Комплексный подход к профилактике тромбоэмболических осложнений у больных раком желудка и колоректальным раком тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Кательницкая, Оксана Васильевна

• Кательницкая, Оксана Васильевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Кательницкая, Оксана Васильевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Оглавление

Список условных сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Эпидемиология ВТЭО

1.2 Особенности патогенеза и изменений гемостаза у онкологических пациентов

1.3 Влияние оперативного вмешательства на систему гемостаза

1.4 Нарушение гемостаза у онкологических больных в зависимости от стадии процесса

1.5 Профилактика тромбообразования у онкологических пациентов

1.6. Антикоагулянты в профилактике ВТЭО у онкологических больных

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Характеристика клинического материала

2.2. Методы исследования больных

2.3. Методы статистического анализа

Глава 3. Влияние различных способов профилактики послеоперационных тромботических осложнений на систему гемостаза онкологического

больного

3.1. Изменения функционального состояния свертывающей системы в послеоперационном периоде без использования антикоагулянтов

3.2 Изменения функционального состояния свертывающей системы в послеоперационном периоде при использовании стандартной дозировки антикоагулянта

3.3 Изменения функционального состояния свертывающей системы в

послеоперационном периоде при индивидуальном подборе дозы антикоагулянта

Глава 4. Оценка эффективности и безопасности различных способов

антикоагулянтной профилактики

Глава 5. Обсуждение результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АСТ - аспартатаминотрансфераза

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

АТ - антитромбин

БПкВ - большая подкожная вена

ВТЭО — венозные тромбоэмболические осложнения

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИМТ - индекс массы тела

КТ — компьютерная томография

МИЧ - международный индекс чувствительности

МНО — международное нормализованное отношение

НМГ - низкомолекулярные гепарины

НФГ - нефракционированный гепарин

ОАК - оральные антикоагулянты

ПДР - панкреатодуоденальная резекция

ПДФ - продукты дегидратации фибрина

РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы

СЗП - свежезамороженная плазма

СРКТ - спиральная радионуклидная компьютерная томография

ТГВ - тромбоз глубоких вен

ТГВНК - тромбоз глубоких вен нижних конечностей

УЗТС - ультразвуковое триплексное сканирование

ЭТН - эндотрахеальный наркоз

N0 - оксид азота

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексный подход к профилактике тромбоэмболических осложнений у больных раком желудка и колоректальным раком»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Согласно данным Минздрава РФ, в России ежегодно регистрируется более 240000 человек с острыми тромбозами глубоких вен [31,51].

Проблема профилактики и диагностики ВТЭО остается важной научной, социальной и практической задачей [59].

По данным литературы за последние несколько лет отмечается рост количества венозных тромбозов, так в общей популяции на 100000 населения первично регистрируют тромбоз глубоких вен в 160 случаях [31,81,82,205].

Известно, что важную роль в развитии тромбозов вен играют и такие факторы риска, как гиподинамия, ожирение, злокачественные опухоли, вирусные и бактериальные инфекции [38,40,59,193].

Общеизвестно, что онкологические больные относятся к группе высокого риска по развитию спонтанных и послеоперационных тромбозов и тромбоэмболии. Легочная тромбоэмболия является непосредственной причиной смерти у 8-35% раковых больных и сопутствующим процессом более чем у 43% онкологических пациентов. Риск возникновения громботических осложнений еще более возрастает в процессе проведения лучевой и химиогормонтсрапии [136,142,153,197].

В 2012 году рак желудка и колоректальный рак занимают лидирующие позиции в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями в России. С 2007 года отмечен незначительный прирост заболеваемости раком желудка, а колоректальным раком составил около 11%. При этом данные локализации обладают высоким тромбогенным риском. [23,60]

Современные хирургические методики и техническое оснащение позволили значительно расширить объем и радикальность онкологических операций. Однако отрицательным моментом прогресса является вынужденная высокая травматичность и большая продолжительность хирургического этапа лечения онкологического пациента. Вследствие этого, система гемостаза во

время обширных оперативных вмешательств подвержена сложным воздействиям, которые могут приводить к нарушениям микроциркуляции в различных органах и тканях, тромботическим и геморрагическим осложнениям [39,60,169].

Установлено, что обширные оперативные вмешательства на органах брюшной полости сопровождаются развитием предтромботического состояния: активацией сосудисго-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза, выраженным угнетением фибринолиза [42]. Поэтому зачастую у онкологических больных регистрируются высокие уровни маркеров тромбинемии [78,94,98,112].

Несмотря на постоянное совершенствование методов диагностики, консервативных, хирургических методов лечения и профилактики венозных тромбозов, разработку и внедрение новых хирургических операций па глубокой венозной системе, проблему нельзя считать разрешенной в полной мере. Таким образом, выявление причин роста количества венозных тромбозов, можно рассматривать как одну из важнейших проблем современной клинической медицины.

Изменения системы гемостаза у онкологических больных были исследованы различными авторами. Однако высокая частота тромботических и геморрагических осложнений требует комплексного изучения изменении свертывающей системы па различных этапах лечения опухоли и выработки путей для практического применения этих знаний. Рассматриваемая проблема имеет большое значение для медицины, так как ее решение дает возможность прогнозирования и своевременного предупреждения возникновения ВТЭО. Это указывает на то, что клинические исследования в этом направлении имеет важное практическое и научное значение [72,75,88,104,116,129].

В настоящее время изменения системы гемостаза в развитии венозного тромбоза не вызывают сомнений. Однако, несмотря на достаточно большое количество работ, посвященных данной проблеме, роль различных

компонентов гемостаза неоднозначна, а иногда и противоречива [82,145,161,164,166].

Не выявляется возможная предрасположенность конкретного больного к тромботическим осложнениям и, соответственно, не назначаются профилактические меры по предупреждению рецидивов венозного тромбоза [31]. Исследование системы гемостаза во многом может помочь выявить на доклиническом этапе венозный тромбоз, назначить адекватное лечение и профилактические мероприятия по предупреждению рецидивов заболевания.

Выявление высоких концентраций в плазме маркеров тромбинемии (РФМК, антитромбин, Б-димер) позволяет обнаружить склонность к тромбозам и является обоснованным показанием для поиска тромботических осложнений объективными методами [42,75]. Тем не менее стандартные коагулологические тесты не показывают компенсацию или прогрессировать гиперкоагуляционного синдрома в послеоперационном периоде, на фоне применения профилактических доз антикоагулянтов. Реализуются коагуляционпые нарушения в высокий процент послеоперационных тромботических осложнений на фоне аптикоагулянтной профилактики у онкологических больных [68, 125,131,142,144].

Соответственно встает вопрос о необходимости внедрения в клиническую практику высокочувствительных методов лабораторной диагностики системы гемостаза. Они позволят диагностировать претромботическое состояние системы гемостаза, назначить комплекс лечебных и профилактических мероприятий для медикаментозной коррекции выявленных нарушений и предупреждения рецидивов данного заболевания, оценить адекватность проводимого лечения [52,77, 163,190,217,225,268].

До настоящего времени имеющиеся в литературе данные недостаточно отражают степень тромбогеппого риска при разных видах онкологической патологии, нуждается в уточнении оптимальный выбор и продолжительность применения при данной патологии различных антикоагулянтов и

антиагрегантов, влияние антитромботических средств на показатели метастазирования опухолей и выживаемости больных [90,145,210].

Таким образом, высокая частота тромбоэмболических осложнений у больных злокачественными новообразованиями, а также неудовлетворительные результаты лечения, возникновение поздних и рецидивирующих тромбоэмболий, определяют актуальность проблемы и обосновывают необходимость оптимизации антитромботической профилактики.

Цель работы: повысить эффективность профилактики тромбоэмболических осложнений у больных раком желудка и колоректальным раком в послеоперационном периоде.

Задачи исследования:

1. Оценить степень риска развития тромбоза у больных злокачественными опухолями желудка и толстой кишки и изучить особенности исходного состояния системы гемостаза.

2. Сравнить динамику изменений показателей гемостаза при различных режимах назначения низкомолекулярных гепаринов с целыо профилактики в послеоперационном периоде у онкологических больных.

3. Оценить частоту венозных тромбоэмболических осложнений у больных злокачественными опухолями желудка и толстой кишки в послеоперационном периоде в течение месяца в зависимости от способа антикоагулянтной профилактики.

4. Предложить оптимальную схему антикоагулянтной профилактики для уменьшения риска послеоперационных тромбоэмболических осложнений у больных раком желудка и колоректальным раком.

Научная новизна

Впервые изучено состояние гемостаза в послеоперационном периоде у больных раком желудка и толстой кишки с использованием высокочувствительного глобального метода оценки свертывающей системы.

Создан алгоритм индивидуально подбора дозы низкомолекулярного гепарина с целью профилактики венозных тромбоэмболических осложнений в послеоперационном периоде на основе динамического контроля состояния системы гемостаза.

Изучаемые явления

Частота возникновения послеоперационных ВТЭО от вида применяемой антикоагулянтной профилактики.

Объект исследовании

Объектом исследования являются больные раком желудка и толстой кишки до и после оперативного лечения.

Практическая ценность работы

Доказана необходимость использования глобального теста оценки свертывающей системы подборе профилактической дозы низкомолекулярного гепарина у онкологических больных в послеоперационном периоде.

Показана эффективность индивидуальной дозы низкомолекулярного гепарина в профилактике венозных тромбоэмболических осложнений.

Положения, выносимые па защиту

1. Применение высокочувствительного глобального теста оценки гемостаза в раннем послеоперационном периоде позволяет выявить состояние гиперкоагуляции на фоне применения стандартной дозы низкомолекулярного гепарина.

2. У больных раком желудка и колоректальпым раком профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в послеоперационном периоде должна осуществляться на основании индивидуального подбора дозы низкомолекулярного гепарина согласно показателям скорости роста сгустка, определяемого с помощью «Регистратора тромбодинамики 2».

Внедрение результатов исследований в практику

Полученные результаты внедрены в практику отделения хирургии клиники ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет»

Минздрава России и отделения хирургии ЮОМЦ ФМБА России, отделения хирургии МБУЗ БСМП г.Ростова-на-Дону. Разработанные подходы к патогенетическому использованию различных методов профилактики и лечения ВТЭО имеют важное прогностическое значение и могут быть применены в практике отделений хирургии, а также в учебных обучающих программах па кафедрах хирургии. Апробации работы

Результаты проведенных исследований обсуждены на научно-практических конференциях врачей г.Ростова-на-Дону, Ростовской области (2012, 2013), Российско-Украинском венозном форуме «От Днепра до Дона» (Ростов-на-Дону, 2013), конференции ассоциации флебологов России (Н.Новгород, 2014), Двадцатом Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва,2014), 7-ом Санкт-Петербургском венозном форуме (Санкт-Петербург, 2014). 18 декабря 2014 года прошла апробация диссертационной работы на ученом совете РНИОИ.

Личный вклад автора

Вклад диссертанта заключался в определении цели, задач, выборе объектов и методов исследования; самостоятельном выполнении УЗТС вен верхних и нижних конечностей; сборе информации при всех осмотрах; формировании электронной базы данных первичного материала; проведении его анализа, статистической обработки, обобщении и внедрении результатов. Автором разработана идея нового способа и алгоритма профилактики и подбора дозы антикоагулянтпой терапии у пациентов с онкологической патологией.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, из них 3 статьи в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора и

кандидата наук. Получена приоритетная справка на патент РФ «Способ профилактики развития послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с колоректальным раком» №2014126045 (042329); заявл. 26.06.2014.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 174 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (глава I), описания материалов и методов (глава II), изложения результатов собственных исследований (главы III,IV), обсуждения и результатов (глава V), выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 270 источников, из них 66 - отечественных и 204 иностранных. Работа содержит 64 таблицы и 22 рисунка.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Эпидемиология ВТЭО

Венозные тромбозы занимают лидирующие позиции и заболеваемости человека. С этим диагнозом и его осложнениями сталкиваются в клинической практике врачи различных специальностей. В общей популяции ежегодно фиксируется 50-70 случаев тромбоза глубоких вен на 100 тыс. населения. Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) регистрируется с частотой 35-40 эпизодов на 100 тыс. населения в год [2, 49, 51, 56].

По данным разных авторов в США ежегодно диагноз тромбоза глубоких вен устанавливается 1 млн. пациентов, что влечет за собой от 50 до 200 тыс. летальных случаев развития ТЭЛА [1, 214].

В условиях многопрофильного стационара ТЭЛА наблюдается у 15-20 на 1000 лечившихся пациентов. При этом у 3-5 из них она закончится летальным исходом в раннем послеоперационном периоде [11, 240].

В Российской Федерации летальность от ТЭЛА почти в 2 раза выше, чем в Соединенных Штатах, а диагноз венозного тромбоза устанавливается американскими врачами в три раза чаще. Обобщая результаты 24 проспективных исследований послеоперационных ВТЭО, можно утверждать, что вероятность развития этого послеоперационного осложнения составляет в среднем 29%. Таким образом, при целенаправленном поиске в послеоперационном периоде частота выявления венозного тромбоза возрастает в несколько раз [1,24,29,93,102].

В последнее время А.П. Момот отмечает увеличение тромбогенности среди населения, связывая последнее с возрастанием генетического груза полиморфизма в последующих поколениях [42]. Соответственно, при воздействии провоцирующих факторов, таких как опухоль, оперативное вмешательство, химиогормонтерапия, чаще реализуются тромботические осложнения [20,207,209,230,236,238].

К настоящему времени показатель распространенности злокачественных заболеваний составил более 2000 на 100000 населения в России. При анализе заболеваемости последних лет также выявлена тенденция к увеличению данного показателя. Отличительной особенностью современного пациента со злокачественными опухолями является пожилой возраст, преобладание распространенных форм рака, тяжелая сопутствующая патология и необходимость проведения многокомпонентного лечения. Все вышеперечисленные составляющие является дополнительными факторами риска развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). Россия отностися к странам с высоким уровнем заболеваемости раком желудка. При этом у более 60% больных первично дивагностироваппы распространенные стадии. Колоректальный рак занимает одно из ведущих мест в структуре онкологической заболеваемость в России и в мире. Несмотря на совершенствование ранней диагностики, уже на этапе постановки диагноза у 20% больных выявляются отдаленные метастазы [23,60].

Нарушения сбалансированного функционирования свертывающей системы крови и их последствия (тромбозы и геморрагии) - одна из основных причин смерти среди пациентов с опухолевыми заболеваниями [42,253].

Тромбоэмболия легочной артерии является непосредственной причиной смерти у 18% онкологических больных и занимает второе место в структуре смертности пациентов со злокачественными новообразованиями. В течение первого года после постановки диагноза рака кумулятивная частота ВТЭО составляет 24,6 случаев на 1000 пациентов. Приблизительно 500 ле1альных случаев ВТЭО на 100 тысяч пациентов в год регистрируется при наличии злокачественного новообразования, что в 47 раз выше, чем в общей популяции [30,37,93, 135, 152, 193,233,235].

Не исключено, что частота ТГВ и ТЭЛА у онкологических больных занижена, так как по данным аутопсии этот показатель может превышать 50%, в то время как клинически данное состояние диагностируется лишь в 4-20%

случаев. Многие исследователи обращают внимание на увеличение частоты ТВ и ТЭЛА у онкологических больных в последнее время (с 1995 по 2002 увеличилась на 36%) [29, 96, 177,234].

В исследовании КИогапа (2007) отмечено, что венозный тромбоз и ТЭЛА увеличивают внутри госпитальную летальность стационарных больных, как при наличии метастазов, так и без них [156].

Широко известно, что среди госпитализированных пациентов хирургического и общего профиля раковые больные составляют группу особо высокого риска в отношении развития ВТЭО. С помощью активного поиска флеботромбоза в различных бассейнах с использованием методов радиоиндикации и ультразвукового ангиосканирования установлено, что даже стандартные оперативные вмешательства сопровождаются формированием венозного тромбоза в глубоких и/или поверхностных венах в 20-30% наблюдений. При этом частота тромботических осложнений у онкологических пациентов достигала 41% случаев, тогда как в группе общехирургического профиля она составила лишь 26% [32,44,103,122,142,215,221].

На основе ретроспективного анализа протоколов вскрытий, ряд исследователей указывают па более низкий процент ВТЭО. Так резекция желудка и гастрэктомия в 7,8% случаев осложняются летальной тромбоэмболией легочной артерии, гемиколэктомпя - 2,6%. При этом 5% эмболий развились во время операции, 67% в течение первой недели, 15% -второй. Оставшееся число наблюдений (18%) составили ТЭЛА, возникшие па 15-45 сутки [24,137,159,218].

Зарубежные и отечественные ученые отмечают, что пациенты с неоплазмами имеют в 2-8 раза больше риск развития ВТЭО, чем пациенты общей популяции, в большей степени у мужчин. В процентном выражении послеоперационный ТГВ при онкологических заболеваниях встречается у 6667% пациентов, что более чем в 2 раза превышает аналогичный показатель в общей хирургии [49,153,155,167,194].

Более чем у 20% больных со злокачественными новообразованиями до хирургического вмешательства выявляется венозный тромбоз и легочная тромбоэмболия. При использовании метода радиоиндикации с фибриногеном, меченным 125 I, частота послеоперационного флеботромбоза у пациентов раком желудка и кишечника составила 53,3% [181,185,191].

При хирургических вмешательствах у больных, не получавших профилактики, частота бессимптомного дистального ТГВ (тромбоза глубоких вен) составляет - 40-80%, проксимального ТГВ - 10-20%, ТЭЛА - 1-5% [3,108,179].

В исследовании MEGA (Multiple Environmental and Genetic Assesment) наибольший риск ВТЭО имели пациенты со злокачественными заболеваниями крови, за ними следовали больные раком легких и желудочно-кишечного тракта [132,137,151,198]. Согласно данным Khorana, частота венозного тромбоза у госпитализированных онкологических пациентов варьирует в пределах от 0,6% до 18% [156].

Анализ исследования PREVENT показал, что бессимптомные проксимальные тромбозы глубоких вен голени сочетаются с увеличением смертности и чаще возникают при распространенном онкологическом процессе [172].

В то же время единичные рандомизированные исследования публикуют данные о кровотечениях и других осложнениях антикоагулянтной -терапии, особенно в подгруппе онкологических больных [151].

Некоторые авторы указывают на целесообразность УЗДГ-контроля в послеоперационном периоде у больных с высоким риском тромботических осложнений. При скрининговом дуплексном ангиоскапировании острые венозные тромбозы выявлены в 22% случаев, при этом бессимптомное течение наблюдалось в 75%, билатеральные тромбозы - в 25%. У 10% в послеоперационном периоде возникли тромбогеморрагические осложнения [61,224].

Сведения о том, какие виды рака наиболее часто сопровождаются тромбозами, неоднозначны. Тем не менее, большинство ученых указывают на опухоли ЖКТ [7,11,62,64].

Lyman и Khorana (2011) указывают, что факторами риска, обусловленными опухолью, являются определенная локализация первичной опухоли (ЖКТ, головной мозг, легкие, женские половые органы, почки, органы кроветворения) и наличие метастазов. Баркаган 3.С.(2004) также показывает на зависимость развития тромбоза от степени дифференцировки опухоли. Так частота ВТЭ была в 2,5 раза выше после операций, выполненных по поводу низкодифференцированного рака, чем по поводу высокодифференцированпого [2,8,150].

Зарубежные исследователи к наиболее значимым факторам риска развития тромботических осложнений у онкологических пациентов относят первичную локализацию опухоли - желудок, тромбоцитоз - тромбоциты более 350x10%, снижение гемоглобина ниже 100 г/л, индекс массы тела (ИМТ) более 35 кг/м2 [96,115,136,141,168,182,188,247].

Российские ученые к группе наибольшего риска развития тромбозов относят больных с опухолями желудка и поджелудочной железы, с тромбоцитозом более 350 000 в 1 мкл и анемией - 1-Ю менее 100 г/л, лейкоцитозом более 11000 в 1 мкл и ожирением (ИМТ более 35) [46].

Некоторые авторы указывают па статистически значимое увеличение летальности пациентов с ВТЭО независимо от стадии рака, так смертность при колоректальном раке 3 стадии в течение 2 лет с ВТЭО составила 49%, без ВТЭО-43% [132,195].

1.2. Особенности патогенеза и изменений гемостаза у онкологических

пациентов

J.A. Heit относит злокачественные опухоли к «сильным тромбофиллиям», сопровождающиеся высокой частотой развития ВТЭ [136].

Наличие онкологического процесса в сочетании с другими возможными факторами, включающих гипоксию, воспаление, возможность контакта клеток крови с раковыми клетками и выброс в кровь из опухоли прокоагулянтных компонентов, может приводить к нарушению баланса в системе гемостаза, ч то подтверждается данными лабораторных исследований. При развитии опухоли в организме наступает выраженная гиперкоагуляция, обусловленная наступающей депрессией функции противосвертывающей системы [5,1 1,149,150,179].

В тоже время злокачественным опухолям присуща как свертывающая, так и фибринолитическая активность. У онкологических пациентов имеется нерсистирующая тромбинемия, обусловленная интенсивной продукцией опухолевыми клетками и макрофагами тканевого тромбопластина и специфического ракового прокоагулянта (цистеиновая протеаза), прямо активирующего фактор X и протромбин. Также характерна активация фактора V на рецепторах раковых клеток, образование в повышенном количестве перекрестно-сшитого фибрина (в сочетании с гиперфпбриногененмией), блокада и ингибиция фибриполиза, активация тромбоцитов и ряд других нарушений [2,91,180,186,244,265].

Генерация тромбина и формирование фибрина - постоянные процессы при развитии злокачественной опухоли, что обусловливает увеличение риска тромбоэмболических осложнений [23,225,263].

Кириенко А.И. (2012) указывает па значимую роль в активации системы гемостаза таких процессов, как повреждение эпдотелиальиых клеток, снижение синтеза естественных антикоагулянтов (вследствие токсического влияния на функцию гепатоцитов химиоиреиаратов), освобождение прокоагулянтов и цитокинов опухолевыми клетками, поврежденными цитостатичсской терапией. При этом выделяемые опухолевыми клетками вещества могут вызывать изменения и повреждения венозной стенки [31,97,201].

Провоспалительные цнтокины опухоли (главным образом туморо-некротический) повреждают эндотелиальные клетки, что приводит к повышенному высвобождению из них в кровь фактора Виллсбранда и ингибиторов активатора илазминогена PAI-1. Также повышается концен трация в крови фактора VII и фактора VIII и нарушается регуляция тромбомодулина сосудистой стенки. Нарушение регулирующего действия эндотелия снижает синтез печеныо антитромбина и протеина С [85,255,260].

Инвазивный рост опухоли, диссеминация и метастазирование тесно взаимосвязаны с нарушением гемостаза, взаимодействием с эндотелием, лейкоцитами и тромбоцитами [227,237,246,252,258].

При солидных опухолях сосудистая выстилка опухоли является богатым источником тканевого фактора, и его присутствие может быть важным индикатором прогрессировать болезни [121,124,148,165,256].

У онкологических больных с большей частотой, чем в популяции, выявляются и симптоматические формы тромбофилий - резистентность фактора Va к протеину С, дефицит физиологических антикоагулянтов (антитромбина, протеинов С и S), илазминогена и его активатора, антифосфолипидный синдром. Этими сдвигами предопределяется и существенно большая предрасположенность онкологических больных не только к тромбозам, но и к другим нарушения гемостаза - к гиперкоагуляционному и ДВС-синдрому, микроангиопатической гемолитический анемии, тромботической тромбоцитопенической пурпуре и др. [254,268,269,270].

Однако интимные механизмы взаимосвязи рака с тромбообразованием изучены не достаточно, чтобы однозначно ответить на вопрос: почему у онкологических больных развиваются тромбозы? В свете современных представлений тромбоз рассматривают как побочное явление сложного и эффективного механизма обратной связи, направленного на поддержание и усиление роста опухоли [38,141,250,256,261].

Теоретически система гемостаза и онкологический процесс могут взаимодействовать, образуя своеобразный порочный круг, в котором раковые клетки служат источником прокоагулянтов, выделяя тканевой фактор, раковые прокоагулянты, тромбин [88,187,225,241].

Особенно опасны в отношении ВТЭО муцинпродуцирующие аденокарциномы легкого, поджелудочной и молочной железы, женских половых органов, желудочно-кишечного тракта [245].

Мукоидные аденокарциномы (перстневидно-клеточный рак) секретируют аномально гликолизировапный слизистый секрет. Часть секрета попадает в кровоток. Такие опухоли, выращенные на тканевой культуре, вырабатывают супернатапт, лишенный опухолевых клеток, но обладающий характерными выраженными тромбогенными свойствами. Именно поэтому при злокачественных новообразованиях выработка аномального слизистого секрета приводит к гпперкоагуляции, обусловливая связь с ВТЭО. Существует много сообщений о коагуляционных нарушениях, однако они не имеют четкой связи с определенным типом рака. У одних пациентов регистрируется укорочение АЧТВ, у других - снижение концетрацни протеина С пли антитромбина. Иногда активация тромбоцитов может наблюдаться одновременно с активацией воспалительного процесса. Доказано, что активация индуцированной опухолевым процессом коагуляции в действительности связана с ростом опухолевых клеток, ангиогенезом и метастазированием [2,62,154,248].

Муцинозные аденокарциномы часто осложняются тромбозом, по тому ч то сиаловая кислота может неферментативно активировать фактор X [163].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кательницкая, Оксана Васильевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.Ашер, Э. Сосудистая хирургия по Хаймовичу. Том 2 / Э. Лшср. -М.:Бином, 2010.-534 с.

2. Балуда, В.П. Рак и тромбоз. / В.П. Балуда. - М.: Обнинск, 2001. - 153 с.

3.Балуда. В. П. Прстромботичсскос состояние. Тромбоз и его профилактика / В.П. Балуда, М.В. Балуда, А.11. Гольдберг, П.Л.Салманов. -М.: «ЗЕРКАЛО-М», 2006. - 297 с.

4. Баркагап, З.С. ДВС-синдром в пожилом возрасте -- особенносш патогенеза, клиники и терапии /З.С. Баркаган // Клиническая геронтология. -2007.-№ 4.-С. 41-43.

5. Баркаган, З.С. Нарушения гемостаза у онкогематологическпх больных /З.С. Баркагап // Клиническая оикогематология / Под ред. М.А. Волковой. - N4.: Медицина, 2001. -С. 469-478.

6. Баркагап З.С. Очерки ангитромботичсскои фармакопрофилактики и терапии /./З.С. Баркаган. - М.: Ныодпамед. 2000. - 148 с.

7. Баркаган З.С. Патогенез и терапия нарушении гемостаза у онкологических больных /З.С. Баркаган // Поддерживающая терапия у онкологических больных. Европейская школа по онкологии / Под ред. М. Личиницер, М. Арго. - М„ 2004. -С. 217-224.

8. Баркагап, З.С. Диагностика и конт ролируемая терапия нарушений гемост аза /З.С. Баркагап, А.П. Момот. - М.: Ныодпамед, 2001. - 296 с.

9. Баркаган, З.С. Основы пролонгированной профилак тики и терапии тромбоэмболии антикоагулянтами непрямого действия: метод. Указания /З.С. Баркаган, А.П. Момо1, И.А. Таранснко, О.В. Беспалова. - Барнаул, 2005. 64 с.

10. Баркаган, З.С. Ошибки, просчеты и пути совершенст вовання клинического применения низкомолекулярных генаринов / З.С. Баркаган, Л.П. Цывкииа, А.П. Момот, А.Н. Шилова // Клиническая фармакология и терапия. -2002.-Т. 11, № 1. — С. 78-83.

11. Бокарев, H.H. Тромбозы и противотромботическая терапия в клинической практике /H.H. Бокарев, JI.B. Попова, Т.В. Козлова. - М.: МИЛ,

2009.- 512 с.

12. Бокарев, И.II. Тромбофилпи / И.11. Бокарев, Л.В.Попова // Врач.

2010,-№5.-С. 2-5.

П.Бокерия, Л.А. Тромбофилии у пациентов с венозным фомбозом / JI.A. Бокерия, С.Н. Прядко, М.С. Джабасва // Флебология. - 2011. - № 3. -С. 10-13.

М.Бурлева, Е.П. Варианты клинического течения венозных тромбоэмболических осложнений, связанных с наследственной тромбофплией /

E.П. Бурлева, Я.В. Новикова, К.С. Севостьяпова // Флебология. - 2011. - N« 3. -С. 58-63.

15. Вавилова, Т.В. Лабораторные исследования в диагностике синдрома ДВС/Т.В. Вавилова//Новости хирургии. - 2010. - Т. 18,№ 5.-С. 166-174.

16. Варданян, A.B. Прогнозирование и профилактика послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений / A.B. Варданян, Р.Б. Мумладзе,

F.F. Мслконяп. - М., 2009. - 22 с.

17. Воробьев, H.A. Актуальный гемостаз /П.Л.Воробьев. - М.: «Ныодпамед», 2007. - 140 с.

18. Воробьева, Н.М. Факторы, определяющие эффективность антикоагулянтной терапии у больных с венозными тромбоэмболпческимп осложнениями /Н.М. Воробьева, H.H. Папчепко, В.В. Андрияшкин // Флебология. - 2010. - № 3. - С. 13-19.

19. Воробьева, U.M. Активируемый тромбином ингибиюр фибрпнолиза, эффективность и безопасность длительной терапии варфарином у больных с венозными тромбоэмболичеекпми осложнениями /Н.М. Воробьева, Е.П. Папчепко, А.Б. Добровольский // Терапевтический архив. - 201 1. - № 12. -С. 43-48.

20. Воробьева, H.M. Полиморфизмы генов CYP2C9 и VKORC1 у больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями в московской популяции: влияние на стабильность антикоагулянтнои терапии и частоту кровотечении /Н.М. Воробьева, Е.П. Панчспко, А.Б. Добровольский // Терапевтический архив. - 2011. - № 6. - С. 59-65.

21. Громова, Е.Г. Антикоагулянты у онкологических больных с почечной недостаточностью /Е.Г. Громова // Вестник интенсивной icpamin. - 201 1. — № 2.-С. 18-23.

22. Гуляев, Д.В. Эффективность и перспективы применения антикоагулянтов при лечении больных со злокачественными новообразованиями /Д.В. Гуляев // Онкология. - 2010. - Т. 2, № 3. - С. 218-224.

23. Давыдов. М.И. Онкология /М.И.Давыдов, III.X. Ганцев. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 920 с.

24. Дементьева, И.И. Патология системы гемостаза / И.И. Дементьева, М.А. Чарная, Ю.А. Морозов. - М.: «ГЭОТАР-Медиа». 2011. - 322 с.

25. Дементьева, И.И. Система гемостаза при операциях на сердце и магистральных сосудах. Нарушения, профилактика, коррекция: руководство для врачей / И.И. Дементьева, М.А. Чарная, Ю.Л.Морозов. - М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2009. - 432 с.

26. Жернов, A.A. Профилактика тромбогенных осложнений в онкоурологии /А.А.Жернов // Экспериментальная урология. - 2010. - № 3. - С. 86-90.

27. Заболотских, И.Б. Диагностика и коррекция расстройств системы гемостаза: руководство для врачей / И.Б. Заболотских, C.B. Сипьков, С.А. Шапошников. - М.: Практическая медицина, 2008. - 333 с.

28.3алуцкий, И.В. Риск развития летальной послеоперационной тромбоэмболии легочной артерии у онкологических больных / И.В. Залуцкип, A.A. Касюк, И.С. Прудывус // Вопросы онкологии. - 2011. - Т. 57, № 4. - С. 454-457.

29. Касюк, A.A. Ретроспективным анализ аптпкоагулянтной профилактики у онкологических пациентов, умерших в послеоперационном периоде от тромбоэмболии легочной артерии / A.A. Касюк // Новости хирургии. -2010. -Т. 18, № 1.-С. 75-79.

30. Кириенко, А.И. Профилактика послеоперационных венозных тромбоэмболпческих осложнений у онкологических больных /А.И. Кириенко, H.A. Золотухин, A.B. Андрияшкин // Креативная хирургия и онкология. -- 201 1. - № 2. - С. 100-104.

3 1. Кириенко, А.И. Венозный тромбоз в практике терапев та и хирурга /А.И.Кириенко, E.H. Панчсико, В.В. Андрияшкин. - М.: «Планида», 2012. -336 с.

32.Колядко, H.H. Оценка функциональной активности аптитромбииа 111 с помощью теста генерации тромбина у онкологических больных /11.11. Колядко// Международный медицинский журишь - 2012. - № 2. - С. 89-93.

33. Лазарев, А.Ф., Шилова А.11. Анализ применения ннзкомолекулярно! о и нефракционировапного гепаринов у больных раком желудка и толстой кишки / А.Ф. Лазарев, А.Н. Шилова // Проблемы клинической медицины. - 2008. -№5-6.-С. 39-41.

34.Лычсв, В.Г. Диагностика и лечение дисссминированно! о внутрисосудистого свертывания крови /В.Г. Лычсв. - П.Новгород.: Издательство НГМА, 2008. - 191 с.

35.Маджуга, A.B. О клинической значимости Д-димера в диагностике и лечении тромбоэмболпческих осложнений и ДВС-сипдрома у онкологических больных / A.B. Маджуга, О.В. Сомонова, АЛ. Елизарова // Ансстезполо! ия и реаниматология. - 2008. - № 5. - С. 55-57.

36. Мазуров, A.B. Физиология и патология тромбоци тов /A.B. Мазуров. -М.: Литтерра, 2011.-480 с.

37. Макацария, Л.Д. Тромбогсморрагические осложнения в акушерско-гинекологичсской практике: руководство для врачей /А.Д. Макацария. - М.: МИЛ, 2011. - 1056 с.

38. Малиновский, И.И. Возможна ли надежная профилактика послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений? /II.И. Малиновский // Хирургия. - 2011. - № 1.-С. 6-11.

39.Мамаев, A.M. Коагулопатии: руководство /А.П. Мамаев. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012.-264 с.

40. Мамаев, А.Н. Практическая гемостазпология /А.И. Мамаев. - 2014.

41.Мелкумяп, АЛ. Мониторинг эффективности применения прямых антикоагулянтов / А.Л. Мелкумяп, АЛ. Борковский, Р.С. Кпшинец, А.Л. Козлов // Гематология и траисфузнология. - 2013. - Т. 58, № 1. - С. 32-38.

42.Момог. Л.П. Современные методы распознавания состояния тромботической готовности /Л.I I. Момот. -- Барнаул, 201 1. - 138 с.

43. Момот, А.П. О новых подходах к мониторингу антитромботичеекпх средств / А.П. Момот, З.С. Баркаган, Г.Ф. Котовщикова, Л.И. Шилова //Омский научный вестник. - 2005. - № 3. - С. 5 1-53.

44. Паиаценко, И.Л. Оп тимизация профилактики венозных тромбоэмболических осложнений после опдопротезирования тзобедрешкм о сустава /И.А. Папацепко // Флебология. -2011. - № 3. - С. 54-57.

45. Профилактика тромбоэмболии легочной артерии: национальный стандарт РФ. - М., 2009. - 27 с.

46. Птушкин, В.В. Рекомендации по профилактике и лечению тромбозов вен и тромбоэмболии у больных с онкологическими заболеваниями /В.В. Птушкин // Онкогематологпя. - 2009. - № 2. - С. 75-78.

47. Пчслинцева, Т.А. Оценка плазменного гемостаза у больных с послеоперационным венозным тромбозом / Т.А. Пчслинцева, О.И. Лопырева. P.M. Шишина // Флебология. -2011. - № 3. - С. 29-31.

48. Рекомендации Правления Всероссийской Ассоциации но изучению тромбозов, геморрагии и патологии сосудов имени A.A. Шмидта / Б.А. Кудряшова. - М., 2002.

49. Российские клинические рекомендации но диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. — М.: Медпасфера, 2010.- 37 с.

50. Савельев, B.C. Флебология: руководство для врачей /B.C. Савельев. -М.: Медицина, 2001. - 664 с.

51. Савельев, B.C. 80 лекций по хирургии /B.C. Савельев. - М.: Литтерра. 2008.-912 с.

52. Савченко, В.Г. Прак тические рекомендации по применению метода тромбодииампкп в клинико-лабороторной диагностике системы icMOCurm /В.Г. Савельев. - М., 2011. - 49 с.

53. Свиридова, С.П. Рак, тромбозы и гепарины - современное состояние проблемы / С.П. Свиридова, О.В. Сомонова. А.В.Сытов, Р..С. Чучуев // Вестник РОМЦ им. H.H. Блохипа РАМН. - 2013. - 'Г. 24. № 2. - С. 11-20.

54. Ссмиглазов, В.Ф. Антикоагулянты в профилактике и лечении венозной тромбоэмболии у больных злокачественными опухолями / В.Ф. Ссмиглазов, Г.А. Дашян, В.В. Ссмиглазов // Фарматека. — 2010. - № 6.-- С. 21-29.

55. Сомонова, О.В. Профилактика тромботических осложнений с помощью Фрагмипа у онкологических больных, получавших химиотерапию / О.В. Сомонова, A.B. Маджуга, АЛ. Плпзарова, Г.П. Зубрихииа // Современная онкология. - 2009. - Т. 11, № 1. - С. 45-49.

56. Стойко, Ю.М., Замятии М.Н. Руководство по ангиологии и флебологии /10.М. Стойко, М.Н. Замя тин. - М.: Литтерра, 2010. - 560 с.

57. Сулпмов, В.А. Профилактика венозных тромбоэмболий /В.А. Сулимов. - М.: ГЭОТАР-Мсдиа, 2009. - 112 с.

58.Сулимов, В.A. ENDORSE: международный проект по выявлению госпитальных осложнений. Результат российского регистра у больных хирургического профиля /В.А. Сулимов, С.М. Белеицов, II.И. Головина и др. // Флебология . -2009. - №1. -С. 5-8.

59.Фронек, Х.С. Заболевания вен / Х.С. Фронек, И.А. Золотухин. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. -208 с.

бО.Чисов, В.И. Тромбоэмболические и геморрагические осложнения в онкологической хирургии / В.И. Чпсов, М.А. Осипова, П.М. Ермолаев и др. // Российский онкологический журнал. — 2011. — № 1. — С. 26-29.

61. Чуриков, Д.А. Ультразвуковая диагностика болезней вен / Д.А. Чуриков, A.M. Кириенко. - М.: Литтсрра, 2006. - 96 с.

62. Шевченко, Ю.Л. Профилактика тромбоэмболических осложнений у онкологических больных / ТОЛ. Шевченко, 10.М. Стойко, M.II. Замятин и др. // Колопроктология. - 2011. - № 3. - С. 35-40.

63. Шилов, A.M. Прямые антикоагулянты в профилактике сердечнососудистых осложнений в хирургической и терапевтической практике /А.М.Шилов // Трудный пациент. - 2012. - № 5. - С. 67-75.

64. Шилова, А.Н. Изменения в системе гемостаза при некоторых злокачественных опухолях / А.Н. Шилова, А.Ф. Лазарев // Российский онкологический журнал. - 2013. - № 2. - С. 9 - 11.

65.Шиффмаи, Ф.Д. Патофизиология крови /Ф.Д. Шиффман. - М.: Бином, 2009.-387 с.

66. Шойхст, Я.II. К обоснованию новой технологии негепаринового усиления апттткоагуляитных свойств свежезамороженной плазмы при заместительной гемокомпонентной терапии синдрома дисссминироваиного внутрисосудистого свертывания крови / Я.Н. Шойхст, A.1I. Момот// Проблемы клинической медицины. — 2008. — № 5-6. — С. 130-144.

67. Agnelli, G. SAVE-ONCO Investigators. Semuloparin for thromboprophylaxis in patients receiving chemotherapy for cancer / G. Agnelli, D.J. George, A.K. Kakkar ct al. // N. Engl. J. Med. -2012. - Vol. 366, N 7. - P. 601-609.

68. Ahlbreht, J. Tumor Grade Is Associated With Venous Thromboembolism in Patients With Cancer: Result From the Vienna Cancer and Thrombosis Study / J. Ahlbreht, B. Dickman// J. Clinical Oncology. - 2012. - Vol. 30, N 31. - P. 38703875.

69. Aid, E.A. Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer /E.A. Akl, N. Eabedi, M. Barba et al. // Cochrane Database Syst Rev. - 2011. - CD006650.

70. Aleman, M.M., Gardiner C., Harrison P., Wolberg A.S. Differential contributions of monocyte- and platelet-derived microparticles towards thrombin generation and fibrin formation and stability / M.M. Aleman, C. Gardiner, P. Harrison. A.S. Wolberg // J. Thromb Haemost. - 2011. - Vol. 9, N 11.- P. 22512261.

71.Altinbas, M., Coskun M.S., Er O. et al. A randomized clinical trial of combination chemotherapy with and without low molecular weight heparin in small cell lung cancer / M. Altinbas, M.S. Coskun, O. Er ct al. // J. Thromb. Haemost. -2007.-Vol. 2. - P. 1266-1271.

72. Annecke, K. uPA and PAi-1 in breast cancer: review of their clinical utility and current validation in the prospective NNBC-3 trial / K. Annecke, M. Schmitt, U. Euler et. al. // Adv. Clin. Chem. - 2008. - Vol. 45. - P. 31-45.

73.Arpaia, G. D-dimer before chemotherapy might predict venous thromboembolism / G. Arpaia, M. Carpencdo, M. Verga ct al. <7 Blood Coagul Fibrinolysis. - 2009. - Vol. 20, N 3. - P. 170-175.

74.Auwerda, J.J. Microparticle-associatcd tissue factor activity and venous thrombosis in multiple myeloma / J.J. Auwerda, Y. Yuana, S. Osanto et al. // Thromb Haemost.-2011.-Vol. 105, N l.-P. 14-20.

75. Ay, C. D-dimer and prothrombin fragment 1 -i 2 Predict venous thromboembolism in patients with cancer: result from the Vienna cancer and thrombosis study / C. Ay, D. Dunklcr // J. Clin. Oncology. - 2009. - Vol. 27. N 25. P. 4124-4129.

76. Ay, C. Prediction of venous thromboembolism in cancer patients / C. Ay, D. Dunklcr, C. Marosi et al. // Blood. - 2010. - Vol. 1 16, N 24. - P. 5377-5382.

77. Ay, C. Prediction of venous thromboembolism in patients with cancer by measuring thrombin generation: results from the Vienna cancer and thrombosis study / C. Ay, D. Dunklcr // J. Clinical Oncology. - 2011. - Vol. 29, N 15. - P. 2099-2103.

78. Ay, C. High D-dimcr levels are associated with poor prognosis in cancer patients / C. Ay, D. Dunklcr, R. Pirker et al.// Haematotogica. - 2012. Vol. 97. N 8. -P. 1158-1 164.

79. Ay, C. Tests predictive of thrombosis in cancer / C. Ay. 1. Pabinger // Thromb. Res. -2010. - Vol. 125, Suppl. 2. - P. S12-S15.

80. Basavaraj, M.G. Differential ability of tissue factor antibody clones on detection of tissue factor in blood cells and microparticles / M.G. Basavaraj, J.O. Olscn, B. Osterud, J.B. Hansen // Thromb. Res. - 2012. - Vol. 130, N 3. - P. 538546.

81. Bergan, J.J. The Vein Book / J.J. Bergan. - British Library, 2008. - 786 c.

82. Bergqvist, D. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for cancer / D. Bergqvist, G. Agnelli, A.T. Cohen et al. // Engl. J. Med.- 2002. -Vol. 346, N 13. -P. 975-980.

83.Borsig, L. Antimetastatic activities of heparins and modified heparins. Experimental evidence / L. Borsig // Thromb. Res. - 2010. - Vol. 125. - P. S66-S71.

84. Brill, A. von Willcbrand factor-mediated platelet adhesion is critical for deep vein thrombosis in mouse models / A. Brill, T.A. Fuchs, A.K. Chauhan et al.// Blood. - 2011. - Vol. 117, N 4,- P. 1400-1407.

85. Brill, A. Neutrophil extracellular traps promote deep vein thrombosis in mice / A. Brill, T.A. Fuchs, A.S. Savchenko ct al. // J. Thromb. Macmost. — 2012. — Vol. 10, N l.-P. 136-144.

86. Brose, K.M. Cancer-associated thrombosis: prevention and treatment / K.M. Brose, A.Y. Lee//Curr. Oncol. - 2008. - Vol. 15, Suppl. 1. - P. 58-67.

87. Burnier, L. Cell-derived microparticlcs in haemostasis and vascular medicine / L. Burnier, P. Fontana, B.R. Kwak, A. Angelillo-Scherrcr // Thromb. Hacmost. - 2009. - Vol. 101, N 3. - P. 439-451.

88.Campello, E. Endothelial, platelet, and tissue factor-bearing microparticlcs in cancer patients with and without venous thromboembolism / E. Campello, E. Spiezia, C.M. Radu et al.// Thromb. Res. - 2011. - Vol. 127, N 5. - P. 473-477.

89. Cesarman-Maus, G. Abscncc of tissue factor expression by neoplastic plasma cells in multiple myeloma / G. Cesarman-Maus, E. Braggio, 11. Maidonado, R. Fonseca // Leukemia. - 2012. - Vol. 26, N 7. - P. 1671 -1674.

90. Chew, ILK. Incidence of venous thromboembolism and its effect on survival among patients with common cancers / U.K. Chew, T. Wun, D. Harvey et. al. // Arch. Intern. Med. - 2006. - Vol. 166. - P. 458-464.

91. Chew, 1-1.K. Incidence of venous thromboembolism and the impact on survival in breast cancer patients / H.K. Chew, T. Wun, D. Harvey ct. al.// J. Clin. Oncol. -2007. - Vol. 25. -P. 70-76.

92. Chew, ILK. The incidence of venous thromboembolism among patients with primary lung cancer / H.K. Chew, A.M. Davies, T. Wun et. al.// J. Thromb. I laemost. - 2008. - Vol. 6. - P.601-608.

93. Cohen, A.T. MAGELLAN Investigators. Rivaroxaban for thromboprophylaxis in acutely ill medical patients /A.T. Cohen, T.E. Spiro, II.R. Btiller et al.// N. Engl. J. Med. - 2013. - Vol. 368, N 6. - P. 5 13-523.

94. Connolly, G.C., Francis C.W. Canccr-associated thrombosis / G.C. Connolly, C.W. Francis // ASH Edvation Book. - 2013. - P. 684-691.

95. Connolly, G.C, Khorana A.A. Emerging risk stratification approaches to cancer-associated thrombosis: risk factors, biomarkers and a risk score / G.C. Connolly, A.A. Khorana // Thromb. Res. - 2010. - Vol. 125, Suppl. 2,- P. S1-S7.

96. Connolly, G.C. Leukocytosis, thrombosis and early mortality in cancer patients initiating chemotherapy / G.C. Connolly, A.A. Khorana, N.M. Kuderer el al. //Thromb Res.-2010.-Vol. 126, N2.-P. 113-118.

97. Darbousset, R. Tissue factor-positive neutrophils bind to injured endothelial wall and initiate thrombus formation / R. Darbousset. G.M. Thomas. S. Mezouar et al. // Blood. - 2012. - Vol. 120, N 10. - P. 2133-2143.

98.Dempfle, C.E. The fibrin assay comparison trial (FACT): cvalution of 23 quantitative D-dimer assays as basis for development of D-dimer calibrators. FACT Study Group / C.E. Dempflc, S. Zips, H. Ergul// Thromb. l laemost. - 2001. - Vol. 85.-P. 671-678.

99. Dickmann, B. Regional lymph mode metastases arc a strong risk factor for venous thromboembolism: results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study / B. Dickmann, J. Ahlbrecht //1 iaematologica. - 2013. - Vol. 98. - P. 1309-1314.

100.Di Nisio, M. Primary prophylaxis for venous thromboembolism in ambulatory cancer patients receiving chemotherapy / M. Di Nisio, Ii. Porreca, N. Ferrante et al. // Cochrane Database Syst Rev. - 2012. - Vol. 2. - CD008500.

101.Dickmann, B. Regional lymph node metastases are a strong risk factor for venous thromboembolism: results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study / B. Dickmann, J. Ahlbrecht, C. Ay, D. Dunkler et al.// Haematologica. - 2013. -Vol. 98, N8.-P. 1309-14.

102.Dobromirski, M. Plow 1 manage venous thromboembolism risk in hospitalized medical patients / M. Dobromirski // Blood. - 2012. - Vol. 120, N 8. -P. 1562-1569.

103.Donati, M.B. Thrombosis and cancer: a personal view / M.B. Donati // Thromb. I-laemost.-2007.-Vol. 98, N l.-P. 126-128.

104.Donati, M.B. Pathogenetic mechanisms of thrombosis in malignancy / M.B. Donati, A. Falanga // Acta Haematol. - 2007. - Vol. 106, N 1-2. - P. 1 8-24.

105.Duffy, M.J. Urokinase-type plasminogen activator: a potent marker of metastatic potencial in human cancers / M.J. Duffy // Biochem. Soc. Trans. - 2006. -Vol. 30.-P. 207-210.

106.D'Souza-Schorcy, C. Tumor-derived microvesicles: shedding light on novel microcnvironment modulators and prospective canccr biomarkers / C. D'Souza-Schorcy, J.W. Clancy // Genes. Dev. - 2012. - Vol. 26, N 12. - P. 1287-1299.

107.Echrish, H. The Hemostasis Apparatus in Pancreatic Cancer and its Importance beyond Thrombosis / H. Echrish, L. Madden // Cancers. - 2011. - Vol. 3. -P. 267-284.

108.Efficacy and safety of enoxparin versus unfractionated heparin for prevention of deep vein thrombosis in elective cancer surgery: a double-blind randomized multicentre trial with vcnographic assesment. ENOXACAN. Study Group. //Br. J. Surg. - 1997.- Vol. 84, N 8. - P. 1099-1103.

109. Eichingcr, S. Risk assessment of recurrence in patients with unprovoked deep vein thrombosis or pulmonary embolism: the Vienna prediction model / S. Eichinger, G. Tleinze, E.M. Jandcck, P.A. Kyrle // Circulation. - 2010. - Vol. 121. N 14.-P. 1630-1636.

110.Epstein, A.S. A single-institution (MSKCC) analysis of incidence andclinical outcomes in patients with thromboembolic events and exocrine pancreas cancer / A.S. Epstein, C. Crosbic, S. Gardos et al. // Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28. -P. 4062.

111. Falanga, A. The predictive value of D-dimer measurement for cancer in patients with deep vein thrombosis / A. Falanga // Haematologica. - 2005. - Vol. 90. -P. 149.

112.Falanga, A. Thrombophilia in cancer / A. Falanga // Semin. Thromb. Hcmost. - 2006. -Vol. 31. - P. 104-110.

113.Falanga, A. Heparin in tumor progression and metastatic dissemination / A. Falanga, M. Marchetti // Semin. rrhromb. Hemost. - 2007. - Vol. 33, N 7. - P. 688-694.

114. Falanga, A. The effect of anticoagulant drugs on cancer / A. Falanga /7 J. Thromb. Hacmost. -2007. - Vol. 2. - P. 1263-1265.

115.Falanga, A. Venous thromboembolism in the hematologic malignancies /A. Falanga, M. Marchetti, L. Russo // Curr. Opin. Oncol. - 2012. - Vol. 24, N 6. -P. 702-710.

116.Farge, D. International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboemboiism in patients with cancer / D. Farge, P. Debourdcau, M. Beckers et al. // J. Thromb. Hacmost. - 2013. - Vol. 11, N 1. P. 56-70.

117.Ferroni, P. Association between increased tumor necrosis factor-alpha levels and acquired activated protein C resistance in patients with metastatic colorectal cancer / P. Ferroni, S. Riondino, I. Portarena et al.// Int. J. Colorectal I)is. -2012.-Vol. 27, N 12.-P. 1561-1567.

118. Ferroni, P. Novel high-sensitive D-dimer determination predicts chemotherapy-associated venous thromboembolism in intermediate risk lung cancer patients /P. Ferroni, F. Martini, I. Portarena et al. // Clin. Lung Cancer. - 2012. - Vol. 13, N6. - P. 482-487.

119.Franchini, M. Thrombin and Cancer: From Molecular Basis to Therapeutic Implications / M. Franchini, P.M. Mannucci/7 Semin. Thromb. Hemost. -2012,-Vol. 38.-P. 95-101.

120.Fu, Y. Daunorubicin induces procoagulant activity of cultured endothelial cells through phosphatidylserine exposure and microparticles release / Y. Fu. J. Zhou. II. Lictal. //Thrombio Haemost. - 2010. -Vol. 104, N6.-P. 1235-1241.

121.Gamier, D. Cancer cells induced to express mesenchymal phenotype release exosome-like extracellular vesiclcs carrying tissue factor/ D. Gamier, N. Magnus. T.FI. Lee et al. // JBM Chem. - 2012. - Vol. 287, N 52. - P. 43565-43572.

122.Cjccrts, W.I I. Prevention of venous thromboembolism in high-risk patients/ W.H. Geerts // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. - 2006. -P.462-466.

123. Geerts, W.H. Prevention of venous thromboembolism: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy / W.H. Geerts, G.F. Pinco, J.A. Heit et al. // Chest. - 2007. - Vol. 126, N 3, Suppl. - P. 338-400.

124.Geddings, J.E. Tumor-derived tissue factor-positive microparticles and venous thrombosis in cancer patients /J.E. Geddings, N. Mackman // Blood. - 2013. -Vol. 122, N 11.-P. 1873-1880.

125. George, I). Venous thromboembolism (VTE) prevention with Semuloparin in cancer patients initiating chemotherapy: benefit-risk assessment by VTE risk in SAVF-ONCO (abstract| / D. George, G. Agnelli, W. Fisher // Blood. 2011.-Vol. 118.- Abstract 206.

126.Gil-Bcrnabe. A.M. Coagulation and metastasis: what does the experimental literature tell usi / A.M. Gil-Bernabe, S. Serena Lucotti, J. Ruth, R..I. Muschel.// Br. J. Ilaematol. - 2013. - Vol. 162, N 4. - P. 433-441.

127.Gordon, II. Physicians Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis Panel /H. Gordon, A. Guyatt Flic // CHI-ST ONLINE. - 2012. P. 141.

128.Grcmmel, T. Soluble p-selectin, D-dimcr, and high-sensitivity C-reactive protein after acute deep vein thrombosis of the lower limb / T. Grcmmel, C. Ay, D. Seidinger et al. // J. Vase. Surg. - 2011. - Vol. 54, N6, Suppl. - P. 48S-55S.

129.Gussoni, G. RTETE Investigators. Three-month mortality rate and clinical predictors in patients with venous thromboembolism and cancer. Findings from the RIETE registry / G. Gussoni, S. Frasson, M. La Regina et al. // Thromb. Res. - 2013. -Vol. 131, N l.-P. 24-30.

130.Gyorgy, B. Membrane vesicles, current state-of-the-art: emerging role of extracellular vesicles / B. Gyorgy, T.G. Szabd, M. Pasztoi et al. // Cell. Mol. Life Set. - 2011,- Vol. 68, N 16.-P. 2667-2688.

131.Haas, S.K. TOPIC Investigators. Low-Molecular-Weight Heparin Versus Placebo for the Prevention of Venous Thromboembolism in Metastatic Breast Cancer or Stage 11 I/I V Lung Cancer / S.K. Haas, M. Freund, D. Heigencr et al.// Clin. Appl. Thromb. Ilemost. - March/April 2012. - N 18. - P. 159-165.

132.Hampton, A.L. Myeloid cell tissue factor does not contribute to venous thrombogenesis in an electrolytic injury model / A.L. Hampton, J.A. Diaz, A.F. Hawley et al.// Thromb. Res. - 2012. - Vol. 130, N 4. - P. 640-645.

133.Hanna, H. Impact of Venous Thromboembolism on Mortality of lildcrly Medicare Patients with Stage III Colon Cancer / H. Hanna, K.A. Dikov // The Oncologist. - 2012. - Vol. 17. - P. 1191-1197.

134.1-Iarbeck, N. Tumor-associated proteolytic factors uPA and PAI-l: critical appraisal of their clinical relevance in breast cancer and their integration into decision-support algorithms / N. Harbcck, M. Schmitt, S. Pacpkc et. al.// Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. - 2007. - Vol. 44, N 2. - P. 179-201.

135.Haubold, K. Tissue factor pracoagulant activity of plasma microparticles is increased in patients with early-stage prostate cancer / K. Haubold, M. Rink, B. Spath et al.//Thromb. Hacmost.-2009. - Vol. 101,N6.-P. 1147-1 155.

136.licit, J.A. 3rd. Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism. / J.A. licit, M.D. Silverstein, D.N. Mohr et al. //Arch. Intern. Med. -2010. -Vol. 160.-P. 809-815.

137. Henry, D.II. Thrombocytosis and venous thromboembolism in cancer patients with chemotherapy induced anemia may be related to LSA induced iron restricted erythropoiesis and reversed by administration of IV iron / D.II. Henry, N.V. Dahl, M.A. Auerbach // Am. J. Hcmatol. - 2012. - Vol. 87. N 3. - P. 308-3 10.

138. Hogg, K. Marc Carrier Prevention and treatment of venous thromboembolism in patients with cancer / K. Hogg // Therapeutic Advances in Hematology. - 2012. - N 1. - P. 45-58.

139.Hull, R.D. A randomized trial evaluating long-term-low-molecular-weight heparin therapy for three months versus intravenous heparin followed by warfarcn

sodium in patients with cancer / R.D. Hull, G.P. Pineo, A.F. Mali. R.F. Brant // Pathophysiol. Maemost. Thromb. - 2007. - Vol. 33, Suppl. 1. - P. 72.

140..1urasz, P. Platelet-cancer interactions: mechanisms and pharmacology of" tumour cell-induced platelet aggregation / P. Jurasz, D. Alonso-Fscolano, M.W. Radomski // Br. J. Pharmacol. - 2006. - Vol. 143. - P. 819-826.

141.Kahn, S.R. Prevention of VTIZ in nonsurgical patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9" ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines / S.R. Kahn, W. Lim, A.S. Dunn et al.// Chest.-2012. - Vol. 141, N 2 suppl. - P. cl95S-e226S.

142.Kakkai\ A.K. Venous thrombosis in cancer patiens: insights from the FRONTLINE surgery / A.K. Kakkar, M.N. Levlnc, H.M. Pinedo et al. // Oncology. -2003.-Vol. 8.-P. 381-388.

143.Kakkar, A.K. Antithrombotics and canccr: evidence for survival benefit / A.K. Kakkar // Pathophysiol. Maemost. Thromb. - 2007. - Vol. 33, Suppl. 1. - P. 6768.

144.Kakkar, A.K. Low molecular weight heparin, therapy with dalteparin, and survival in advanced cancer: the frag-min advanced malignancy outcome study (FAMOUS) / A.K. Kakkar, M.N. Lcvinc, Z. Kadziola et al. // J. Clin. Oncol. -2007. -Vol. 22, N 10.-P. 1944-1948.

145.Kanz, R. Thrombosis risk and survival in canccr patients with elevated C-reactive protein / R. Kanz, T. Vukovich, R. Vormillag et al.//' J. Thromb. llaemost. 2011.-Vol. 9, N l.-P. 57-63.

146.Kasthuri, R.S. Role of tissue factor in canccr / R.S. Kasthuri, M.B. Taubman. N. Mackman// J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27, N 29. - P. 4834-4838.

147.Kearon, C. American College of Chest Physicians. Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis. 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines / C. Kcaron, E.A. Aid, A.J. Comerota et al.// Chest. - 2012. - Vol. 141,2 suppl.-P. e419S-e494S.

148.Key, N.S. Tissue factor and its measurement in whole blood, plasma, and microparticlcs / N.S. Key, N. Mackman // Scmin. Thromb. Hemost. -2010. -Vol. 36, N 8.-P. 865-675.

149.Khorana, A.A. Cancer and coagulation / A.A. Khorana // Am. Hematol. -2012. - Vol. 87, Suppll. - P. S82-87.

150.Khorana, A. A. Cancer-associated thrombosis: updates and controversies /A. A. Khorana //Hematology. - 2012. - N 1. - P. 626-630.

151.Khorana, A.A. The NCCN Clinical Practice Guidelines on Venous Thromboembolic Disease: strategies for improving VTE prophylaxis in hospitalized cancer patients/A.A. Khorana // Oncologist. - 2007. - Vol. 12. - P. 1361-1370.

152. Khorana, A.A. Venous Thromboembolism Prevention in Cancer Outpatients /A.A. Khorana // J. Natl. Compr. Cane. Netw. - 2013. - Vol. 1 1, N 11. P. 1431-1438.

153.Khorana, A.A. Incidence and predictors of venous thromboembolism (VTE) among ambulatory high-risk cancer patients undergoing chemotherapy in the United States / A.A. Khorana, M. Dalai, J. Lin, G.C. Connolly // Cancer. 2013. -Vol. 119, N3,-P. 648-655.

154. Khorana, A.A. Health care costs associated with venous thromboembolism in selected high-risk ambulatory patients with solid tumors undergoing chemotherapy in the United States /A.A. Khorana, M. Dalai, J. Lin, G.C. Connolly//Clinicoccon Outcomes Res. - 2013. - N 5.-P. 101-108.

155. Khorana, A.A. Higher incidence of venous thromboembolism in the outpatient versus the inpatient setting among U.S. cancer patients (abstract] //A.A. Khorana, M. Dalai, K. Tangirala, R. Miao // Blood. - 2011. Vol. 118. -Abstract 674.

156. Khorana, A.A. Frequency, risk factors, and trends for venous thromboembolism among hospitalized cancer patients / A.A. Khorana, C.W. Francis, E. Culakova et al. // Cancer. - 2007. - Vol. 15. - P.2339-2346.

157.Khorana, A.A. Thromboembolism is a leading cause of death in cancer patients receiving outpatient chemotherapy /A.A. Khorana, C.W. Francis, \l. Culakova ct. al. // J. Thromb. Hacmost. - 2007. - Vol. 5. - P.632-634.

158.Khorana, A.A. Development and validation of a predictive model for chemotherapy - associated thrombosis /A.A. Khorana, N.M. Kuderer // Blood. -2008.-Vol. 111, N 10.-P. 4902-4907.

159.Khorana, A.A. Approaches to risk-stratifying cancer patients for venous thromboembolism /A.A. Khorana, M.V. Rao // Thromb. Res. - 2007. - Vol. 120. Suppl. 2.-P. 41-50.

160.Kodama, J. D-dimer level as a risk factor for postoperative venous thromboembolism in Japanese woman with gynecologic cancer / J. Kodama, N. Seki. S. Masahiro//Annals of oncology. - 2010. - Vol. 21, N 8,- P. 1651-1656.

161. Kovacova, F., Kinova S., Duns I., Rcmkova A. General changes in hemostasis in gastric cancer /F. Kovacova, S. Kinova, I. Duns, A. Rcmkova // Bratisl 1 ,ck Listry. - 2009. - Vol. 1 10. - P. 215-221.

162.Kwaan, II.C. Incidence and pathogenesis of thrombosis in hematologic malignancies /11.C. Kwaan, B. Vicuna // Semin. Thromb. 1 lemost. - 2007. - Vol.33. -P. 303-312.

163.Lacroix, II. Overcoming limitations of microparlicle measurement by How cytometry / R. Lacroix, S. Robert, P, Poncelet, F. Dignat-George// Semin. Thromb. licmost. - 2010. - Vol. 36, N 8. - P. 807-81 8.

164.Langer, F. Crosstalk between cancer and haemostasis. Implications for cancer biology and cancer-associated thrombosis with focus on tissue factor / F. Langer, C. Bokemeycr // Plamostaseologie. - 2012. - Vol. 32. - P. 95-104.

165.Langer, F. Plasma tissue factor antigen in localized prostate cancer: distribution, clinical significance and correlation with haemostatic activation markers / F. Langer, F.K. Chun, A. Amirkhosravi et al.// Thromb. Plaemost. - 2007. - Vol. 97.-P. 464-470.

166.Larocca, A. Aspirin or cnoxaparin thromboprophylaxis for patients with newly diagnosed multiple myeloma treated with Icnalidomide / A. Larocca, L. Cavallo, S. Bringhen et al. // Blood. - 2012. - Vol. 1, N 19. - P. 933-939; qui/1093.

167.Lee, A.Y. Cancer and venous thromboembolism: prevention, treatment and survival /A.Y. Lee// J. Thromb. Thrombolysis. - 2008. - Vol. 25. - P. 33-36.

168. Lee, A.Y. Prevention of deep vein thrombosis in canccr patients /A.Y. Lee // Semin. Thromb. Iiemost. - 2007. - Vol. 33. - P.699-706.

169. Lee, L. A survey of contemporary opinions and practices of surgical and intensive care specialists towards peri-operative venous thromboembolism prophylaxis in Asia/ L. Lee, N.C. Liew // International Angiology. - 2012. - Vol. 3 1, N 6. - P.526-533.

170.Lec, R.D. Pre-analytical and analytical variables affecting the measurement of plasma-derived microparticlc tissue factor activity / R.D. Lee, D.A. Barcel, J.C. Williams et al.//Thromb. Res. - 2012. Vol. 129, N 1,- P. 80-85.

171.Lcc, Y.Y. Thrombosis in cancer: An update on Prevention, Treatment, and Survival Benefits of Anticoagulants /Y.Y. Lee // Hematology. - 2010. - Vol. 23. -P. 144-149.

172. Leizorovicz, A. Randomized, placebo-controlled trial of dalteparin for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients /A. Leizorovicz, A.T.Cohen, A.G. Turpie et al. //Circulation. - 2004. -Vol. 332.

P. 325-329.

173.Levinc, M.N. A randomized phase II trial of apixaban for the prevention of thromboembolism in patients with metastatic cancer / M.N. Levine, C. Gu, II.A. Liebman et al.// J. Thromb. I Iacmost. - 2012. - Vol. 10. - P. 807-814.

174.Lief, N.C. Asian venous thromboembolism guidelines: prevention of venous thromboembolism /N.C. Lief// International Angiology. - 2012. - Vol. 31, N 6.-P. 501-516.

175.Lief, N.C. Cancer Patients /N.C. Lief// International Angiology. - 2013. -Vol.32, N2.-P. 501-516.

176.Linkins, L.A. The approach to hcparin-induccd thrombocytopenia / L.A. Linkins, Т.Е. Warkentin // Scmin. Rcspir. Crit. Care. Med. - 2008. - Vol. 29. -P. 66-74.

177.Louzada, Martha L. Development of a Clinical Prediction Rule for Risk Stratification of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients With Cancer-Assocuated Venous Thromboembolism / M. L. Louzada // Circulation. - 2012. - N 7. - P. 448-454.

178. Lyman, G.H. Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: american society of clinical oncology clinical practice guideline update /G.H. Lyman, A.A. Khorana, N.M. Kuderer et al.// J. Clin. Oncol. -2013. -Vol. 31, N 17. - P. 2189-2204.

179. Lyman, G. H. Рекомендации American Society of Clinical Oncology no профилактике и лечению тромбозов вен и тромбоэмболии у онкологических больных /G.I-I. Lyman // J. Clinical Oncology. - 2007. - Vol. 25, N 34. - P. 54-71.

180.Mackman, N. New insights into the mechanisms of venous thrombosis / N. Mackman //J. Clin. Invest. - 2012. - Vol. 122, N 7. - P. 233 1-2336.

181.Mandala, M. Venous thromboembolism in cancer patients: LSMO Clinical Practice Guidelines for the management /М. Mandala // Annals of Oncology. - 2010. -N 5. - P.274-276.

182.Mandala, M. Acquired and inherited risk factors for developing venous thromboembolism in cancer patients receiving adjuvant chemotherapy: a prospective trial /М. Mandala, S. Barni, M. Prins et al. // Ann. Oncol. -2010. - Vol. 21, N 4. -P.871-876.

183.Mandala, M. Incidence, risk factors and clinical imputations of venous thromboembolism in cancer patients treated within the context of phase J studies: the 'SENDO experience' /М. Mandala, M. Clcrici, I. Corradino et al. // Ann. Oncol. -2012,-Vol. 23,N6.-P. 1416-1421.

184.Mandala, M. Venous thromboembolism and cancer: guidelines of the Italian Association of Medical Oncology (AIOM) / M. Mandala, A. Falanga, A. Piccioli et. al.// Crit. Rev. Oncol. Hematol. - 2006. - Vol. 59. - P. 194-204.

185.Mandala, M. Management of venous thromboembolism (VTE) in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines /M. Mandala, A. Falanga, F. Roila // Ann. Oncol. - 2011. - Vol. 22, Suppl, 6. - P. 85-92.

186.Manly, D.A. Increased microparticle tissue factor activity in cancer patients with Venous Thromboembolism /D.A. Manly, J. Wang, S.L. Glover et al.// Thromb. Res.-2010.-Vol. 125, N 6. - P. 511-512.

187.Manly, D.A. Role of tissue factor in venous thrombosis /D.A. Manly. J. Roles, N. Mackman // Annu Rev. - 2011. - Vol. 73. - P. 515-525.

188.Maraveyas, A. Weight-adjusted dalteparin for prevention of vascular thromboembolism in advanced pancreatic cancer patients decreases serum tissue factor and serum-mediated induction of cancer cell invasion /A. Maraveyas, C. Ettelaie, II. Echrish ct al. // Blood Coagul. Fibrin. - 2010. - Vol. 21. - P. 452-458.

189.Marchioli, R. CYTO-PV Collaborative Group. Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia vera /R. Marchioli, G. Finazzi, G. Specchia ct al.// N. Engl. J. Med. - 2013. - Vol. 368, N 1. - P. 22-33.

190.Mause, S.F. Microparticles: protagonists of a novel communication network for intercellular information exchange /S.F. Mause, C. Weber // Ore Res. -2010.-Vol. 107, N9.-P. 1047-1057.

191.Menapace, L.A. Symptomatic and incidental thromboembolism arc both associated with mortality in pancreatic cancer / L.A. Menapacc, D.R. Peterson, A. Berry et al.// Thromb Haemost. - 2011. - Vol. 106, N 2. - P. 371-378.

192.Milsom, C. Elevated tissue factor procoagulant activity in CD133-positive cancer cells / C. Milsom, G.M. Anderson, J.I. Wcitz, J. Rak // J. Thromb. Haemost. -2007.-Vol. 5.-P. 2550-2552.

193.Monrcal, M. Screening for occult cancer in patients with acute venous thromboembolism /M. Monreal, J. Trujillo-Santos // Curr. Opin. Pulm. Med. -- 2007. -Vol. 13,- P. 368-371.

194.Moore, R.A. High incidence of thromboembolism events in patients treated with cisplatin-bascd chemotherapy: a large retrospective analysis / R.A. Moore, N. Adel, E. Riedel et al.// Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29. - P. 3466-3473.

195.Mousa, S.A. Anti-mctastatic effect of a non-anticoagulant low-molecular-weight heparin versus the standard Iow-molecular-weight heparin, enoxaparin /S.A. Mousa, R. Linhardt, J.L. Francis, A. Amirkhosravi // Thromb. Haemost. - 2006. -Vol. 96. - P.816-821.

196.Mukherjee, S.D. Impact of chemotherapy on thrombin generation and on the protein C pathway in breast cancer patients /S.D. Mukherjcc, L.E. Swystun. N. Mackman el al.// Pathophysiol. Haemost. Thromb. - 2010. Vol. 37, N 2-4. - P. 88-97.

197.Noble, S. Epidemiology and pathophysiology of cancer-associated thrombosis / S. Noble, I. Pasi // Br. J. Cancer. - 2010. - Vol. 102, Suppl 1. - P. S2-S9.

198.0cak, G. Risk of venous thrombosis in patients with major illness: results from the MEGA study./ G. Ocak, C.Y. Vossen, M. Vcrduijn et al. /'/J. Thromb. Flaemost.-2013.-Vol. 11.-P. 116-123.

199.Owens, A.P. Microparticlcs in hemostasis and thrombosis /A.P.Owens, N. Mackman//Cine Res.-2011,-Vol. 108;N10.-P. 1284-1297.

200.Owens, A.P. Tissue factor and thrombosis: The clot starts here /A.P. Owens, N. Mackman // Thromb. Haemost. - 2010. - Vol. 104, N 3. - P. 432439.

201.Osterud, B. Tissue factor in blood cells and endothelial cells / B. Ostcrud. E. Bjorklid// Front Biosci (Elite Ed). - 2012. - Vol. 4. - P. 289-299.

202. Pabingcr, I. Risk of venous thromboembolism and primary prophylaxis in cancer. Should all patients receive thromboprophylaxis? / 1. Pabingcr. C. Ay // Hamostaseologie. - 2012. - Vol. 32, N 2. - P. 132-137.

203.Pabingcr, I. Biomarkers for prediction of venous thromboembolism in cancer 11. Pabingcr, J. Thaler, C. Ay // Blood. - 2013. - Vol. 122, N 12. - P. 201 12017.

204.Perry, J.R. PRODIGC: a randomized placebo-controlled trial ofdalteparin low-molecular-wcight heparin thromboprophylaxis in patients with newly diagnosed malignant glioma / J.R. Perry, J.A. Julian, N.J. Laperriere et al.// Thromb. llaemost. --2010.-Vol. 8.-P. 1959-1965.

205. Perry, D. TpoMooiipoc^MJiaKTiiKa c ncnojn^oBaiiMCM innKOMOJicKyjiiipiibix reiiapnnoB / D. Perry, D. Warwick, D. Gezzard. - Jloiuton, 2007.-265 c.

206.Piatek, C. Treating Venous Thromboembolism in Patients With Cancer / C. Piatek, C.L. O'ConnclI, 11.A. Licbman // Expert. Rev. Hcmatol. - 2012. - Vol. 5, N 2. - P. 201-209.

207.Piazza, G. Venous Thromboembolism in Hospitalized Patients with Active Cancer /G. Piazza, A.F. Rao, T.N. Nguyen el al. // Clin. Appl. Thmmb. Hemost. - 2013. - Vol. 19. - P. 469-475.

208.Piazza, G. Venous Throbocm holism and Cancer /G. Piazza // Circulation. - 2013. - Vol. 128. - P. 2614-2618.

209. Piccioli, A. Cancer and venous thromboembolism / A. Piccioli, A. Falanga, U. Baccaglini et. al.// Scmin. Thromb. Ilcmost. - 2006. - Vol. 32. - P. 694699.

210.Piccioli, A. Anticoagulants and cancer survival / A. Piccioli, A. Falanga, P. Prandoni // Scmin. Thromb. Hemost. - 2006. - Vol. 32. - P. 810-813.

21 l.Prandoni, P. Cancer and venous thromboembolism. Clinical implications of strong association / P. Prandoni // Pathophysiol. Hacmost. Thromb. - 2006. - Vol. 35.-P. 111-115.

212.Prandoni, P. Low-molccular-weight heparins lor the long-term treatment of cancer patients with venous thromboembolism /P. Prandoni // J. Support. Oncol. -2006. - Vol. 4, N 3. - P. 127-128.

213.Prandoni. P. Prevention and treatment of venous thromboembolism with low-molecular-weight heparins: Clinical implicatios of the recent European guidelines/P. Prandoni//Thrombosis Journal. - 2008. Vol. 6, N 13. P. 1-5.

214. Prandoni, P. Thrombosis as a harbinger of cancer/P. Prandoni, A. Piccioli // Curr. Opin. Ilematol. - 2006. - Vol. 13. - P.362-365.

215.Prandoni, P. D-dimer as an adjunct to compression ultrasonography in patients with suspected recurrent deep vein thrombosis /P. Prandoni, D. Tormcne, E. Dalla Vallc et. al.//J. Thromb. 1 Iaemost. - 2007. - Vol. 5.-P. 1076-1077.

216.Rasmussen, M.S. Prolonged thromboprophylaxis with low molecular weight heparin after major abdominal surgery / M.S. Rasmussen // Curr. Opin. Pulm. Med.-2007.-Vol. 13.-P. 389-392.

217.Rautou, P.E. Microvesicles as risk markers for venous thrombosis /P.E. Rautou, N. Mackman // Expert Rev. Ilematol. - 2013. Vol. 6, N 1. - P. 91 -101.

218.Reitsma, P.II. Mechanistic view of risk factors for venous thromboembolism / P.M. Reitsma, H.II. Verstceg, S. Middeldorp // Arteriosclcr. Thromb. Vase. - 2012. - Vol. 32, N 3. - P. 563-568.

219. Ricklcs, E.R. Deep vein thrombosis (DVT) and pulmonary embolism (PE): awareness and prophylaxis practices reported by patients with cancer (abstract] / F.R. Rickles, E. Varga, A. Brownstcin et al. // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29, Suppl.-Abstract 9101.

220.Riess, PI., Pelzcr U., Opitz B. et al. A prospective, randomized trial of simultaneous pancreatic cancer treatment with enoxaparin and chemotherapy. Pinal results of the CONKO-004 trial (abstract] / IT. Riess, U. Pclzcr, B. Opitz ct al. // Clin Oncol. - 2010. - Vol. 28, Suppl. - Abstract 4033.

221.Riopel, C. Doppler ultrasound and D-dimer: friend or foe? /C. Riopel, II. Bounamcaux // Hamostaseologie. - 2012. - Vol. 32, N 1. - P. 28-36.

222.Rodriguez, A.O. Venous thromboembolism in uterine cancer / A.O. Rodriguez, A.M. Gonik, H. Zhou et al. // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2011. - Vol. 21. -P. 870-876.

223.Roselli, M., Ferroni P., Riondino S. ct al. Impact of chemotherapy on activated protein C-dependent thrombin generation - Association with VTIi occurrence / M. Roselli, P. Ferroni, S. Riondino et al.// Int. J. Cancer. - 2013. - Vol. 133,N 5.-P. 1253-1258.

224.Ruf, W. Redundant signaling of tissue factor and thrombin in cancer progression? /W. Ruf//J. Thromb. Hacmost. - 2007. - Vol. 5. - P. 1584-1 587.

225.Ruf, W. Thrombin generation and the pathogenesis of canccr AV. Ruf. B.M. Mueller // Semin. Thromb. Hemost. - 2006. - Vol. 32, Suppl. 1. - P. 61-68.

226.Ruggcri. Z.M. The role of von Willebrand factor in thrombus formation /Z.M. Ruggeri // Thromb. Res. - 2007. Vol. 120, Suppl. 1. - P. 5-9.

227.Sartori, M.T. Circulating microparticlcs of glial origin and tissue factor bearing in high-grade glioma: a potential prothrombotic role /M.T. Sartori, A. Delia Puppa, A. Ballin ct al.// Thromb. Hacmost. - 2013. - Vol. 110, N 2. -P. 35.

228. Sartori, M.T. Prothrombotic state in glioblastoma multiforme: an evaluation of the procoagulant activity of circulating microparticlcs /M.'l. Sartoii, A. Delia Puppa, A. Ballin ct al. // J. Ncurooncol. - 2011. - Vol. 104, N 1. P. 225231.

229. Schulman, S. Extended use of Dabigatran, Warfarin or placebo in venous thromboembolism / S. Schulman // N. Engl. J. Medicine. - 2013. - N 368. P. 709718.

230. Silverstcin, M.D. 3rd. Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a 25-ycar population-based study / M.D. Silverstcin. J.A. licit. D.N. Mohr ct al. //Arch. Intern. Med. - 1998, Mar 23. - Vol. 158, N 6. - P. 585-593.

231.Simanck, R. High platelet count associated with venous thromboembolism in cancer patients: results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study(CATS) /'

R. Simanek, R. Vormittag, C. Ay ct al. // J. Thromb. Macmosl. - 2010. - Vol. 8, N 1. -P. 114-120.

232.Shavit, J.A. Coagulation and metastasis - an unexpected role for von Willebrand factor / J.A. Shavit, D.G. Motto// J. Thromb. and Haemost. - 2006. - Vol. 4. - P. 517-518.

233. Sorensen, H.T. Cancer and subsequent risk of venous thromboembolism /1-1.T. Sorensen // J. Thromb. and Haemost. - 2006. - Vol. 4. - P. 527-528.

234. Sorensen, Il.T. Screening for cancer in patients with venous thromboembolism /I-I.T. Sorensen // Hacmostasis. - 2007. - Vol. 31, Suppl. 1. -- P. 34-36.

235. Sorensen. H.T. Warfarin and prevention of prostate cancer /H.T. Sorensen // Lancct. Oncol. - 2007. - Vol. 8. - P. 368-369.

236. Sorensen, H.T. Venous thromboembolism and subsequent short-term risk of an occult cancer //H.T. Sorensen, S.P. Johnsen / J. Thromb. Haemost. - 2008. Vol. 6.-P. 249-250.

237.Sovershaev, M.A. Evidence for direct transfer of tissue factor from monocytes to platelets in whole blood / M.A. Sovershaev, E.M. Egorina, B. Osterud, J.B. Hansen // Blood Coagul Fibrinolysis. - 2012. - Vol. 23, N 4345-4350.

238. Starling, N. Thromboembolism in Patients With Advanced gastroesophageal cancer treated which anthracycline, platinum and lluoropyrimidini combination chemotherapy: a report from the UK National Cancer research Institute Upper gastrointestinal clinical studies group / N. Starling, S. Rao, D. Cunningham // J. Clin. Oncol. - 2013. - Vol. 27, N 23. - P. 3786-3796.

239.Strciff, M.B. Venous thromboembolic disease / M.B. Streiff. P.E. Bockenstedt, S.R. Cataland et al.// J. Natl. Compr. Cane Netw. - 20 1 1. - N 9. - P. 714-777.

240.Streiff, M.B. National Comprehensive Cancer Center Network. The National Comprehensive Cancer Center Network (NCCN) guidelines on the

management of venous thromboembolism in canccr patients /M.B. Streiff// Thromb Res.-2010.- Vol. 125, Suppl. 2.-P. S128-S133.

241.Swystun, L.L. Breast canccr chemotherapy induces the release of cell-free DNA, a novel procoagulant stimulus / L.L. Swystun, S. Mukherjee, P.C. Liaw // J. Thromb. I Iacmost. - 201 1. - Vol. 9, N 11.- P. 2313-2321.

242.Tafur, A.J., Mcbanc R. Predictors of major bleeding in peri-procedural anticoagulation management / A.J. Tafur, R. Mcbanc // J. Thromb. I Iacmost. - 2011. -Vol. 10.-P. 261-267.

243.Tessclaar, M.L. Microparticle-associatcd tissue factor activity in cancer patients with and without thrombosis / M.L. Tesselaar, P.P. Romijn, l.IC. van der Linden et al. //J. Thromb. Hacmost. - 2009. - Vol. 7, N 8. - P. 1421-1423.

244.Thaler, J. Microparticle-associatcd tissue factor activity in patients with pancreatic cancer: correlation with clinicopathological features /J. Thaler, C. Ay, N. Mackman ct al.//Lur. J. Clin. Invest. - 2013. - Vol. 43, N 3.- P. 277-285.

245.Thaler, J. Microparticle-associatcd tissue factor activity, venous thromboembolism and mortality in pancreatic, gastric, colorectal and brain cancer patients /J. Thaler, C. Ay, N. Mackman et al. // J. Thromb. Hacmost. 2012. - Vol. 10, N 7. - P. 1363-1370.

246.Thaler, J. Clinical significance of circulating microparticlcs for venous thromboembolism in cancer patients /J. Thaler, C. Ay, I. Pabingcr // llamostaseologie. - 2012. - Vol. 32, N 2. - P. 127-131.

247.Thaler, J. Venous thromboembolism in cancer patients - risk scores and recent randomised controlled trials /J. Thaler, C. Ay, I. Pabingcr // Thromb Hacmost. -2012.-Vol. 108, N6.-P. 1042-1048.

248.Thaler, J. Circulating procoagulant microparticlcs in cancer patients /J. Thaler, C. Ay, H. WeinstabI et al. // Ann Hematol. - 201 I. - Vol. 90, N 4. P. 447-453.

249.Thaler, J. Intralumoral tissue factor expression and risk of venous thromboembolism in brain tumor patients /J. Thaler, M. Prcusser, C. Ay et al. // Thromb Res. — 2013. - Vol. 131, N2.-P. 162-165.

250.Thomas, G.M. Cancer-Associated Thrombosis: Cancer Cell-Derived Microparticles as a Trigger of Venous Thrombosis in a Mouse Model of Flow Restriction. Blood /G.M.Thomas, A. Brill, D.D. Wagner // ASH Annual Meeting Abstracts. - 2011. - Vol. 118. - Abstract 34.

251.Thomas, G.M. Cancer cell-derived microparticles bearing P-selectin glycoprotein ligand 1 accelerate thrombus formation in vivo /G.M. Thomas, L. Panicot-Dubois, R. Lacroix et al. // J. Exp. Med. - 2009. - Vol. 206, N 9. - P. 1913-1927.

252.Tosctto, A. Predicting disease recurrence in patients with previous unprovoked venous thromboembolism: a proposed prediction score (DASH) / A. Tosetto, A. Lorio, M. Marcucci et til. // J. Thromb. Haemost. - 2012. - Vol. 10, N 6.-P. 1019-1025.

253.Trujillo-Santos, J. RIETE Investigators. Thirty-day mortality rate in women with cancer and venous thromboembolism, findings from the RIETE Registry /J. Trujillo-Santos, J.M. Casas, J.M. Casa ct al. // Thrvmb. Res. - 201 1. ~ Vol. 127, Suppl. 3.-P. S1-S4.

254.Trujillo-Santos, J. Bleeding complications associated with anticoagulant therapy in patients with cancer / J. Trujillo-Santos, J.A. Nieto, A. Ruiz-Gamietea et al.//Thromb. Res. - 2010. - Vol. 125, Suppl. 2 - P. S58-S61.

255.Vadivel, K.. Structural biology of factor Vila tissue factor initiated coagulation /K. Vadivel, S.P. Bajaj // Front. Biosci. - 2012. - Vol. 17. - P. 24762494.

256.Van den Berg, Y.W. The relationship between tissue factor and cancer progression: insights from bench and bedside / Y.W. Van den Berg, S. Osanto, P.II. Rcitsma, H.FI. Versteeg // Blood. - 2012. - Vol. 119, N 4. - P. 924-932.

257. Van Doormaal, F. Coagulation activation and micropartidc-associated coagulant activity in cancer patients. An exploratory prospective study / I\ Van Doormaal, A. Kleinjan, R.J. Bcrckmans ct al. // Thromb Ilaemost. - 2012. Vol. 108, N 1. - P. 160-165.

258.Verso, M. A modified Khorana risk assessment score for venous thromboembolism in cancer patients receiving chemotherapy: the Protccht score /M. Verso, G. Agnelli, S. Bami ct al. // Intern. Emctg. Med. - 2012. - Vol. 7, N 3. - P. 291-292.

259.Verso. M. Prevention of venous thromboembolism in patients with advanced lung cancer receiving chemotherapy: a combined analysis of the PROTECHT and TOP1C-2 studies /M. Verso, G.Gussoni, G. Agnelli // J. 'l hromb. Haemost.-2010.- Vol. 8. - P. 1649-1651.

260. Vormittag, II. High Factor VIII Levels Independently Predict Venous Thromboembolism in Cancer Patients / R. Vormittag // Arterioscler Thromb Vase. Biol. -2009. -N 29.-P. 2176-2181.

261.Walenga, J.M. Thromboelastographic evaluation of blood coagulation in the presence of branded and generic cnoxaparins /J.M. Walenga // International Angiology. - 2012. - Vol. 31, N 6. - P. 517-525.

262.Wang, J.G. Tumor-derived tissue factor activates coagulation and enhances thrombosis in a mouse xenograft model of human pancreatic cancer /J.G. Wang, J.E. Geddings, M.M. Aleman ct al. // Blood. - 2012. - Vol. 1 19, N 23. - P. 5543-5552.

263.Wang, J.G. Levels of microparticle tissue factor activity correlate with coagulation activation in cndotoxemic mice / J.G. Wang, D. Manly, D. Kirchhofer ct al. //J. Thromb. Haemost. - 2009. - Vol. 7, N 7. - P. 1092-1098.

264. Warkentin, T.E. Drug-induced immune-mediated thrombocytopcnia-from purpura to thrombosis / T.E. Warkentin // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 356. -P.891-893.

265. Warkentin, Т.Е. Hcparin-induccd thrombocytopenia / Т.Е. Warkentin // I-Iematol. Oncol. Clin. North. Am. - 2007. - Vol. 21.-P. 589-607.

266. Warkentin, Т.Е. So, does low-molccular-wcight heparin cause less heparin-induced thrombocytopenia than unfractionatcd heparin or not? /Т.Е. Warkentin, A. Greinacher // Chest. - 2007. - Vol. 132. - P. 1 108-1110.

267.Zahra, S. Microparticles, malignancy and thrombosis /S. Zahra, J.A. Anderson, D. Stirling, C.A. Ludlam // Br. J. Haematol. - 2011. - Vol. 152, N 6. - P. 688-700.

268.Zwicker, E. Impedance-based How cytometry for the measurement of microparticles / E. Zwicker // Semin Thromb Hcmost. - 2010. - Vol. 36, N 8. - P. 819-823.

269.Zwickcr, L. Prediction and prevention of thromboembolic events with cnoxaparin in cancer patients with elevated tissue factor-bearing microparticles: a randomized-controllcd phase II trial (the Microtec study) / E. Zwicker, I LA. Liebman, K.A.Bauer et al. // Br. J. Haematol. - 2013. - Vol. 160. N 4. - P. 530-537.

270.Zwicker, L. Tumor-derived tissue factor-bearing microparticles are associated with venous thromboembolic events in malignancy /Е. Zwicker, PI.A. Liebman, D. Neuberg ct al.// Clin. Cancer lies. - 2009. - Vol. 15. N 22. - P. 68306840.