis // Arch Dermatol, 1996. - Vol. 132 - P. 567-572.

53. Burg G., Kempf W. Cutaneous Lymphomas // New-York, Taylor & Francis Group, 2005. -P.65-68.

54. Burg G., Kempf W., Dummer R. Cutaneous lymphomas: current and future concepts // J Egypt worn Dermatol Soc, 2007. - Vol. 4, №1 - P. 1-23.

55. Boehncke W.H., Krettek S., Parwaresch R.M., Sterry W. Demonstration of clonal disease in early mycosis fungoides. // Am J Dermatopathol., 1992. - Vol. 14, №2 - P.95-99.

56. Cabras A.D., Kremer M., Schulz S. et al. Quality assessment in diagnostic molecular pathology: experience from a German-Austrian-Swiss multicenter trial. //Virchows Arch., 2000. - Vol.437, №1 - P.46-51.

57. Callan M.F., Steven N., Krausa P., et al. Large clonal expansions of CD8+ T cells in acute infectious mononucleosis. // Nat Med., 1996. - Vol. 2, №8 - P. 906-911.

58. Campbell S.M., Peters S.B., Zirwas M.J., Wong K.H. Immunophenotypic Diagnosis of Primary Cutaneous Lymphomas // J Clin Aesthet Dermatol. -2010. - Vol. 3, №10 - P. 21-25.

59. Cerroni L. Mycosis fungoides // Orphanet Encyclopedia, 2003. - P. 1-5.

60. Cerroni L., Arzberger E., Ardigo M. et al. Monoclonality of intraepidermal T lymphocytes in early mycosis fungoides detected by molecular analysis after

laser-beam-based microdissection. // J Invest Dermatol , 2000. - Vol. 114-P.l 154-1157.

61. Cerroni L., Gatter K., Kerl H. Skin Lymphoma: The Illustrated Guide // Blackwell Publishing, 2009.

62. Cherny S., Mraz S., Su L., Harvell J., Kohler S. Heteroduplex analysis of T-cell receptor gamma gene rearrangement as an adjuvant diagnostic tool in skin biopsies for erythroderma // J Cutan Pathol, 2001. -Vol.28, №7 - P. 351-355.

63. Chirife A.M., Schmitz L., Gimenez L., Marino L. Incidence and characterization of large-call anaplastic lymphoma // Sangre, 1995. - Vol. 40 -P. 75-279.

64. Clarke A.M., Reid W.A., Jack A.S. Combined proliferating cell nuclear antigen and morphometric analysis in the diagnosis of cutaneous lymphoid infiltrates // J Clin Pathol, 1993. - Vol. 46 №2 -P. 129-134.

65. Clarkson B.D., Strife A., Wisniewski D., et al. New understanding of the pathogenesis of CML: a prototype of early neoplasia// Leukemia. - 1997. -Vol. 11 - P. 1404-1428.

66. Connors J., His E.D., Foss F.M. Lymphoma of the skin // Hematology. Am Soc Hematol Educ Program, 2002. - P. 263-282.

67. Cotta A.C., Cintra M.L., Souza E.M. et al. Reassessement of diagnostic criteria in cutaneous lymphocytic infiltrates // Sao Paulo Med J - 2004. -Vol. 122 - P. 161-165.

68. Curco N., Servitje O., LIucia M., et al. Genotypic analysis of cutaneous T-cell lymphoma: a comparative study of southern blot analysis with polymerase chain reaction amplification of the T-cell receptor-gamma gel. // Br J Dermatol, - 1997.-P.673-9.

69. Dabbs D.J. Diagnostic Immunohistochemistry // Elsevier, 2006. - 2-nd ed., P.828.

70. De Miguel M.P., Royuela M., Bethencourt F.R. et al. Immunohistohemical comparative analysis of transforming grows factor alpha, epidermal growth

factor and epidermal grows factor receptor in normal, hypeplastic and neoplastic human prostates // Cytokine, 1999. - Vol. 11, №9, P. 722-727.

71. DeCoteau J.F., Butmarc J.R., Kinney M.C., Kadin M.E. The t(2;5) chromosomal translocation is not a common feature ofprimary cutaneous CD30+ lymphoproliferative disorders: with anaplastic large-cell lymphoma of nodal origin //Blood, 1996. - Vol. 87, №8 - P.3437-3441.

72. Delfau-Larue M.H., Petrella T, Lahet C. et al. Value of clonality studies of cutaneous T lymphocytes in the diagnosis and follow-up of patients with mycosis fungoides // J Pathol. 1998 - Vol. 184, №2 - P. 185-90.

73. Dippel E., Assaf C., Hummel M., et al. Clonal T-cell receptor gamma-chain gene rearrangement by PCR-based GeneScan analysis in advanced cutaneous T-cell lymphoma: a critical evaluation // J Pathol. - 1999. - Vol. 188, №2 -P. 146-54.

74. Dongen J.J., Langerak A.W., Bruggemann M., et al. Design and standardization of PCR primers and protocols for detection of clonal immunoglobulin and T-cell receptor gene recombinations in suspect lymphoproliferations: report of the BIOMED-2 Concerted Action BMH4-CT98-3936 // Leukemia , 2003. - Vol. - P.2257 - 2317.

75. Doukaki S., Arico M., Bongiorno M.R. A Rare Presentation of Mycosis Fungoides Mimicking Psoriasis Vulgaris // Case Rep Dermatol, 2009. - 1 : Vol.1, №1 - P. 60-65.

76. Edinger J.T., Clark B.Z., Pucevich B.E. et al. CD30 expression and proliferative fraction in nontransformed mycosis fungoides. // Am J Surg Pathol, 2009. - Vol.33, № 12- P. 1860-1868.

77. Elmer K.B., George R.M. Cutaneous T-Cell Lymphoma Presenting as Benign Dermatoses // Am Fam Physician - 1999. -Vol.59, №10 - P.2809-2813.

78. Everett, M.A. Response of Dr. Mark Everett / M.A. Everett // Am. J. Dermato-pathol. — 1992. — Vol. 14, N 6. — P. 531.

79. Fearon E.R., Vogelstein B.S. A genetic model for colorectal tumorigenesi I I Cell, 1990. - Vol.61 - P. 759-767.

80. Fink-Puches R., Zenahlik P., Back В., et al. Primary cutaneous lymphomas: applicability of current classification schemes (European Organization for Research and Treatment of Cancer, World Health Organization) based on clinicopathologic features observed in a large group of patients // Blood, 2002. - Vol. 99 - P.800-805.

81. Fisher S.G., Fisher R.I. The epidemitic implications. // Arch Dermatol, 2004. - Vol. 132 - P. 42-47.

82. Fletcher C.L., Orchard G.E., Hubbard V. etal. CD30+ cutaneous lymphoma in association with atopic eczema // Arch Dermatol, 2004. - Vol. 140, №4 - P. 449-54.

83. Fucich L.F., Freeman S.F., Boh E.E. et al. Atypical cutaneous lymphocytic infiltrate and a role for quantitative immunohistochemistry and gene rearrangement studies. // Int J Dermatol, 1999. - Vol. 38 - P. 749-756.

84. Fühler M., Ottmann K.W., Tronnier M. Cutaneous marginal zone lymphoma (SALT) and infection with Borrelia burgdorferi // Hautarzt, 2010. -Vol. 61, №2-P. 145-147.

85. Fung M.A., Murphy M.J., Hoss D.M., Grant-Kels J.M. Practical evaluation and management of cutaneous lymphoma [Книга]. - [б.м.] : J Am Acad Dermatol, 2002. - T. 46 : стр. 325-57.

86. Furmanczyk P.S., Wolgamot G.M., Kussick S.J. et al. Diagnosis of mycosis fungoides with different algorithmic approaches // J Cutan Pathol, 2010. - Vol. 37 - P. 8-14.

87. Gellrich S., Lukowsky A., Schilling T. et al. Microanatomical compartments of clonal and reactive T cells in mycosis fungoides: molecular demonstration by single cell polymerase chain reaction of T cell receptor gene rearrangements // J Invest Dermatol, 2000. - Vol. 115 - P. 620-624.

88. Giannotti В., Santucci M. Skin-associated lymphoid tissue (SALT)-related B-ceII lymphoma (primary cutaneous B-cell lymphoma): a concept and a clinicopathologic entity. // Arch Dermatol - 1993. - Vol.129, №3 - P. 353-355.

89. Glusac E.J. Criterion by criterion, mycosis fungoides // Am J Dermatopathol. - 2003. - Vol. 25, №3 - P. 264.

90. Grajewska A., Orlowski M., Wilk M., Adamski Z. D'emblee variant of mycosis fungoides - case report // Clinical Dermatology. - 2009. - Vol. 11 - P. 42-45.

91. Greiner T.C. Advances in molecular hematopathology: T-cell receptor g and bcl-2 genes // Am J Pathol - 1999. - T. 154, №1 - 3. 7-10.

92. Greiner T.C., Raffeld M., Lutz C. et al. Analysis of T-cell receptor-gamma gene rearrangements by denaturing gradient gel electrophoresis of GC-clamped polymerase chain reaction - P. 46-55.

93. Groenen P.J., Langerak A.W., et al. Pitfalls in TCR gene clonality testing: teaching cases // J Hematop. - 2008. - Vol. 1, №2 - P. 451-461.

94. Guitart J., Kennedy J., Ronan S. et al. Histologic criteria for the diagnosis of mycosis fungoides: proposal for a grading system to standardize pathology reporting // J Cutan Pathol. - 2001. - Vol. 28, №4 - P. 174-183.

95. Haffner A.C., Tassis A., Zepter K., et al. Immunophenotipic and genotipic analysis in cutaneous lymphoid hyperplasias // J Am. Acad. Dermatol. - 1993 -Vol. 128, №3. -P. 426-433.

96. Hammer E., Sangueza O., Suwanjindar P., et al. Immunophenotypic and genotypic analysis in cutaneous lymphoid hyperplasia // J Am Acad Dermatol. -1993 - Vol. 28. - P. 426-33.

97. Hancock B.W., Selby P.J., Armitage J.O. Malignant Lymphoma. // London, Arnold, 2000. - стр. 133-157.

98. Harris N.L., Stein H., Coupland S.E., et al. New approaches to lymphoma diagnosis //Hematology. - 2001 - Vol. 1. - P. 194-220.

99. Heim S., Mirelman F. Cancer Cytogenetics. Chromosomal and molecular aberrations of tumor cells. // Second ed., Willey Liss, 1995.

100. Holm N., Flaig M.J., Yazdi A.S., Sander C.A. The value of molecular analysis by PCR in the diagnosis of cutaneous lymphocytic infltrates // J Cutan Pathol! - 2002 - Vol. 29. - P. 447-452.

101. Hoppe R.T., Wood G.S., Abel E.A. Mycosis fungoides and the Sezary syndrome: pathology, staging, and treatment // Curr Probl Cancer, 1990. - Vol. 14 - P. 293-371.

102. Hsiao P.F., Hsiao C.H., Lin Y.C. et al. Histopathologic-molecular correlation in early mycosis fungoides using T-cell receptor gamma gene rearrangement by polymerase chain reaction with laser capture microdissection //J Formos Med Assoc, 2007. - Vol. 106, №4 - P. 265-272.

103. Jaffe E.S., Harris N.L., Stein H., et al. World Health Organization Classification of Tumors. Pathology and Genetics of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues // Lion, I ARC Press, 2001.

104. Janeway C.A., Travers P., Walport M., Shlomchik M.J. Immunobiology // Garland Publishing, 5-th edition,-2001. P. 105-119.

105. Kazakov D.V., Burg G., Dummer R., Kempf W. Cutaneous lymphomas and pseudolymphomas: newly described entities. // Recent Results Cancer Res, 2002. - Vol. 160-P. 283-293.

106. Kazakov D.V., Burg G., Kempf W. Clinicopathological spectrum of mycosis fungoides // J Eur. Acad. Dermatol. Venerol., 2004. - Vol. 18 - P. 397415.

107. Keehn A.C., Belongie I.P., Shistik G., et al. The Diagnosis, Staging, and Treatment Options for Mycosis Fungoides // Cancer Control. - 2007 - Vol. 14, №2 - P. 102-111.

108. Kempf W., Dummer R., Burg G. Approach to lymphoproliferative infiltrates of the skin. The difficult lesions // Am J Clin Pathol, 1999. - Vol. Ill, №1 - P. 84-93.

109. Kempf W., Dummer R., Mueller B., Doeddeling, et al. Cutaneous lymphoproliferative infiltrates - entities, concepts and a new clinicaly-oriented approach beyond the classifications // J Ivest Dermatol, 1998. - Vol. 5, №2 - P. 103-120.

110. Kerl H., Cerroni L. Controversies in cutaneous Lymphoma // Semin Cutan Med Surg. - 2000. - Vol. 19, №2 - P. 157-160.

111. Kerl H., Fink-Puches R., Cerroni L. Diagnostic criteria of primary cutaneous B-cell lymphomas and pseudolymphomas // Keio J Med. - 2001. -Vol. 50, №4 - P. 269-273.

112. Kikuchi A., Naka W., Harada T. et al. Parapsoriasis en plaques: its potential for progression to malignant lymphoma. // J Am Acad Dermatol,

1993. - Vol. 29, №3 - P. 419-22.

113. Kim E.J., Hess S., Richardson S.K., et al Immunopathogenesis and therapy of cutaneous T-cell lymphoma. // J Clin Inv, 2005. - Vol. 115, №5 - P. 798812.

114. Klemke C.D., Dippel E., Dembinski A., et al. Clonal T cell receptor gamma-chain gene rearrangement by PCR-based GeneScan analysis in the skin and blood of patients with parapsoriasis and early-stage mycosis fungoides // J Pathol.. - 2002. - Vol. 197, №3 - P. 348-35.

115. Kneba M., Bolz I., Linke B., Bertram J. et al. Characterization of clone-specific rearrangement T-cell receptor gamma-chain genes in lymphomas and leukemias by the polymerase chain reaction and DNA sequencing. // Blood. -

1994. - Vol. 84, №2 - P. 574-581.

116. Koh H.K., Charif M., Weinstock M.A. Epidemiology and clinical manifestations of cutaneous T-cell lymphoma. // Hematol Oncol Clin North Am. - 1995. - Vol. 9, №5 - P. 943-60.

117. Kulow FB Cualing H, Steele P., et al. Progression of Cutaneous B-Cell Pseudolymphoma to Cutaneous B-Cell Lymphoma // J Cutan Med Surg. -2002. -Vol. 6, №6 - P. 519-528.

118. Lambert, W.C. Response of Dr. W.C. Lambert / W.C. Lambert // Am. J. Der-matopathol. — 1992. — Vol. 14, N 6. — P. 532-533

119. Langerak A.W., Szczepanski T., van der Burg M. et al. Heteroduplex PCR analysis of rearranged T cell receptor genes for clonality assessment in suspect T cell proliferations // Leukemia, 1997. - Vol. 11, №12 - P. 2192-2199.

120. Langerak A.W., Wolvers-Tettero I.L.M., van Dongen J.J.M. Detection of T cell receptor beta (TCRB) gene rearrangement pattern in T-cell malignancies by Southern blot analysis // Leukemia, 1999. - Vol. 13 - P. 965-974 .

121. Lee S.C., Berg K.D., Racke F.K., et al. Pseudo-Spikes Are Common in Histologically Benign Lymphoid Tissues. // Journal of Molecular Diagnostic. -2000-Vol. 2, №3 - P. 145-152.

122. Lefranc M.P., Lefranc G. The T cell receptor Facts Book // London: Academic Press, 2001. - P. 36-45.

123. Limpens J., Stad R., Vos C., et al. Lymphoma-associated translocation t(14;18) in blood B cells of normal individuals // Blood, 1995. - Vol. 85 - P. 2528-2536.

124. Liu Y., Hernandez A.M., Shibata D., Cortopassi G.A. BCL2 translocation frequency rises with age in humans // Proc Natl Acad Sci USA, 1994. - Vol. 91 - P. 8910-8914.

125. Lynas C., Howe D. Simple, reliable detection of T cell clones by PCR: LIS-SSCP analysis of TCR gamma rearrangement. //Mol Cell Probes. - 1998. -Vol. 12 - P. 41-48.

126. Magrath Y. Non-Hodgkin's Lymphomas: Epidemiology and Treatment. // Annals of the New York Academy of Sciences - 1998, Vol. 824, P. 91-94.

127. Market E., Papavasiliou F.N. V(D)J Recombination and the Evolution of the Adaptive Immune System // PLoS Biol. - 2003. - Vol. 1 - P. 24-27.

128. Massone C., Kodama K., Kerl H., Cerroni L. Histopathologic features of early (patch) lesions of mycosis fungoides: a morphologic study on 745 biopsy

specimens from 427 patients // Am J Surg Pathol. - 2005. - Vol. 29, №4 - P. 550-560.

129. Meier V.S., Rufle A., Gudat F. Simutaneous Evaluation of T-and B-cell clonality, t(ll;14) and t(14;18) by a Four-Color Multiplex PCR assay and Automated High-resolution Fragment Analysis //Am J Pathol. - 2001. - Vol. 159,№6-P. 2031-2043.

130. Menke M.A., Tiemann M., Vogelsang D., Boie C., Parwaresch R. Temperature gradient gel electrophoresis for analysis of a polymerase chain reaction-based diagnostic clonality assay in the early stages of cutaneous T-cell lymphoma//Electrophoresis, 1995. - Vol. 16 - P. 733-738.

131. Mielke V., Staib G., Boehncke W.H., Duller B., Sterry W. Clonal disease in early cutaneous T-cell lymphoma. // Dermatol Clin. - 1994. - Vol. 12 - P. 351-60.

132. Minakshi N., Horvath D.M., Gilliam N., et al. Cutaneous lymphoid hyperplasia: a lymphoproliferative continuum with lymphomatous potential // 2003.-Vol. 34-P. 617-622.

133. Miwa H., Nosaka T., Kita K. et al. Immunogenotypes of lymphoid malignancies; the rearrangement of T cell receptor beta chain gene can occur before the gamma chain gene rearrangement // Jpn J Cancer Res. - 1988. - Vol. 79 - P. 484-490.

134. Muche J.M., Lukowsky A., Ahnhudt C., et al. Peripheral blood T cell clonality in mycosis fiingoides - an independent prognostic marker? // J Invest Dermatol. - 2001. - Vol. 116 - P. 484-485.

135. Murphy M., Signoretti S., Kadin M.E., Loda M. Detection of TCR-gamma gene rearrangements in early mycosis iungoides by non-radioactive PCR-SSCP. // J Cutan Pathol, 2000. - Vol. 27 - P. 228-234.

136. Nashan D., Faulhaber D., Staunder S. et al. Mycosis fiingoides: a dermatological masquerader// Br J Dermatol. -2007.- Vol.156, №1 - P. 1-10.

137. Nihal M., Mikkola D., Horvath N., et al. Cutaneous lymphoid hyperplasia: a lymphoproliferative continuum with lymphomatous potential Hum Pathol. -2003. - Vol. 34-P. 617-22.

138. Pimpinelli N., Olsen E., Santucci M., et al Defining early mycosis fungoides //J. Am. Acad. Derm, 2005. - Vol. 53 - P. 1053-1063.

139. Ploysangam T., Breneman D.L., Mutasim D.F. Cutaneous pseudolymphomas // J Am Acad Dermatol, 1998. - Vol. 38 - P. 877-95.

140. Pray L.A. The Biotechnology Revolution: PCR and the Use of Reverse Transcriptase to Clone Expressed Genes. // Nature Education, 2008.

141. Presnell S.C. Nucleic acid blotting techniques // Totowa, NJ, Humana Press, 1997. - P. 63-87.

142. Rabkin C.S., Hirt C., Janz S„ Dolken G. t(14;18) Translocations and risk of follicular lymphoma // J Natl Cancer Inst Monogr, 2008. - Vol. 39 : P. 48-51.

143. Reddy K., Bhawan J. Histologic mimickers of mycosis fungoides: a review // J Cutan Pathol. - 2007. - Vol. 34 - P. 519-525.

144. Rezuke W.N., Abernathy E.C., Tsongalis G.T. Molecular diagnosis of Band T-cell lymphomas: fundamental principles and clinical applications // Clinical Chemistry, 1997. -Vol. 43, №10 - P. 1814-1823.

145. Rijlaarsdain U., Bakels V., van Oostveen J.W., Gordijn R.J., Geerts M.L., Meijer C.J., Willemze R. Demonstration of clonal immunoglobulin gene rearrangements in cutaneous B-cell lymphomas and pseudo-B-cell lymphomas: differential diagnostic and pathogenetic aspects // J Invest Dermatol., 1992. -Vol. 99-P. 749-54.

146. Ron E. Ionizing radiation and cancer risk: evidence from epidemiology // Radiat Res, 1998. - Vol. 150, №5 - P. 30-41.

147. Rowley D.J. The critical role of chromosome translocations in human leukemias. // Annu Rev Genet., 1998 - Vol. 32 - P.495-519.

148. Sallusto F., Geginat J., Lanzavecchia A. Central memory and effector memory T-cell subsets: function, generation and maintenance. // Annu.Rev. Immunol. - 2004 - vol.22 - p.745-763

149. Samman P. The natural history of parapsoriasis en plaques (chronic superficial dermatitis) and prereticulotic poikiloderma// Br J Dermatol, 1972. -Vol. 87 - P. 405-411.

150. Sanchez J., Ackerman A. The patch stage of mycosis fungoides: criteria for histologic diagnosis // Am J Dermapathol, 1979. - Vol. 1 - P. 5-26.

141. Sanchez J.L. Response //Am J Dermatopathol. - 1992 - Vol. 14. - P. 534.

152. Santucci M., Pimpinelli N., Arganini L. Primary cutaneous B- cell lymphoma: a unique type of low-grade lymphoma: clinicopathologic and immunologic study of 83 cases // Cancer. - 1991. - Vol. 67 - P. 2311-2326.

153. Scarisbrick J.J. Staging and management of cutaneous T-cell lymphoma // Clin Exp Dermatol. - 2006. - Vol. 31, № 2 - P. 181-186.

154. Selkuvic K.L., Cikota B., Stojadinovic O., et al. TCR-gamma gene rearrangement analysis in skin and blood of mycosis fungoides patients. // Acta Dermatovenerol Alp Panonica Adriat. - 2007. - Vol. 16 - P. 149-155.

155. Simon M., Flaig M.J., King P., et al. Large plaque parapsoriasis: clinical and genotypic correlation // J Cutan Pathol. - 2000. - Vol. 27, №2 - P. 57-60.

156. Simon M., Kind P., Kaudewitz P., Krokowski M. et al. Automated highresolution polymerase chain reaction fragment analysis: a method for detecting T-cell receptor gamma-chain gene rearrangements in lymphoproliferative diseases // Am J Pathol. 1998 - Vol. 152, №1 - P. 29-33.

157. Slater D. Histopathological aspects of cutaneous lymphoma // J R Soc Med. - 2001. - Vol. 97 - P. 337-340.

158. Smoller B.R. Mycosis fungoides: what do/do not we know? // J Cutan Pathol. - 2008. - Vol. 35 - P. 35-39.

159. Smoller B.R., Bishop K., Glusac E. et al. Reassessment of histologic parameters in the diagnosis of mycosis fungoides // Am J Surg Pathol. - 1995. -Vol. 19-P. 1423-30.

160. Soderberg K.C., Hagmar L., Schwartzbaum J., Feychting M. Allergic conditions and risk of hematological malignancies in adults: a cohort study // BMC Public Health, 2004. - Vol. 4 - P. 51.

161. Srivastava S., Henson D.E., Gazdar A. Molecular Pathology of Early Cancer// London : IOS Press, 1999. - P. 233-255.

162. Staib G., Sterry W. Use of polymerase chain reaction in the detection of clones in lymphoproliferative diseases of the skin. // Recent Results Cancer Res. - 1995. - Vol. 139 - P. 239-47.

163. Sterry W. Thoughts about parapsoriasis // Dermatopathology, 2000. - Vol. 6 - P. 1-3.

164. Tothova S.M., Bonin S., Trevisan G., Stanta G. Mycosis fungoides: is it a Borrelia burgdorferi-associated disease? // Br J Cancer, 2006. - Vol. 94, №6 - P. 879-83.

165. Trautinger F., Knobler R., Willemze R., Peris K., Stadler R., Laroche L., DTncan M., et al. EORTC consensus recommendations for the treatment of mycosis fiingoides/Sezaiy syndrome // Eur J Cancer. - 2006. - Vol. 42 - P. 1014-1030.

166. Tucker C.A., Bebb G., Klasa R.J., Chhanabhai M., Lestou .V, Horsman D.E. Four human t(ll;14)(ql3;q32)-containing cell lines having classic and variant features of Mantle Cell Lymphoma // Leuk Res, 2006. -Vol. 30, №4 - P. 449-57.

167. Tycko B., Sklar J. Chromosomal translocations in lymphoid neoplasia: A reappraisal of the recombinase model // Cancer Cells, 1990. - Vol. 2 - P. 1-8.

168. Vakeva L., Sarna S., Vaalasti A., et al. A retrospective study of the probability of the evolution of parapsoriasis en plaques into mycosis fungoides // Acta Derm Venereol, 2005. - Vol. 85, №.4 - P. 318-323.

169. van Dongen J.J., Langerak A.W., Bruggemann M., et al. Design and standardization of PCR primers and protocols for detection of clonal immunoglobulin and T-cell receptor gene recombinations in suspect lymphoproliferations: report of the BIOMED-2 Concerted Action BMH4 CT98- 3936. //Leukemia. - 2003. - Vol. 17 - P. 2257-2317.

170. Vanasse G., Concannon P., Willerford D.M. Regulated genomic instability and neoplasia in the lymphoid lineage // Blood., 1999. - Vol. 94 - P. 39974010.

171. Veelken H., Sklar J.L., Wood G.S. Detection of low-level tumor cells in allergic contact dermatitis induced by mechlorethamine in patients with mycosis fungoides // J Invest Dermatol, 1996. - Vol. 106, №4 - P. 685-688.

172. Vega F., Luthra R., Medeiros L.J., Dunmire V., Lee S.J., Duvic M., Jones D. Clonal heterogeneity in mycosis fungoides and its relationship to clinical course // Blood, 2002. - Vol. 100, №9 - P. 3369-3373.

173. Vogelstein B., Kinzler K.W. Cancer genes and the pathways they control // Nature medicine, 2004. - Vol. 10 - P. 789-799.

174. Vonderheid E.C., Bernengo M.G., Burg G., Duvic M. Update on erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma: Report of the International Society for Cutaneous Lymphomas // J Am Acad Dermatol , 2002. - Vol. 46 - P. 95106.

175. Wagner M., Rose V.A., Linder R., Schulze H.J., Krueger G.R. Human pathogenic virus-associated pseudolymphomas and lymphomas with primary cutaneous manifestation in humans and animals // Clin Infect Dis, 1998. -Vol. 27, №5 - P. 1299-308.

176. Weinstock M.A., Reynes J.F. The changing survival of patients with mycosis fungoides: a population - based assessment of trends in the US // Cancer, 1999. - Vol. 85, №1 - P. 208.

177. Weirich G., Funk A., Hoepner I. et al. PCR-based assays for the detection of monoclonality in non-Hodgkin's lymphoma: application to formalin-fixed,

paraffin-embedded tissue and decalcified bonemarrow samples. // J Mol Med -1995. - Vol. 73-P. 235-241.

178. Weiss L.M., Wood G.S., Elissen L.W., et al. Clonal T-cell population in pityriasis lichenoides et varioliformis acuta (Mucha-Habermann disease) // Am J Pathol, 1987. - Vol. 126 - P. 417-421.

179. Whittaker S.J., Foss F.M. Efficacy and tolerability of currently available therapies for the mycosis fungoides and Sezary syndrome variants of cutaneous T-cell lymphoma // Cancer Treat Rev, 2007. - Vol. 33 P. 146-160.

180. Willemze R. Primary cutaneous lymphomas // Curr Opin Oncol, 2000. -Vol. 12-P. 419-425.

181. Willemze R., Dreyling M. Primary cutaneous lymphoma: ESMO Clinical //Annals of Oncology, 2009. - Vol. 20, №4 - P. 115-118.

182. Willemze R., Jaffe E.S., Burg G., Cerroni L., Berti E., Swerdlow S.H., Ralfkiaer E., Chimenti S., et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas // Blood. - 2005. - Vol. 105, №10 - P. 3768-85.

183. Willemze R., Kerl H., Sterry W., et al. EORTC Classification for Primary Cutaneous Lymphomas: a Proposal from the Cutaneous Lymphoma Study Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer // Blood, 1997. - Vol. 90 - P. 354-371.

184. Wood G. The Benign and Malignant Cutaneous Lymphoproliferative Disorders Including Mycosis Fungoides. // Baltimore : Williams & Wilkins, 2001.

185. Wood G.S., Ngan B.Y., Tung R. et al. Clonal rearrangements of immunoglobulin genes and progression to B cell lymphoma in cutaneous lymphoid hyperplasia // Am J Pathol.- 1989. - Vol. 135 - P. 13-9.

186. Wood G.S., Tung R.M., Haeffiier A.C., et al. Detection of clonal T-cell receptor gamma gene rearrangements in early mycosis fungoides // J Invest Dermatol. - 1994. - Vol. 103 - P. 34^11.

187. Yakirevich E., Jackson C.L., Meitner P.A., MacKenzie D., et al. Analysis of T-Cell Clonality Using Laser Capture Microdissection and High-Resolution Microcapillary Electrophoresis //Journal of Molecular Diagnostics, 2007. -Vol. 9, №4 - P. 490-497.

188. Yeh Y.A., Hudson A.R., Prieto V.G. et al. Reassessment of Lymphocytic Atypia in the Diagnosis of Mycosis Fungoides // Mod Pathol. - 2001. - Vol. 14 - P.285-288.

189. Yeoh E.J., Ross M.E., Shurtleff S.A., Williams W.K., Patel D., Mahtouz R. Classification, subtype, discovery, and prediction of outcome in pediatric acute lymphoblastic leukemia by gene expression profiling. // Cancer Cell, 2002. - Т. 1 : стр. 133-143.

190. Zackheim S., McCalmont Т.Н. Mycosis fungoides: The great imitator [Книга]. - 2002. - Т. 47 : стр. 914-8.

191. Zelenetz A., Brouder D. Pathogenesis of low grade B-cell lymphomas. In Non-Hodgkin's lymphoma, ed. by Magrath Y. [Книга]. - [б.м.] : Blackwell Science, 1998.

192. Zemlin M., Hummel M., Anagnostopoulos I., Stein H. Improved Polymerase Chain Reaction Detection of Clonally Rearranged T-cell Receptor beta Chain Genes // Diagn Mol Pathol, 1998. - 3 : Vol. 7, №3 - P. 138-145.