Частота, эволюция и эффективность антикоагулянтной профилактики тромбофилии у онкологических больных в послеоперационном периоде тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, Ходоренко, Сергей Анатольевич

• Ходоренко, Сергей Анатольевич
• 2005

Оглавление диссертации Ходоренко, Сергей Анатольевич

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ОНКОТРОМБОЗОВ, ВЛИЯНИЕ

АНТИТРОМБОТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ НА РОСТ И

МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ ОПУХОЛЕЙ И ВЫЖИВАЕМОСТЬ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДОВ

ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика больных.

2.2. Использованные методы исследования системы гемостаза.

2.3. Статистическая обработка результатов исследования.

2.4. Нормальные параметры системы гемостаза.

ГЛАВА 3. СРАВНИТЕЛЬНЫЕ АНАЛИЗ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ И ЛЕТАЛЬНОСТЬ ОТ НИХ ЗА ПЕРИОДЫ С 1971 ПО 1980 И С 1995 ПО 2002 ГОДЫ.

3.1. Сравнительный анализ характера, частоты и эволюции послеоперационных тромбоэмболических осложнений и летальности от них за периоды 1971-1980 и 1995-2002 гг.

3.2. Факторы, влияющие на возникновение послеоперационных тромбоэмболических осложнений и летальность от них у онкологических больных. ^

ГЛАВА 4. ХАРАКТЕРИСТИКА ПАРАМЕТРОВ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У ОБСЛЕДОВАННЫХ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ ДО ОПЕРАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ

ГЛАВА 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ НЕФРАКЦИОНИРОВАННОГО И НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНОГО ГЕПАРИНОВ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ В ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ.

5.1. Осложнения, наблюдавшиеся в послеоперационном периоде у обследованных больных.

5.2. Влияние НМГ и НГ на общие параметры коагулограммы.

5.3. Динамика тромбинемии по растворимому фибрину и D-димеру

5.4. Динамика антитромбина III.

5.5. Тромбинемия у онкологических больных в периоды от 4 до 12 недель после операции. ЮО

ГЛАВА 6. ВЫЖИВАЕМОСТЬ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ОСОБЕННОСТЕЙ ПРОФИЛАКТИКИ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ.

6.1. Выживаемость у онкологических больных, имевших послеоперационные тромбоэмболические осложнения в период с 1995 по 2002 гг.

6.2. Выживаемость, метастазирование и рецидив опухоли у онкологических больных в зависимости от особенностей профилактики послеоперационных тромбоэмболических осложнений.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Частота, эволюция и эффективность антикоагулянтной профилактики тромбофилии у онкологических больных в послеоперационном периоде»

Актуальность темы. Появление новых хирургических технологий и совершенствование техники оперативных вмешательств в онкологии, высокий уровень современной анестезиологии и реаниматологии неуклонно ведут к снижению числа специфических послеоперационных осложнений и, как следствие, к снижению послеоперационной летальности. Явным диссонансом этому является большое количество тромбоэмболических осложнений после разнообразных оперативных вмешательств в онкологической клинике. По имеющимся статистическим сводкам венозный тромбоз и тромбоэмболия лёгочной артерии в настоящее время одно из доминирующих осложнений после онкологических операций [87, 186].

Известно, что для онкологических больных характерна высокая предрасположенность к развитию спонтанных и послеоперационных тромбоэм-болий, которые часто обнаруживаются на самых ранних доклинических стадиях опухолевого процесса, что в литературе обозначается как «синдром Труссо» [2, 7, 9, 46, 83, 106, 145, 206, 245, 252, 265]. Известно также, что с этими осложнениями связана значительная часть летальных исходов у онкологических больных [124, 146, 261].

Высокий риск развития тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА) в послеоперационном периоде и в процессе полихимиотерапии рака диктует необходимость применения различных методов профилактики этих грозных осложнений. Из лекарственных средств с этой целью чаще всего используют нефракционированный гепарин (НГ) либо один из низкомолекулярных гепаринов (НМГ). И хотя в ряде отечественных и зарубежных работ было установлено, что назначение НГ или НМГ приводит к снижению частоты послеоперационных тромбоэмболических осложнений у онкологических больных [1, 35, 43, 72, 111, 142, 177, 212, 231, 302], остаются недостаточно изученными многие важные вопросы практического использования указанных препаратов. Так, несмотря на то, что в последние годы стало очевидным, что необходимо мониторирование действия различных гепаринов и других антитромботических средств по ликвидации тром-бинемии, как главного фактора тромбогенной опасности [11, 16, 20, 25, 48, 67, 71, 130, 159, 180, 187, 234, 278, 294], в отечественной литературе вопрос о таком мониторинге эффектов антитромботических средств, определения сроков их применения до наших исследований никем не рассматривался.

В ряде же зарубежных работ последних лет показано, что гиперкоагуляция и риск тромбоэмболий у онкологических больных не устраняется кратковременной антикоагулянтной терапией, и что последняя должна носить пролонгированный характер [86, 88, 182,298, 302].

Это получило подтверждение и в наших исследованиях [15, 16, 25, 63, 64, 65, 66]. Несмотря на это до настоящего времени профилактика онкотромбозов часто проводится без учёта динамики тромбинемии, в произвольные и явно недостаточные сроки. Такая тактика служит причиной возникновения поздних тромбоэмболий у онкологических больных. Кроме того, как показали недавние исследования ряда авторов, недостаточное применение антикоагулянтов сказывается и на показателях метастазирования опухолей и выживаемости больных [77, 117, 168, 179, 298, 299, 303].

В связи с изложенным в настоящее время назрела необходимость в обосновании ряда новых подходов к лечебно-профилактическому применению антитромботических средств в послеоперационном периоде у онкологических больных, что послужило основанием для проведения настоящего исследования, в котором мы провели сравнительный анализ послеоперационных тромбоэмболических осложнений у онкологических больных, оперированных в Алтайском краевом онкологическом диспансере в разные периоды: с 1971 по 1980гг. и с 1995 по 2002гг., а также клинический анализ тромбоэмболических осложнений после операций у онкологических больных за последние 8 лет и проспективное рандомизированное сравнение эффективности применения НМГ(фрагмин) и НГ для профилактики послеоперационных онкотромбозов при динамическом контроле за уровнем тромбинемии и некоторыми другими параметрами системы гемостаза у пациентов, оперированных по поводу рака желудка и толстой кишки. Такой подход позволил, на наш взгляд, существенно изменить стратегию практического использования анти-тромботических средств в онкологии. Изучению этих вопросов посвящено настоящее исследование, выполнявшееся нами в рамках международной программы FRONTLINE (Fundamental Research in Oncology and Thrombosis).

Цель работы: Оптимизировать послеоперационную контролируемую антитромботическую профилактику для снижения частоты тромбоэмболиче-ских осложнений, рецидива и метастазов опухоли и увеличения выживаемости онкологических больных.

Задачи исследования:

1. Сравнить частоту послеоперационных тромбоэмболических осложнений и летальности от них у онкологических больных в периоды с 1971 - 1980 и с 1995 - 2002 гг. и провести клинический анализ этих осложнений за 1995 -2002 г, изучить выживаемость больных с тромбозами.

2. Изучить эффективность применения низкомолекулярного гепарина (фрагмин) и нефракционированного гепарина в разные сроки послеоперационного периода и после окончания их введения по мониторингу тромбинемии в рандомизированном исследовании.

3. Определить необходимую длительность антитромботической профилактики у онкологических больных в послеоперационном периоде.

4. Оценить показатели рецидива, метастазирования опухоли и выживаемости онкологических больных после применения для антикоагулянтной профилактики низкомолекулярного гепарина (фрагмина) и нефракционированного гепарина.

Научная новнзна:

1. Изучено влияние профиля оперативных вмешательств, локализации, стадии и гистологической формы опухоли, пола, возраста и наличия факторов тромбогенного риска на частоту послеоперационных тромбоэмболиче-ских осложнений и летальность от них у онкологических больных.

2. Уточнены сроки возникновения тромбоэмболии легочной артерии и летальности от нее у онкологических больных в послеоперационном периоде.

3. Обоснована необходимость пролонгированной антитромботической профилактики под контролем тромбинемии после онкологических операций.

4. Впервые проведена оценка показателей рецидива, метастазирования опухоли и выживаемости больных после хирургического лечения рака желудка и толстой кишки в зависимости от профилактики послеоперационных тромбоэмболических осложнений низкомолекулярным (фрагмин) и нефра-ционированным гепаринами.

Практическая значимость:

1. Применение низкомолекулярного гепарина для профилактики тромбозов после хирургического лечения рака желудка и толстого кишечника снижает число рецидивов и метастазов опухоли в первый год после операции и увеличивает двухлетнюю выживаемость радикально оперированных больных.

2. После операций у онкологических больных необходимо применять пролонгированную (не менее 3 месяцев) контролируемую антитромботиче-скую профилактику.

Внедрение в практику:

Результаты исследования внедрены в практику работы ГУЗ «Алтайский краевой онкологический диспансер» и в ЦНИЛ ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет МЗ РФ». Основные положения работы доложены на Первом съезде гематологов России (Москва, 16-18 апреля 2002г.), наУ1 Европейском конгрессе по клинической геронтологии (Москва, 18-21 июня 2002г.), на X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 7-11 апреля 2003г.), на итоговой научно-практической конференции Алтайского государственного медицинского университета (Барнаул, 16-18 апреля 2003г.), на Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы онкогастроэнтерологии» (Барнаул, 6-7 июня 2003 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 работ, в том числе 10 в центральной печати.

Структура и объём работы. Диссертация изложена на 161 странице машинописного текста, иллюстрирована 40 таблицами и 29 рисунками. Она состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав с изложением результатов собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы (67 отечественных и 257 зарубежных источников).

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Ходоренко, Сергей Анатольевич

ВЫВОДЫ

1. Применение низкомолекулярного гепарина (фрагмина) для послеоперационной антитромботической профилактики уменьшает число тромбоэмболических осложнений, в 2 раза снижает количество рецидивов и метастазов опухоли в течение первого года после операции и на 35,6% улучшает двухлетнюю выживаемость радикально оперированных больных раком желудка и толстой кишки.

2. Двухлетняя выживаемость онкологических больных с послеоперационными тромбоэмболическими осложнениямина 29,5% ниже, чем у больных без осложнений.

3. При проведении послеоперационной антитромботической профилактики у онкологических больных следует учитывать характер и объем оперативного вмешательства, локализацию, стадию и гистологическую форму опухоли, а также пол, возраст пациентов и наличие у них факторов тромбогенного риска.

4. Низкомолекулярный гепарин (фрагмин) ингибирует послеоперационную тромбинемию в большей степени, чем нефракционированный гепарин, при этом его применение менее травматично, может продолжаться в амбулаторных условиях и не требует специального лабораторного контроля.

5. Для более надежного купирования тромбинемии и устранения риска развития тромбоэмболии легочной артерии в отсроченном послеоперационном периоде у онкологических больных необходима пролонгированная контролируемая антитромботическая профилактика.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для снижения числа рецидивов и метастазов в течение первого года после операции и увеличения двухлетней выживаемости радикально оперированных больных рекомендуется применение низкомолекулярного гепарина для профилактики тромбозов после хирургического лечения рака желудка и толстой кишки.

2. Для пролонгированной (не менее трех месяцев) контролируемой ан-титромботической профилактики, которую необходимо применять после операций у онкологических больных, наиболее предпочтителен низкомолекулярный гепарин, так как он может применяться в амбулаторных условиях и не требует специального лабораторного контроля.

Список литературы диссертационного исследования Ходоренко, Сергей Анатольевич, 2005 год

1. Алубаев С.А, Кательницкий И.И., Лукьянов С.В. Тромботические осложнения и их профилактика при хирургическом лечении больных раком щитовидной железы. // Третья конференция ассоциации флебологов России: Материалы, Ростов-на-Дону, 2001. С. 157.

2. Баешко А.А. Послеоперационный тромбоз глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболия легочной артерии. Эпидемиология. Этиопатоге-нез. Профилактика. М.: Триада-Х, 2000. - 136 с.

3. Балуда В.П., Балуда М.В. Лекарственная коррекция системы гемостаза пятый вид "оружия" в борьбе за жизнь онкологических больных. // Паллиативная медицина и реабилитация - 1996. - № 1. - С. 35-39.

4. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. М.: Медицина, 1988. - 528 с.

5. Баркаган З.С. О применении фраксипарина для профилактики и лечения тромбоэмболий у больных с индуцированной гепарином тромбоцито-пенией. // Тер. архив. 1993. - Т. 65. - № 10. - С. 77-82.

6. Баркаган З.С. Клинико-патогенетические варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофилий. // Пробл. гематол. и перелив. крови. 1996. -№ 3. - С. 5-15.

7. Баркаган З.С. Патогенез и терапия нарушений гемостаза у онкологических больных. // Поддерживающая терапия у онкологических больных. Европейская школа по онкологии. / Под ред. Личиницер М., Арго М. М., 1996. -С. 217-224.

8. Баркаган З.С. Механизмы формирования и маркеры предтромботиче-ского статуса у пожилых людей. // Клин, геронтология. 1996. -№ 3. - С. 5356.

9. Баркаган З.С. Патогенез и терапия нарушений гемостаза у онкологических больных. // Тер. архив. 1997. - № 7. - С. 65-67.

10. Баркаган З.С. Клиническое значение и проблемы лечения больных с индуцированной гепарином тромбоцитопенией. // Тер. архив. 1999. -Т. 71. -№ 7. — С. 72-76.

11. Баркаган З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилакти-ки и терапии. М.: Ныодиамед, 2000. - 148 с.

12. Баркаган З.С. Учение о тромбофилиях на современном этапе. // Консилиум.-2000.-№6.-С. 61-65.

13. Баркаган З.С. Нарушения гемостаза у онкогематологических больных. // Клиническая онкогематология. / Под ред. Волковой М.А. М.: Медицина, 2001. С. 469-478.

14. Баркаган З.С. Современная антитромботическая профилактика и терапия. //В кн.: Фармакотерапия заболеваний сердечно-сосудистой системы (лекция для практикующих врачей) — VIII Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". М., 2002. - С. 142-152.

15. Баркаган З.С., Котовщикова Е.Ф. Анализ действия различных ге-паринов на тромбоцитарный гемостаз. // В кн: Сб. лекций и тезисов докл. I Сибирск. научн.-практ. конф. по актуальным вопросам фармакотерапии. — Красноярск, 1996. С. 58-60.

16. Баркаган З.С., Момот А.П. Классификация и основы диагностики гематогенных тромбофилий. // Клин. лаб. диагностика. 1999. - № 10. - С. 38.

17. Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза.-М.: Ньюдиамед, 1999.-217 с.

18. Баркаган З.С., Момот А.П. О мониторировании антикоагулянт-ной терапии у больных пожилого и старческого возраста. // Клин, геронтология. 2000. - Т. 6. - № 3-4. - С. 47-53.

19. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: Ньюдиамед, 2001. - 296 с.

20. Баркаган З.С., Момот А.П., Цывкина Л.П. и др. Выбор препаратов, подбор доз и мониторинг эффектов антитромботических препаратов, как основа первого этапа фармакоэкономического анализа. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2000. - № 4. - С. 116.

21. Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Момот А.П., Шилова А.Н. Ошибки, просчеты и пути совершенствования клинического применения низкомолекулярных гепаринов. // Клин, фармакол. и терапия. 2002. - Т. 11. - № 1. - С. 78-83.

22. Баркаган З.С., Шилова А.Н, Ходоренко С.А. и др. Обоснование новой методологии контролируемой антитромботической профилактики у оперируемых больных пожилого возраста. // Клин, геронтол. 2001. - Т. 7. -№8.-С. 35.

23. Гланц Ст. Медико-биологическая статистика М., - Практика -1999.

24. Громов М.С., Александров Д.А. Дооперационное планирование хирургического вмешательства при раке желудка. // Российский онкологический журнал. 2002. - № 1. - С. 28-30.

25. Данилова А.Б., Окулов В.Б., Папаян Л.П., Афанасьев Б.В. Нарушения системы свертывания крови у онкологических больных. // Вопросы онкологии 1998.-Т. 44.-№ 1.-С.12-18.

26. Данилова А.Б., Папаян Л.П., Окулов В.Б. Изменение уровня фактора Виллебранда в плазме крови онкологических больных и его роль в нарушении системы гемостаза. // Вопросы онкологии 1996. - № 5. - С. 26-30.

27. Елизарова А.Л., Маджуга А.В., Сомонова О.В., Астахова В.М. Влияние гепарина на систему гемостаза у больных колоректальным раком. // Клин. лаб. диагностика. 1998. - № 8. - С. 18.

28. Елизарова А.Л., Маджуга А.В., Сомонова О.В. и др. Состояние системы гемостаза на этапах комбинированного лечения больных раком яичников. // Клин. лаб. диагностика. 2001. - № 10. - С. 12.

29. Елыкомов В.А., Момот А.П. Способ определения количества растворимого комплекса фибрин-мономера в плазме крови. / Авт. свид. № 1371219, 1987. СССР. Приоритет от 26.11.85.

30. Зубаиров Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования. Казань: Фен, 2000. - 364 с.

31. Исследование системы крови в клинической практике. // Под ред. Г.И. Козинца и В.А. Макарова. М.: Триада - X, 1997. - 480 с.

32. Кательницкий И.И., Зайцев С.Г., Болдырев С.Б. Профилактика тромбоэмболических осложнений при резекции легких по поводу рака. // Третья конференция ассоциации флебологов России: Материалы, Ростов-на-Дону, 2001.-С. 171.

33. Киричук В.Ф., Алипов В.В. Состояние системы гемостаза при осложненном раке желудочно-кишечного тракта. // Вопр. онкол. 1996. - Т. 42. -№3.-С. 15-21.

34. Котовщикова Е.Ф. Влияние нефракционированного и низкомолекулярных гепаринов на функцию тромбоцитов. // В сб.: Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии. Барнаул, 1996. - С. 32-34.

35. Котовщикова Е.Ф. Диагностика и коррекция нарушений агрега-ционной функции тромбоцитов у больных с тромбофилиями различного ге-неза и гемофилией с синдромом мезенхимальной дисплазии: Автореф. .канд. мед. наук. Барнаул, 1998. - 24 с.

36. Кузьменко В., Копенкин С. Профилактика тромбоэмболических осложнений в травматологии и ортопедии. // Врач. 2001. - № 8. - С. 2-7.

37. Маджуга А.В., Сомонова О.В., Елизарова A.JI. и др. ДВС-синдром в онкологии. // Materia Medica. 1997. - № 1(13). - С. 45-52.

38. Маджуга А.В., Сомонова О.В., Елизарова A.JI. и др. Состояние системы гемостаза у больных раком яичников. // Клин. лаб. диагностика.2000. -№ 10.-С. 43.

39. Маджуга А.В., Сомонова О.В., Елизарова A.JI., Астахова В.М. Диагностика и профилактика нарушений системы гемостаза у больных со злокачественными новообразованиями. // Клин. лаб. диагностика. 2001. -№ 10.-С. 12-13.

40. Маджуга А.В., Сомонова О.В., Кононенко Л.П. и др. Влияние клексана на систему гемостаза и частоту послеоперационных тромботиче-ских осложнений у онкогинекологических больных. // Клин. лаб. диагностика.-1999.-№ 12.-С. 8.

41. Малиновский Н.Н. Возможна ли надежная профилактика послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений? // Хирургия.2001.-№ 1.-С. 6-11.

42. Мамаев А.Н., Момот А.П., Баркаган З.С. Способ контроля эффективности заместительной терапии при ДВС-синдроме. Решение о выдаче патента на изобретение по заявке № 2000122993/14 от 09.01.2002. Приоритет от 04.09.2000.

43. Маслихова В.Н. Профилактика тромботических осложнений при хирургическом лечении онкогинекологических больных: Автореф. .канд. мед. наук. / АМН СССР. Всесоюз. науч. центр онкологии. М., 1990. - 23 с.

44. Моисеев B.C. Низкомолекулярные гепарины. // Клин, фармакол. и терапия. 2000. - Т. 9. - № 1. - С. 72-79.

45. Момот А.П., Баркаган З.С. К методике индивидуального контроля за достаточностью антикоагулянтной профилактики и терапии. // Клин, лаб. диагностика. 1999. - № 10. - С. 46-47.

46. Момот А.П., Елыкомов В.А., Баркаган З.С. Методика и клиническое значение паракоагуляционного фенантролинового теста. // Клин. лаб. диагностика. 1996. - № 4. - С. 17-20.

47. Надирадзе И.Ш. Нарушения в коагуляционно-литической системе организма у онкологических больных, их профилактика, диагностика и коррекция при некоторых радикальных операциях: Автореф. .докт. мед. наук.-Киев, 1990.-32 с.

48. Ольбинская Л.И., Гофман A.M. Лечение и профилактика тромбозов.-М., 2000.-195 с.

49. Российский консенсус. Профилактика послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений. — М., 2000. 20 с.

50. Савельев B.C., Гологорский В.А., Кириенко А.И., Гельфанд Б.Р. Профилактика послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений. // Анестезиол. и реаниматол. 2000. - № 4. - С. 68-71.

51. Савельев B.C., Яблоков Ю.Г., Кириенко А.И. Тромбоэмболии легочной артерии. М.: Медицина, 1979. - 263 с.

52. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Антитромботические препараты применяемые, при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. (Часть II). // Кардиология 1996. - № 2. - С. 76-87.

53. Тамарин И.В. Клиническое значение тромбопластиновой активности моноцитов и повреждения эритроцитов при различных видах внутрисосудистого свертывания крови: Автореф. .канд. мед. наук. — Москва, 1989. -22 с.

54. Тараненко И.А. Оптимизация оценки внешнего механизма гемо-коагуляции и контролируемой терапии антикоагулянтами непрямого действия: Автореф. .канд. мед. наук. Барнаул, 2002. - 24 с.

55. Фокин А.А., Важенин А.В. Венозный тромбоэмболический синдром у онкологических больных: диагностическое значение и меры профилактики. // Третья конференция ассоциации флебологов России: Материалы, Ростов-на-Дону, 2001. С. 186.

56. Шилова А.Н., Ходоренко С.А., Баркаган З.С. К обоснованию двухэтапной пролонгированной профилактики и терапии онкотромбозов. // Проблемы гематол. и переливания крови. 2002. - № 1. - С. 98-99.

57. Abbate R., Gori A.M., Forsi A. et al. Monitoring low-molecular-weight heparin in cardiovascular disease. // Am. J. Cardiol. 1998. - V. 82. - P. 33L-36L.

58. Abe K., Shoji M., Chen J. et al. Regulation of vascular endotelial growth factor production and angiogenesis by the cytoplastic tail of tissue factor. // Proc. Nat. Acad. Sci. (USA) 1999. - V. 96. - P. 8663-8668.

59. Achar A., Laaban J.P., Horellou M.H. et al. Prospective screening for occult cancer in patients with venous thromboembolism. // Thromb. Haemost. -1997. Suppl. - OC-1564.

60. Aderka D., Brown A., Zelikovski A., Pinkhas J. Idiopatic deep vein thrombosisin an apparently healthy patient as a premonitory sign of occult cancer. // Cancer 1986. -V. 57. - P. 1846-1849.

61. Agnelli G., Iorio A., Renga C. et al. Prolonged antithrombin activity of low-molecular-weight heparin: clinical implication for the treatment of thromboembolic diseases. // Circulation. 1995. - V. 92. - P. 2819-2824.

62. Agnelli G., Piovella F., Buoncristiani P. et al. Enoxaparin plus compression stocking compared with compression stocking alone in the prevention of venous thromboembolism after elective neurosurgery. // N. Engl. J. Med. 1998. -V. 339.-P. 80-85.

63. Ahmed Z., Mohyuddin Z. Deep vein thrombosis as a predictor of cancer. // Angiology 1996. - V. 47. - P. 261-265.

64. Amiral J. Molecular markers in thrombosis and haemostasis. // Clin. Appl. Thrombosis/ Haemostasis. 1997. - V. 3. - Suppl. 2. - P. 71-81.

65. Amirkhosravi A., Francis J., Mousa S. Anti-metastatic effect of low molecular weight heparin Tinzaparin and Tissue Factor Pathway Inhibitor. // Haemostasis. 2001. - V. 31. - Suppl. 1. - P. 87.

66. Asherson R.A. Antiphospholipid antibodies, malignancies and paraproteins. // J. Autoimmun. 2000. - V. 15. - P. 117-122.

67. Barbui Т., Finazzi G., Falanga A. The impact of all-trans-retinoic acid on the coagulopathy of acute promielocytic leukemia. // Blood. 1998. - V. 91. -P. 3093-3102.

68. Barbui Т., Finazzi G., Grassi A., Marchioli R. Thrombosis in cancer patients treated with hematopoietic growth factors. A meta-analysis. // Thromb. Haemost. - 1996. - V. 75. - P. 368-371.

69. Barkagan Z.S., Momot A.P., Elykomov V.A. Phenantroline test a new method of quantitative determination of soluble fibrin monomer complexes in blood plasma. // Haemostasis. - 1996. - V. 26. - Suppl. 3. - P. 346.

70. Barkagan Z.S., Tarasova N.I., Kotowshikova E.F. Therapeutic problems in heparin-induced thrombocytopenia and secondary thromboembolism. // In: XIII Meeting of the International Society of Haematology. Istambul, 3-8 September. 1995. - Abst. 269/2.

71. Baron J.A., Gridley G., Weiderpass E. et al. Venous thromboembolism and cancer.//Lancet- 1998.-V. 351.-P. 1077-1080.

72. Bastounis E.A., Karayannakis A.J., Makri G.G. et al. The incidence of occult cancer cancer in patients with deep vein thrombosis. A prospective study. // J. Intern. Med.- 1996.-V. 239.-P. 153-156.

73. Bauer K.A., Rosenberg R.D. Activation markers of coagulation. // In: Bailliere's Clinical Haematology. Thrombophilia. Ed. T. W. Neade., 1994. - P. 523-540.

74. Bergqvist D. Venous thromboembolism and cancer: prevention of VTE. // Thromb. Res. 2001. - V. 102. -№ 6. - P. 209-213.

75. Bergqvist D., Agnelli G., Cohen A.T. et al. Prolonged vs. in-hospital thromboprophylaxis with enoxaparin after surgery for abdominal malignancy: results of enoxacan ii. // Thromb. Haemost. 2001. - Suppl. - Abst. ОС 1731.

76. Bergqvist D., Benoni G., Bjorgell O. et al. Low molecular weight heparin (Enoxaparin) as prophylaxis against venous thromboembolism after total hip replacement. // N. Eng. J. Med. 1996. - V. 335. - P. 696-700.

77. Bergqvist D., Burmark U.S., Flordal P.A. et al. Low molecular weight heparin started before surgery as prophylaxis against deep vein thrombosis: 2500 versus 5000 Axa units in 2070 patients. II Br. J. Surg. 1995. - V. 82. - P. 496501.

78. Bergqvist D., Matzsch Т., Burmak U.S. et al. Low molecular weight heparin given the evening before surgery compared with conventional low dose heparin in prevention of thrombosis. // Br. J. Surg. 1988. - V. 75. - P. 888-891.

79. Bern M.M., Lokich J.J., Wallach S.R. et al. Very low doses of warfarin can prevent thrombosis in central vein catheters. A randomized prospective trial. // Ann. Intern. Med. 1990. - V. 112. - P. 423-428.

80. Biggerstaff J.P., Seth N.B., Amirkhosravi A. et al. Soluble fibrin mediates platelet-tumor-cell binding and carries active thrombin. // Thromb. Haemost. 1999. - Suppl. - Abst. 44.-P. 15.

81. Bom V.J., Bertina R.M. The contributions of Ca2+, phospholipids and tissue-factor apoprotein to the activation of human blood-coagulation factor X by activated factor VII. // Biochem. J. 1990. - V. 265. - P. 327-326.

82. Bura A., Bienvenu В., Cailleux N. et al. Bilateral deep-vein thrombosis and cancer: prospective study of 92 patients. // Haemostasis 2001. - V. 31. -Suppl. 1. - Abst. PO 20. - P. 89.

83. Bussani R., Cossatti C. Pulmonary embolism: Epidemiologic analysis of 27410 autopsies during a 10-year period. // Medicina (Firenze) 1990. - V. 10. -P. 40-43.

84. Caen J.P. A randomized doubl-blind study between a low molecular weight heparin Kabi 2165 and standard heparin in the prevention of deep vein thrombosis in general surgery. A French Multicenter Trial. // Thromb. Haemost. -1988. -V. 59. P. 216-220.

85. Cantwell B.M.J., Carmichael J., Ghani S.E., Harris A.L. Thromboses and thromboemboli in patients with lymphoma during cytotoxic chemotherapy. // Br. Med. J. 1998. - V. 297. - P. 179-180.

86. Carmeliet P., Collen D. Tissue factor. // Int. J. Biochem. Cell. Biol. -1998.-V. 30.-P. 661-667.

87. Carroll V.A., Binder B.R. The role of plasminogen activation system in cancer. // Semin. Thromb. Hemost. 1999. - V. 25. - P. 183-197.

88. Carson J.L., Relley M.A., Duff A. et al. The clinical course of pulmonary embolism. // N. Engl. J. Med. 1992. - V. 326. - P. 1240-1245.

89. Chojnowski K., Mielicki W.P., Warzocha K. et al. Activation of blood coagulation and activity of cancer procoagulant in patients with myelodysplastic syndromes. // Thromb. Haemost. 2001. - Suppl. - Abst. CD 3293.

90. Cieslinski K., Zekanowska E., Dymek G. et al. Activation markeres of blood coagulation and fibrinolysis in operated patients with non-small cell lung cancer. // Thromb. Haemost. 2001. - Suppl. - Abst. CD 3652.

91. Clagett G.P., Anderson F.A., Geerts W. et al. Prevention of venous thromboembolism. // Chest. 1998. -V. 114. - Suppl. - P. 531-560.

92. Clagett G.P., Anderson F.A., Heit J. et al. Prevention of venous thromboembolism. // Chest. 1995. - V. 108. - Suppl. - P. 312S-334S.

93. Clagett G.P., Reisch J.S. Prevention of venous thromboembolism in general surgical patients. // Ann. Surg. 1988. - V. 208. - P. 227-240.

94. Clarke C.S., Otridge B.W., Carney D.N. Thromboembolism. A complication of weekly chemotherapy in the treatment of non-Hodgkin's lymphoma. // Cancer 1990.-V. 66.-P. 2027-2030.

95. Clarke-Pearson D.L., Coleman R.E., Synan I.S. et al. Venous thromboembolism prophylaxis in gynecologic oncology: A prospective, controlled trial of low-dose heparin. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1983. - V. 145. - P. 606-613.

96. Colman R.W., Rubin R.N. Disseminated intravascular coagulation due to malignancy. // Semin. in Oncology. 1990. - V. 17. - P. 172-176.

97. Cornuz J., Pearson S.D., Creager M.A. et al. Importance of findings of the initial evaluation for cancer in patients with symptomatic idiopathic deep venous thrombosis. // Ann. Intern. Med. 1996. - V. 125. - P. 785-793.

98. Dahl O.E., Andreassen G., Aspelin T. et al. Prolonged thromboprophylaxis following hip replacement surgery. Results of a doubl-blind, prospective, randomised, placebo-controlled study with dalteparin. // Thromb. Haemost. -1997.-V. 77. №. l.-P. 26-31.

99. Deitcher S.R. Effect of antifibrinolytic and antithrombotic drugs on the prevention of prostate cancer growth in vivo. // Thromb. Haemost. 2001. -Suppl. - Abst. CD 3549.

100. Dempfle C.-E. The use of soluble fibrin in evaluating the acute and chronic hypercoagulable state. // Thromb. Haemost. 1999. - V. 82. - № 2. - P. 673-683.

101. Dhami M.S., Bona R.D., Calogero J.A., Hellman R.M. Venous thromboembolism and high-grade gliomas. // Thromb. Haemost. 1993. - V. 70. -P. 393-396.

102. Dittman W.A., Majerus P.W. Structure and function of thrombomodulin: a natural anticoagulant. // Blood 1990. - V. 75. - P. 329-336.

103. Donati M.B. Cancer and thrombosis: from phlegmasia alba dolens to transgenic mice. // Thromb. Haemostasis 1995. - V. 74. - P. 278-281.

104. Donati M.B., Falanga A. Pathogenetic mechanisms of thrombosis in malignancy. // Acta Haematol. 2001. - V. 106. - № 1 -2. - P. 18-24.

105. Dunn C.J., Sorkin E.M. Dalteparin sodium. A review of its pharmacology and clinical use in the prevention and treatment of thromboembolic disorders. // Drugs 1996. - V. 52. -№ 2. - P. 276-305.

106. Edwards R.L., Rickles F.R. Hemostatic alteration in cancer patients. // Hemostatic Mechanisms and Metastasis. Boston, 1984. - P. 384.

107. Eriksson B.I. Clinical exprience in major orthopedic surgery. // In.: A special Simposium at the XVIII Congr. of ISTH: Oral direct thrombin inhibition. Paris, Juli 7- 2001.-P. 7.

108. Eriksson H., Eriksson U.G., Frison L. et al. Pharmacokinetics and pharmacodinamics of melagatran, a novel synthetic LMW thrombin inhibitor. // Thromb. Haemost.- 1999.-V. 81.-P. 358-363.

109. Eriksson B.I., Kalebo P., Anthmyr B.A. et al. Prevention of deep vein thrombosis and pulmonary embolism after total hip replacement. // J. Bone Joint Surg. 1991. - V. 73. - P. 484-493.

110. European Fraxiparin Study (EFS) Group. Comparison of a low-molecular weight heparin and unfractionated heparin for the prevention of deep vein thrombosis in patients undergoing abdominal surgery. // Br. J. Surg. 1988. -V. 75.-P. 1058-1063.

111. Ezzat H., Chesney C., Deitcher S. et al. Hypercoagulability in cancer patients prior to therapy. // Thromb. Haemost. 1999. - Suppl. - Abst. 2050. - P. 649-650.

112. Falanga A. Mechanisms of hypercoagulation in malignancy and during chemotherapy. // Haemostasis 1998. - V. 28. - Suppl. 3. - P. 50-60.

113. Falanga A. Tumor cell prothrombotic properties. // Haemostasis -2001.-V. 31. -Suppl. 1.- P. 1-4.

114. Falanga A., Gordon S.G. Comparison of properties of cancer proco-agulant and human amnion-chorion procoagulant. // Biochim. Biophys. Acta -1985.-V. 831.- P. 161-165.

115. Falanga A., Gordon S.G. Isolation and characterization of cancer pro-coagulant. // Biochemistry 1985. - V. 24. - P. 5558-5567.

116. Fisher В., Constantino J., Redmond C. et al. A randomized clinical trial evaluating tamoxifen in the treatment of patients with node negative breast cancer who have estrogen-receptor positive tumors. // N. Engl. J. Med. 1989. -V. 320. - P. 479-484.

117. Fisher В., Dignam J., Wolmark N. et al. Tamoxifen and chemotherapy for lymph node negative, estrogen receptor positive breast cancer. // J. Natl. Cancer Inst. 1997. - V. 89. - P. 1673-1682.

118. Francis J.L., Biggerstaff J., Amirkhosravi A. Hemostasis and malignancy. // Semin. Thromb. Hemost. 1998. - V. 24. - P. 93-109.

119. Freedman M.D. Oral anticoagulants: pharmacodynamics, clinical indications and adverse effects. //J. Clin. Pharmacol. 1992. - V.32. - P.196.

120. Flicker J.P., Vergnes Y., Schach R. et al. Low dose heparin versus low molecular weight heparin Kabi 2165 in the prophylaxis of thromboembolic complications of abdominal oncological surgery. // Eur. J. Clin. Invest. 1988. -V. 18.-P. 561-567.

121. Gale A.J., Gordon S.G. Update on tumor cell procoagulant factors. // Acta Haematol. 2001. - V.106. - № 1 -2. - P. 25-32.

122. Gallus A.S., Hirsch J., O'Brien S.E. et al. Prevention of venous thrombosis with small subcutaneous doses of heparin. // JAMA. 1976. - V. 235. - P. 1980-1982.

123. Garcea D., Martuzzi F., Santelmo N. et al. Post-surgical deep vein thrombosis prevention: evaluation of the rislobenefit ratio of fractionated and un-fractionated heparin. // Curr. Med. Res. 1992. - V. 12. - P. 572-583.

124. Gazzaniga G.M., Angelini G., Pastorino G. et al. Enoxaparin in the prevention of deep venous thrombosis after major surgery: multicentric study. // Int. Surg. 1993. - V. 78. - P. 271-275.

125. Geerts W.H., Heit J.A., Clagett G.P. et al. Prevention of venous thromboembolism. // Chest. 2001. - V. 119. - Suppl. - P. 132-175.

126. Gezelius C., Eriksson A. Neoplastic disease in a medicolegal autopsy material. A retrospective study in northern Sweden. // Z. Rechtsmed. 1988. - V. 101.- P. 115-130.

127. Gitter M.J., Jaeger T.M., Petterson T.M. et al. Bleeding and thromboembolism during anticoagulant therapy: a population-based study in Rochester, Minesota. // Mayo Clin. Proc. 1995. - V. 70. - P. 725-733.

128. Goldberg R.J., Seneff M., Gore J.M. et al. Occult malignant neoplasms in patients with deep venous thrombosis. // Arch. Intern. Med. 1987. - V. 147.-P. 251-253.

129. Gordon S.G., Benson B. Analysis of serum cancer procoagulant activity its possible use as a tumor marker. // Thromb. Res. 1989. - V. 56. - P. 431434.

130. Gordon S.G., Cross B.A. An enzyme-linked immunosorbent assay for cancer procoagulant and its potential as new tumors marker. // Cancer. Res. — 1990. V. 50. - P. 6229-6234.

131. Gordon L.I., Kwaan H.C. Thrombotic microangiopathy manifesting as thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic uremic syndrome in the cancer patient. // Semin. Thromb. Hemost. 1999. - V. 25. - P. 217-222.

132. Gordon S.G., Mielicki W.P. Cancer procoagulant: a factor X-activator, tumor marker and growth factor from malignant tissue. // Blood Coag. Fibrinol. 1997. -V. 8. - P. 73-86.

133. Gordon S.G., Mourad A.M. The site of activation of factor X by cancer procoagulant. // Blood Coagulation Fibrinolysis 1991. - V. 2. - P. 735-739.

134. Gore J.M., Appelbaum J.S., Greene H.L. et al. Occult cancer in patients with acute pulmonary embolism. // Ann. Intern. Med. 1982. - V. 96. - P. 556-560.

135. Gouin-Thibault I., Achkar A., Samama M.M. The thrombophilic state in cancer patients. // Acta Haematol. 2001. - V. 106. - № 1-2. - P. 33-42.

136. Graf A.H., Graf В., Brandis M.G. et al. Oral anticoagulation in patients with gynecological cancer and radiotherapy: A retrospective analysis of 132 patients. //Anticancer Res. 1998. -V. 18. - P. 2047-2051.

137. Griffin M.R., Stanson A.S., Brown M.L. et al. Deep venous thrombosis and pulmonary embolism. Risk of subsequent malignant neoplasm. // Arch. Intern. Med. 1987.-V. 147.-P. 1907-1911.

138. Grignani G., Falanga A., Pacchiarini L. et al. Human breast and colon carcinomas express cysteine proteinase activities with pro-aggregating and pro-coagulant properties. // Int. J. Cancer. 1988. - V. 42. - P. 554-557.

139. Gustafsson D. The quest to find the first oral direct thrombin inhibitor. // In.: A special Simposium at the XVIII Congr. of ISTH: Oral direct thrombin inhibition. Paris, Juli 7 2001. - P. 5.

140. Hajjar K. Cellular receptors in the regulation of plasmin generation. // Thromb. Haemost. 1995. - V. 74. - P. 294-301.

141. Harrison L., Johnston M., Massicotte M.P. et al. Comparison of 5 mg and 10 mg loading doses in initiation of warfarin therapy. // Ann. Intern. Med. -1997. -V. 126. P. 133-136.

142. Heilmann L., von Tempelhoff G. F., Herrle B. et al. Low-dose-heparin versus low-molecular-weight heparin as thrombosis prophylaxis in gynecological oncology. // Geburtshilfe. Frauenheilkd. 1997. - V. 57. - P. 1-6.

143. Herbert M., Petitou M., Lormeau J.C. et al. SR 90107A/Org 315, a Novel anti-factor Xa antithrombotic agent. Cardiovasc. Drug. Rev. 1997; 15 (1): 126.

144. Hettasch J.M., Bandarenko N., Burchette J.L. et al. Tissue transglutaminase expression in human breast cancer. // Lab. Invest. 1997. - V. 75. - P. 637-645.

145. Hettiarachchi R.J.K., Lok. J., Prins M.H. et al. Undiagnosed malignancy in patients with deep-vein thrombosis. Incidence, risk indicators and diagnosis.//Cancer 1998.-V. 83.-P. 100-105.

146. Hettiarachchi R.J.K., Smorenburg S.M., Ginsberg J. et al. Do heparins do more than just treat thrombosis? The influence of heparins on cancer spread. // Thromb. Haemost. 1999. - V. 82. - P. 947-952.

147. Hirsh J. Heparin and low-molecular weight heparins. // Coron. Artery Dis. 1992. - V. 3. - P. 990-1002.

148. Hirsh J. Current anticoagulation therapy unmet medical needs. // In.: A special Simposium at the XVIII Congr. of ISTH: Oral direct thrombin inhibition. Paris,Juli7- 2001.-P. 1.

149. Hirsh J., Dalen J.E., Anderson D. et al. Oral anticoagulants: mechanism of action, clinical effectiveness and optimal therapeutic range. // Chest. -1998. V. 114. - Suppl. 5. - P. 445-469.

150. Hirsh J., Dalen J.E., Deykin D. et al. Oral anticoagulants: mechanism of action, clinical effectiveness and optimal therapeutic range. // Chest., ACCP Consensus. 1995. - V.108. - P. 231-246.

151. Huber O., Bounameaux H., Borst F., Rohner A. Postoperative pulmonary embolism after hospital discharge. An underestimated risk. // Arch. Surg. -1992.-V. 127.-P. 310-313.

152. Iorio A., Agnelli G. Low-molecular-weight and unfractionated heparin for prevention of venous thromboembolism in neurosurgery: A meta-analysis. // Arch. Intern. Med. 2000. - V. 160. - P. 2327-2332.

153. Iversen L.H., Thorlacius-Ussing O. Haemostatic balance in a cohort of patients operated on for colorectal cancer and with at least 3 years of follow-up after surgery. // Thromb. Haemost. 1999. - Suppl. - Abst. 533. - P. 170.

154. Jorgensen L.N., Iversen L.H., Walenga J.M. et al. Anti-Xa levels in plasma predict late survival in patients receiving prophylaxis with low molecular weight heparins after major surgery for malignancy. // Thromb. Haemost. 2001. - Suppl.-Abst. P 1498.

155. Jorgensen L.N., Lind В., Hauch O. et al. Thrombin-antithrombin III complex and fibrin degradation products in plasma: surgery and postoperative deep venous thrombosis. // Thromb. Res. 1990. - V. 59. - P. 69-76.

156. Jorgensen L.N., Wille- Jorgensen P., Hauch O. Prophylaxis of postoperative thromboembolism with low molecular weight heparins. // Br. J. Surg. -1993.-V. 80.-P. 689-704.

157. Kakkar A.K. An overview of thromboprophylaxis in malignancy. // Haemostasis 2001. - V. 31. - Suppl. 1. - P. 67.

158. Kakkar V.V., Cohen A.T., Edmonson R.A. et al. Low molecular weight heparin versus standard heparin for prevention of venous thromboembolism after major abdominal surgery. // Lancet 1993. - V. 341. - P. 259-265.

159. Kakkar A.K., DeRuvo N., Chinswatanakul V. et al. Extrinsic-pathway activation in cancer with high factor Vila and tissue factor. // Lancet 1995. - V. 346.-P. 1004-1005.

160. Kakkar A.K., Haas S., Walsh D. et al. Prevention of perioperative venous thromboembolism: outcome after cancer and non-cancer surgery. // Thromb. Haemost. 2001. - Suppl. - Abst. ОС 1732.

161. Kakkar V.V., Howes J., Sharma V. et al. Comparative, double-blind, randomised Trial of a New Second Generation LMWH (Bemiparin) and UFH in the prevention of post-operative venous thromboembolism. // Thromb. Haemost. -2000.-V. 83.-P. 523-529.

162. Kakkar V.V., Murray W.J.G. Efficacy and safety of low molecular weight heparin (CY 216) in preventing post-operative venouse thromboembolism: a cooperative study. // Br. J. Surg. 1985. - V. 72. - P. 786-791.

163. Karpatkin S., Pearlstein E. Role of platelet in tumor cell metastases. // Ann. intern, med. 1981. - V. 95. - P. 636-641.

164. Kohli M., Zent C.S., Reynolds T. et al. Prostate cancer activates coagulation: a controlled study of activation markeres of coagulation in prostate cancer. // Thromb. Haemost. 2001. - Suppl. - Abst. CD 3557.

165. Koppenhagen K., Adolf J., Matthes M. et al. Low molecular weight heparin and prevention of postoperative thrombosis in abdominal surgery. // Thromb. Haemost. 1992. - V. 67. - P. 627-630.

166. Kozwich D.L., Kramer L.C., Mielicki W.P. et al. Application of cancer procoagulant as an early detection tumor marker. // Cancer. 1994. - V. 74. -P. 1367-1376.

167. Kwaan H.C. Hypercoagulability and cancer. // In: M.J. Seghatchian, M.M. Samama, S.P. Hecker, editors. Hypercoagulable states. Fundamental aspects,acquired disorders, and congenital thrombophilia. CRC Press, Boca Raton, e.a., 1996.-P. 243-251.

168. Kwaan H.C., Gordon L.I. Thrombotic microangiopathy in the cancer patient. // Acta Haematol. 2001. - V. 106 (1-2). - P. 52-56.

169. Kwaan H.C., Keet H.N. Fibrinolisis and cancer. // Semin. Thromb. Hemostasis. 1990. - V. 16. - P. 230-235.

170. Lee A.Y.Y. Treatment of venous thromboembolism in cancer patients. //Thromb. Res.-2001.-V. 102.-Vessel. 6.-P. 195-208.

171. Lee A.Y.Y., Levine M.N. The thrombophilic state induced by therapeutic agents in the cancer patients. // Semin. Thromb. Hemost. 1999. - V. 25/2. -P. 137-146.

172. Levi M. Cancer and DIC. // Haemostasis 2001. - V. 31. - Suppl. 1. P. 47-48.

173. Levine M.N. Prevention of thrombotic disorders in cancer patients undergoing chemotherapy. // Thromb. Haemost. 1997. -V. 78. - P. 133-136.

174. Levine M.N. Management of thromboembolic disease in cancer patients. Haemostasis. 2001. - V. 31. - Suppl. 1. - P. 68-69.

175. Levine M.N., Gent M., Hirsh J. et al. The thrombogenic effect of anticancer drug therapy in women with stage II breast cancer. // N. Engl. J. Med. -1988.-V. 318.-P. 404-407.

176. Levine M.N., Hirsh J., Gent M. et al. Prevention of deep vein thrombosis after elective hip surgery: a randomized trial comparing low molecular weight heparin with standard unfractionated heparin. // Ann. Intern. Med. 1991. -V.114.-P. 545-551.

177. Levine M., Hirsh J., Gent M. et al. Double-blind randomised trial of a very-low-dose warfarin for prevention of thromboembolism in stage IV breast cancer. // Lancet. 1994. - V. 343. - P. 886-889.

178. Levine M.N., Lee A.Y.Y. Treatment of venous thrombosis in the cancer patient. // Acta Haematol. 2001. - V. 106. - № 1 -2. - P. 81 -87.

179. Levine M.N., Lee A.Y.Y., Kakkar A.K. From Trusso to targeted therapy: new insidetts and innovation in trombosis and cancer. // Tromb. Haemost. -2003 T.I № 7 - C. 1456 - 1463.

180. Levitan N., Dowlati A., Remick S.C. et al. Rates of initial and recurrent thromboembolic disease among patients with malignancy versus those without malignancy. Risk analysis using Medicare claims data. // Medicine 1999. - V. 78.-P. 285-291.

181. Limmer J., Ellbruck D., Muller H. et al. Prospective randomized clinical study in general surgery comparing a new low molecular weight heparin with unfractionated heparin in the prevention of thrombosis. // Clin. Investig. 1994. -V. 72.-P. 913-919.

182. Lowe G.D.O. Different levels of risk in surgery. // Eur. J. Surg. -1994.-Suppl. 571.-P. 7-8.

183. Marassi A., Balzano G., Mari G. et al. Prevention of post-operative deep vein thrombosis in cancer patients. A randomized trial with low molecular weight heparin (CY 216). // Int. Surg. 1993. - V. 78. - P. 166-170.

184. Micco P., Niglio A., Chirico G. et al. Activated protein С resistance in nonmetastatic gastric cancer patients. // Haemostasis 2001. - V. 31. - Suppl. 1. -Abst. PO 26. -P. 92.

185. Mielicki W.P. Biochemistry of cancer procoagulant. // Haemostasis -2001. V. 31. - Suppl. 1. - P. 8-10.

186. Mielicki W.P., Gordon S.G. Three stage chromogenic assay for the analysis of activation properties of factor X by cancer procoagulant. // Blood Coagulation Fibrinolysis 1993. - V. 4. - P. 441-446.

187. Mismetti P., Laporte S., Darmon J.-Y. et al. Low-molecular-weight heparin in the prevention of venous thromboembolism in general and in cancer surgery: a meta-analysis. // Thromb. Haemost. 2001. - Suppl. - Abst. ОС 1735.

188. Monreal M., Alastrue A., Rull M. et al. Upper extremity deep venous thrombosis in cancer patients with venous access devices. Prophylaxis with a low molecular weight heparin (Fragmin). // Thromb. Haemost. 1996. - V. 75. - P. 251-253.

189. Monreal M., Casals A., Boix J. et al. Occult cancer in patients with acute pulmonary embolism. A prospective study. // Chest 1993. - V. 103. - P. 816-819.

190. Monreal M., Davant E. Thrombotic Complications of central venous catheters in cancer patients. // Acta Haematol. 2001. - V. 106. - № 1-2. - P. 6972.

191. Monreal M., Fernandez-Liamazares J., Perandreu J. et al. Occult cancer in patients with venous thromboembolism: which patients, which cancer. // Thromb. Haemost. 1997. - V. 78. - P. 1316-1318.

192. Monreal M., Lafoz E., Casals A. et al. Occult cancer in patients with deep venous thrombosis. A systematic approach. // Cancer 1991. - V. 67. - P. 541-545.

193. Monreal M., Salvador R., Soriano V., Sabria M. Cancer and deep venous thrombosis. //Arch. Intern. Med. 1988. - V. 148. - P. 485.

194. Moore K.L., Esmon C.T., Esmon N.L. Tumor necrosis factor leads to the internalisation and degradation of thrombomodulin from the surface of bovine aortic endothelial cells in culture. // Blood. 1989. - V. 73. - P. 159-165.

195. Mousa S. Anti-angiogenic efficacy and mechanism of the low molecular weight heparin, Tinzaparin and Tissue Factor Pathway Inhibitor: Anticancer benefits. // Haemostasis. 2001. - V. 31. - Suppl. l.-P. 86-87.

196. Mousa S.A., Mohamed S. Anti-angiogenic and anti-tumor efficacy of warfarin: potential mechanism. // Thromb. Haemost. 2001. - Suppl. - Abst. P 1510.

197. Nakahara K., Yamazumi K., Itoh Y. et al. Soluble fibrin in plasma of patients after surgery. // Thromb. Haemost. 2001. - Suppl. - Abst. - P 1258.

198. Nicolson G.L., Custead S.E. Effects of chemotherapeutic drugs on platelet and metastatic tumor cell endotelial cell interactions as a model for assessing vascular endothelial integrity. // Cancer Res. - 1985. - V. 45. - P. 331-336.

199. Nordstrom M., Lindbald В., Anderson H. et al. Deep vein thrombosis and occult malignancy: An epidemiological study. // Br. Med. J. 1994. - V. 308. -P. 891-894.

200. Nurmohamed M.T., Van Riel A.M., Henkens M.A. et al. Low molecular weight heparin and compression stockings in the prevention of venous thromboembolism in neurosurgery. // Thromb. Haemost. 1996. - V. 75. - P. 233238.

201. Ott I., Fisher E.G., Miyagi Y. et al. A role for tissue factor in cell adhesion and migration mediated by interaction with actin-binding protein 280. // J. Cell. Biol.- 1998.-V. 140.- P. 1241-1253.

202. Otten H.M.M.B., Prins M. Venous thromboembolism and occult malignancy.//Thromb. Res.-2001.-V. 102.-P. 187-194.

203. Otten H.M.M.B., Prins M.H. Venous thromboembolism and occult malignancy: an historical perspective. // Haemostasis 2001. - V. 31. - Suppl. 1. -P. 32-33.

204. Ottinger H., Belka C., Kozole G. et al. Deep venous thrombosis and pulmonary artery embolism in high-grade non-Hodgkin's lymphoma: Incidence, causes and prognostic relevance. // Eur. J. Haematol. 1995. - V. 54. - P. 186194.

205. Palareti G., Legnani C., Cosmi В., Coccheri S. Lower safety and probably lower efficacy of oral anticoagulation (OA) in cancer patients with venous thromboembolism (VTE). // Haemostasis 2001. - V. 31. - Suppl. 1. - Abst. ОС 09. -P. 76.

206. Palareti G., Legnani C., Lee A. et al. A comparison of the safety and efficacy of oral anticoagulation for the treatment of venous thromboembolic disease in patients with or without malignancy. // Thromb. Haemost. 2000. - V. 84. -P. 805-819.

207. Paoletti C., Maubec E., Raggueneau et al. Clinical tolerance of CY 216 (Fraxiparine) for thromboembolic prophylaxis after neurosurgery. (French). // Agress. 1989. - V. 30. - P. 363-366.

208. Petroviae D., Jovanoviae D. Changes of coagulable hemostatic mechanism during cytostatic treatment of patients with breast cancer. // Haemosta-sis 2001. - V. 31. - Suppl. 1. - Abst. PO 30. - P. 94.

209. Piccioli A., Lensing A.W.A., Prins M.H. et al. Extensive screening for occult malignant disease in idiopathic venous thromboembolism, a prospective randomized clinical trial. // Thromb. Haemost. 2001. - Suppl. - Abst. P 900.

210. Piccioli A., Prandoni P. Idiopathic venous thromboembolism as a first manifestation of cancer. // Haemostasis 2001. - V. 31. - Suppl. 1. - P. 37-39.

211. Piccioli A., Prandoni P. Venous thromboembolism as first manifestation of cancer.//Acta Haematol. 2001.-V. 106. -№ 1-2.-P: 13-17.

212. Planes A., Vochelle N. The post-hospital discharge venous thrombosis risk of the orthopedic patient. // Orthopedics 1997. - V. 20. - Suppl. - P. 18-21. - Abst.

213. Planes A., Vochelle M., Darmon J.Y. et al. Risk of deep vein thrombosis after hospital discharge in patients having undergone total hip replacement: doubl-blinded randomized comparison of enoxaparin versus placebo. // Lancet -1996.-V. 348.-P. 224-228.

214. Prandoni P. Antithrombotic strategies in patients with cancer. // Thromb. Haemost. 1997. - V. 78. - P. 141-144.

215. Prandoni P., Lensing A.W.A., Buller H.R. et al. Deep-vein thrombosis and the incidence of subsequent symptomatic cancer. // N. Engl. J. Med. 1992. -V. 327.-P. 1128-1133.

216. Prandoni P., Lensing A.W.A., Piccioli A. et al. Reccurent venous thromboembolism and bleeding complications during anticoagulant treatment in patients with cancer and venous thrombosis. // Haemostasis. 2001. - V. 31. -Suppl. 1. - Abst. PO 51.-P. 106.

217. Prandoni P., Piccoli A., Girolami A. Cancer and venous thromboembolism: An overview. // Haematologica. 1999. - V. 84. - P. 437-445.

218. Rajan R., Gafni A., Levine M. et al. Very low-dose warfarin prophylaxis to prevent thromboembolism in women with metastatic breast cancer receiving chemotherapy: An economic evaluation. // J. Clin. Oncol. 1995. - V. 13. - P. 42-46.

219. Rajan R., Levine M., Gent M. et al. The occurence of subsequent malignancy in patients presenting with deep vein thrombosis. Results from a historical cohort study. // Thromb. Haemost. 1998. - V. 79. - P. 19-22.

220. Rambaldi A., Alessio G., Casali B. et al. Inductin of monocyte-macrophage procoagulant activity by transformed cell lines. // J. Immunol. 1986. -V. 136.-P. 3848-3855.

221. Ranee A., Emmerich J., Guedj C. et al. Occult cancer in patients with bilateral deep vein thrombosis. // Lancet 1997. - V. 350. - P. 1448-1449.

222. Rao L.V.M., Bajaj S.P., Rapaport S.I. Activation of human factor VII during clotting in vitro. // Blood. 1985. - V.65. - №1. - P. 218-226.

223. Remiszewski P., Slodkowska J., Wiatr E. et al. Pulmonary thromboembolism as the main or secondary cause of death in patients treated for small cell lung cancer. // Pneumonol. Alergol. Pol. 1999. - V. 67. - P. 470-476.

224. Rickles F.R. Relationship of blood clotting and tumor angiogenesis. // Haemostasis- 2001. V. 31. - Suppl. l.-P. 16-20.

225. Rickles F.R., Falanga A. Molecular basis for the relationship between thrombosis and cancer. // Thromb. Res. 2001. - V. 102. - № 6. - P. 215-224.

226. Rickles F.R., Levine M.N. Venous thromboembolism in malignancy and malignancy in venous thromboembolism. // Haemostasis 1998. - V. 28. - P. 43-49.

227. Rickles F.R., Levine M.N. Epidemiology of thrombosis in cancer. // Acta Haematol. 2001. - V. 106. - № 1 -2. - P. 6-12.

228. Rickles F.R., Levine M., Edwards R.L. Hemostatic alterations in cancer patients. // Cancer Metastasis Review. 1992. - V. 11. - P. 237-248.

229. Rickles F.R., Levine M., Edwards R.L. et al. Abnormalities of blood coagulation in patients with cancer. // In: G.G. Neri Serneri, G.F. Gensini, R. Abbate, D. Prisco, editors. Thrombosi. Scientific Press, Florence, 1992. - P. 241.

230. Rosenberg I., Evans M., Poloc A. Prophylaxis of postoperative leg vein thrombosis by low dose subcutaneous heparin or perioperative calf muscle stimulation: a controlled clinical trial. // Br. Med. J. 1975. - V. 1. - P. 649-651.

231. Ruf W. The interaction of activated factor VII with tissue factor: Insight into the mechanism of cofactor-mediated activation of activated factor VII. // Blood Coagul. Fibrinolisis. 1998. - V. 9. - Suppl. 1. - P. 73-78.

232. Ruf W. Molecular regulation of blood clotting in tumor biology. // Haemostasis 2001. - V. 31. - Suppl. 1. - P. 5-7.

233. Ruf W., Mueller B.M. Tissue factor in cancer angiogenesis and metastasis. // Curr. Opin. Hematol. 1996. - V. 3. - P. 379-384.

234. Salcuni P.F., Azzarone M., Palazzini E. A new low molecular weight heparin for deep vein thrombosis prevention: effectiveness in postoperative patients. // Curr. Therap. Res. 1988. - V. 43. - P. 824-831.

235. Sallah S. Selected coagulation disorders associated with cancer. // In Vivo 1998. - V. 12. - P. 671-673.

236. Sallah S., Wan J.Y., Nguyen N.P. et al. Disseminated intravascular coagulation in solid tumors: clinical and pathological study. // Thromb. Haemost. -2001.-V. 86.-P. 828-833.

237. Samama M.M., Вага L., Wallenga J. Comparative mechanisms of action and pharmacokinetics of pentasaccharide and LMW heparins. // In: XVI Internal Congr. on Thrombosis. Porto, Portugal. 2000. - P. 99-102.

238. Samama M., Horellou M.H., Soria J. et. al. Successful progressive anticoagulation in a severe protein С deficiency and previous skin necrosis at the initiation of oral anticoagulant treatment. // Thromb. Haemost. 1984. - V. 51. - P. 132.

239. Samama Ch.M., Samama M.M. Prevention of venous thromboembolism. In: Congress of European Society of Anesthesiology. // Amsterdam, 1999. -P. 39-43.

240. Saphner Т., Tormey D.C., Gray R. Venous and arterial thrombosis in patients who received adjuvant chemotherapy for breast cancer. // J. Clin. Oncol.1991.-V. 9.-P. 286-294.

241. Sarig G., Michaeli Y., Lanir N. et al. Mechanisms for acquired activated protein С resistance in cancer patients. // Haemostasis 2001. - V. 31. -Suppl. 1. - Abst. PO 24. - P. 91.

242. Sarret M., Kher A., Toulemonde F. (Eds.). Low molecular weight heparin therapy. An evaluation of clinical trials evidence. New York, 1999. - 4741. P

243. Sawaya R., Zuccarello M., Elkalliny M., Nishiyama H. Postoperative venous thromboembolism and brain tumors. // I. Clinical profile. J. Neurooncol.1992.-V. 14.-P. 119-125.

244. Schmitt M., Kuhn W., Harbeck N., Graeff H. Thrombophilic state in breast cancer. // Semin. Thromb. Hemost. 1999. - V. 25/2. - P. 157-172.

245. Schulman S., Granqvist S., Holmstrom M. et al. Duration of oral anticoagulant therapy after a second episode of venous thromboembolism. // N. Engl. J. Med. 1997. - V. 336. - P. 393-398.

246. Seghatchian M.J, Samama M.M., Hecker S.P. (Eds). Hypercoagu-lable states. Fundamental aspects, acquired disorders, and congenital thrombophilia. CRC Press, Boca Raton e.a., 1996. - 462 p.

247. Shaughnessy S.G., Young E., Deschamps P., Hirsh J. The effects of low molecular weight and standard heparin on calcium loss from fetal rat calvaria. // Blood. 1995. - V. 86. - №. 4. - P. 1368-1373. - Abst.

248. Sheikh M.A., Topoulos A.P., Deitcher S.R. Isolated internal jugular vein thrombosis and the subsequent diagnosis of cancer. // Thromb. Haemost. -2001.-Suppl.-Abst. ОС 1018.

249. Slocum M.M., Adams J.G.Jr., Teel R. et al. Use of enoxaparin in patients with heparin-induced thrombocytopenia syndrome. // J. Vase. Surg. 1996. - V. 23. - №. 5. - P. 839-843. - Abst.

250. Smorenburg S.M., Vink R., Otten H.-M. et al.The effects of vitamin к antagonists on survival of patients with malignancy. A systematic analysis // Thromb. Haemost. 2001. - Suppl. - Abst. ОС 1019.

251. Sorensen H.T. Screening for cancer in patients with venous thromboembolism. // Haemostasis 2001. - V. 31. - Suppl. 1. - P. 34-36.

252. Sorensen H., Mellemkjaer L., Steffensen F.H. et al. The risk of diagnosis of cancer after primary deep venous thrombosis or pulmonary embolism. // N. Engl. J. Med. 1998. - V. 338. - P. 1169-1173.

253. Strekerud F., Iversen N., Mowinckel M.C., Abildgaard U. Soluble fibrin in from patients with DIC is qualitatively different from soluble fibrin inthrombotic, infectious, or malignant disease. // Thromb. Haemost. 2001. - Suppl.- Abst. P 1254.

254. Svedsen E., Karwinski B. Prevalence of pulmonary embolism at necropsy in patients with cancer. // J. Clin. Pathol. 1989. - V. 42. - P. 805-809.

255. Tempelhoff G.F., Heilmaann L., Hommel G. et al. Thrombosis incidence and the risk to die of cancer a prospective follow - up study in 451 patients with primary gynecologic cancer. // Thromb. Haemost. - 1999. - Suppl. -Abst. 171.-P. 57.

256. Terpos E., Anastasopoulou J., Xiarhopoulou P. et al. Thrombophilic factors in cancer patients with deep venous thrombosis // Thromb. Haemost. -2001.-Suppl.-Abst. P 1515.

257. Terpos E., Xiarhopoulou P., Anastasopoulou J. et al. Thrombophilic factors in patients with breast cancer of stages i and ii under adjuvant chemotherapy. // Thromb. Haemost. 2001. - Suppl. - Abst. P 1497.

258. Thodiyil P.A., Walsh D.C., Kakkar A.K. Ttromboprophylaxis in the cancer patient. // Acta Haematol. 2001. - V. 106. - № 1-2. - P. 73-80.

259. Thorlacius-Ussing O., Iversen L.H., Okholm M. et al. LMWH may improve long-term survival in patients with gastrointestinal cancer. // Haemostasis.- 2001. V. 31. - Suppl. 1. - Abst. ОС 10. - P. 76-77.

260. Trousseau A. Phlegmasia alba dolens. // In.: Balliere J.B. editor. Clinique medicale de l'Hotel-Dieu de Paris, 2nd ed. Paris, Balliere 1865. - V. 3. -P. 654-712.

261. Turpie A.G.G., Gallus A.S., Hoek J.A. A syntetic pentasaccharide for the prevention of deep-vein thrombosis. // N. Engl. J. Med. 2001. - V. 344 (9). -P. 619-625.

262. Turpie A.G.G., Levine M.N., Hirsh J. et al. A randomized controlled trial of a low molecular weight heparin (enoxaparin) to prevent deep vein thrombosis in patients undergoing elective hip surgery. // N. Engl. J. Med. 1986. - V. 315.-P. 925-929.

263. Valle I., Sola G., Origone A. Controlled clinical study of the efficacy of a new low molecular weight heparin administered subcutaneously to prevent post-operative deep venous thrombosis. // Curr. Med. Res. Opin. 1988. - V. 11.-P. 80-86.

264. Van der Meer F.J.M., Rosendaal F.R., Vandenbroche J.P. et al. Bleeding complication in oral anticoagulant therapy. // Arch. Intern. Med. 1993. - V. 153.-P. 1557-1562.

265. Van de Water L., Tracy P.B., Aronson D. et al. Tumor cell generation of thrombin via prothrombinase assembly. // Cancer Res. 1985. - V. 45. - P. 5521-5525.

266. Verardi S., Casciani C.U., Nicora E. et al. A multicenter study on LMW-heparin effectiveness in preventing post surgical thrombosis. // Intern. Angio. 1988. -V. 7. - Suppl. 3.-P. 19-24.

267. Vitale F., Priolo D., Rotondo S. et al. Cancer-related mild disseminated intravascular in coagulation (mild DIC): a possible role for nadroparin therapy. // Haemostasis 2001. - V. 31. - Suppl. 1. - Abst. PO 34. - P. 96.

268. Vitale F., Priolo D., Sambataro D. et al. Effectiveness of low molecular weight heparin (LMWH) in cancer-related disseminated intravascular coagulation (DIC). A case report. // Haemostasis 2001. - V. 31. - Suppl. 1. - Abst. PO 33.-P. 95-96.

269. Von Tempelhoff G.F., Deitrrich M., Hommel G., Heilmann L. Blood coagulation during adjuvant epirubicin/cyclophosphamide chemotherapy in patients with primary operable breast cancer. I I J. Clin. Oncol. 1996. - V. 14. - P. 2560-2568.

270. Von Tempelhoff G.F., Deitrrich M., Niemann F. et al. Blood coagulation and thrombosis in patients with ovarian malignancy. // Thromb. Haemost. -1997. -V. 77.-P. 456-461.

271. Walenga J.M., Heske W.P., Bara L. et al. Biochemical and pharmacologic rationale for the development of a synthetic heparin pentasaccharide. // Thromb. Res.-1997.-V. 86.-P. 1-36.

272. Wall J.G., Weiss R.B., Norton L. Arterial thrombosis associated with adjuvant chemotherapy for breast cancer: A Cancer and Leukemia Group В study. // Am. J. Med. 1989. - V. 87. - P. 501-504.

273. Warkentin Т.Е., Levine M.N., Hirsh J. et al. Heparin induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecular-weight heparin or unfractionated heparin. // N. Engl. J. Med. - 1995. - V. 332. - №. 20. - P. 1330-1335. -Abst.

274. Weijl N.I., Rutten M.F.J., Zwinderman A.H. et al. Thromboembolic events during chemotherapy for germ cell cancer: A cohort study and review of the literature. // J. Clin. Oncol. 2000. - V. 18. - P. 2169-2178.

275. Weiss R.B., Tormey D.C., Holland J.F., Weinberg V.E. Venous thrombosis during multimodal treatment of primary breast cancer. // Cancer Treat. Rep. 1981. - V. 65. - P. 677-679.

276. Weitz I.C., Israel V.K., Waisman J.R. et al. Chemotherapy-induced activation of hemostasis: effects of LMW heparin (dalteparin sodium) on plasma markers of hemostatic activation. // Haemostasis 2001. - V. 31. - Suppl. 1. -Abst. ОС 06. - P. 74.

277. Weitz J. A novel approach to thrombin inhibition. // In.: A special Simposium at the XVIII Congr. of ISTH: Oral direct thrombin inhibition. Paris, Juli 7-2001.-P. 3.

278. Wester J.P.J., de Valk H.W., Nieuwenhuis H.K. et al. Risk factors for bleeding during treatment of acute venous thromboembolism // Thromb. Haemost. 1996.- V. 76.-P. 682-688.

279. Zhang Y., Deng Y., Luther T. et al. Tissue factor controls the balance of angiogenic and antiangiogenic properties of tumor cells in mice. // J. Clin. Invest. 1994. - V. 94. - P. 1320-1327.