Биомолекулярные методы разработки нового режима лечения субклинического и манифестного гипотиреоза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Шин, Евгения Федоровна

• Шин, Евгения Федоровна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шин, Евгения Федоровна

РАЗДЕЛ I. ОБЗОР И КРИТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ОТЕЧЕСТВЕННОЙ И ЗАРУБЕЖНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ЛИТЕРАТУРЫ .,.,„

1 л. флрмакоэпидемиология гипотиреоза „.

1,2. Современные взгляды на патогенез гипотиреоза и новые возможности КЛИНИЧЕСКОЙ фармакологии.„„

1.2.1. Роль антител в возникновении гипотиреоза: современная фармакотерапия. 2.2, Иеироиммуноэндокринмые механизмы развития гипотиреоза и современная фармакотерапия.--—.

1.2.3. Гдиетические аспекты развития гипотиреоза и возможные способы фармакологического воздействия

РАЗДЕЛ И. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛ ЕДОВАН ИЯ.

2.1. протокол клинического исследования.

2.2, Методы выявления прогностических маркеров эффективности И безопасности фармакотерапии гипотиреоза —.

2.2.1. Радиоиммунологический метод определения концентрации гормонов в сыворотке крови: значение в выявлении прогностических маркеров эффективности и безопасности лечения гипотиреоза.

2.2.2 Методы оценки метаболических показателей крови у пациентов с гипотиреозом: прогностическое значение в оценке эффективности безопасности нового режима лечения.

2.2 3. Современные подходы к оценке иммунопатологического состоящие у пациентов с гип/тшреозом

2.2.4. Масс-спектрометрия плазмы крови пациентов с субклиническим и манифестным гипотиреозом.

2.2 5 Терапевтический лекарственный мониторинг левотырохеиниу пациентов с СГи МГ.„.

2.3. Оценка качества жизни у больных с гипотиреозом.,

2А. Регистрация побочных эффектов лекарственных средств, включенных в стандартный и новый режим лечения гипотиреоза

2.5. Основные виды клинико-экономической оценки диагностических и терапевтических МЕРОПРИЯТИЙ У пациентов с гипотиреозом

2.6. Методы статистической обработки результатов клинического исследования

РАЗДЕЛ ПК РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ «

3.1. Особенности гормонального профиля у пациентов с субклиническим н манифестным гипотиреозом на фоне стандартного и разработанного режимов лечения

32. Особенности динамики иммунного статуса у пациентов с гипотиреозом в исходе аит на фоне стандартного и разработанного режимов терапии.,«.

3.3. динамика метаболических параметров у пациентов с сг и МГ до назначения и на фоне стандартного и разработанного режимов терапии.—.

3.4. терапевтический лекарственный мониторинг и основные фармакокинетические показатели левотироксика у пациентов с гипотиреозом на фоне стандартного и разработанного режимов терапии ,,,,,,,,.

3.5. ДИНАМИКА ПРОТЕОМНОГО ПРОФИЛЯ ПЛАЗМЫ КРОВИ ПАЦИЕНТОВ С СГ И МГ НА ФОНЕ СТАНДАРТНОГО И РАЗРАБОТАННОГО РЕЖИМОВ ФАРМАКОТЕРАПИИ-----------------------—

3.6. Динамика показателей качества жизни у пациентов с с Г и мг на фоне стандартного и разработанного режимов лечения.

3.7, Динамика корреляционных зависимостей между гормональными, иммунными и метаболическими показателями на фоне различных режимов лечения гипотиреоза —.„.■»«,.,

3,8- динамика частоты и тяжести побочных эффектов на фоне стандартного и разработанного режимов л еч ения сг и мг.

3.9. Сравнительный клинико-экономический анализ нового режима терапии ct И мг и «типичной» практики ведения пациентов—.]

РАЗДЕЛ IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННЫХ ИССЛ ЕДОВ АН ИЙ ™.

4.í. механизм фармакологической регуляциияевотироксиком и глутоксимом иммуноэидокринных сетевых взаимодействий при гипотиреозе.

4.2. Имм у h о- метаболическое звено механизма реализации фармакологических эффекгов левотнроксина и глутоксима у пациентов с гипотиреозом—*.„.

4.3. гипотетические механизмы устранения внутри клеточных сигнальных и геномных пере строек у г1ациентов с сг и мг левотироксином и глутоксимом»•■„.—

4.4. Гипотетические механизмы психокоррегирующего эффекта левотнроксина и глутоксима у пациентов с СГ и МГ

ЗАКЛ ЮЧЕНИЕ. i

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Биомолекулярные методы разработки нового режима лечения субклинического и манифестного гипотиреоза»

А кмуальиость.

Проблемы тнреодологин приобрели особую актуальность, т.к. по своей распространенности заболевания щитовидной железы (включая их скрытые формы) превосходят сахарный диабет. В зарубежной медицинской литературе появляется все больше информации о влиянии тирсондной патологии на КЖ детей, подростков и взрослого населения [УапсЗегршпр МТи соавт,, 1995, А^ЫпИотЬщЦ Р. и соавт,, 1999, Мельниченко Г.А., 2003]. Тнреондная дисфункция приводит к возникновению таких осложнений со стороны различных органов н систем, как систолическая и днастолнческая дисфункция, мягкая днастоличсская гипертензня, атеро генная днелнпидемия, ИБС, расстройства когнитивных функций, а также поведенческие нарушения.

В медицинской литературе большое внимание уделяется распространенности гипотиреоза. По данным зарубежных исследований общая распространенность манифестного гипотиреоза в популяции составляет 0,2 - 2%, СГ -примерно 7 - 10% среди женщин и 2 - 3% среди мужчин [А.СогсНп и соавт., 1972, И.Е^сЯяеп и соавт., ¡9в#, Уап<1егршяр MJ.it соавт,, 1995}. В России эпидемиологические исследования, посвяшенные распространенности гипотиреоза и его осложнений, находятся в самом начале. По данным Министерства здравоохранения и социального развития Ростовской области гипотиреоз у подростков регистрируется у 35 человек ежегодно, у взрослых - у 2877 человек еже* годно.

В настоящее время не существует научно обоснованных клинических рекомендаций по эффективному и безопасному способу лекарственной профилактики ЛИТ, являющегося основной причиной гипотиреоза, за исключением заместительной терапии уже развившегося гипотиреоза. Эффективная лекарственная профилактика гипотиреоза должна быть направлена на снижение титра аутоантител и быстрое подавление воспалительной активности, уменьшение активности аполитически х процессов, появляющихся уже в стадии СГ. Достаточно спорным является вопрос о необходимости назначения пациентам с СГ левотироксина. По-прежнему открытой является проблема фармакологической коррекции иммунных нарушений у данного контингента больных.

При этом назначение левотироксина пациентам с МГ не подвергается сомнению. Однако активность аутоиммунных процессов при МГ остается высокой, несмотря на назначение ленотирокенна. До сих пор отсутствует объективная оценка влияния левотироксина на молекулярные звенья, лежащие в основе аутоиммунного процесса при гипотиреозе, с последующим выявлением новых мишеней для перспективных лекарственных средств.

Становится очевидным, что решение проблемы доказательной терапии СГ и МГ возможно на основе новых высокотсхнологнческих биоаналитических методов и математических решений, составляющих основу технологической платформы оптимизации лечения гипотиреоза.

Актуальность данной темы связана с необходимостью разработки Протокола ведения больных с гипотиреозом на основе доказательных данных научных исследований с предоставлением объективной информации об эффективности и безопасности режимов терапии СГ и МГ. Исследование позволит провести сравнительную экономическую оценку лечения гипотиреоза левотнрок-енном и нового способа терапии, включающего левотироксин и им мунатронное лекарственное средство, которое способствует реставрации иммунного профиля у этих пациентов.

Диссертационная работа выполнена в рамках комплексно-целевых научных программ «Медико-биологические проблемы», «Разработка новых методов клинической оценки действия лекарственных веществ». Тема выполнена в НИР РостГМУ. Утверждена на заседании Ученого Совета РостГМУ (Протокол № 5 от 31 мая 2006 года).

Це.шо настоящей работы является разработка системы высокоспецифичных биомолекулярных методов оценки эффективности м безопасности нового режима фармакотерапии СГ и МГ.

В соответствии с поставлен мой целью необходимым является решение следующих зя<)ач:

- исследовать влияние терапии левотнроксином и его комбинации с глу-токснмом на нейроэндокринное и иммуно-метаболнческое звенья патогенеза СГ н МГ на основе новых бноаналнтическнх методов;

-провести масс-спсктральный анализ основных белков - биомаркеров нрогресснрования гипотиреоза в плазме крови на фоне стандартного н нового режимов лечения;

- выявить корреляционные взаимосвязи показателей гормонального профиля крови с показателями протсомното профиля крови на фоне приема лево-тироксина н его комбинации с глутокснмом у пациентов с С Г и МГ;

- выявить чувствительные и специфичные параметры оценки эффективности применения левотнрокенна н t лутокснма у пациентов с СГ и МГ; исследовать особенности фарыакокинетнкн лсвотироксина у пациентов с СГ н МГ в условиях СРТ и комбинированного приема с глутоксимом;

- провести оценку КЖ пациентов с СГ н МГ на фоне СРТ и нового режима лечения;

- провести клинико-экономнческое обоснование целесообразности применения нового режима лечения СГ н МГ н повой системы оценки его эффективности н безопасности

Научная новшиа работы.

В работе впервые представлены закономерности динамики гормонального, метаболического и иммунного профиля плазмы крови пациентов с СГ и МГ на фоне СРТ и нового режима лечения.

Впервые в работе показаны корреляционные взаимосвязи между параметрами гормонального и протсомного профиля крови пациентов с СГ и МГ на фоне терапии левотнроксином и его комбинации с глутокснмом, что позволило выявить и рекомендовать чувствительные и специфичные показатели эффективности и безопасности при разработке нового режима лечения,

Впервые в работе представлен анализ особенностей фармакокннетнчески х параметров н выраженности фармакодннамичсскнх эффектов левотнрок-енна с оценкой его ФК/ФД модели в группах пациентов с СГ и МГ на основе новых биоаиалнтичсскн х методов исследования.

В диссертационной работе представлена новая комплексная схема механизма реализации фармакодин омических эффектов левотироксина и глутокен-ма в условиях гипотиреоза, предполагающая анализ перспективных биомолекулярных целей для разработки новых лекарственных средств,

В работе впервые выполнена сравнительная клин и ко-экономическая оценка работы стандартной системы и новой системы высокотехнологических биоаналитическнх методов для разработки режимов лечения гипотиреоза, Научно-практическая ценность работы.

Полученные данные позволяют рекомендовать новую систему биомолекул ирных методов оценки >ффективиости и безопасности новых режимов лечения С Г н МГ при внедрении их в клиническую практику.

В диссертационном работе разработаны показания к началу терапии леяо-тироксином в группе пациентов с СГ.

Для внедрении в клиническую практику предложена разработанная сие-тема TJ1M левотироксина для пациентов с СГ и МГ' как лекарственного средства с узким терапевтическим диапазоном.

В диссертационной работе впервые разработана система оценки КЖ пациентов с гипотиреозом, которая может быть рекомендована для оценки качества лекарственной помощи в повседневной практике врачей-эндокринологов.

Результаты клнннко-экоиомнческого анализа работы двух систем оценки эффективности и безопасности различных режимов лечения гипотиреоза» а также СРТ и нового режима терапии являются основой для принятия решения о включении лекарственных средств в Протоколы ведения пациентов с СГ и МГ-Оснаеныс положения, выносимые на защиту.

1- Закономерности изменения показателей работы кейроиммуноэнлокрин-ных сетевых взаимодействий и организме пациента на фоне СРТ и нового режимов лечения гипотиреоза.

2. Разработанная система специфичных и чувствительных показателей биомолекулярных методов оценки эффективности новых режимов лечения гипотиреоза.

3. Новая интегральная схема механизма реализации фармакодинамическкх эффектов левотнроксинз л глулмссйма на молекулярном уровне у пациентов с гнпотиреозом.

4. Особенности фармакокннетики левотироксииа при монотерални и его комбинированном приеме с глутоксимом пациентами с СГ н МГ.

5. Динамика параметров шкал оценки КЖ пациентов с СГ и МГ в условиях приема нового режима терапии.

6. Доминирующая экономическая альтернатива при применении новой системы методов оценки эффективности и безопасности режимов лечения гипотиреоза.

Апробация работы.

Основные положения диссертации обсуждены на конференции кафедры фармакологам и клинической фармакологии РостГМУ, Материалы диссертации доложены на ежегодных Итоговых научных конференциях студентов, молодых ученых и специалистов РостГМУ (г. Ростов-на-Дону, 2001-2004 гг.), на IX, X. XI, XII, XIII Российском национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2002-2004 гг.) и научно-практической конференции «Управление качеством в здравоохранении: лицензирование, стандартизация, клин неэкономический анализ» (г. Москва, 2005 г.)

Внедрение результатов работы.

Полученные результаты работы включены н материалы лекций и семинаров для студентов, интернов и ординаторов на кафедре фармакологии и клинической фармакологии РостГМУ. Новая технологическая платформа при разработке нового режима лечения гипотиреоза работает в Междисциплинарной аналитической лаборатории ЮНЦ РАН г. Ростова-на-Дону. Структура работы.

Диссертация изложена нв 193 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения, заключения, практических рекомендаций, выводов, и списка литературы, включающего 121 источник (из них отечественных - 23 источника, иностранных - 98 источников), Работа иллюстрирована 42 таблицами и 40 рисунками. Публикации.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Шин, Евгения Федоровна

ВЫВОДЫ

1, Добавление глугокенма в режим лечения гипотиреоза и оптимизация назначения пациентам левотирокенна с помощью ТЛМ приводит к достоверному снижению концентрации АКТГ. ТТГ, кортизола, показателей системы ПОЛ, уровней CD47CD8*» CD95*. Jg М. Ig G, IL-l.TNF-a при значимом увеличении содержания Т$ и Т4 в крови, активности ЛОС крови, уровнен CD16",

CD25*, CD72*. IgA.

2- Новый режим лечения оказывает положительную динамику на качественный состав молекулярных маркеров нрОфесснрованнл гипотиреоза, предполагавший увеличение показателей интенсивности NIS. ТТ'Ф I, белка, связывающего тнреонднын гормон внутри клетки, Рах-8, ТПО. ТГ. DIO I, DIO II, DIO 111, рецепторов к тиреоидиому гормону, тин и н подтип pi, гипотетического белка, активирующего МЛР-киназу. УДФ-глюкуронознл-трансферазы при статистически значимом уменьшении интенсивности рецепторов к "ГГГ, ТСГ.

3, Комбинированный режим лечения гипотиреоза способствует достоверной трансформации отрицательной корреляционной зависимости между кон-центрацнсй 1; в крови пациентов с СГ и МГ и уровнем интенсивности NTS, ТТФ I. белка, связывающего тнреонднын гормон внутри клетки. Pax-Я. ТПО. ТТ. ТСГ, DIO I. II, III, рецептара к тиреондному гормону, подтип pi и тип и, гипотетического белка, активирующего МАР-киназу. в положительную корреляционную зависимость.

4 Чувствительными и специфичными параметрами для оценки эффективности нового режима лечения гипотиреоза являются показатели концентрации 'Г) и интенсивности биомаркеров гипотиреоза и протсомном профиле крови пациентов.

5. Проведение ТЛМ левотирокенна в комбинации с глутоксимом у пациентов с СГ и МГ приводит к статистически значимому увеличению максимальной концентрации левотирокенна в крови, средних значений площади иод кривой «концентрация-время», уменьшению времени достижения его максимальной концентрации.

6. Применение левотирокенна с учетом ТЛМ и глутоксима позволяет статистически значимо уменьшить средние значения BI и достоверно улучшить значения показателей шкал физического и эмоционального функционирования опросника MOS-SF-36 в группах пациентов с СГ и МГ.

7. Применение бноаналитнческих методов для оценки эффективности и безопасности разработанного режима фармакотерапии СГ и МГ, которая включает анализ динамики протеомного профиля плазмы крови, ТЛМ и КЖ пациентов, показывает доминирующую экономическую альтернативу.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Разработка и внедрение новых режимов лечения гипотиреоза в клиническую практику должны сопровождаться новой системой оценки их эффективности и безопасности на основе инновационных биомолекулярных методов исследования, предполагающей анализ протеомного профиля плазмы крови, показателей ТЛМ и опросников для определения уровня КЖ пациента

2. В клинической практике может быть рекомендован ТЛМ левотн-роксина в соответствии со следующей схемой его проведения у пациентов с СГ и МГ:

Моменты ВЗНТИЯ нрпб к~р|ШН ДЛЯ ТЛМ левоткрокеина СГ МГ

1трчка Перед дотай Псрел дозой

2 (ч, после дозы) 6

3 (ч. поел? дозы) « 5

3. Целесообразным является применение фармакологической коррекции ней роим муноэндокринных сетевых взаимодействий у больных с СГ и МГ аутоиммунного генеза модификатором биологического ответа - глутокси-мом, что существенно отражается на скорости прогресснрования гипотиреоза у данного контингента больных.

4. В условиях повседневной клинической практики может быть рекомендован интегральный коэффициент адаптации организма пациентов с СГ н МГ, который рассчитывается в уравнении регрессии применительно к основному патологическому процессу;

А=ФК + (ИП+ГП+ИКЖ+ПП), где А - степень адаптации (полная при значениях от 45 до 55 у след., неполная - при значениях от 2 усл. ед. до 45 усл. ед., лиэадаптацих при значениях 2 уел, ед. и менее); ТТГ/Т4- соотношение концентрации ГТГ и T«; ИП - интегральный показатель функционирования иммунной системы, включающий CD47CD8'+CD25*; ИКЖ - индекс качества жизни (а баллах) для пациентов с СГи МГ (шкала «КЖ больных с гипотиреозом по индексу Zulewski-Bufevvich»); ПГТ-протеомный профиль DÍO Ш+ рецептор к ти-реоидному гормону, подтип {51+ рецептор к тиреондному гормону, тип а.

5, В клинике рекомендуется оценивать динамику показателей КЖ до назначения и на фоке проводимой терапии гипотиреоза с помощью общего опросника MOS-SF-36, специализированной шкалы «КЖ больных с гипотиреозом по индексу Zulewski»Bulewich)K

6. Разработка и внедрение в клиническую практику новых режимов лечения гипотиреоза должны сопровождаться предварительным КЛНЯнко-экономическим анализом с применением основных и вспомогательных методов анализа диагностических и лечебных технологий.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шин, Евгения Федоровна, 2007 год

1. Ашмзрнн, И, П. Биохимия мозга / И, П. Ашмарлн, П, В. Стукалова, Н. Д, Ещенко. СПб, : С,'Петербургский университет, 1999, - 252 с,

2. Бабичев, В, Н. Нейроэндокрннологня пола / В, Н, Бабичев, М. : Наука, 1991.-223 с.

3. Бнйгазн, П. Механизмы иммунопатологии / П. Бийгазн, С. Коен, П. А. Уорд, Р,Т. Мак-Класкн. М. ; Медицина, 1983--400 с.

4. Винницкий, Л. И. Иммунная терапия сепсиса миф или реальность / Л, И- Винницкий, И. М. Витвнцкая, О. Ю. Попов // Анестезиология и реаниматология, - 1997. - Кг 3. - С. 89-95.

5. Интраглобнн Ф. // Москва. 2001. 19с.

6. Кандрор, В. И, Современные проблемы тнрендологнн ! В. И. Кандрор. // Пробл. эндокрннол. 1999. - Т. 45, - X? 1. - С. 3-7,

7. Кожемякин, Л, А, Биохимические механизмы биорегуляторных -эффектов экзогенных пептидов / л. А. Кожемякин И Пептидные биорегуляторы цитомедины. СПб. -1992. - С. 77-78,

8. S. Кожемякин, Л, А, Глутамед (МФ} ■ метаболический нммуномодулятор и гемопоэтическнй фактор / Л. А. Кожемякин, М. Б. Балазовский // Сб. тез. докл, V Росснйск. нац. конгр. «Человек н лекарство». М., 2001. - 622 с.

9. Кожемякин, Л, А. Молекулярнеьгенетические аспекты противоопухолевой активности препарата глутокснм / А. С. Белохвостое, В. Г Антонов, К, В. Гораннн, Г. А. Сакута, П. В. Перестенко // Вопросы онкологии, 1999, * Т. 45, -Л? б.-С. 27-3 К

10. Кузьмина, Н. С, Определение антител к тиреопероксилазс и тиреогло-булкну при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы, 1 R С Кузьмина, Г. Ц Кузнецова, В В. Свиридов Н Медицинская иммунология. -2001, Т. 3» - Jfe 2. - С- 184-197.

11. Машсвекий, О, А. Диагностика аутоиммунного тиреоидита у детей / О.

12. A. Машевский, Д. С. Нурмухалитова, Н Медицинская иммунология, 2001, - Т, 3, - № 2, - С-188-189.

13. Петунина, Н.А, Сердечно-сосудистая система при заболеваниях щитовидной железы / Н. А, Петунина И Сердце: журнал для практикующих врачей. 2003. - Т. 2, - № б. - С, 272-279.

14. Рячев, рг Р. Митохондрии и тнреоидные гормоны (Р, Р, Рячев, Л.: Медицина, 1969. 223 с.

15. Северин, Е. С. Роль фосфорнлнрования в регуляции клеточной активности IЕ. С, Северин, М. Н. Кочеткова, М.: Наука,. 19S5. 286 с,

16. Симбирцев, А. С. Биология семейства интерлейкнна-1 человека / А. С. Симбирцев И Иммунология. 1998. - № 3. - С, 9-\ 7.

17. Соколов, Е. И. Гемодинамнческне механизмы снижения физической работоспособности при гипотиреозе и тиреотоксикозе / Е, И. Соколов, А. П. Заев. Р. П. Ольха Н Кардиология, !Ш. - № 8 - С 63-67.

18. Терещенко, И. В. О субклиннческом гипотиреозе у больных ншемиче-ской болезнью сердца / И. В, Терещенко, В. В, Цепелев, Э.С. Иванова // Кардиология. 1993. - № М. - С. 45-47.

19. Фадеев, В- В. Аутоиммунный тнреонднт. Первый шаг к консенсусу / В.

20. B. Фадеев. Г- А- Мельниченко, Г. А. Герасимов // Пробл, эндокринол. 2001,1. Т. 47. №4-С. 7-13.

21. Шрейбер, Б. Патофизиология желез внутренней секреции Н Б. Шрей-бер. Прага : Авиуенум, 3987. 493 с.

22. Adams, D, D. The change in thyroidal I 131 conlcni between 8 and 48 hours as an index of thyroid activity / D. D, Adams, H D. Purves // J Clin Endocrinol Mctab. 1957. Vol. 17. - № I. - P. 126-132.

23. Akmayev, J. G. Role of bypothaJamic circuitries in neuroendocrine regulations; hypothalamus endocrine pancreas interactions, a new concept. / I. G. Akmayev tt Acta Morphol. Acad. Sci. Hung. -1983, - Vol. 31 - P. 137-157.

24. Atkinson, M A. What causes diabetes? ! M. A, Atkinson, N. K. MacJaren // Sci. Am. 1990. - Vol. 263. - № I - P. 62-63, 66-71.

25. Azuma, Y. HLA-DR antigens in Japanese with Hashimoto's thyroiditis and Graves' disease l У. Azuma, T. Sakurami, Y. Ueno // Endocr. jap. !9fi2. - Vof. 29. -№ 4. - P. 423-427.

26. Ban, E- Brain interleukin 1 gene expression induced by peripheral lipopoly-saccftaride administration i E. Ban, F Haour. R. Lenstra // Cytokine. 1992. - Vol. 4.-№ l.-P.48-54.

27. Barakate, M, S. Total thyroidectomy is now the preferred option for the surgical management of Graves' disease f M, S, Barakate, G, Agarwal, T. S. Reeve H ANZ J Surg. 2002. - Vol. 72. - P. 321-324.

28. Olackstonc, N. B. The evolution of meelianism of cell suicid / N. B. Blackstone. D, R. Green HBioessays. 1999. - Vol.21. l.-P. 84-88.

29. Bode, H. H. Familial lymphocytic thyroiditis: analysis of linkage with histocompatibility and blood groups / H. H. Bode, M E. Dorf// ibid. 1973. - Vol. 37. №5.-P. 692-697.

30. Bodmcr, W. F. Models and mechanisms for HLA and disease associations / W. I Bödmet // J, exp. Med, I9S0. - Vol. 152, Jfc 2. - P. 353-357.

31. Bunevicius, R. Effects of thyroxine as compared with thyroxine plus triiodothyronine in patients with hypothyroidism / R. Bunevicius, G. Kazanavicius, R, Zalinkeviclus. A. J. Prange // N Engl J Med 1999, Vol. 340. №6, P 424-429,

32. Caturegli, P Epitops on thyroglobulin: a study of pacients with thyroid diseases / P. Caturegli, S, Mariotti, R, C. Küppers // Autoimmunity. 1994. - Vol. 18, № 1.-P. 41-49,

33. Chen, H. H. Studies on lipids and the activity of Na+, K+-ATPasc in lens fibre cell / H. H. Chen, W L. Dean, D. Borehman // J. Invest Ophthalmol Vis Sei, 1993. Vol. 32 P. 931-956.

34. Chiovato, L. Incidence of antibodies blocking thyrotropin effect in vitro in patients with euthyroid or hypothyroid AT / L, Chiovato, P. Vitti, F. Saniini // i. Clin. Endocrinol, Metab. 1990. - Vol, 71. - P. 40-45.

35. Chopra, I.J. / Abnormalities in thyroid function in relatives of patients with Graves' disease and Hashimoto's thyroiditis: lack of correlation with inheritance of HLA-B8 /1, J, Chopra, D. H. Solomon, U- Chopra, E. Yoshihara, P. I. Terasaki, F.

36. Smith It J. clin. Endocr. 1977. - Vol. 45, № 1, - P. 45-54.

37. Cohen, I R, The self, the world and autoimmunity / II, R, Cohen // Sci. Am. 1988, - VoL 258. - P, 52-60.

38. DeGroot, L, J Does the management of papillary thyroid carcinoma make a difference in outcome / L. J. DeGroot., E. L. Kaplan, F. H. Straus, M. S. Shukla U WorldJ Surg, 1994 . - Vol. 18. - P. 123/

39. Demaine, A, Analysis of Immunoglobulin VII and TCR C Polymorphisms in a Large Family with Thyroid Autoimmune Disorder / A. Demaine, K. J. Welsk, B, S. Ha we. N. R. Farid // J. clin. Endocr. 1987, - Vol. 65. - № 4 - P, 643-646.

40. Berry, N. Protein kinase C and T cell activation / N, Berry, Y. Nishixuka U European Journal of Biochemistry. 1990. - Vol. 189. - № 2. - P. 205-214.

41. Cell suicide in health and disease / R. C- Duke. D. M, Ojcius, D. E. Young H Sci. Am. 1996, Vol. 275. P80-S7,

42. Ellyin1 F. M. Hypothyroidism complicated by angina pectoris: therapeutic approaches / F, M. Ellyin, Y. Kumar, J. C, Somberg it J. clin. Pharmacol. 1992. -Vol.32- P. 843-847.

43. Farid, N. R. Polyglandular autoimmune disease and HLA / N. R. Farid, B. Larsen, R, Payne // Tissue Antigenes, 1980. - Vol. 16. - № 1. - P. 23-29.

44. Farid, N. R. Immunogenetics of autoimmune thyroid disorders / N. R. Farid // Erwlocr. Mctab. Clin. N. Amer. 1987. - Vol. 16. - № 2. - P. 229-245.

45. Farrar, W. L, Visualization and characterization of interleukin 1 receptors in brain / W. L. Farrar, P L., Killian, M. R. Ruff, J. M. Hill, C. B. Pert t) J. Immunol. 1987, Vol. 139. P,459-463.

46. Filhol, O. DNA binding activity of casein kinase II / O. Filhol, C. Cochet, E. M. ChambazZ/Bioccmical and Biophysical Research Communications . 1990.1. Vol. 173.Jfe3.-P 862-871.

47. Foulkes, N. S. More is better; activators and repressors from the same gene / N. S, Foulkes, P, Sassone-Corei //Cell 1992. - Vol. 68. - № 3 - P. 411 -414,

48. Freckcr, M, Genetic factors in Graves' ophthalmopathy / M. Freckcr, V, Stcnszky, C, Bala«, L. Kozma, E. Kraszits, N. R. Farid ft Clin Endocrinol. 1986 ■ Vol, 25.- Hb 5. - P, 479-485.

49. Freedman, L, P. Anatomy of the steroid receptor zinc Finger region / L, P. Freedman U Endocrinol. Rev. 1992. - Vol. 13. - № 2. - P. 129-145.

50. Oilman, A, G. The Albeit Lasker Medical Awards, G proteins and regulation of adenylyl cyclase t A. G. Gilman // J.Am.Med,Assoc. 1989. - Vol. 262. - Jfe 13.-P. 1819-1825.

51. Gordon, J. Signals for survival and apoptosis in normal and neoplastic B lymphocytes / J. Gordon, C. D. Gregory, G, Grafton. J. D. Pound !t Adv Exp Med Biol. -1996, Vol 406, - P. 139-144.

52. Grumet, F. C. HL-A antigens as markers for disease susceptibility and autoimmunity in Graves' disease / F, C. Grumct, R. O- Payne, J. Konishi, J. P. Kriss H J Clin Endocrinol Metab. 1974, - Vol, 39. - № 6 - P II15-1119.

53. Grumet, F. C. HL-A antigens in Japanese Patients with Graves' disease t F. C. Gruroei, R. O. Payne, J. Konishi, T. Mori, J. P. Kriss // Tissue Antigenes. 1975, - Vol. 6. - Jfe 5. - P. 347-352.

54. Hall, A, G, Review: the role of glutation in the regulation of apoptosis / A. G. Hall H Eur J Clin Invest. 1999. - Vol. 29. - № 3. - P. 238-245.

55. Hay, I- D. Thyroiditis: a clinical update / I D. Hay it Mayo Clin. Proc. -1985. Vol. 60. - № 12. - P. 836-843.

56. Heo, Y. Lead differentially modifies cytokine production in Vitro and in Vivo / Y. Heo, P. J. Parsons. D- A. Lawrence it Toxicol. Appl. Pharmacol. 1996. -Vol. 138.-P. 149-157.

57. Hoch, F. L. Biochemical actions of thyroid hormones / F. L, Hoch it Physiol Rev -1962. Vol. 42. - p 605-673.

58. Iwatani, Y. Thyrocyte HLA-DR expression and interferon-gamma production in autoimmune thyroid disease / Y, Iwatani, H. C, Gerstein, M. Jitaka, V. V. Row, R. Volpe Hi, Clin. Endocr, 1986, - Vol. 63 - № 3 . - P 695-708.

59. Kamata, H. Redox regulation of cellular signaling / H Kamata, H. Hirata t! Cell Signal. 1999. - Vol. 11. N* 1. - P, 1-14.

60. Karin, M. New twists in Gene regulation by Glucocorticoid Receptor Is DMA Binding Dispensable? t M. Karin // Cell. 1998. - Vol. 93 - № 4, - P. 487-490.

61. Kate, D. Dominant negative activity of an endogenous thyroid hormone receptor variant (alpha 2) is due to competition for binding sites on target genes / D. Kaiz, M. A. Lazar // J. biol. Chem. 1993, - Vol, 268. - № 28. - P, 20904-20910.

62. Kriss, J, P, Isolation and identification of the long-acting thyroid stimulator and its relation to hyperthyroidism and circumscribed pretibial myxedema / J, P. Kriss. V, Pleshakov, J. R Chien // J. Clin. Endocrinol 1964, - Vol. 24. - P 10051028.

63. Kumar, S, Regulalion of caspase activation in apoptosis: implication in pathogenesis and treatment of disease / S. Kumar // Clinn. Exp. Pharmacol. Physiol. 1999. - Vol. 26 - № 4 - P. 295-303,

64. Lakarija, M. Transient neonatal hypothyroidism characterization of maternal antibodies to the thyrotropin receptor / M, Lakarija, J, M. McKenzie, M, S, Eid-son U J. Clin. Endocrinol, Metab. 1990. - Vol, 70. - P. 1239-1246,

65. Larsen, P. R, Ontogenesis of thyroid function, thyroid hormone and brain development, diagnosis and treatment ofcongenital hypothyroidism / P. R. Larsen U The Thyroid and Its Diseases. 1996. Vol. 7. № 6. P.541-567.

66. Lazar, M. A. Thyroid hormone receptors: multiple forms, multiple possibil iiies / M. A, Lazar It Hndocr. Rev -1993. Vol. 14 - № 2 - P. 184-193.

67. Levitzki, A. Beta-adrenergic receptors and their mode of coupling to adenylate cyclase / A, Levitzki //. Physiol.Rev. ■ 1986. Vol. 66 - № 3 - P. 819-854,

68. Livingtone, M S. Loss of calcium/calmodulin responsiveness in adenylate cyclase of rutabaga, a Drosophila learning mutant / M. S. Livingtone, P. P. Sziber, W. C, Qiunn // Cell. 1984 - Vol. 37. - P. 205-209.

69. Marcocci, C. Thyroid ultrasonography helps to identify patients with diffuse lymphocytic thyroiditis who are prone to develop hypothyroidisen / C. Mar-cocci, P. Vitti, F. Cetani, A, Pinxhera//J. Clin. Endocrinol. Mctab 1998. - Vol, 72. -P. 209-218.

70. Mariotti, S, Antythyroid peroxidase antibodies in thyroid diseoses / S. Mariotti, P. Caturegli, P. Piccolo, G. Barbesino, A. Pinchera it J. Clin. Endocrinol. Mctab. 1990. - Vol. 71.-P. 661-669.

71. Mariotti, S- The aging thyroid / S. Mariotti, C, Franceschi, A, Cossarizza, A. Pinchera //Endocrine Rev. ■ 1995. Vol. 16. - P- 686-715.

72. McAllister, R. M. Thyroid status and exercise tolerance. Cardiovascular and matabolic considerations ! R- M. McAllister, M. D, Pelp, M H. Laugh! in // Sports Med. 1995. - Vol. 20. - Ke 3. - P 189-198

73. Nakagawa, T. Clinical evaluation of serum CEA level in various malignant tumors (author's trans!) / T, Nakagawa, K. Horiuchi, Nagai Met H Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 1978. - Vol. 43. ■ P. 389-399.

74. Nydcgger, E. Treatment of Autoimmune Disease: Synergy Between Plasma Exchange and Intravenous Immunoglobuhns t E. Nydegger, M. Sturzeneggcr // Therapeutic Apheresis, 2001, - Vol. 5. - P, 186.

75. Ogasawara, T. NS-3 (CG3703), an analog of thyrotropin-releasing hormone, ameliorates cognitive impairment in rats / T. Ogasawara, Y. Ukai, M. Tamura, K. Kimura it Phamiacol.Biochcm. Behav. 1995. - Vol. 50, - № 4 - P. 499453,

76. Oppenheimer, J, H. Specific nuclear triiodothyronine binding sites in rat liver and kidney / J. H. Oppenheimer, D. Koemer, IL L. Schwartz, M. L Surks U J Clin Endocrinol Metab. 1972. - Vol. 35- - Jfe 2. - P. 330-3.

77. Auwerx, J AP-l (Fos-Jun) regulation by IP-1: cfTcct of signal transduction pathways and cell growth / J. Auwerx, P. Sassonc-Corsi // Oncogene. • 1992. Vol. 7.11. - P. 2271-2280.

78. Pelletier, G, Immunohistochcmical localization of hypothalamic hormones t G, Pelletier, R, Leclerc, D, Dube !t J Histochem Cytochcm. 1976. - Vol. 24. - № 7.-P. 864-871.

79. Parmentier, M. Molecular cloning of (he thyrotropin reccplor / M, Parmentier, F. Libert, G Maenhaut, A. Lefort, C. Gerard, J. PerreL, J Van Sandc, J, E. Dumont, G. Vassan // Science. 1989. - Vol. 246. - P. 1620-1622.

80. Perk in, J. L, Agonist-induced descnsitizalion of the beta-adrenergic receptor-linked adenylate cyclase ! J. L. Pcrkin. T. K. Harden // Pharmacol Rev. 1983, Vot. 35. P. 5-32.

81. Pfeuffer, E. Adenylate cyclase from bovine brain cortex; purification and characterization of the catalytic unit / E. Pfeuffer, S. Mollner, T. Pfeuffer // EMBO J 1985. - Vol. 4. - P, 3675-3679.

82. J01. Pies, M. Cardiovascular parameters in transient hypothyroidism / M, Pies, J, Hellermann, N. Trcese // 2. Kardioi. 1995. - Vol. 84. - № 9. - P. 668-674.

83. Raston. M. On the TRAIL from p53 apoptosis? / M. Raston // Nature Genetics- 1997.-Vol. 187 .-Jftl.-P- 127-137.

84. Recs Smith, B. Antibodies to the thyrotropin receptor / B. Rees Smith, S, M. McLachlan, J. Furmaniak H Endocrine Rev. 1988- Vol. 9.-P. 106-121.

85. Refetoff, S. The syndromes of resistance to thyroid hormone I S. Refetoff, R E. Weiss, S. L Usala// Endocr. Rev. 1995. - Vol. 14. - №3. - P. 348-399.

86. Romaldini, J. H- Effect of L-thyroxine administration on antithyroid antibody level, lipid profile, and thyroid volume in patients with Hashimo-to's thyroiditis / J. H. Romaldini, M M. Biancalana, D. Figuciredo // Thyroid. 1996- - Vol. 6 -183-188,

87. JOS. Sawin, C. T. Low serum thyrotropin concentrations as a risk factor for atrial fibrillation in older persons / C. T Sawin, A. Geller, P. A. Wolf, A- J. 13clanger, E. Baker, P. Bacharach // N Engl J Med, 1994. - Vol. 331. - P. 1249— 1252.

88. Schnitman, M. A. 12th International thyroid congcrss I M. A. Schnitman // Endocrinol. Japonica. 2000. - Vol. 47, - P. 91.

89. Slatosky, J. Thyroiditis: Differential Diagnosis and Management / J. Sla-tosky, B. Shipton//American Family Physical. 2000. - Vol. 59, - p 615-21,

90. Stagnaro-Yrecn, A. Postpartum thyroiditis / A. Stagnaro-Yreen // J. Clin. Endocrinol, Mctab, 2002. - Vol, 9, - P. 4042-4047,

91. J12. Sternberg. A. D. Mixed ema and coronary artery desease a comparative autopsy study / A. D. Sternberg // Ann. Inter, Med, -1968. - Vol. 68. - P. 338-344

92. Treisman, R. The serum response clement / R. Treisman // Trends Biocbem Sei, -1992. Vol. 17. - № 10 - P. 423-426.

93. Troppmair, J. Apoptosis regulation Raf, Bcl-2, and R-Ras / J. Troppmair, U. R- Rapp U Recent Results Cancer Res, 1997. - Vol, 143, - P, 245-249.

94. Vassart, G. The thyrotropin receptor and the regulation of thyroid function and growth / G. Vissart. J, E Dumont // Endocrine Rev. 1992. - Vol. 13. - P 596611.

95. Weetman, A. P Autoimmune thyroid disease; further developments in our understanding / A. P. Weetman, A. M. McGregor // Endocrin. Rev. 1994. - Vol. 15.- P. 7g®-830.

96. Wick G-, Boy D.R. Effector mechanism in thyroid autoimmune diseases. In: Klein E.t Horsier F, A-, eds. Autoimmunity in thyroid diseases. Stuttgart; Schaut-taucr. —Vertag; 1979. P.23— 29.