Клинико-функциональная характеристика состояния поджелудочной железы при гипотиреозе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Барышникова, Оксана Владимировна

• Барышникова, Оксана Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Барышникова, Оксана Владимировна

СОДЕРЖАНИЕ

Стр.

Введение

Глава I. Обзор литературы

1.1 Заболевания поджелудочной железы в структуре современной патологии

1.2 Функциональное взаимодействие поджелудочной железы и щитовидной железы

1.3 Современные методы коррекции нарушений функционального состояния поджелудочной железы

Глава II. Материалы и методы исследования

2.1. Расчет объема выборки

2.2 Общая характеристика контингента обследованных

больных

2.3 Специальные методы обследования

2.4. Методики лечения в обследуемых группах больных

2.5. Методы статистической обработки результатов исследований

Глава III. Характеристика функционального состояния поджелудочной железы в группах обследуемых больных

3.1. Клинические проявления дисфункции поджелудочной железы

3.2. Исследование экзокринной функции поджелудочной железы

3.3. Исследование эндокринной функции поджелудочной железы

3.4. Функциональное состояние поджелудочной железы у обследуемых больных

3.5. Данные ультразвукового исследования поджелудочной железы

3.6. Роль тиреоидных гормонов и инсулина в нарушении липидного

обмена

Глава IV. Гормонально-метаболические показатели функции поджелудочной железы у больных гипотиреозом в зависимости от состояния адаптационных резервов

4.1. Оценка гормонально-метаболической регуляции и по уровню кортизола

4.2. Показатель адаптационного соответствия обследуемых больных

4.3. Гуморально-метаболические механизмы в регуляции адаптации и сохранности реабилитационных ресурсов организма

4.4. Динамика экзокринной и эндокринной функции поджелудочной железы,

кортизола в зависимости от ПАС у обследуемых больных

Глава V. Оценка терапевтической эффективности сочетанного применения милдроната и креона у больных с дисфункцией поджелудочной железы и гипотиреозом

5.1. Эффективность применения антигипоксантно-ферментативной терапии по данным клинических наблюдений

5.2. Влияние терапии на состояние экзокринной функции поджелудочной железы

5.3. Изменение эндокринной функции поджелудочной железы в динамике лечения больных

5.4. Оценка эхографической картины ПЖ в процессе проведенного лечения

5.5. Оценка изменений ПАС в результате от проведенного лечения

5.6. Оценка терапевтической эффективности сочетанного применения милдроната и креона по данным отдаленных результатов исследований

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Литература

Список сокращений

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-функциональная характеристика состояния поджелудочной железы при гипотиреозе»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Известно, что функция поджелудочной железы (ПЖ) находится под регулирующим влиянием целого ряда гормонов, и не последнее место в этом ряду занимают гормоны щитовидной железы [124, 149, 170]. Дефицит тиреоидных гормонов довольно часто проявляется на общефизическом уровне, а также приводит к нарушениям со стороны органов и систем организма - дыхательной, сердечно-сосудистой, органов пищеварения и др. [12, 51, 68, 146, 151, 222]. Состояние ПЖ при гипотиреозе остается наименее изученным разделом клинической гастроэнтерологии, хотя еще B.L. Baker и E.S. Pliske (1957) указывали на то, что при удалении щитовидной железы (ЩЖ) наблюдается атрофия поджелудочной железы, а применение тиреоидных гормонов ведет к восстановлению массы ПЖ [124].

В некоторых исследованиях представлены доказательства связи патологических изменений, происходящих в ПЖ и ЩЖ [68, 124, 170]. У больных острым отечным панкреатитом показано, что через 72 часа после госпитализации наступает снижение уровня трийодтиронина, характерного для гипотиреоза, но без клинических проявлений последнего (S. Medina, 1989). Снижение содержания трийодтиронина и тироксина отмечено у больных хроническим панкреатитом [56].

Вопрос о функциональных взаимосвязях ЩЖ с ПЖ полностью не раскрыт, недостаточно изученными остаются особенности поражения ПЖ у больных гипотиреозом. Поджелудочная железа - ключевой орган, связанный с адаптацией [10, 11]; любая полиорганная недостаточность начинается с поражения поджелудочной железы [65]. На сегодня не описано состояние адаптационного резерва при сочетанном поражении ЩЖ и ПЖ.

Решение этих вопросов будет способствовать разработке научно обоснованных лечебных мероприятий, направленных на предотвращение

формирования и хронизации заболеваний поджелудочной железы, спровоцированных гипотиреозом.

Цель исследования

Улучшить качество оказания медицинской помощи больным с сочетанной патологией поджелудочной и щитовидной железы на основе комплексных клинико-функциональных исследований.

Основные задачи исследования:

1. Изучить особенности течения сочетанной патологии поджелудочной железы и некомпенсированного гипотиреоза.

2. Комплексно изучить экзокринную и эндокринную функцию поджелудочной железы у больных гипотиреозом.

3. Изучить адаптационные резервы у больных при сочетанном поражении щитовидной и поджелудочной желез.

4. Дать клинико-функциональную оценку эффективности коррекции дисфункции поджелудочной железы при гипотиреозе панкреатином, левотироксином натрия в комбинации с триметилгидрозиния пропионатом.

Научная новизна

Принципиально новый подход к проблеме заключается в том, что патология поджелудочной и щитовидной железы в диссертационном исследовании рассматриваются как сочетанные заболевания, оказывающие взаимное влияние на течение патологического процесса.

Впервые установлено, что количественные характеристики основных показателей, характеризующих внутри- и внешнесекреторную функцию поджелудочной железы (инсулин, С-пептид, амилаза, липаза, глюкоза в крови и трипсин кала) имеют корреляционную зависимость от клинической стадии гипотиреоза.

Доказано, что функциональная недостаточность поджелудочной и щитовидной железы при сочетании двух заболеваний имеет прямую корреляционную зависимость. Выявлены закономерности, касающиеся роли

отдельных гормонов в патогенезе нарушения функционального состояния поджелудочной железы и липидного обмена.

Впервые доказаны значимость влияния функциональных резервов организма на течение заболевания и эффективность проводимой терапии при сочетапном поражении щитовидной и поджелудочной железы; влияние этого показателя на прогноз заболевания и эффективность проводимой терапии. Представлено клинико-патогенетическое обоснование комбинированного применения ферментной и антиоксидантной терапии в процессе лечения сочетанной патологии.

Практическая значимость работы

Результаты исследования вносят существенный вклад в углубление представлений о роли щитовидной железы в развитии функциональной недостаточности поджелудочной железы. Изучение резервов адаптации при гипотиреозе позволяет оценить текущее функциональное состояние на уровне целостного организма и составить прогноз течения заболевания у конкретного больного. Включение курсового применения комбинации «антиоксидант + фермент» в составе комплексной терапии дисфункции поджелудочной железы обеспечивает уменьшение выраженности клинических проявлений на 4 день (на 8 день в группе сравнения), а также позволяет сократить длительность пребывания в стационаре на 3,0±0,7 дней, уменьшить длительность амбулаторного наблюдения на 1 мес. Применение ферментной и антиоксидантной терапии на этапе амбулаторного лечения обеспечивает сохранность экзокринной функции поджелудочной железы и профилактику нарушений эндокринной функции поджелудочной железы в последующем.

Положения, выносимые на защиту:

1. При гипотиреозе встречается дисфункция поджелудочной железы у 64,1% больных. Выявление сочетанной патологии затруднено в виду стертых клинических проявлений, характеризуется разнонаправленностыо изменений внешнесекреторной и внутрисекреторной функций поджелудочной железы.

2. Изменения адаптационных механизмов обусловлены дисфункцией поджелудочной и щитовидной желез.

3. Комбинированная заместительная терапия гипотиреоза и дисфункции поджелудочной железы улучшает экскреторную и инкреторную функции последней и увеличивает адаптационные резервы организма у 63,9% больных.

Внедрение результатов исследования в практику

Методы обследования для выявления ранних изменений патологии поджелудочной железы и применения креона в сочетании с милдронатом в лечении больных гипотиреозом с сопутствующим поражением поджелудочной железы внедрены в условиях поликлиники БУЗ УР «РКДЦ МЗ УР» и в терапевтическом отделении стационара БУЗ УР «ГКБ №6 МЗ УР». Вычисление показателя адаптационного соответствия используется на практических занятиях и лекциях на кафедре пропедевтики внутренних болезней с курсом сестринского дела ГБОУ ВПО «ИГМА» Минздрава РФ. Работа связана с планом НИР ГБОУ ВПО «ИГМА» Минздрава РФ: «Механизмы системной организации физиологических функций», «Разработка дифференцированных лечебно-профилактических мероприятий при заболеваниях органов пищеварения». Номер государственной регистрации темы диссертации: 01.200915768.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, в том числе 3 из них в рекомендованных ВАК РФ изданиях.

Апробация работы

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на 10-м Юбилейном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург -Гастро 2008» (Санкт-Петербург, 2008), VIII Съезде научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2008), IX Съезде научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2009), пятнадцатой Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2009), 1-й научно-практической

конференции эндокринологов Уральского федерального округа «Актуальные проблемы современной эндокринологии» (Екатеринбург, 2011).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 166 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований с описанием объема и методов исследования, заключения (резюме с обсуждением результатов), выводов, рекомендаций для практического здравоохранения и списка литературы. Текст иллюстрирован 47 таблицами и 26 рисунками. Список литературы включает 237 источников, среди которых 171 отечественных и 66 зарубежных автора.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Барышникова, Оксана Владимировна

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Поджелудочная железа - уникальный орган даже для такой сложной многоуровневой биологической системы, как организм человека. Через экзокринную функцию поджелудочная железа связана с системой пищеварения, а через эндокринную (инкреторную) функцию - с железами внутренней секреции, метаболическими показателями и гормональной регуляцией. Можно сказать, что поджелудочная железа осуществляет функцию основного связующего звена между эндокринной и пищеварительной системой, т.е. контролирует процесс поступления пластических веществ и синтеза энергии от момента поступления пищи в кишечник до момента внутриклеточного синтеза АТФ. Таким образом, как орган, контролирующий энергетический обмен, поджелудочная железа играет и заметную роль в регуляции защитно-приспособительных механизмов. Известно, что дисфункция поджелудочной железы с формированием острой внутри- и внешнесекреторной недостаточностью у пациентов с тяжелой патологией любого генеза - прогностически неблагоприятный признак для сохранения жизнеспособности индивида. Функционально поджелудочная железа тесным образом связана с адаптацией к изменяющимся условиям внешней и, что особенно важно, внутренней среды. Если определение секреторной и гормональной недостаточности поджелудочной железы особых проблем не вызывает, то оценка влияния изучаемой патологии на сохранность резервов на уровне целостного организма - процесс малоизученный. Однако исследования, которые изучали функцию поджелудочной железы при тяжелой сочетанной патологии, единичны (В.М. Арутюнян, 1968; A.A. Подорожный, 1986), а к оценке сохранности регулирующих функций поджелудочной железы при таком системном заболевании, как гипотиреоз, мы обратились первыми.

Гипотиреоз и хронический панкреатит, как нозологии, имеют некоторые сходные внешние признаки. Оба заболевания начинаются

постепенно, не имеют яркой специфической симптоматики в дебюте заболевания и могут довольно длительное время протекать в субклинической или латентной форме. В процессе проведения исследования, еще на стадии поисковой работы, мы обратили внимание, что функция поджелудочной железы у больных гипотиреозом нарушается достаточно часто, но не во всех случаях доходит до уровня клинически развившегося заболевания. Состояние напряжения регуляторных механизмов сопровождается изменением экзокринной и эндокринной функций поджелудочной железы, и процесс этот носит обратимый характер. Поэтому термин «дисфункция поджелудочной железы» показался нам наиболее точным для характеристики существующих изменений. В связи с этим возникает и другой вопрос -требует это состояние направленного медицинского вмешательства или нет? А если требует, то какого именно. На данные вопросы мы также попытались ответить в представленном диссертационном исследовании.

Формулируя цель и задачи, мы постарались отразить все заинтересовавшие нас аспекты, связанные с регулирующей функцией поджелудочной желез: регуляция процесса пищеварения, гормонально-метаболический баланс и состояние резервов адаптации. Проведен комплексный анализ клинико-функционального состояния поджелудочной железы у больных гипотиреозом, исследование показателя адаптационного соответствия, включение в терапию ферментных препаратов и антиоксидантов.

Для решения поставленных задач были сформированы клинические группы по принципу диагностированной патологии поджелудочной железы у больных первичным впервые выявленным гипотиреозом.

Обследовано 117 больных с впервые выявленным первичным гипотиреозом различной этиологии, преимущественно - аутоиммунного генеза (АИТ - 93,6 %). Женщин было 117 (100%), средний возраст составил 47,5±1,1 года. Группу наблюдения составили больные с впервые выявленным некомпенсированным гипотиреозом, из них 61 чел. (52,14%) - больные с

субклиническим гипотиреозом, 56 чел. (47,86%) - с манифестным гипотиреозом. Данные пациенты составили группу наблюдения в первой части нашего исследования и при первичном исследовании не получали лечение левотироксином натрия.

Результаты лабораторных, биохимических, иммунологических и инструментальных исследований сравнивались с данными группы, состоявшей из 48 практически здоровых лиц в возрасте 18-62 лет (группа сравнения) и группой больных ХП (19 чел). Среди сопутствующих заболеваний у пациентов преобладали АГ у 62 (52,9%) больных, хронический гастрит вне обострения у 67 (57,3%) больных, ДЖВП-у 72 (61,5%) больных.

Исследование проводилось на базе БУЗ УР «Республиканский клинико-диагностический центр Министерства Здравоохранения Удмуртской Республики». Было одобрено этическим комитетом ГОУ ВПО «ИГМА» № 131 от 2008 г.

Характеристика функциональных нарушений поджелудочной железы -процесс непростой. На сегодняшний день не существует единой признанной классификации патологии поджелудочной железы. В классификацию В.Т. Ивашкина с соавт. (1990) включен, как один из этиологических вариантов, дисметаболический панкреатит. В классификации Я.С. Циммермана (1995) конкретизация вариантов вторичных панкреатитов не предусматривает данный вариант. Для характеристики обратимых процессов в поджелудочной железе в современной медицинской литературе все чаще сначала педиатры, а потом и терапевты начали использовать термин дисфункции. Проявления патологии поджелудочной железы (дисфункции ПЖ) были верифицированы на основании жалоб пациентов, физикальных изменений, увеличении или снижении лабораторных показателей экзокринной и эндокринной функций ПЖ и данным ультрасонографии.

Экзокринную функцию поджелудочной железы оценивали по уровню липазы и амилазы в сыворотке, диастазы в моче, трипсина в кале, копрограмме; эндокринную - по базальной концентрации инсулина и С-

пептида в сыворотке. Также оценивали показатели глюкозы крови, кортизола крови, липидного профиля крови (холестерин, липопротеиды низкой плотности, липопротеиды высокой плотности, триглицериды). Среди предлагаемых методов исследования адаптационных резервов нами был выбран количественный метод оценки состояния адаптационных резервов -показатель адаптационного соответствия (патент № 23429001Ш).

При поступлении жалобы на умеренные боли в области правого подреберья предъявлял 61 (52,1%) больной, боли в подложечной области -22 (18,8%) больных. Снижение аппетита отмечали 19 (16,2%) больных. Диспепсические проявления: тошноту отмечали 24 (20,5%) больных, отрыжку - 20 (17,1%), горечь во рту - 26 (22,2%), вздутие живота - 49 (41,9%), урчание в животе - 22 (18,8%), расстройство стула - 45 (38,5%), склонность к запорам - 25 (21,4%) больных. При этом болевой синдром преобладал в группе пациентов с субклиническим гипотиреозом, диспепсические симптомы - у больных с манифестной формой гипотиреоза. При объективном обследовании изменения выявлены у 65 (55,6%) больных. В группе больных с манифестной формой гипотиреоза частота выявления патологических клинических симптомов со стороны пораженной ПЖ была значительно выше по сравнению с группой больных с субклиническим гипотиреозом, более чем у половины больных наблюдалось сочетание двух и более диспепсических симптомов, причем проявление данной симптоматики характерно уже на стадии субклинического гипотиреоза. Жалобы больных согласуются с литературными данными [60, 90, 171].

При анализе лабораторных данных выявлено повышение содержания амилазы и липазы в крови у больных гипотиреозом в сравнении с контрольной группой и группой больных ХП. Так, уровень амилазы в крови увеличился уже на стадии субклинического гипотиреоза - 139,16±2,96 ед/л (р~0,035). У больных манифестным гипотиреозом уровень амилазы также был выше (139,7±2,36 ед/л (р=0,032)) в сравнении с контрольной группой и больными ХП. По данным И.В. Маева (2003), специфичность определения

амилазы при хронических панкреатитах равна 88,6%, хотя A.B. Яковенко (1998) считает, что уровень панкреатической амилазы в крови не характеризует внешнесекреторную активность поджелудочной железы при хроническом панкреатите, но отражает феномен «уклонения» ферментов, обусловленный нарушением целостности паренхимы поджелудочной железы [96, 171]. В нашем исследовании изменение уровня амилазы крови явилось достоверным признаком патологии поджелудочной железы.

При оценке уровня липазы отмечено повышение этого показателя как в группе больных с субклиническим гипотиреозом (16,41 ±0,28 ммоль/л (р=0,031)), так и в группе больных манифестным гипотиреозом (16,38±0,35 ммоль/л (р=0,029)) относительно группы здоровых лиц (14,8±0,26 ммоль/л) и больных ХП (14,4±1,1 ммоль/л). Мы связываем это с тем, что происходит ранняя активация экзокринной функции поджелудочной железы еще на стадии субклинического гипотиреоза. Наши данные противоречат данным Лазебника Л.Б. (2003), Пышкина С.А. (2004), утверждающим о снижении активности липазы при экзокринной недостаточности поджелудочной железы [82, 125].

Уровень диастазы в целом в группе наблюдения был достоверно повышен по отношению к контрольной группе и в группе больных ХП. Достоверное повышение уровня диастазы отмечено у больных с субклиническим - 41,62±3,25 ед. (р=0,027) и манифестным гипотиреозом -41,3±4,0ед. (р=0,028), что подтверждает активное участие ПЖ в регулировании последствий нарушения гомеостаза практически на момент начала заболевания, а также активацией процессов аутолиза в ткани ПЖ на фоне гипотиреоза за счет гипоксии.

По нашим данным показатель трипсина в кале у здоровых лиц составил 1:20. В целом при исследовании у 18 (15,7%) больных первичным гипотиреозом отмечена тенденция к снижению его уровня. При копрологическом исследовании у больных первичным гипотиреозом кашицеобразный стул отмечен у 45 (14,8%) больных, креаторея - у 88

(75,2%) больных, стеаторея - у 41 (35,7%), амилорея - у 5 (4,3%). Микроскопическое исследование кала свидетельствовало о существенном нарушении внешнесекреторной недостаточности функции поджелудочной железы. Явления экзокринной недостаточности ПЖ увеличиваются по мере нарастания выраженности гипотиреоза.

Изменения, свидетельствующие о наличии ультразвуковой картины, характерной для хронического панкреатита, выявлены у 45 (38,5%) больных гипотиреозом, в том числе при субклиническом гипотиреозе - у 20 (32,7%) больных, при манифестном гипотиреозе - у 25 (44,6%) больных. Так увеличение размеров поджелудочной железы отмечено у 2 (1,7%) больных, неровность контуров ПЖ - у 20 (17,4%) больных, неоднородность структуры ПЖ - у 51 (44,3%) больного, повышенная эхогенность - у 14 (12,2%) больных.

При исследовании эндокринной функции поджелудочной железы отмечено, что уровни С-пептида (1672,9±39,8 нмоль/мл (р=0,026)) и инсулина (15,9±0,3 мМЕ/мл (р=0,039)) у больных группы наблюдения были ниже, чем в контрольной группе (1830,1 ±45,1 мМЕ/мл и 16,9±0,6 мМЕ/мл соответственно). Индекс инсулинорезистентности (НОМА-1 Я) у больных первичным гипотиреозом также был повышен - 4,0±0,002 (р=0,027). Следует отметить, что в нашем исследовании наблюдались пациенты с избыточной массой тела (ИМТ >30 кг/м2), но распределение этих пациентов во всех группах было примерно одинаково и составило от 30 до 33%, что позволяет нам говорить о наличии прямой связи между недостаточностью функции щитовидной и поджелудочной железы как доказанном явлении. Индекс НОМА-Ж у больных с субклиническим гипотиреозом составил 3,7±0,001 (р=0,027),а при манифестной форме гипотиреоза - 3,6±0,001 (р=0,026) по отношению к контрольной группе (3,0±0,002).

Нами проведено изучение уровня глюкозы крови: в группе наблюдения выявлено достоверное увеличение глюкозы по отношению к контрольной группе. Полученные данные не противоречат изменению со стороны

эндокринной функции ПЖ, у больных гипотиреозом на фоне снижения секреции инсулина и С-пептида, естественно, наблюдается повышение содержания глюкозы в крови. Данные изменения, вероятно, связаны с ранними изменениями в ткани ПЖ при гипотиреозе за счет гипоксии и активации ПОЛ.

Оценивая липидный профиль, мы отметили повышение уровня холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) у больных гипотиреозом по сравнению со здоровыми людьми, что было связано с угнетением липолиза и увеличением липогенеза тиреоидными гормонами. Также отмечено влияние инсулина крови на холестерин за счет усиления липогенеза. Отмечена положительная связь между уровнем тиреотропного гормона и ХС (г=0,4; р=0,038), ЛПНП (г=0,4; р=0,038); слабая положительная связь в отношении триглицеридов (г=0,02; р=0,043) и ЛПВП (г=0,2; р=0,04). Также характерна зависимость между уровнем инсулина и липидным спектром крови. При изменении уровня инсулина у больных гипотиреозом выявлена положительная связь в изменении холестерина (г=0,4; р=0,036) и слабая отрицательная связь изменений уровня триглицеридов (г=-0,1; р=0,06), ЛПНП (г=-0,1; р=0,06), ЛПВП (г=-0,1; р=0,06).

Интересные, на наш взгляд, данные были получены при изучении показателей экзокринной и эндокринной функции ПЖ в зависимости от уровня тиреоидных гомонов. При корреляционном анализе между уровнем тиреотропного гормона у больных различными формами гипотиреоза и уровнем функциональных показателей поджелудочной железы выявлена слабая отрицательная связь изменений инсулина, С-пептида и слабая положительная связь амилазы, липазы у больных субклиническим гипотиреозом. В группе больных манифестной формой гипотиреоза отмечено достоверное изменение инсулина (г= -0,5; р=0,042) и С-пептида (г= -0,3; р=0,04), а уровни амилазы (г= 0,08; р=0,052) и липазы (г= 0,04; р=0,054) достоверно не изменялись. Таким образом, мы предполагаем, что даже

начальные проявления недостаточности тиреоидных гормонов запускают механизм нарушений функционального состояния поджелудочной железы. При исследовании корреляции между уровнем ферментов и гормонов поджелудочной железы и тироксином крови выявлена слабая положительная и слабая отрицательная связь изменений инсулина, С-пептида, амилазы и липазы крови соответственно у больных субклиническим гипотиреозом. У больных с манифестной формой гипотиреоза отмечена слабая положительная связь изменения С-пептида и инсулина, слабая отрицательная связь изменения уровня липазы и амилазы крови. Полученные результаты мы связали с выраженными дистрофическими процессами в ткани поджелудочной железы, вызванными активацией перекисного окисления липидов при гипотиреозе и явлениями гипоксии у больных с тяжелым течением гипотиреоза. Известно, что гормоны щитовидной железы сами являются антиоксидантами, следовательно, наблюдается снижение их антиоксидантной защиты организма при гипотиреозе. Кроме этого, при резких изменениях активности тиреоидных гормонов в той или иной степени страдает гемодинамика, в том числе и в поджелудочной железе, что является одной из непосредственных причин нарушений функции ПЖ.

В то же время секреция инсулина при хроническом панкреатите может быть снижена при отсутствии нарушенной толерантности к глюкозе, так как Р - клетки сохраняют свою чувствительность к стимуляции глюкозой. Недостаточность инсулина традиционно относится к поздним осложнениям болезни, но наши данные свидетельствуют, что процесс этот запускается значительно раньше, практически на стадии субклинического гипотиреоза.

Гипотиреоз оказывает весьма сложное и многогранное влияние на процессы энергетического метаболизма в организме, которые полностью зависят от основных проявлений заболевания, в связи с чем в организме возникает общая нейрогуморальная реакция с участием гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Важно отметить, что для оценки

функционального состояния систем организма, принимающих участие в процессах адаптации, необходимо оценить резерв адаптации.

Из всех предлагаемых методов исследования адаптационных резервов нами был выбран количественный метод оценки состояния адаптационных резервов - показатель адаптационного соответствия. Нами отмечено, что уже на стадии субклинического гипотиреоза почти у четверти больных наблюдается довольно низкий уровень резервов адаптации (ПАС>0,3). Сохранность адаптационных механизмов отмечена примерно у половины пациентов, но этот показатель резко уменьшается по мере прогрессирования гипотиреоза. В группе пациентов с манифестной формой гипотиреоза адаптационные ресурсы сохранны только у 21,5% пациентов. Количество больных с удовлетворительным состоянием адаптации (0<ПАС<0,3) было примерно одинаковым во всех клинических группах. Как при субклиническом гипотиреозе, так и при манифестном гипотиреозе отмечено изменение ПАС в сторону увеличения в 50% случаев, что говорит о сниженных адаптационных резервах организма уже на стадии субклинического гипотиреоза. При адекватных значениях ПАС даже высокий уровень ТТГ не приводил к развитию клинических симптомов тяжелого гипотиреоза, и, наоборот, у пациентов с истощением адаптационных резервов наблюдалось тяжелое течение гипотиреоза даже при умеренном повышении ТТГ. Все это подтверждает участие и других механизмов в формировании особенностей течения заболевания и требует индивидуального специфического подхода к лечению каждого больного.

Одним из показателей адаптации является уровень кортизола крови. Проведенные нами исследования показали, что уровень кортизола в среднем был снижен у больных гипотиреозом, что может свидетельствовать о состоянии напряжения в системе адаптации у данной категории больных. При нормальном функционировании физиологических регуляторных механизмов ожидаемой ответной реакцией на прогрессирование гипотиреоза является компенсаторное увеличение уровня кортизола, что мы и наблюдали

у пациентов с сохранными резервами (ПАС<0,3) в виде стимулированной продукции кортизола. А вот у пациентов с высокими значениями ПАС при прочих равных условиях увеличение АТ к ТПО сопровождалось снижением кортизола, что свидетельствовало о нарушении гормональных регуляторных механизмов.

Отражается ли эндокринная активность на состоянии экзокринной функции? Этот вопрос не имеет однозначного ответа. Нам удалось доказать, что при повышении уровня кортизола крови отмечена тенденция к повышению уровня инсулина, но с увеличением тяжести гипотиреоза снижается и уровень инсулина крови. При повышении ПАС до уровня удовлетворительной адаптации отмечено повышение уровня инсулина крови, а в дальнейшем тенденция к снижению. Для ответа на поставленные вопросы был проведен анализ изменений эндокринной и экзокринной функций поджелудочной железы в зависимости от сохранности ресурсов организма и декомпенсации гипотиреоза. Так, у больных с субклиническим гипотиреозом повышение уровня кортизола, снижение инсулина и С-пептида наблюдалось у пациентов с низким уровнем резервов адаптации (увеличение значений ПАС). При оценке экзокринной функции поджелудочной железы отмечено достоверное повышение уровня амилазы, диастазы и липазы у больных с субклиническим гипотиреозом по отношению к контрольной группе, но также достоверное уменьшение этих показателей у больных с низким уровнем резервов адаптации организма (ПАС>0,3). У больных манифестной формой гипотиреоза отмечена тенденция к повышению уровня кортизола крови при неудовлетворительной адаптации (ПАС больше 0,3), а также и более высокое значение уровня кортизола по отношению к контрольной группе, что говорит о напряжении в адаптационной системе. Уровни инсулина и С-пептида имели тенденцию к снижению при прогрессирующем напряжении адаптационных механизмов (увеличении ПАС). При значениях ПАС больше 0,3 отмечено повышение С-пептида по отношению к контрольной группе, что свидетельствует о формировании

инсулинорезистентности, которая замыкает «порочный круг», приводя к истощению реабилитационных возможностей организма, и препятствует нормализации процессов адаптации. Включение местных защитных механизмов со стороны поджелудочной железы приводит к достоверному снижению амилазы и липазы крови. Данные изменения свидетельствуют о включении дополнительных компенсаторных возможностей организма при увеличении тяжести гипотиреоза и адаптации организма к изменениям состояния внутренней среды организма.

Отмечено достоверное снижение уровня гликемии при напряжении адаптационных механизмов у больных субклиническим гипотиреозом по отношению как к контрольной группе, так и к группе больных с манифестной формой гипотиреоза. В группе больных с манифестным гипотиреозом отмечена тенденция к повышению уровня глюкозы крови при увеличении ПАС, что, вероятно, связано со снижением С-пептида в данной категории больных при напряжении адаптационных резервов.

То, что изменения функции поджелудочной железы - одно из ключевых звеньев в нарушении гомеостаза у пациентов с гипотиреозом, выводит нас на новый уровень проблемы - лечить или не лечить? Должны ли мы компенсировать проявления дисфункции поджелудочной железы? С этой целью обследована группа, состоящая из 75 больных первичным гипотиреозом с выявленной дисфункцией поджелудочной железы, из них 41 (54,7%) больной с субклиническим гипотиреозом, 34 (45,3%) - с манифестным гипотиреозом. Больные были разделены на две группы: группа наблюдения и группа сравнения. Больные группы наблюдения (36 чел.) получали комплексную терапию, включающую левотироксин натрия (25-100 мкг/сут), панкреатин (креон) по 1 капсуле (10000 ЕД) в сутки и триметилгидрозиния пропионат (милдронат) 500 мг в сутки. В группе наблюдения было 20 (55,6%) больных с субклиническим гипотиреозом, манифестным гипотиреозом - 16 (44,4%).

Для больных группы сравнения (39 чел.) (субклинический гипотиреоз - 21 (53,8%) больной, манифестный - 18 (46,2%) больных), терапия ограничивалась заместительным средством (левотироксин натрия 25-100 мкг/сут) и триметилгидрозиния пропионат (милдронат) 500мг в сутки. Также в обеих обследуемых группах пациентам разъяснены принципы диеты при патологии поджелудочной железы. Курс лечения составлял 1 месяц. Группы были сопоставимы по возрастно-половому составу. Результаты специальных исследований также сравнивались с показателями контрольной группы, которую составили 27 практически здоровых лиц в возрасте 40[32;48] лет.

В группе наблюдения до лечения жалобы на умеренные боли в области левого подреберья предъявляли 9 (25,0%) больных, боли в подложечной области - 4 (11,1%) больных, боль в правом подреберье - 4 (11,1%) больных, у 2 (5,6%) больных боли носили опоясывающий характер. После проведенного лечения болевой синдром уменьшился на 1-2 сутки у всех больных, полностью прекратились боли у всех наблюдаемых больных на 2-3 сутки. В группе сравнения боли в области левого подреберья отметили 11 (28,5%>) больных, боли в подложечной области - 5 (12,8%) больных, боли в правом подреберье - 4 (10,3%) больных, опоясывающий характер болей был у 1 (2,6%) больного. На фоне проведенного лечения боли уменьшились лишь на 3 сутки, полностью прошли в 85,7% случаев на 5-6 сутки лечения. Диспепсические явления в группе наблюдения исчезли у большинства больных на 4-5 сутки лечения. Урчание в животе уменьшилось у 76,5% больных на 3-4 сутки лечения, полностью прекратилось у 87,2% больных на 5-6 сутки; кашицеобразный стул нормализовался на 2-3 сутки у 36,4% больных, у всех больных на 4-5 сутки лечения. В группе сравнения вздутие живота уменьшилось у 50% больных на 6-7 день лечения, прекратилось на 10-11 день у 70%) больных. Урчание в животе уменьшилось у обследуемых больных на 5-6 день лечения, исчезло у 60% больных на 8-9 день; кашицеобразный стул нормализовался на 5-6 сутки лечения у 53,8% больных. Общие клинические симптомы (утомляемость, сонливость,

снижение работоспособности, подавленность настроения, головокружение, головная боль) на фоне проводимого лечения в группе наблюдения уменьшились через 2 недели у 29 (80,6%) больных, в группе сравнения - у 16 (41,0%). В группе наблюдения улучшение общего самочувствия в целом отметили 32 (88,9%) больных, в группе сравнения - 23 (59,0%) больных.

При объективном исследовании у больных гипотиреозом уменьшение болевого синдрома отмечено на 4-5 день лечения, полное исчезновение боли - на 2-й неделе лечения. В группе сравнения уменьшение болевого синдрома при объективном исследовании отмечено на 7-9 день лечения, полное исчезновение боли - на 3 неделе лечения.

В процессе комбинированного лечения отмечено достоверное снижение уровня амилазы и в группе наблюдения, и в группе сравнения, причем в группе наблюдения было более выраженное уменьшение амилазы. На фоне проведенного лечения отмечено уменьшение уровня липазы в группе наблюдения, выраженных изменений не отмечено в группе сравнения. При этом уровень липазы достоверно снизился у больных с субклиническим гипотиреозом, а у больных манифестной формой имел тенденцию к снижению.

Динамика изменений уровня амилазы и липазы отражала достоверное повышение уровня амилазы и липазы у больных с субклиническим и манифестным гипотиреозом до лечения по отношению к здоровым людям. У пациентов группы сравнения отмечена тенденция к уменьшению уровня амилазы. Уровень диастазы мочи в группах наблюдения и сравнения имеет тенденцию к увеличению по отношению к контрольной группе, а на фоне проводимого лечения отмечено достоверное уменьшение диастазы в обеих группах больных. После проведенного лечения кал оформленной консистенции с наличием в нем нейтрального жира сохранялся в группе наблюдения у 6 (16,7%) больных, в группе сравнения - у 12 (30,8%) больных. Уровень трипсина в кале был снижен в группе наблюдения у 10 (27,8%) больных и в группе сравнения у 8 (20,5%) больных до лечения, после

лечения в группе наблюдения уровень трипсина в кале восстановился у всех больных, в группе сравнения - у 5 (10,2%) больных.

Отмечено в целом достоверное повышение уровня инсулина и глюкозы в крови до лечения в обеих группах по отношению к контрольной группе. На фоне проведенного лечения отмечено достоверное повышение С-пептида в группе наблюдения, в группе сравнения выраженной динамики в содержании С-пептида не отмечено. На фоне проведенного лечения отмечена тенденция к снижению инсулина у больных с субклиническим гипотиреозом, у больных с манифестным гипотиреозом уровень инсулина не изменился. Уровень С-пептида у больных с субклиническим гипотиреозом увеличился достоверно и имел тенденцию к увеличению у больных с манифестной формой гипотиреоза.

На основании полученных данных отмечена отчетливая положительная динамика у больных, получавших комбинированное лечение дисфункции ПЖ при гипотиреозе, что, вероятно, связано с непосредственным действием милдроната как препарата, улучшающего микроциркуляцию в органах и обладающего антиоксидантным эффектом, а также включением ферментного препарата в поддерживающей дозе.

По данным ультрасонографии, увеличение размеров поджелудочной железы до лечения преобладало у больных с субклиническим гипотиреозом группы наблюдения и манифестным гипотиреозом группы сравнения. На фоне компенсации гипотиреоза увеличение размеров ГОК сохранилось лишь у больных с манифестной формой группы сравнения. В процессе проведенного лечения неровность контуров ПЖ отмечена лишь в 15% случаев у больных с субклиническим гипотиреозом группы наблюдения, против 23,8% в группе сравнения. Неоднородность структуры ПЖ до лечения отмечена в 50% и 33,3% случаев у больных с субклиническим гипотиреозом в группах наблюдения и сравнения соответственно, и у всех больных с манифестным гипотиреозом. В результате лечения в группе наблюдения отмечена положительная динамика независимо от степени

выраженности явлений гипотиреоза. В группе сравнения у больных с субклиническим гипотиреозом изменений не было выявлено, а у больных с манифестной формой отмечена положительная динамика выявленных изменений на 9,1%.

Было выявлено повышение уровня кортизола по сравнению к группе здоровых лиц и уменьшение кортизола в крови на фоне лечения в обеих группах обследуемых больных. Отмечено достоверное снижение кортизола у всех больных в наблюдаемых группах в процессе лечения.

На фоне изменений лабораторных показателей произошли и изменения показателя адаптационного соответствия в обследуемых группах больных. На фоне проведенного комбинированного лечения в группе наблюдения отмечено улучшение ПАС на 19,4%, что значительно превышает по эффективности лечения группу сравнения, где адаптационные резервы улучшились лишь на 7,7%. По отдаленным результатам, в группе наблюдения произошло улучшение функциональных резервов у 63,9% пациентов с низкими адаптационными резервами, которые сохранялись в течение 1 года.

Нами было оценено состояние поджелудочной железы после проведенного лечения через 6 месяцев и через 1 год. Обследовано 18 больных с манифестным гипотиреозом: из группы наблюдения - 8 (44,4%) больных, из группы сравнения - 10 (55,6%). Диспепсические симптомы через 6 мес. в группе наблюдения сохранялись у 3 (37,5%) больных, в группе сравнения у 5 (50%) больных. Через 12 месяцев данные симптомы диагностировались в 12,5% случаев или отсутствовали полностью в группе наблюдения; в группе сравнения - сохранялись в 20% случаев.

Выявлена положительная динамика уровня ТТГ, амилазы, липазы, глюкозы крови в группах наблюдения и сравнения на протяжении всего периода наблюдения. Уровень ТТГ также имел тенденцию к улучшению через 2, 6 и 12 месяцев лечения в группе наблюдения по сравнению с группой сравнения. Следует отметить сохраняющуюся положительную

динамику показателей, характеризующих функциональное состояние поджелудочной железы в группе наблюдения.

Отмечено достоверное снижение уровня Ат-ТПО на фоне лечения в обеих группах исследования, причем более выраженно в группе больных гипотиреозом, получавших комбинированную терапию. Через 6 месяцев и 1 год после лечения у больных манифестной формой гипотиреоза уровень АТ-ТПО был значительно ниже в группе наблюдения. Есть все основания полагать, что полученные результаты связаны непосредственно с метаболическим, иммуномодуляторным и антиоксидантным действием милдроната. Аюшева С.Ц. (2001) в своих исследованиях отметила, что влияние милдроната на восстановление гормонального статуса подтверждается данными морфометрической оценки функционального состояния фолликулярного эпителия ЩЖ и предотвращает стрессовые повреждения [10]. По данным Шариповой Е.М. (2007), отмечено положительное влияние милдроната на уровень тиреоидных гормонов.

Применение милдроната и креона в составе терапии у наших пациентов сопровождалось выраженным терапевтическим эффектом, проявляющимся в устранении болевого синдрома и диспепсических симптомов, положительной динамике функционального состояния поджелудочной железы. Устранение дисфункции поджелудочной железы повышало резервные возможности организма и улучшало показатели, характеризующие состояние адаптационных возможностей организма.

Таким образом, проведенные нами исследования показали, что при патологии щитовидной железы уже на стадии субклинического гипотиреоза возникают существенные скрытые изменения в функциональном состоянии поджелудочной железы, что в дальнейшем сказывается на адаптационных резервах организма. Выявление дисфункции ПЖ при гипотиреозе связано, вероятно, с нарушением липидного обмена, что является причиной атеросклероза сосудов, в результате чего происходит нарушение микроциркуляции в ткани поджелудочной железы. В дальнейшем

запускаются процессы перекисного окисления липидов, что ведет к повреждению клеток поджелудочной железы и усугублению процессов воспаления в ткани.

В процессе лечения больных с дисфункцией поджелудочной железы при гипотиреозе с использованием комбинированного лечения триметилгидрозиния пропионатом (милдронат) и панкреатином (креон) удается достичь существенной положительной динамики в функциональном состоянии поджелудочной железы и сохранности адаптационных резервов. Мы считаем целесообразным включение в лечение при первичном гипотиреозе при выявлении признаков патологии поджелудочной железы милдроната и креона, а также исследование показателя адаптационного соответствия, отражающего уровень компенсаторных возможностей организма.

выводы

1. Дисфункция поджелудочной железы встречается у 64,1% больных с некомпенсированным первичным гипотиреозом и проявляется абдоминальной болью у 52,1%, диспепсией у 41,9% и структурными изменениями по данным ультрасонографии в 38,5% случаев.

2.Дисфункция поджелудочной железы проявляется разнонаправленными изменениями экзокринной и эндокринной функций, усугубляясь по мере увеличения степени декомпенсации гипотиреоза с относительным увеличением амилазы, липазы крови и диастазы мочи, и снижением уровня С-пептида и инсулина.

3. Дисфункция поджелудочной железы и некомпенсированный гипотиреоз сопровождаются нарастанием инсулинорезистентности, снижающейся на фоне лечения. Низкий уровень функциональных резервов характерен для сочетанной патологии.

4. Одновременное применение препаратов антигипоксического действия в сочетании с ферментами на этапе амбулаторного лечения приводит к улучшению показателей экзокринной функции и ультрасонографических изменений поджелудочной железы при некомпенсированном гипотиреозе. Достижение эутиреоза приводит к исчезновению симптомов дисфункции поджелудочной железы при субклинической форме гипотиреоза, сопровождаясь значимым увеличением уровня С-пептида.

5. На фоне комбинированной заместительной терапии дисфункции поджелудочной железы при гипотиреозе произошло улучшение функциональных резервов у 63,9% пациентов с низкими адаптационными резервами, которые сохранялись в течение 1 года.

%

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При первичном обращении к врачу больным с впервые выявленным первичным гипотиреозом необходимо проводить комплексное исследование поджелудочной железы с целью своевременного проведения лечебно-профилактических мероприятий при ее нарушениях.

2. Своевременное лечение некомпенсированного гипотиреоза в сочетании с дисфункцией поджелудочной железы улучшает индекс инсулинорезистентности, что приводит к снижению риска кардиоваскулярной патологии и риска нарушения углеводного обмена.

3. В комплексное обследование пациентов с гипотиреозом с сопутствующей дисфункцией поджелудочной железы целесообразно включать исследование показателя адаптационного соответствия, отражающего уровень компенсаторных возможностей организма.

4. Использовать в составе комплексной терапии больным гипотиреозом с сопутствующей дисфункцией поджелудочной железы антигипоксантов в сочетании с ферментами в виде курсовой терапии, продолжительность которой должна составлять не менее Зх недель, 1-2 раза в год.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Барышникова, Оксана Владимировна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авакян, Н. Р. Состояние углеводного обмена и гормональная активность поджелудочной железы у больных тиреотоксикозом и гипотиреозом : дис. ... канд. мед. наук / Н. Р. Авакян. - Ереван, 2000. -175 с.

2. Авиосор, М. Л. О взаимодействии щитовидной железы и поджелудочной железы / М. Л. Авиосор, Н. И. Герасименко // Клиническая медицина. - 1963. - Т. 44, № 7. - С. 137-140.

3. Агаджанян, Н. А. Проблемы адаптации и учение о здоровье / Н. А. Агаджанян, Р. М. Баевский, А. П. Берсенева - М. : РУДН, 2006.

- 284 с.

4. Алифанов, А. Т. Влияние внешнесекреторной функции поджелудочной железы при токсическом зобе / А. Т. Алифанов // Врачебное дело. - 1974. -№ 1. - С. 88-90.

5. Алифанов, А. Т. Материалы к функциональному состоянию печени и поджелудочной железы при некоторых заболеваниях щитовидной железы : автореф. дис. ... канд. мед. наук / А. Т. Алифанов. - Одесса, 1974.- 19 с.

6. Аметов, А. С. Краткий справочник эндокринологических синдромов / А. С. Аметов, Н. С. Казей, А. М. Грановская. - М. : РМАПО, 2005. -64 с.

7. Аметов, A.C. Про- и антиоксидантная система у больных гипотиреозом

и ее изменения под влиянием препаратов липоевой кислоты / A.C. Аметов, Е.С. Белоножкина // Проблемы эндокринологии. - 2007. - №2.

- С.49-54.

8. Арутюнян, В. М. К вопросу о функциональной взаимосвязи между инсулярным аппаратом и щитовидной железой / В. М. Арутюнян // Некоторые вопросы патологии эндокринной системы : материалы III

конф. эндокринологов Армении. -- Ереван, 1968. - Вып. 2. - С. 112115.

9. Аюшева, С. Ц. Фармакологическое действие милдроната йодистого при повреждениях печени и щитовидной железы : дис. ... канд. мед. наук / С. Ц. Аюшева. - М., 2001. - 132 с.

10. Баевский, Р. М. Оценка адаптационных возможностей организма и риск развития заболеваний / Р. М. Баевский, А. П. Берсенева. — М. : Медицина, 1997. - 236 с.

11. Баевский, Р. М. Физиологическая норма и концепция здоровья / Р. М. Баевский // Российский физиологический журнал. - 2003. - Т. 89, № 4. - С. 473-489.

12. Балаболкин, М.И. Фундаментальная и клиническая тироидология: Учебн. пособие / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская. - М. ¡«Медицина», 2007. - 816 с.

13. Банифатов, П. В. Ультразвуковая диагностика хронических панкреатитов / П. В. Банифатов // Consilium medicum. - 2002. - № 1. -С. 26-29.

14. Баранова, М. В. Клинико-функциональная характеристика поджелудочной железы у больных ХОБЛ : дис. ... канд. мед. наук. -Ижевск, 2008. - 233 с.

15. Бауков, С. С. Современная диагностика и перспективы лечения диффузных заболеваний поджелудочной железы / С. С. Бауков // Актуальные проблемы практической медицины. - 2000. - № 3. -С. 157-161.

16. Белая, О.Л. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита у больных ишемической болезнью сердца / О.Л. Белая, Н.Е. Артамошина, В.И. Колмыкова // Клиническая медицина.- 2009.- №5.-С.21-24.

17. Белоусова, Е.А. Старые и новые аспекты применения ферментных препаратов в гастроэнтерологии / Е.А. Белоусова, А.Р. Златкина // Фарматека. - 2003. - №7. - С. 39-44.

18. Блюм, Я. М. Стимуляция кватерином интенсивности репликативного и репаративного синтеза ДНК / Я. М. Блюм, И. Я. Калвинып // Украинский биохимический журнал. - 1988. - Т. 60, № 6. - С. 19-22.

19. Брюзгина, Т. С. Влияние милдроната на липидные показатели эритроцитов и конденсата выдыхаемого воздуха у собак при легочно-сердечной недостаточности / Т. С. Брюзгина [и др.] // Фармакология и токсикология. - 1999. - Т. 2, № 4. - С. 6-8.

20. Буеверов, А. О. Медиаторы воспаления и поражения поджелудочной железы / А. О. Буеверов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1998. - № 4. - С. 15-18.

21. Буханов, В. П. Гормональный обмен у больных хроническим панкреатитом / В. П. Буханов // Российский гастроэнтерологический журнал. - 1999. - № 4. - С. 99-100.

22. Васильев, Ю.В. Аутоиммунный гепатит: диагностика и лечение / Ю.В.

Васильев // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2010.-№11.-С. 90-93.

23. Васильев, Ю.В. Хронический гепатит и ферментные препараты: вопросы и ответы / Ю.В. Васильев // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2010. - №11 .- С. 94-98.

24. Вахрушев, Я. М. Функциональное состояние некоторых гормональных систем при хронических заболеваниях желудочно-кишечного тракта : автореф. дис. ... д-ра. мед. наук / Я. М. Вахрушев. -М., 1985.-32 с.

25. Вахрушев, Я. М. К вопросу изучения липидного обмена при хроническом панкреатите / Я. М. Вахрушев, О. В. Вохмянина // Хронический панкреатит: Этиология. Патогенез. Клиника.

Иммунология. Диагностика. Лечение : сб. науч. трудов. - Омск, 1995. -С. 20-21.

26. Вахрушев, Я.М. К вопросу о формировании инсулинорезистентности при хроническом панкреатите / Я.М. Вахрушев, О.Д. Михайлова // Гастроэнтерология СПб. - 2006. - № 1-2. - С. 23.

27. Вахрушев, Я. М. Оценка функционального состояния гепато билиарной системы у больных с дискинезией желчевыводящих путей / Я. М. Вахрушев, И.А. Пенкина// Терапевтический архив. -2007. - Т. 79, № 2. - С. 41-44.

28. Вейн, А. М. Вегетативные расстройства: Клиника, диагностика, лечение / А. М. Вейн. - М. : МИА, 2003. - 752 с.

29. Веревкин, Т. И. Перекисное окисление липидов, анитиоксидантная защита и их коррекция при хроническом панкреатите : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Т. И. Веревкин. - Уфа, 2003. - 22 с.

30. Верткин, А.Л. Корректоры метаболизма и их роль у больных с коморбидной патологией / А.Л. Верткин, Т.Г. Антощенко, Н.О. Ховасова // Доктор РУ. - 2010. - №3. - С. 34-39.

31. Виничук, С. М. Эффективность лечения милдронатом больных ишемическим инсультом / С. М. Виничук // Врачебное дело. - 1991. — Т. 7. - С. 77-79.

32. Винокурова, Л. В. Функциональная недостаточность поджелудочной железы и ее коррекция в зависимости от стадии хронического панкреатита / Л. В. Винокурова, И.Е. Трубицына, A.B. Губина // Русский медицинский журнал. -2010. -Т. 18, № 13.-С. 837-840.

33. Винокурова, Л.В. Особенности течения хронического панкреатита у лиц пожилого возраста / Л.В. Винокурова, С.Г. Шустова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2010. - №12. -С. 37-45.

34. Внутренние болезни / под ред. Я. М. Вахрушева. - Ижевск: Экспертиза, 2000. - С. 183-387.

35. Волков, А. Н. Зависимость эффектов тетрайодтиронина на гемостаз от интенсивности перекисного окисления липидов / А. Н. Волков // Научный вестник Тюменской медакадемии. - 2001. - № 1. - С. 23-26.

36. Газизова, А. Р. Хронический панкреатит (клинико-биохимическое исследование) : автореф. дис. ... канд. мед. наук // А. Р. Газизова. -Уфа, 2001.-22 с.

37. Галкина, О. В. Действие изомеров тироксина на процессы свободнорадикального окисления в субклеточных фракциях коры головного мозга крыс / О. В. Галкина, В. М. Прокопенко, Ф. Е. Путилина // Проблемы эндокринологии. - 2000. - Т. 46, № 4. -С. 32-34.

38. Гидаятов, А. А. Эндокринная функция поджелудочной железы у больных хроническим панкреатитом и ее связь с экзокринной функцией / А. А. Гидаятов, И. Т. Абасов // Клиническая медицина. -1987.-№5. -С. 91-95.

39. Гордеев, И.Г. Антиоксидантный эффект кардиопротектора милдроната

у пациентов, подвергшихся коронарной реваскуляризации / И.Г. Гордеев, Е.Е. Лучинкина // Российский кардиологический журнал. -2009. - №2.- С. 54-58.

40. Гормональная регуляция основных физиологических функций организма и механизмы ее нарушения : учебное пособие для студентов / под ред. Г. В. Порядина. - М. : ГОУ ВУНМЦ, 2004. - 64 с.

41. Городецкая, И. В. Значение тиреоидных гормонов в формировании устойчивости организма к комбинированному стрессу : автореф. дис. ... канд. мед. наук/И. В. Городецкая. -М., 1994. -21 с.

42. Губергриц, Н. Б. Хроническая панкреатология / Н. Б. Губергриц, Т. Н. Христич. - Донецк : Лебедь, 2000 - 416 с.

43. Губергриц, Н. Б. Лечение панкреатитов. Ферментные препараты в гастроэнтерологии. - М.: Медпрактика, 2003. - с. 100.

44. Губергриц, Н.Б. Панкреатогенный сахарный диабет / Н.Б. Губергриц, Г.М. Лукашевич, O.A. Голубова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2007. - Т. 17. -№6.-С. 11-16.

45. Губергриц, Н. Б. Метаболическая панкреатология. / Н. Б.Губергриц, А. Н. Казюлин // Донецк: «Лебедь», 2011. - 460 с.

46. Данилов, М. В. Панкреатит: основные признаки диагностики и лечения / М. В. Данилов // Русский медицинский журнал. - 2001. - Т. 9, № 13/14.-С. 556-559.

47. Дедов, И. И. Классификация заболеваний щитовидной железы / И. И. Дедов, Г. А. Герасимов // Болезни органов эндокринной системы: руководство для врачей / под ред. И. И. Дедова. - М., 2000. - С. 265-269.

48. Дедов, И.И. Клинические рекомендации Российской Ассоциации Эндокринологов по диагностике и лечению аутоиммунного тиреоидита у взрослых / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, Г.А. Герасимов // Проблемы эндокринологии. - 2003. - Т.49. - №6.- С. 5054.

49. Дерябин, Е. Г. Влияние контрикала и гепарина на показатели протеиназноингибиторной активности крови, перекисного окисления липидов у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом и патологией поджелудочной железы : дис. ... канд. мед. наук / Е. Г. Дерябина. - Екатеринбург, 1997. - 111 с.

50. Дзюба, К. В. Алгоритм обследования пациентов с упорно рецидивирующим течением хронического панкреатита / К. В. Дзюба // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2005. - Т. 15, Приложение № 26. - С. 60.

51. Дическул, М. Л. Взаимосвязь уровня тиреотропного гормона и показателей вариабельности сердечного ритма при патологии щитовидной железы / М. Л. Дическул, О. Г. Симонова // Современные

методы диагностики сердечно-сосудистых заболеваний : тез. IV Всерос. науч.-практ. конф. - Новосибирск, 2001 - С. 66-68.

52. Дмитриева, И. В. Изменение капиллярного кровотока при ишемии поджелудочной железы / И. В. Дмитриева // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 1998. - № 5. -С. 279.

53. Жукова, Е. А. Клиническое значение нарушения перекисного окисления липидов : дис. ... канд. мед. наук / Е. А. Жукова. - М., 1992.-С. 92-95.

54. Жукова, Е. Н. Поли- и мононуклеарные фагоциты в механизмах хронического воспаления и развития фиброза в поджелудочной железе при хроническом панкреатите / Е. Н. Жукова // Российский гастроэнтерологический журнал. - 1999. - № 3. - С. 28-30.

55. Жуков, И.А. Хронический панкреатит и факторы, определяющие его развитие / И.А. Жуков, В.А. Ахмедов // Терапевтический архив. -2003.- Т.75. - №2. - С. 73-77.

56. Зеленин, В. А. К вопросу исследования функционального состояния поджелудочной железы у больных хроническим панкреатитом и изменений его в процессе лазеротерапии / В. А. Зеленин, Ю. Т. Каримова, А. Н. Баженов // Современные тенденции развития гастроэнтерологии : тез. докл. науч.-практ. конф., 20-21 апр. 1995 г. / Ижев. гос. мед. ин-т, Респ. о-во гастроэнтерологов ; редкол.: Я. М. Вахрушев [и др.]. - Ижевск, 1995. - С. 73-74.

57. Зербалиева, С. А. Перекисное окисление липидов и система естественной антиоксидантной защиты у больных гипотиреозом и аутоиммунным тиреоидитом : автореф. дис. ... канд. мед. наук // С. А. Зербалиева. - М., 2010. - 24 с.

58. Зикеева, В.К. Лечебное питание при остром и хроническом панкреатите.

В кн. Справочник по диетологии / Под. ред. В.А. Тутульяна, М.А.

Самсонова. - 3-е изд., перераб. и доп. // М.: Медицина, 2002. - С. 209217.

59. Златкина, А. Р. Принципы лечения больных хроническим панкреатитом / А. Р. Златкина, Е. А. Белоусова, Н.В. Никитина // Терапевтический архив. - 1999. - № 2. - С. 80-82.

60. Избранные лекции по гастроэнтеролологии / под ред. В. Т. Ивашкина. - М.: Мед-пресс, 2001. - 83 с.

61. Казюлин, А. Н. Хронический билиарнозависимый панкреатит : учеб.-метод. пособие / А. Н. Казюлин, Ю. А. Кучерявый. - М., 2005. - 70 с.

62. Калвиньш, П. Применение милдроната в гериатрии у пациентов с сердечной недостаточностью / П. Калвиньш, Г. Багдонас, А. Високинскас // Терапевтический архив. - 2006. - Т.78. - №9. - С. 75-76.

63. Карпов, Р. С. Клиническая эффективность и безопасность милдроната при лечении ХСН у больных с ИБС / Р. С. Карпов, О. А. Кошельская // Кардиология. - 2000. - Т. 6. - С. 69-74.

64. Кашкина, Е. И. Клиническая картина и агрегационные свойства тромбоцитов у больных с ишемической формой хронического панкреатита / Е. И. Кашкина, М. А. Осадчук, В.Ф. Киричук // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1999. - № 5. - С. 33-36.

65. Клиническая эндокринология: руководство / под ред. Н. Т. Старковой. - 3-е изд. - СПб. : Питер, 2002. - 576 с.

66. Кокуева, О. В. Диагностика заболеваний поджелудочной железы: прошлое, настоящее, будущее / О. В. Кокуева // Клиническая медицина. - 2001. - Т. 79, № 5. - С. 56-58.

67. Колесова, Т. А. Метаболические предпосылки развития заболеваний билиарной системы и поджелудочной железы (клинико-биохимическое исследование) : дис. ... канд. мед. наук / Т. А. Колесова. - Самара. - 2010. - 176 с.

68. Коноплева, Т. Н. Поражение органов пищеварения при заболеваниях щитовидной железы / Т. Н. Коноплева // Детская гастроэнтерология и проблемы педиатрии : вчера, сегодня, завтра. - 1999. - №3. - С. 97-98.

69. Коротько, Г.Ф. Секреция поджелудочной железы / Г.Ф. Коротько // М. : "Триада-Х", 2002. - С. 24-34.

70. Коротько, Г.Ф. Экзо- и эндосекретируемые пищеварительными железами ферменты как модуляторы их секреции / Г.Ф. Коротько // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2010. - №12. -С. 81-86.

71. Коротько, Г. Ф. Рециркуляция ферментов пищеварительных желез / Г. Ф. Коротько // Краснодар. - 2011. - 143 с.

72. Котова, Г. А. Синдром гипотиреоза / Г. А. Котова // Болезни органов эндокринной системы : руководство для врачей / под ред. И. И. Дедова. - М. : Медицина, 2000. - С. 277-289.

73. Краткое руководство по гастроэнтерологии / под ред. В. Т. Ивашкина, Ф. И. Комарова, С. И. Раппопорта. - М., 2001. - 458 с.

74. Кудряшова, И. В. Оценка возможностей ультразвуковой томографии и малоинвазивных вмешательств в ранней диагностике хронического панкреатита / И. В. Кудряшова, А. В. Барсуков // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2004. - Т. 15, №5.-С. 68.

75. Кузнецов, В. В. Клинико-морфологическая характеристика поражений поджелудочной железы : дис. ... докт. мед. наук / В. В. Кузнецов. - СПб., 2000. - 542 с.

76. Кукуева, О. В. Диагностика заболеваний поджелудочной железы: прошлое, настоящее и будущее / О. В. Кукуева, О. А. Усова, Н. В. Новоселя // Клиническая медицина. - 2001. - № 5. - С. 56-58.

77. Кулинский, В. В. Регуляция гормонами и сигнал-трансдукторными системами метаболических и энергетических функций митохондрий /

В. В. Кулинский, Л. С. Колесниченко // Биомедицинская химия. -2006,-№5.-С. 234-237.

78. Кучерявый, Ю.А. Оценка эффективности комбинированной антисекреторной и полиферментной терапии при хроническом панкреатите с тяжелой внешнесекреторной недостаточностью / Ю.А. Кучерявый // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2004. - Т. 14, № 2. - С. 78-83.

79. Кучерявый, Ю.А. Хронический панкреатит взглядом терапевта: от международных рекомендаций к практическому здравоохранению / Ю.А. Кучерявый // Терапевтический архив. - 2012. - №9. - С. 45-51.

80. Кучерявый, Ю.А, Хронический панкреатит в свете последних открытий

в молекулярной генетике / Ю.А. Кучерявый, И.В. Маев, И.В. Петрова //Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2012. -№4.-С. 3-10.

81. Лазебник, Л. Б. Хроническая ишемическая болезнь органов пищеварения / Л. Б. Лазебник, Л. А. Звенигородская. - М. : Анахарсис, 2003. - 136 с.

82. Лазебник, Л. Б. Заболевание органов пищеварения у пожилых / Л. Б. Лазебник, В. Н. Дроздов. - М. : Анахарсис, 2003. - 208 с.

83. Левина, Л. И. Сердце при эндокринных заболеваниях / Л. И. Левина. -М. : Медицина, 1989. - С. 112-136.

84. Лекарственные средства : справочник. В 2 т. Т. 2. / под ред. М. Д. Машковского. - 14-е изд. - Харьков : Торсинг, 2009. - 738 с.

85. Логачева, И. В. Метаболические нарушения и состояние перекисного окисления липидов у больных кардиоваскулярной патологией / И. В. Логачева, М. В. Казанцева // Труды Ижевской государственной медицинской академии. - 2002. - Т. XI. - С. 72-73.

86. Логинов, А. С. Секреция глюкагона и кортизола у больных хроническим панкреатитом / А. С. Логинов, О. В. Астафьева,

Л. В. Винокурова // Российский гастроэнтерологический журнал. -1995. -№ 1.-С. 31-33.

87. Логинов, А. С. Хроническая ишемия: клинические проявления, диагностика и тактика лечения / А. С. Логинов // Терапевтический архив. - 2000. - № 2. - С. 32-36.

88. Логинов, А. Ф. Ферментативная заместительная терапия при экзокринной панкреатической недостаточности и нарушениях полостного пищеварения / А. Ф. Логинов // Фарматека. - 2005. - № 1. - С. 29-35.

89. Логунова. И.Л. Новые аспекты в использовании милдроната для профилактики и коррекции нарушений адаптационных процессов / И.Л. Логунова // Вестник РУДН. - 2009. - №1. - С. 81-88.

90. Лопаткина, Г. Н. Хронический панкреатит: проблемы диагностики, роль нарушения желчевыведения и подходы к лечению / Г. Н. Лопаткина // Клиническая фармакология и терапия. - 2004. -№ 1. - С. 9-12.

91. Любицкий, Ю. Б. Динамика показателей перекисного окисления липидов и состояния антиоксидантной системы сыворотки крови при остром деструктивном панкреатите / Ю. Б. Любицкий, Б. В. Дандов, И. В. Елыианский // Вопросы медицинской химии. - 1998. - Т. 44, № 6. - С. 565-570.

92. Маев, И.В. Дозозависимая терапия полиферментными препаратами в энтеросолюбильной оболочке при хроническом билиарнозависимом панкреатите / И.В. Маев, Ю.А. Кучерявый // Врач. - 2003. - №12. - С. 35-38.

93. Маев, И.В. Синдром внешнесекреторной панкреатической

недостаточности / И.В. Маев, Ю.А. Кучерявый // Врачебная газета. -2003.-№11.—С. 19-21.

94. Маев, И.В. Полиферментные препараты в гастроэнтерологической практике / И.В. Маев, Ю.А. Кучерявый // Врач. - 2003. - №10. - С. 5961.

95. Маев, И. В. Современные подходы к диагностике и лечению хронического панкреатита / И. В. Маев, А.Ю. Кучерявый // Качество жизни. - 2004. - №2 (5). - С. 65-69.

96. Маев, И.В. Хронический панкреатит: учебное пособие / И.В. Маев, А.Н. Казюлин - М. : ВУНМЦ МЗ РФ, 2005. - 504 с.

97. Маев, И.В. Заместительная ферментная терапия при недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы / И.В. Маев, А.С. Трухманов // Терапевтический архив. - 2007. - Т.79. - №2. - С. 67-72.

98. Маев, И. В. Место таблетированных ферментных препаратов в патогенетическом лечении хронического панкреатита / И. В. Маев // Гастроэнтерология. - 2008. - № 1. - С. 20-23. - Прилож. к «Consilium medicum».

99. Маев. И.В. Желудочное кислотообразование и хронический панкреатит:

насколько сильна взаимосвязь? / И.В. Маев, Ю.А. Кучерявый // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2008. - Т. 18.- №3. - С. 4-14.

100. Маев, И. В. Ожирение и болезни поджелудочной железы / И. В. Маев, А.Б. Москалева, Е.А. Сальникова // Гастроэнтерология. - 2008. - № 1. - С. 24-29. - Прилож. к «Consilium medicum».

101. Маев, И.В. Применение трехмерной ультразвуковой визуализации в дифференциальной диагностике заболеваний головки поджелудочной железы / И.В. Маев, А.А. Рязанцев, Е.С. Вьючнова // Клиническая медицина. - 2009. - №10. - С. 68-73.

102. Маев, И.В. Аутоиммунный панкреатит: современное состояние проблемы / И.В. Маев, Ю.А. Кучерявый, Т.С, Оганесян // Терапевтический архив. - 2012. - Т.84. - №2. - С. 56-61.

103. Минушкин, О. Н. Диагностика, дифференцированное этапное лечение больных хроническим панкреатитом : метод, рек. / О. Н. Минушкин, Л. В. Масловский, Л. С. Гребенева. - М.: МЦ УДП РФ, 2002. - 32 с.

104. Минушкин, О. Н. Хронический панкреатит: некоторые аспекты патогенеза, диагностики и лечения / О. Н. Минушкин // Consilium medicum. - 2002. - № 1. - С. 23-26.

105. Михайлова, О. Д. Оценка эффективности и обоснование сочетанного применения курантила и липанора в комплексной терапии хронического панкреатита : автореф. дис. ... канд. мед. наук / О. Д. Михайлова. - Ижевск, 2000. - 23 с.

106. Михно, М.М. Опыт применения милдроната в лечении пациентов с ишемической болезнью сердца / М.М. Михно, Е.А. Сукало, A.M. Пристром//Кардиология в Белоруссии. - 2012. - №5. - С. 113-121.

107. Молчанова, Л. Ф. Статистическая оценка достоверности результатов научных исследований : учеб. пособие / Л. Ф. Молчанова ; под ред. Л. Ф. Молчановой. - Ижевск. - 2004. - 96 с.

108. Моргунова, Т. Б. Заместительная терапия первичного гипотиреоза: монотерапия левотироксином и комбинированная терапия левотироксином и трийодтиронином : дис. ... канд. мед. наук / Т. Б. Моргунова. -М., 2005. - 217 с.

109. Мухин, В.П. Эффективность милдроната на постгоспитальном этапе реабилитации больных, перенесших инфаркт миокарда / В.П. Мухин, О.И. Кольцова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2012. -Т.П.-№2.-С. 57-61.

110. Некрасова, Т.А. Особенности перекисного окисления липидов и белков при аутоиммунном тиреоидите без и с минимальной тиреоидной активностью / Т.А. Некрасова, Т.Г. Щербаков, Д.В. Давыденко // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2011. - №4. - С. 38-43.

111. Некрасова, Т.А, Особенности диастолической функции сердца при аутоиммунном тиреоидите с разной степенью минимальной тиреоидной недостаточности / Т.А. Некрасова, Л.Г. Стронгин, О.В. Леденцова // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. -2012. -№4.-С. 42-46.

112. Нестеренко, Ю. А. Диагностика и лечение деструктивного панкреатита / Ю. А. Нестеренко, В. В. Лаптев, С. В. Михайлова. - М. : Бином-пресс, 2004. - 45 с.

113. Николаева, А. В. Формирование нефропатии у больных первичным гипотиреозом и обоснование патогенетической терапии : автореф. дис. ... канд. мед. наук / А. В. Николаева. - Ижевск. - 2001. - 23 с.

114. Новицкая, А.Б. Особенности перекисного окисления липидов и гемодинамики у больных с субклиническим гипотиреозом / А.Б. Новицкая, Л.Г. Стронгин // Клиническая тиреоидология. - 2004. - №2. -С. 27-31.

115. Окороков, А. М. Диагностика болезней внутренних органов / А. Н. Окороков. - М.: Мед. лит., 2002. - 568 с.

116. Орликов, Г.А. Ультрасонографическая оценка тяжести течения хронического панкреатита / Г.А. Орликов, H.A. Плявиня, Ю.Я. Покротникс // Терапевтический архив. - 2007. - Т.79. - №2. - С. 48-51.

117. Охлобыстин, А. В. Применение пищеварительных ферментов в гастроэнтерологической практике / А. В. Охлобыстин, Н. Баярмаа // Русский медицинский журнал. - 2001. - Т 9, № 13/14. - С. 14-18.

118. Пальцев, А. И. Хронический панкреатит / А. И. Пальцев. -Новосибирск, 2000. - 106 с.

119. Перекисное окисление и стресс / В. А. Барабой [и др.]. - СПб. : Наука, 1992.- 148 с.

120. Петунина, H.A. Дисфункция щитовидной железы и система кроветворения / H.A. Петунина, Н.С. Мартиросян, Л.В. Трухина //

Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2011. - №4. - С. 27-31.

121. Подзолков, A.B. Высоко- и низконормальный уровень ТТГ: клиническая картина, психоэмоциональная сфера и качество жизни пациентов с гипотиреозом / A.B. Подзолков, В.В.Фадеев // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2010. - №4. - С. 58-68.

122. Подзолков, A.B. Оценка динамики показателей липидного спектра и ранних предикторов эндотелиальной дисфункции при первичным гипотиреозе в зависимости от уровня ТТГ в пределах референсного диапазона / A.B. Подзолков, В.В. Фадеев // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2010. - №3. - С.54-59.

123. Подорожный, А. А. О применении тиреоидина в комплексном лечении хронического панкреатита у детей / А. А. Подорожный // 5-я Республиканская конференция молодых ученых-медиков : тез. докл. -Харьков, 1984.-С. 170-171.

124. Подорожный, А. А. Внешнесекреторная функция поджелудочной железы и тиреоидный профиль при панкреатите у детей : автореф. дис. ... канд. мед. наук / А. А. Подорожный. - Киев, 1986. - 22 с.

125. Пышкин, С. А. Хронический панкреатит / С. А. Пышкин, А. С. Аладдин, И. Ю. Пирогова. - Челябинск, 2004. - 40 с.

126. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения : рук. для практ. врачей / В. Т. Ивашкин [и др.] ; под общ. ред. В. Т. Ивашкина. - 2-е изд. испр. и доп. - М.: Литтерра, 2011. - 848 с.

127. Реабилитационный потенциал и адаптационные возможности больных сахарным диабетом / И. А. Курникова [и др.] // Агрокурорт. - 2007. - № 3 (28). - С. 39-43.

128. Репин, А.Б. Показатели перекисного окисления липидов и атерогенных

липопротеинов крови у больных ишемической болезнью сердца при применении антиоксидантов на фоне базисной терапии / А.Б. Репин,

Ю.В. Тельных // Клиническая медицина. - 2005. - Т.83. - №11. - С.63-64.

129. Рогалева, A.B. Активность свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы в лимфоцитах периферической крови у больных аутоиммунным тиреоидитом / A.B. Рогалева, О.И. Уразова // Вестник РАМН. -2010.-№3,-С. 11-15.

130. Ром-Бугославская, Е. С. Препараты группы ксантинов в комплексном лечении гипотиреоза и его осложнений / Е. С. Ром-Бугославская, В. Я. Сахатов, А.А Палей // Республиканский межведомственный сборник Харьковского НИИ эндокринологии и химии гормонов. -1990.-№ 20. - С. 13-15.

131. Саблин, О. А. Ферментные препараты в гастроэнтерологии / О. А. Саблин, Е. В. Бутенко // Consilium medicum приложение. - 2004. -№ 1.-С. 11-17.

132. Самсонова, Н. Г. Роль висцерального кровотока при заболеваниях органов пищеварения / Н. Г. Самсонова, A.C. Логинов, Л. А. Звенигородская // Российский гастроэнтерологический журнал.

- 2000. -№ 1.-С. 17-24.

133. Сахарный диабет второго типа: реабилитация в санаторных условиях : учеб.-метод. пособие / под ред.: Ю. М. Левина [и др.]. - М. ; Ижевск : Мединформсервис, 2011. - 196 с.

134. Свиридонова, М.А. Циркадианная и индивидуальная вариабельность уровня ТТГ и тиреоидных гормонов у лиц с субклиническим гипотиреозом / М.А. Свиридонова, В.В. Фадеев // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2010. - №3. - С. 35—41.

135. Смоленский, П.А. Генетические факторы риска патологии щитовидной

железы / П.А. Смоленский, А.П. Мельников // Клиническая медицина.

- 2005.- Т.83. - №8.- С. 42-48.

136. Стаценко, М.Е. Влияние милдроната на показатели оксидативного стресса у больных сахарным диабетом второго типа с диабетической

периферической (сенсомоторной) нейропатией / М.Е. Стаценко, J1.B. Полетаева, C.B. Туркина // Терапевтический архив. - 2008. - Т.80. -№10.-С. 27-30.

137. Суркова, Ю. А. Лечение больных хроническим панкреатитом с сопутствующей гиперлипидемией / Ю. А. Суркова, Я. М. Вахрушев // Сибирский журнал гастроэнтерологии. - 1999. -№ 8. - С. 123-124.

138. Сыч, Ю.П. Нарушение функционального состояния сердечнососудистой системы при субклиническом гипотиреозе / Ю.П. Сыч,

B.Ю. Калашников, А.Л. Сыркин // Клиническая медицина. - 2003. -№11.-С. 1-12.

139. Сыч Ю.П. Естественное течение субклинического гипотиреоза / Ю.П. Сыч, В.В. Фадеев, Г. А. Мельниченко // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2005. - №1. - С. 43-47.

140. Талеб, А.П. Антигипоксант - милдронат при терапии гипоксии плода в родах / А.П. Талеб, В.В. Амбрамченко // Журнал акушерства и женских болезней. - 2009. - T.LVIIL- №5. - С. 106-107.

141. Танбергенов, С. О. Тиреоидные гормоны и активность митохондриальной цитохромоксидоредуктазы / С. О. Танбергенов // Проблемы эндокринологии. - 1982. - Т. 28, № 2. - С. 49-53.

142. Телкова, И.Л. Динамика содержания тиреоидных гормонов при прогрессировании коронарного атеросклероза / И.Л. Телкова, А.Г. Тепляков //Клиническая медицина. - 2004. - Т.82. - №8.- С. 29-34.

143. Телкова, И.Л. Роль тиреоидных гормонов в регуляции сердечной деятельности / И.Л. Телкова, P.C. Карпов // Клиническая медицина. -2004. -№1.- С. 12-16.

144. Терапевтический справочник Вашингтонского Университета / под ред. М. Вудли, А. Уэлан. - М. : Практика, 1995. - 457 с.

145. Терехова, E.H. Гипер С-пептидемия при метаболическом синдроме /.Н.

Терехова, И.В. Терещенко // Ожирение и метаболизм. - 2007. - №3. -

C.23-27.

146. Терещенко, И. В. Патогенез, диагностика и лечение субклинического гипотиреоза / И. В. Терещенко // Клиническая медицина. - 2000. -№9.-С. 8-13.

147. Терещенко, И.В. Субклинический гипотиреоз и психические нарушения

у больных аутоиммунным тиреоидитом / И.В. Терещенко, Н.В. Каюшева // Психофармакология и биологическая наркология.- 2008.-Т.8.- №1-2-2.- С. 2379-2378.

148. Трошина, Е.А. Современные стандарты эпидемиологических исследований в тиреоидологии / A.A. Трошина. Н.М. Платонова // Проблемы эндокринологии. - 2006. - Т.52. - №4.- С. 39-42.

149. Туракулов, Я. X. Тиреоидные гормоны: биосинтез, физиология, эффекты и механизм действия. / Я. X. Туракулов. - Ташкент : Фан, 1972.-332 с.

150. Тюриков, П.Ю. Кардиопротективное действие метаболического препарата милдронат / П.Ю. Тюриков, О.И. Зуева, В.Г. Шарова // Успехи современного естествознания. - 2004. - №10. - С. 131-132.

151. Фадеев, В. В. Гипотиреоз / В. В. Фадеев, Г. А. Мельниченко // Руководство для врачей. - М. : РКИ Соверо пресс, 2004. - 288 с.

152. Фадеев, В.В. Заболевания щитовидной железы в регионе легкого йодного дефицита: эпидемиология, диагностика, лечение / В.В. Фадеев.- М.: Видар, 2005. - С. 24-25.

153. Фадеев, В.В. Верхний референсный уровень ТТГ - достаточно ли аргументов для его изменения / В.В. Фадеев // Проблемы эндокринологии. - 2008. - Т.54.- №1.- С. 46-50.

154. Фадеев, В.В. Проблемы заместительной терапии гипотиреоза: современность и перспективы / В.В. Фадеев // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2012. - №3. - С. 17-29.

155. Фадель, X. К. Влияние гипо- и гиперфункции щитовидной железы на ферментативную активность и окислительное фосфорилирование митохондрий тонкой кишки и поджелудочной железы у различных

возрастных групп крыс : автореф. дис. ... канд. биол. наук / X. К. Фадель. - Ташкент, 1991. - 22 с.

156. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). - М., 2012. - Вып. 3. - 423 с.

157. Физиология человека : учебник для студентов мед. вузов / под ред. В. М. Покровского, Г. Ф. Коротько. - М. : Медицина, 2003. - 656 с.

158. Фонина, А. А. Влияние тиреотропин-релизинг-гормона на секреторную функцию поджелудочной железы / А. А. Фонина, И.А. Иванов // Физиологический журнал им. Сеченова. - 1984. - Т. 70, № 1. - С. 67-69.

159. Харченко, Ф.П. Методы лучевой визуализации в диагностике диффузной патологии щитовидной железы (подострый тиреоидит, хронический аутоиммунный тиреоидит) / Ф.П. Харченко, П.М. Котляров // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2008. -№1. - С21-34.

160. Хронический панкреатит, функциональная и морфологическая характеристика: пособие для врачей / под ред. Г. Г. Коротько. -Краснодар, 2003. - 57 с.

161. Хронический панкреатит / Я. М. Вахрушев [и др.]. - Ижевск, 2006. -220 с.

162. Циммерман, Я. С. Хронический холецистит и хронический панкреатит: очерки клинической гастроэнтерологии / Я. С. Циммерман. - Пермь, 2001. - 336 с.

163. Циммерман, Я.С. Постхолецистэктомический синдром: современный взгляд на проблему / Я.С. Циммерман, Т.Г. Куштман // Клиническая медицина. - 2006. - Т.84. - С. 4-11.

164. Циммерман, Я.С. Лабораторная и инструментальная диагностика заболеваний поджелудочной железы / Я.С. Циммерман // Клиническая медицина. - 2011. - Т.89. - №6. - С. 13-21.

165. Черноярова, О. Д. Оценка действия некоторых лекарственных препаратов на биохимические и морфологические показатели ткани поджелудочной железы в норме и патологии / О. Д. Черноярова, Б. 3. Чикунова // Российский гастроэнтерологический журнал. -1999.-№4.-С. 167-168.

166. Шарипова, Е. М. Исследование влияния милдроната и его производных на уровень тиреоидных гормонов и некоторые показатели липидного и углеводного обмена у гипер- и гипотиреоидных крыс / Е. М. Шарипова, Э. В. Сална // Биомедицинская химия, 2007. - Т. 53, № 6. - С. 672-682.

167. Шульпекова, Ю. О. Антациды и их место в лечении панкреатита / Ю. О. Шульпекова, В. Т. Ивашкин // Болезни органов пищеварения. -2004. - Т. 6, № 2. - С. 53-56. - Прилож. к «Русский медицинский журнал».

168. Щербаков, П. JI. Ферментные препараты при заболеваниях поджелудочной железы / П. JI. Щербаков // Клиническая медицина. -2001.-Т. 79, № 11.-С. 71-74.

169. Щербаков, П.Л. К вопросу о панкреатите / П.Л. Щербаков // Лечащий врач. -2011.-№7.-С. 8-11.

170. Энтериновая (кишечная гормональная) система / под ред. А. М. Уголева. - Л. : Медицина, 1978. - 56 с.

171. Яковенко А. В. Клиника, диагностика и лечение хронического панкреатита / А. В. Яковенко // Клиническая медицина. - 2001. - № 9. -С. 15-20.

Зарубежная литература

172. Ahmed, SA Chronic pancreatitis: recent advances and ongoing challenges / S.A. Ahmed, C. Wray // Curr. Probl. Surg. - 2006. - Vol. 43. - P. 27-238.

173. Apte, M.V. Mechanisms of pancreatic fibrosis / M.V. Apte, J.S.

Wilson // Dig Dis. - 2004. -Vol. 22. - P. 273-279.

174. Andersen, S. Biologic variation is important for interpretation of thyroid function tests / S. Andersen, H.N. Bruun // Thyroid. - 2003. -Vol.13. - P. 1069-1078.

175. Aoki, Y. Serum TSH and total T4 in the United States population and their association with participant characteristics: National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES 1999-2002) / Y. Aoki, R.M. Belin // Thyroid. - 2007.-Vol.17.-P. 1211-1223.

176. Arem, R. Lipoprotein and apolipoprotein levels in subclinical hypothyroidism. Effect of levothyroxine therapy / R. Arem, W. Patsch // Arch Inter Med. - 1999. - Vol. 150, № 10. - P. 2097-2100.

177. Baldini, I. M. Psychopathological and cognitive features in subklinikal hypothyroidism / I. M Baldini // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. - 1997. - Vol. 27 (6). - P. 925-935.

178. Bansi, D. S. Fibrosing colonopathy in an adult owing to overuse of pancreatic enzyme supplements / D. S. Bansi // Gut 46. - 2000. - P. 283285.

179. Becerra, A. Lipoprotein(a) and other lipoproteins in hypothyroid patients before and after thyroid replacement therary / A. Becerra, D. Bellido, A. Luengo // Clin. Nutr. - 1999. - Oct. - Vol. 18(5). - P. 319-322.

180. Biondi, B. Cardiovascular effects of mild hypothyroidism / B. Biondi // Thyroid. - 2007. - Vol. 17 (7). - P. 625-630.

181. Biondi, B. Endothelial-mediated coronary flow reserve in patients with mild

thyroid hormone deficiency / B. Biondi, M. Galderisi // Eur. J. Endocrinol. - 2009. - Vol.161 (2). - P. 323-329.

182. Biondi, B. Mechanisms in endocrinology: Heart failure and thyroid dysfunction / B. Biondi // Eur. J. Endocrinol. - 2012. - Vol.167 (5). - P. 609-618.

183. Braverman, L.E. The thyroid: a Fundamental and clinical text. 9th ed. / L.E.

Braverman, R.D. Utiger // Philadelphia: Lippicott Williams & Wilkins. -2005. - P. 595-598, 803-806.

184. Brorson, M. Exspression of SMAD signal transduction molecules in the pancreas / M. Brorson // Histochem. Cell. Biol. - 2001. - Vol. 116 (3). -P. 263-267.

185. Bryk, G. M. Myxoedema presenting with seizures / G. M. Bryk, F. Pouner // Postgrad.- Med - J. - 1999. - Vol. 68 (795). - P. 35-36.

186. Buchler, M. W. Acute pancreatitis: Novel concept in biologi and therapy / M. W. Buchler. - Berlin; Viena: Blakvel Wissenschafts - Verlag. - 2000. -548 p.

187. Burgi, U Clinical pathophysiology and metabolik effekt of hypothyroidism an update / U. Burgi, M. P Konig // Baillieres Clinical Endoc Met. - 1998. -Vol. 2, № 3. - P. 531-540.

188. Burnett, J. R. Serum enzymes in hypothyroidism / J. R. Burnett // New Zeland Med. J. - 1994. - Vol. 107, № 985. - P. 355-356.

189. BzV'chler, M.W. Diseases of the pancreas / M.W. Brichler, W. Uhl, P. Malfertheiner. - Basel; Freiburg; Paris: Karger, 2004. - 212 p.

190. Canaris, G. The Colorado thyroid diesaese prevalence study / G. Canaris, N.R. Manowitz, G. Mayor // Arch Jntern. Med. - 2000. - Vol. 28. -P. 526-534.

191. Capasso, G. Effects of thyroid hormones on heart and kidney function / G. Capasso, G. De Tommaso // Mineral Electrolyte Metab. - 1999. - Jan. -Apr. - Vol. 25(1/2) - P. 56-64.

192. Cappola, A. R. Hypothyroidism and atherosclerosis / A. R. Cappola, P. W. Ladenson // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88, № 6. -P. 2438-2444.

193. Creighton, J. E. Mutations of the cationic trupsinogen gene in patients with here ditary panreatitis / J. E. Creighton, R. Lyall, D. J. Wilson // Brit. J. Surg. - 2000-Vol. 87. - P. 170-175.

194. De Jong, F.J. The association of polymorphisms in the type 1 and 2 deiodinase genes with circulating thyroid hormone parameters and atrophy

of the medial temporal lobe / F.J. De Jong, R.P. Peeters // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol.92, - P.636- 640.

195. Diez, J. J. Hypothyroidism in patients older than 55 years: an analysis of the etiology and assess ment of the effectiveness of therapy / J. J. Diez // J.Gerontol a boil sci med sci. - 2002. - Vol. 57, № 5. - P. 315-320.

196. Dumasy, V. Fat malabsorption screening in chronic pancreatitis / V. Dumasy, M. Delhaye // Am. J. Gastroenterol. - 2004. - Vol. 99. - P. 1350-1354.

197. Dumitrescu, A.M. Mutations in SECISBP2 result in abnormal thyroid hormone metabolism / A.M. Dumitrescu, X.H. Liao // Nat.Gen. - 2005. -Vol.37.-P.1247-1252.

198. Escobar-Morreale, H.F. Only the combined treatment with thyroxine and triiodthyronine ensures euthyroidism in all tissues of the thyroidectomized rat / H.F. Escobar-Morreale, M. Jesus Obregon, Francisco del Rey // Endocrinology. - 1996. - Vol. 37, № 6. - P. 2490-2502.

199. Etemad, B. Chronic pancreatitis: diagnosis, classification, and new genetic developments / B. Etemad, D.C. Whitcomb // Gastroenterology. - 2001. -Vol.120.-P. 682-707.

200. Gullo, L. Effect of Pancreatic Polypeptide, Thyrotropin-Relesing Hormone and Glucagon on Plasma Amino Acid Uptake by Human Pancreas / L. Gullo//Gastroenterology.-1991.-V. 100 (4).-P. 1095-1099.

201. Gullo, D. Levothyroxine monotherapy cannot guarantee euthyroidism in all athyreotic patients / D. Gullo, A. Latina // PLoS One. - 2011. - Vol. 6.-2552p.

202. Henderson, H. A novel Glu 421 Lys substitution in the lipoprotein lipase gene in pregnancy induced hypertriglyceridemic pancreatitis / H. Henderson // Clin. Chem. Acta. - 1998. - Jan. 12. - Vol. 269 (1). - P. 112.

203. Hirsh, M. Schilddruse und innere Sekretion / M. Hirsh. - Berlin, 1999. -P. 932.

204. Hoffman, T. F. Ishemia and reperfusion in pancreas / T. F. Hoffman // Microsc. Res. Tech. - 1997. -V. 37/5-6. - P. 557-571.

205. Hollowel, J. Serum TSH, T4 and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994) : Natioinal Haelth and Nutrition Examination Suvey (NHANES-III) / J. Hollowel, N. Sthaehling // J. Clinical endocrinology and metabolism. - 2002. - Vol. 87 (2). - P. 489-499.

206. Jhse, J. Pancreatic enzymes in healt and disease / J. Jhse // Ed.PG. Lenkisch. - Berlin, 2007. - P. 89-94.

207. Kahaly, J. The Thyroid and Heart / J. Kahaly, N. George // Departament of medicine. Endocrinology and metabolism. Gutenberg - Uneversity Hospital, Maiz. Germany. - 2004. - № 4. - P. 33-35.

208. Kleeff, J. Chronic pancreatitis: pathogenesis and molecular aspect / J. Kleeftf/ Ann. Ital. Chir. - 2005. - V. 71 (1). - P. 3-10.

209. Koutras, D. A. Subclinical hypothyroidism / D. A. Koutras // Thyroid International. - 2003. - № 3. - P. 88-91.

210. Ladenson, P. W. American thyroid association guidelines for detection of thyroid dysfunction / P. W. Ladenson, P. A. Singer // Arch Intern Med. -2000.-Vol. 160-P. 1573-1575.

211. Lankrisch, P. O. Naturlicher verlauf der chronischen pancreatitis. -Schmerz, exocrine und endocrine pancreasinsuffizienz und prognose der erkrankung / P. O. Lankrisch // Zentalbl.Chir. - 2000. - V. 120/4. - P. 278286.

212. Louwerens, M. Fatigue and fatiguerelated symptoms in patients treated for different causes of hypothyroidism / M. Louwerens, B.C. Appelhof // Eur. J. Endocrinol. - 2012. - Sep (in press).

213. Manca, M. Insulin resistance in diabetes secondary to chronic pancreatitis / M. Manca, M. Migliori // Pancreatology. - 2006. - Vol. 6. - P. 387.

214. Matsumura, N. Study on free radicals and pancreatic fibrosis—pancreatic fibrosis induced by repeated injections of superoxide dismutase inhibitor / N. Matsumura, K. Ochi // Pancreas. - 2001. - Vol. 22. - P. 53-57.

215. Mc Allister, R. M. Functional and metabolik consequences of skeletal muscle remodeling in hypothyroidism / R.M. Mc Allister // Am J. Physiol. - 2000. - V. 260 (2Ptl). E272-279.

216. Medina, M.C. The thyroid hormone-in-activating type III deiodinase is expressed in mouse and human P-cells and its targeted inactivation impairs insulin secretion / M.C. Medina, J. Molina // Endocrinology. - 2011. — Vol.152.-P. 3717-3727.

217. Mentula, P. Obesity correlates with early hyperglycaemia in patients with acute pancreatitis who developed organ failure / P. Mentula, L. Kyltf'npaa, P. Puolakkainen // Pancreatology. - 2006. - Vol. 6. - P. 387.

218. Nanda, N. Association of thyroid stimulating hormone and coronary lipid riskfactors with lipid peroxidation in hypothyroidism / N. Nanda, Z. Bobby, A. Hamide // Clin. Chem. Lab. Med. - 2008. - Vol. 46 (5). -P.674-679.

219. Nanda, N. Oxidative stress and protein glycation in primary hypothyroidism. Male/female difference / N. Nanda, Z. Bobby, A. Hamide // Clin.Exp. Med. -2008. - Vol. 8 (2). - P. 101-108.

220. Nygaard, B. Effect of combination therapy with thyroxine (T4) and 3,5,3 □ triiodothyronine versus T4 monotherapy in patients with hypothyroidism, a double-blind, randomised cross Dover study / B. Nygaard, E.W. Jensen, J. Kvetny // Eur. J. Endocrinol. - 2009. - Vol.161. -P. 895-902.

221. Patuzzo, C. Tumor necrosis factor gene complex in COPD and dissiminated bronchiectasis / C. Patuzzo, L.S. Gile // Chest. - 2000. - V. 117.-P. 1353-1358.

222. Rodondi, N. Subclinical thyroid dysfunction, cardiac function, and the risk of heart failure. The Cardiovascular Health study / N. Rodondi, D.C. Bauer // J. Am. Coll. Cardiol. - 2008. - Vol. 52 (14). - P. 1152-1159.

223. Sahoo, D.K. Hypothyroidism impairs antioxidant defence system and testicular physiology during development and maturation / D.K. Sahoo, A. Roy// Gen. Comp. Endocrinol. -2008. - Vol.156 (1). - P. 63-70.

224. Saravann, P. Psychological well-being in patients on adequate doses of L-Thyroxine: result of a lage, controlled community-based questionaire study / P. Saravann, W. F. Chau, N. Roberts // Clin. Endocrinology. - 2002. -Vol. 57.-P. 577-585.

225. Santi, A. Association between thyroid hormones, lipids and oxidative stress

biomarkers in overt hypothyroidism / A. Santi, M. M. Duarte, R.N. Moresco // Clin. Chem. Lab. Med. - 2010. - Vol. 48 (11). - P. 1635-1639.

226. Sarner, M. Treatment of pancreatic exocrine deficiency / M. Sarner // World

J. Surg. - 2003. - Vol. 27, N 11. - P. 1192-1195.

227. Siegmund, E. The diagnostic validity of non-invasive pancreatic function tests-A meta-analysis / E. Siegmund // Z. Gastroenterol. - 2004. - Vol. 42. -P. 1117-1128.

228. Stagnaro Green, A. Guidelines of the American thyroid association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum / A. Stagnaro □ Green, M. Abalovich, E. Alexander // Thyroid. -2011.-Vol.21 (21). -P.1081-1125.

229. Tsuje, H. Reduced heart rate variability and mortality risk in an elderly cohort: The Framingham study / H. Tsuje, F. J. Venditti // Circulation. -1994.-Vol. 90.-P. 878-883.

230. Venditti, P. Effect of thyroid state on lipid peroxidation, antioxidant defences, and susceptibility to oxidative stress in rat tissues / P. Venditti, M. Balestrieri, S. Di Meo// J. Endocrinol. - 1997. - Oct. - Vol. 155 (1). -P. 151-157.

231. Visser, W.E. Thyroid hormone transporters: the knowns and the unknowns / W.E. Visser, E.C. Friesema // Mol. Endocrinol. - 2011. - Vol.25. - P.l-14.

232. Volzke, H. Reference levels for serum thyroid function tests of diagnostic and prognostic significance / H. Volzke, C.O. Schmidt, U. John // Horm. Metab. Res. - 2010. - Vol. 42. - P. 809-814.

233. Vonlaufen, A. Bacterial endotoxin—a trigger factor for alcoholic pancreatitis? Findings of a novel physiologically relevant model / A. Vonlaufen, Z.H. Xu // Pancreas. - 2006. - Vol.33. - P. 505.

234. Walsh, J. P. Small changes in thyroxine dosage do not produce measurable changes in hypothyroid symptoms, well I. being, or quality of life: results of a double-blind, randomized clinical trial / J.P.Walsh, L.C. Ward // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol.91. - P. 2624-2630.

235. Wiersinga, W. The Use of L-T4 + L-T3 in the Treatment of Hypothyroidism / W. Wiersinga, L. Duntas, V. Fadeyev // Eur. Thyroid. J.

- 2012.-Vol.1.-P.55-71.

236. Witt, H. A degradation-sensitive anionic trypsinogen (PRSS2) variant protects against chronic pancreatitis / H. Witt, M. Sahin-Toth // Nat. Genet.

- 2006. - Vol. 38. - P. 668-673.

237. Yango, J. Evaluation of the respective influence of thyroid hormones and TSH on blood coagulation parameters after total thyroidectomy / J. Yango, O. Alexopoulou // Eur. J. Endocrinol. - 2011. - Vol.164 (4). - P.599-603.