Лекарственная профилактика хронической сердечной недостаточности при сахарном диабете I типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, доктор медицинских наук Сарвилина, Ирина Владиславовна

• Сарвилина, Ирина Владиславовна
• доктор медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Сарвилина, Ирина Владиславовна

список условных сокращений. введение.

V. -Д

раздел i. обзор и критический анализ отечественной и зарубежной медицинской литературы

1.1. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ НЕОБХОДИМОСТИ РАЗРАБОТКИ НОВЫХ РЕЖИМОВ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ПРОФИЛАКТИКИ ХСН ПРИ СД1 ТИПА И АГ

1.2. СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ - МОДИФИКАТОРОВ БИОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА В УСЛОВИЯХ РАЗВИТИЯ ХСН ПРИ СД 1 ТИПА.

1.3. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ - МОДИФИКАТОРОВ БИОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА НА ФОНЕ ПРИЕМА ИНГИБИТОРОВ АПФ.

1.4. ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ РАЗВИТИЯ ХСН ПРИ СД 1 ТИПА И ВОЗМОЖНОСТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ РЕГУЛЯЦИИ НА ГЕНЕТИЧЕСКОМ УРОВНЕ.

1.5. ХРОНОФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ВЛИЯЮЩИХ НА НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИННУЮ КОМПОНЕНТУ ПРОГРЕССИРОВАЛА ХСН ПРИ СД 1 ТИПА.

1.6. ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ С ВОЗДЕЙСТВИЕМ НА НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИННУЮ СОСТАВЛЯЮЩУЮ ПАТОГЕНЕЗА ХСН ПРИ СД 1 ТИПА.

раздел и. материал и методы экспериментального и клинико -фармакологического исследования эффективности и безопасности применения нового режима лекарственной профилактики у пациентов с сд 1 типа ихсн.

2.1. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ГОРМОНАЛЬНОЙ СОСТАВЛЯЮЩЕЙ МЕХАНИЗМА РАЗВИТИЯ ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ ИНГИБИТОРОВ АПФ И МОДИФИКАТОРОВ БИОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА НА СТРЕПТОЗОТОЦИНОВОЙ МОДЕЛИ СД У КРЫС.

2.2. ПРОТОКОЛ КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИННОЙ СОСТАВЛЯЮЩЕЙ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ ИНГИБИТОРОВ АПФ РАЗНОГО ХИМИЧЕСКОГО СТРОЕНИЯ И МОДИФИКАТОРОВ

Л £ г -а"

БИОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА У ПАЦИЕНТОВ С СД 1 ТИПА И АГ, ОСЛОЖНЕННОЙ хсн.;.

2.3. СИСТЕМА КОМПЛЕКСНОЙ ОЦЕНКИ УРОВНЯ АДАПТАЦИИ И ЕГО ДИНАМИКИ НА ФОНЕ РАЗРАБОТАННОГО РЕЖИМА ЛЕКАРСТВЕННОЙ ПРОФИЛАКТИКИ У ПАЦИЕНТОВ С СД 1 ТИПА И АГ, ОСЛОЖНЕННОЙ ХСН.

2.3.1. Методика СМАД и ее значение в системе коммексной оценки эффективности новых режимов фармакотерапии пациентов с СД 1 типа и АГ, осложненной ХСН.

2.3.2. Значение допплерэхокардиографии в комплексной оценке эффективности и безопасности разработанного режима лекарственной профилактики ХСН у пациентов с СД 7 типа.

2.3.3. Значение оценки вегетативного статуса у пациентов с СД 1 типа и ХСН на фоне приема ингибиторов АПФ и модификаторов биологического ответа.

2.3.4. Ультразвуковая доттерография сосудов головного мозга в оценке эффективности и безопасности разработанных режимов лекарственной профилактики ХСН у па11иентов сСД 1 типа и АГ.

2.3.5. Электроэнцефалография в системе комплексной оценки эффективности новой программы лечения СД 1 типа и ХСН.

2.3.6. Методы регистрации биохимических показателей метаболического эффекта ингибиторов АПФ разного химического строения и модификаторов биологического ответа.

2.3.8. Методы контроля кислотно-гцелочного равновесия, электролитного состава крови и их значение в оценке гемодинамического и метаболического эффектов ингибиторов АПФ разного химического строения и модификаторов биологического ответа.

2.3.9. Радиоиммунологический метод (РИА) определения концентрации кортизола, - АКТГ, ПРИ, Т], Тф ТТГ в сыворотке крови больных СД 1 типа и ХСН в исследовании нейроиммуноэндокринной составляющей механизма гемодинамического и метаболического эффектов ингибиторов АПФ разного химического строения и модификаторов биологического ответа.

2.3.10. Значение скрининга ДН в определении стратегии лекарственной профилактики ХСН у пациентов с СД 1 типа.

2.3.11. Современные подходы к диагностике иммунопатологического состояния у пациентов с СД 1 типа и ХСН.

2.3.12. Хронотерапия ингибиторами АПФ и модификаторами биологического ответа. Методологические приемы. Значение фармакокинетических параметров.

2.3.13, Применение метода оценки качестважизни пациентов с ХСН при СД 1 типа как критерия эффективности новогоpeänma лечения.107

2.3.14. Регистрация Нежелательных эффектов при применении лёка^ШтШ средств, входящих в состав разработанного режима фармакотерапии ХСН при СД 1 типа иАГ.].jQß

2.3.15, Основные виды экономической оценки эффективности лекарственной профилактики ХСН при СД 1 типа.1Ю

2.3.16. Методы статистической обработки результатов экспериментального и штико - фармакологического исследования.

раздел iii. результаты собственных исследований.

3.1. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ГОРМОНАЛЬНОЙ СОСТАВЛЯЮЩЕЙ МЕХАНИЗМА РАЗВИТИЯ ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ ИНГИБИТОРОВ АПФ РАЗНОГО ХИМИЧЕСКОГО СТРОЕНИЯ И МОДИФИКАТОРОВ БИОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА НА СТРЕПТОЗОТОЦИНОВОЙ МОДЕЛИ СД У КРЫС.

3.2. ИЗМЕНЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ ПО ДАННЫМ СМАД НА ФОНЕ ПРИЕМА ИНГИБИТОРОВ АПФ РАЗНОГО ХИМИЧЕСКОГО СТРОЕНИЯ И МОДИФИКАТОРОВ БИОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА.

3.3. ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ФОРСИРОВАННОЙ ОРТОСТАТИЧЕСКОЙ ПРОБЫ И ВАРИАЦИОННОЙ ПУЛЬСОМЕТРИИ У ПАЦИЕНТОВ С СД 1 ТИПА И АГ, ОСЛОЖНЕННОЙ ХСН.

3.4. ДИНАМИКА ПАРАМЕТРОВ ДОППЛЕРЭХОКГ У ПАЦИЕНТОВ С СД 1 ТИПА И АГ, ОСЛОЖНЕННОЙ ХСН, НА ФОНЕ ПРИЕМА ИНГИБИТОРОВ АПФ РАЗНОГО ХИМИЧЕСКОГО СТРОЕНИЯ И МОДИФИКАТОРОВ БИОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА.

3.5. ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ДОППЛЕРОГРАФИИ СОСУДОВ МОЗГА НА ФОНЕ НАЗНАЧЕНИЯ РАЗРАБОТАННЫХ РЕЖИМОВ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ПРОФИЛАКТИКИ ХСН У ПАЦИЕНТОВ С СД 1ТИПА И АГ.

3.6. ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЭЭГ У ПАЦИЕНТОВ С СД 1ТИПА И АГ, ОСЛОЖНЕННОЙ ХСН НА ФОНЕ ПРИЕМА ИНГИБИТОРОВ АПФ РАЗНОГО ХИМИЧЕСКОГО СТРОЕНИЯ И МОДИФИКАТОРОВ БИОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА.

3.7. ПАРАМЕТРЫ ПОЧЕЧНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ У ПАЦИЕНТОВ С СД 1 ТИПА И АГ, ОСЛОЖНЕННОЙ ХСН, НА ФОНЕ ПРИЕМА ИНГИБИТОРОВ АПФ И МОДИФИКАТОРОВ БИОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА.

3.8. ПОКАЗАТЕЛИ БЕЛКОВЫХ ФРАКЦИЙ ПЛАЗМЫ КРОВИ, ПРОТЕИНУРИИ И УРОВНЯ КРЕАТИНИНА У БОЛЬНЫХ С СД 1 ТИПА И АГ, ОСЛОЖНЕННОЙ ХСН.

3.9. ДИНАМИКА ПАРАМЕТРОВ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ ПАЦИЕНТОВ

•ДЧ1' 4- : о tjff ' ? ~гс> п?' f С СД I ТИПА И АГ, ОСЛОЖНЕННОЙ ХСН, В УСЛОВИЯХ ПРИМЕНЕНИЯ ИНГИБИТОЮВ АПФ РАЗНОГО ХИМИЧЕСКОГО СТРОЕНИЯ И МОДИФИКАТОРОВ

БИОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА.

ЗЛО. ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЩР И ЭЛЕКТРОЛИТНОГО БАЛАНСА У ПАЦИЕНТОВ С СД 1 ТИПА И АГ, ОСЛОЖНЕННОЙ ХСН.

3.11. ОСОБЕННОСТИ СУТОЧНОГО ГОРМОНАЛЬНОГО ПРОФИЛЯ.' У ПАЦИЕНТОВ С СД 1 ТИПА И АГ, ОСЛОЖНЕННОЙ ХСН, НА ФОНЕ РАЗРАБОТАННЫХ РЕЖИМОВ ЛЕЧЕНИЯ.

3.12. ОСОБЕННОСТИ ДИНАМИКИ ИММУННОГО СТАТУСА У ПАЦИЕНТОВ С СД 1ТИПА И АГ, ОСЛОЖНЕННОЙ ХСН, НА, ФОНЕ РАЗРАБОТАННЫХ РЕЖИМОВ ФАРМАКОТЕРАПИИ.

3.13. ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ ПО СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫМ МЕЖДУНАРОДНЫМ ШКАЛАМ И ОПРОСНИКАМ ' НА ФОНЕ РАЗРАБОТАННЫХ РЕЖИМОВ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ПРОФИЛАКТИКИ У ПАЦИЕНТОВ С СД 1 ТИПА И АГ, ОСЛОЖНЕННОЙ ХСН.

3.14. ОЦЕНКА ТЯЖЕСТИ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЭФФЕКТОВ НА ФОНЕ РАЗРАБОТАННЫХ РЕЖИМОВ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ПРОФИЛАКТИКИ.

3.15. ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЯ УРОВНЯ АДАПТАЦИИ В У БОЛЬНЫХ С СД 1 ТИПА И АГ, ОСЛОЖНЕННОЙ ХСН, ПРИНИМАВШИХ ИНГИБИТОРЫ АПФ РАЗНОГО ХИМИЧЕСКОГО СТРОЕНИЯ И МОДИФИКАТОРЫ БИОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА.

3.16. ДИНАМИКА КОРРЕЛЯЦИОННЫХ ЗАВИСИМОСТЕЙ МЕЖДУ ГЕМОДИНАМИЧЕСКИМИ, МЕТАБОЛИЧЕСКИМИ, ГОРМОНАЛЬНЫМИ, ИММУНОЛОГИЧЕСКИМИ ПАРАМЕТРАМИ И ПОКАЗАТЕЛЯМИ ЭЭГ НА ФОНЕ РАЗЛИЧНЫХ РЕЖИМОВ ФАРМАКОТЕРАПИИ.

3.16.1. Коэффициент корреляции между содержанием кортизола в сыворотке крови и гемодинамическими параметрами на фоне приема ингибиторов АПФ разного химического строения и модификаторов биологического ответа.

3.16.2 Коэффициент корреляции меэюду содержанием кортизола в сыворотке крови и параметрами ЭЭГ на фоне приема ингибиторов АПФ разного химического строения и модификаторов биологического ответа.

3.16.3. Коэффициент корреляции между содержанием гормонов в сыворотке крови в утренние и вечерние часы и параметрами гемодинамики и транскортина на фоне приема ингибиторов АПФ разного химического строения и модификаторов биологического ответа.

3.16.4 Коэффициент корреляции между содержанием кортизола в сыворотке крови и параметрами ВРП на фоне приема ингибиторов АПФ разного химического

- • строения и модификаторов биологического ответа ЙЦ.

3.16.5. Коэффициент корреляции между содержанием кортизона крови и параметрами гликемии и ПОЛ на фоне приема ингибиторов АПФ разного химического строения и модификаторов биологического ответа.

3.16.6. Коэффициент корреляции между содержанием гормонов в сыворотке крови и параметрами электролитного состава крови на фоне приема ингибиторов АПФ разного химического строения и модификаторов биологического ответа.

3.16.7. Коэффициент корреляции между содержанием магния в сыворотке крови и параметрами иммунного профиля на фоне приема ингибиторов АПФ разного химического строения и модификаторов биологического ответа.

3.16.8. Коэффициент корреляции между содержанием кортизола в сыворотке крови и параметрами иммунологического профиля на фоне приема ингибиторов АПФ разного химического строения и модификаторов биологического ответа.

3.16.9. Коэффициент корреляции между содержанием глутамата в сыворотке крови и параметрами ЭЭГ на фоне приема ингибиторов АПФ разного химического строения и модификаторов биологического ответа.

3.16.10 Коэффициент корреляции между содержанием глутамата в сыворотке крови и параметрами гормонашо - метаболического профиля на фоне приема ингибиторов АПФ разного химического строения и модификаторов биологического ответа

3.18. РЕЗУЛЬТАТЫ ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ НОВЫХ РЕЖИМОВ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ПРОФИЛАКТИКИ ХСН ПРИ СД1 ТИПА И АГ.

РАЗДЕЛ IV; ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

4.1. МЕХАНИЗМ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ РЕГУЛЯЦИИ ИММУНОЭНДОКРИННЫХ СЕТЕВЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ У КРЫС СО СТРЕПТОЗОТОЦИНОВОЙ МОДЕЛЬЮ СД ИНГИБИТОРАМИ АПФ РАЗНОГО ХИМИЧЕСКОГО СТРОЕНИЯ И МОДИФИКАТОРАМИ БИОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА.

4.2. УЧАСТИЕ НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИННОЙ СОСТАВЛЯЮЩЕЙ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ ИНГИБИТОРОВ АПФ В РЕАЛИЗАЦИИ РАННИХ И ОТДАЛЕННЫХ ГЕМОДИНАМИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ У ГьЩИЕНТОВ С СД 1 ТИПА И АГ, ОСЛОЖНЕННОЙ ХСН.

4.2.1. Пептидное звено механизма действия ингибиторов АПФ разного химического строения в условиях развития ХСН у пациентов с СД 1 типа и АГ.

4.2.2. Механизм реализации антиоксидантного эффекта ингибиторов АПФ разного химического строения.

4.2.3. Гипотетические схемы рецегтгорно-внутриклеточного механизма обеспечения иммуноэндокринной составляющей механизма действия ингибиторов АПФ.

4.2.4. иммунная составляющая механизма развития гемодинамического эффекта ингибиторов АПФ разного химического строения у пациентов с сд 1 типа и АГ, осложненной ХСН.

4.2.5. гипотетические механизмы устранения ремоделирования в миокарде при хсн у пациентов с сд 1 типа и АГ ингибиторами АПФ разного химического строения

4.2.6. гипотетический механизм нефропротективного действия ингибиторов АПФ разного химического строения.

4.3. ЗНАЧЕНИЕ МОДИФИКАТОРОВ БИОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА В УСТРАНЕНИИ ДЕСИНХРОНОЗА ВНУТРИ НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ У ПАЦИЕНТОВ С СД 1 ТИПА И АГ, ОСЛОЖНЕННОЙ ХСН.

4.4. ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПСИХОКОРРЕГИРУЮЩЕГО ЭФФЕКТА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ МОДИФИКАТОРОВ БИОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА НА ФОНЕ ПРИЕМА ИНГИБИТОРОВ АПФ У ПАЦИЕНТОВ С СД 1 ТИПА И АГ, ОСЛОЖНЕННОЙ ХСН.

4.5. ХРОНОФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ НЕОБХОДИМОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ РАЗРАБОТАННОГО РЕЖИМА ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИННЫХ СЕТЕВЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ. РОЛЬ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ.

4.6. ЗНАЧЕНИЕ ГЕНЬГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В РАЗРАБОТКЕ ЭФФЕКТИВНЫХ ПРОГРАММ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ПРОФИЛАКТИКИ ХСН ПРИ СД 1 ТИПА И АГ.

4.7. ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЕ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА НЕОБХОДИМОСТИ ВКЛЮЧЕНИЯ МОДИФИКАТОРОВ БИОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА В РЕЖИМ ФАРМАКОТЕРАПИИ ХСН У ПАЦИЕНТОВ С СД 1 ТИПА.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лекарственная профилактика хронической сердечной недостаточности при сахарном диабете I типа»

Актуальность темы. В настоящее время, несмотря на появляющиеся эпидемиологические данные и результаты исследований, свидетельствующих о наличии патогенетической взаимосвязи между метаболическими расстройствами при СД и его гемодинамическими осложнениями, современные руководства и международные рекомендации не уделяют достаточного внимания лечению ХСН при СД. Одновременно во многих ретроспективных клинических исследованиях недооценивается роль предсуществующей АГ, поскольку по мере развитая ХСН АД снижается, и то, что больной прежде страдал гипертонией, остается невыясненным. АГ часто сочетается с СД: распространенность АГ среди диабетиков вдвое превышает ее распространенность среди лиц, не страдающих СД. [Weidmann Р., Boehlen LM., de Courten М, 1993 г.; Simonsson D.C., 1988 г.]. При этом необходимо отметить, что СД у пациентов с АГ может быть связан с повышенным риском развития ХСН [Levy D, Larson M.G., Vasan R.S., et al., 1996 г.]. Важность АГ как фактора риска в возникновении и про-грессировании сердечно-сосудистых заболеваний, дотя которых в струюуре общей смертности достигает 50%, была признана 30 лет назад, когда антигипертензивные лекарственные средства не получили еще широкого распространения. АГ уже /гано считается основным фактором риска ХСН [Sanderson J.E., Chan S.K.W. et al., 1995 г., Mathevv J, Davidson S., Nana L., et al., 1996 г.].

Существующие на сегодняшний день результаты исследования «Артериальная гипертензия при сахарном диабете» (Hypertension in Diabetes Study, HDS) как части проспективного исследования СД в Великобритании (UK Prospective Diabetes Study, UKPDS) и исспедования «Антигипертензивная и гиполипидемическая терапия для предотвращения кардиальных осложнений» (Antihypertensive and Lipid-Lowering to Prevent Heart Attack Trial, ALL-HAT) определили оптимальные способы терапии пациентов с СД, способствующие устранению pes1"' гентности к инсулину, которая обусловливает развитие АГ у этих больных. Несмотря на это, в докладе экспертов ОНК VI указано, что, начиная с и"

1991 года, отмечается замедление темпов снижения смертности от ИБС, в частности, от ХСН, у пациентов с АГ даже при применении антигипертензивной терапии. Однако эти данные касаются преимущественно пациентов с СД 2 типа и не затрагивают больных с СД 1 типа, у которых введение экзогенного инсулина, вероятно, приводит к формированию десинхроноза внутри эндокринной и иммунной системы, что может являться патогенетической основой возникновения и прогрессирова-ния АГ и ХСН. Наиболее ярко явление десинхроноза внутри эндокринной системы у данного контингента больных проявляются в утренние часы с последующим изменением фазограмм суточных ритмов показателей метаболического профиля в дневные, вечерние и ночные часы, что, возможно, определяет динамику гемодинамических расстройств в течение суток [Комаров Ф.И., 1989г.; Blackard W.G., Barlascini С.О., Clore J.N., 1989г.; Дедов И.И., Дедов В.И., 1992г.).

Одновременно в последние пять лет в медицинской литературе высказывается мнение о том, что одной из составляющих патогенеза СД 1 типа является апоптотическое иммунодефицитное состояние (СД 1 типа, ранее выделенный подтип Б, с длительностью заболевания к моменту появления jg^**«*^ *% " . потребностив инсулине не более 3-4 лет), режимы ^шшгаческой коррекции которого отсутствуют. Как следует из экспериментальных и клинических данных; опубликованных за период с 1998 по 2002 год, в развитая эвдотелиальной дисфункции при АГ и ХСН важную роль играюг провоспа- ,f лительные цитокины-ФНО -а, ИЛ-1 [Фрейдлин И.С., Денисенко АД, 1998г.].-При этом отсутствуют f данные по нммунотропным эффектам вазоакгивных лекарственных средств, применяемых при ХСН (гипотетически ингибиторы АПФ, регулирующие апоптотические процессы), а также исследования, касающиеся использования лекарственных средств, целенаправленно воздействующих на иммунологические звенья патогенеза ХСН при АГ и СД1 типа.

Наконец, АГ при СД сопровождается структурными изменениями сосудов и ткани почек, сердца, головного мозга, которые приводят к срыву адаптации и развитию необратимых повреждений органов, что приводит к возникновению энергодефицита, а, вследствие этого, к нарушению ре-синтеза белка, фосфолипидов и других структурных компонентов клетки, активации свободноради-кального окисления [Захаров Ю.В. с соавт., 1999 г., Умаров С.3,2000 г.]. При этом по-прежнему дискуссионным остается вопрос, касающийся применения лекарственных средств, обладающих нейро-метаболическим действием, и способствующих улучшению нейронального метаболизма и стабилизации физиологических механизмов аугорегуляции мозгового, кардиального и почечного кровообращения, которые нарушены в условиях энергетического дисбаланса при СД 1 типа.

Касаясь экономической стороны вопроса, в условиях отсутствия признания причинной связи между АГ и ХСН при СД 1 типа, существенно страдает оценка стоимости лечения, которое проводится длительно. Поэтому недостаточное количество экспериментальных и клинико-фармакологических исследований, касающихся защитного потенциала комбинированного применения эффективных и безопасных антигипертензивных лекарственных средств из группы ингибиторов АПФ, иммунотропных и нейрометаболических лекарственных средств в условиях СД 1 типа и АГ, осложненной ХСН, является серьезным упущением.

Таким образом, на основании проведенного анализа медицинской литературы была поставлена задача исследования механизмов эффективности ингибиторов АПФ разных химических групп (каптоприл, рамиприл, фозиноприл) в условиях их комбинированного применения с лекарственными средствами, обладающими иммунотропными (глугоксим), нейрометаболическими (глиатилин) и ак-топротекторными (бемитил) видами действия, в отношении исходно нарушенных нейроиммуноэн-докринных сетевых взаимодействий в эксперименте и у пациентов с ХСН при СД 1 типа и АГ. Поиск новых путей фармакологической реставрации нарушенных нейроиммуноэндокринных сетевых взаимодействйи позволит решать актуальную задачу лекарственной профилактики ХСН у данного контингента больных. Выбор лекарственных средств для проведения экспериментального и клини-ко-фармакологического исследования обоснованы требованиями, предъявляемыми к включению лекарственных средств в режимы фармакотерапии при разработке Протоколов ведения больных (Приказ № 303 МЗ РФ от 03.08.1999 года ОСТ №91500.09.0001-1999 «ПВБ. Основные положения»).

• ч

Диссертационная работа выполнена в рамках комплексно-целевых научных программ «Медико-биологические проблемы», «Разработка новых методов клинической оценки действия лекарственных веществ». Тема выполнена в НИР РостовскогоГМУ и Института новых технологий РАМН. Утверждена на заседании ученого Совета РостовскогоГМУ (Протокол № 6 от 18 июня 2002 года).

Целью работы является поиск новых путей лекарственной профилактики ХСН у пациентов СДI типа на основе исследования нейроиммуноэндокринных сетевых взаимодействий, регулирующих гемодинамику, на фоне применения стандартного режима терапии, предусматривающего применение ингибиторов АПФ разного химического строения (каптоприл, рамиприл, фозиноприл). а также при добавлении к нему модификаторов биологического ответа (глутоксима, глиатилина, беми-тила) в условиях экспериментального и клинико-фармакологического исследования.

Для достижения указанной цели представляется необходимым решение следующих лн)а«/:

- исследовать изменение показателей центральной, почечной, мозговой и внутрисердечной гемодинамики у пациентов с СД 1 типа и АГ, осложненной ХСН, на фоне разработанных режимов фармакотерапии,

- выявить роль гормональной составляющей (кортизола. инсулина, 1 -), Т4, ТТГ, АКТГ) в реализации фармакодинамических эффектов ингибиторов АПФ разного химического строения (капто-прила, рамиприла и фозиноприла) в эксперименте и клинике:

- исследовать динамику иммунодефицитного состояния при СД 1 гипа и АГ, осложненной ХСН, на фоне применения стандартного режима лечения и при добавлении иш ибигоров АПФ разного химического строения,

- выявить механизмы эффективности и безопасности применения глугоксима, глиатилина и бемитила (модификаторов биологического ответа) с целью фармакологической коррекции нейроиммуноэндокринных сетевых взаимодействий, лежащих в основе патогенеза ХС11 при А1 и СД 1 типа, в эксперименте и клинике;

- разработать методы обнаружения нейроиммуноэндокринной составляющей механизма реализации фармакодинамических эффектов ингибиюров АПФ разного химического строения и модификаторов биологического ответа у больных с СД 1 гипа и АГ, осложненной ХС11:

- обосновать принципы хронофармакологического подхода к лечению ХСН у пациентов с СД 1 типа и АГ как одного из направлений повышения эффективности лекарственной профилактики данной патологии;

- предложить интегральный показатель уровня адаптации организма пациента с СД 1 типа и АГ, осложненной ХСН, по результатам комплексной оценки эффективности и безопасной и представленных режимов лечения;

- представить фармакоэкономическое обоснование включения в стандартный режим терапии ХСН при СД 1 типа и АГ ингибиторов АПФ определенного химического строения и модификаторов биологического ответа.

Научная новизна работы. Научная новизна д иссертационной работа определяется теЗрчйй* кразраоотке новых режимов лекарственной профилапики ХСНприСД 1 типа и АГ в диапазоне топографии вазальной системы, предусматривающий при"*-нение комплексной системы оценки динамики уровня адаптации сердечно-сосудистой системы на основе параметров функционирования нейроиммупоэидокринных сетевых взаимодействий на фоне приема ОРТ, ингибиторов АПФ разного химического строения (капюприл, рамиприл, фшинйприл) и модификаторов биологического ответа». Прогнозирование спеетра фармакологической активности лекарственных средств, применяющихся с целью устранения патологической адаптации сердечнососудистой системы у пациентов с СД1 типа и АГ, осложненной ХСН, проводилось с применением компьютерных программ прогнозирования биологической активности химических веществ. В диссертационной работе представлен подробный комплексный анализ изменения параметров центральной и регионарной гемодинамики (внугрисердечной, почечной, мозговой), а также корреляции гемо-динамических показателей с показателями гормонально-метаболического, иммунологического профиля пациентов, а также параметрами качества жизни пациентов с СД 1 типа и АГ, осложненной ХСН. Новые методы подтверждения эффективности и безопасное™ разработанных режимов фармакотерапии ХСН при СД 1 типа и АГ выявим наиболее адекватные показатели, которые позволили предложить интегральный коэффициент, отражающий уровень адаптации у данного контингента больных.

В работе предложена методика экспериментального исследования, позволившая предварительно выявить различную по степени выраженности динамику гормонально-метаболического профиля крыс со стрептозотоциновым СД при введении ингибиторов АПФ разного химического строения (каптоприла, рамиприла, фозиноприла) и модификаторов биологического ответа (глугоксима, глиатилина, бемитила) на фоне введения инсулина средней продолжительности действия и экстраполировать полученные данные в клинику. В клинико-фармакологической части рабош впервые достоверно доказана с позиций хронофармакологии эффективность применения тканеспецифичных ингибиторов АПФ и их комбинаций с модификаторами биологического ответа в отношении реставрации инвертированных суточных ритмов показателей гемодинамики, гормонально-метаболических параметров и активности свободно-радикального окисления. Впервые дано фармакоэкономическое обоснование применения в клинической практике доминирующей альтернативы режима лекарственной профилактики ХСН у больных с СД 1 типа и АГ.

На основании полученных результатов экспериментального и клинико-фармакологического исследования развита теория о механизмах реализации адаптивного эффекта лекарственных средств в разработанных режимах лечения в отношении нейроиммуноэндок-ринных сетевых взаимодействий на рецепторном, клеточно-субклеточном и биохимическом уровнях, продемонстрировавшая участие многочисленных внутриклеточных посредников в регуляции тонуса и морфологической целостности сосудов, работы эндокринной части поджелу дочной железы с точки зрения концепции о роли апоптоза клеток в поддержании генетического гомеосгаза в организме.

Научно-практическая ценность диссертационной работы определяется тем, что предложенный концептуальный подход к разработке новых режимов лекарственной профилактики ХСН при СД 1 типа и АГ в диапазоне фармакологической топографии вазальной системы позволяет решить следующие задачи в условиях клинической практики:

- применения комплексной системы оценки эффективности и безопасности лекарственных средств, соответствующей современным представлениям о патогенезе ХСН при СД 1 типа и АГ и позволяющей включать их в фармакологическую часть Протокола ведения больных в соответствии с требованиями доказательной медицины;

- распределения введения инсулина, приема ингибиторов АПФ и модификаторов биологического ответа на фоне СРТ ХСН у пациентов с СД 1 типа и АГ на основании хронофармакологиче-ских данных в течение суток, когда их желаемый эффект будет оптимальным, а риск нежелательных явлений в отношении гемодинамики и обмена веществ-минимальным;

- моделирования экономической эффективности разработанных режимов фармакотерапии ХСН у пациентов с СД 1 типа и АГ в условиях максимальных издержек, связанных с применением каждого из возможных методов лечения;

- математического прогнозирования скорости перехода фазы прогрессировать в фазу стабильного течения ХСН при СД 1 типа и АГ в условиях применения новых режимов лечения.

Реализация результатов исследования. Осуществлено внедрение результатов клинико-фармакологической части выполненной диссертационной работы на базе отделений эндокринологии, невропатологии Дорожной больницы С.К.ж.-д. и поликлиники С.К.ж.-д. Наиболее актуальные проблемы фармакотерапии, которые нашли пракпгческое решение в работе, отражены в рецензии на Протокол ведения больных с сердечной недостаточностью, разрабатываемом Протоколе ведения больных с синдромом диабетической стопы в соответствии с регламентирующими документами (Приказ МЗ РФ № 303 от 09 08 1999 года ОСТ «ПВБ. Общие положения», 91500.09.0001-1999). Результаты диссертационной используются в материалах лекций и практических занятий для студентов 3, 5 курсов, интернов, ординаторов и врачей по фармакологии и клинической фармакологии на кафедре РГМУ.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Результаты экспериментального и клинико-фармакологического исследования эффективности и безопасности фармакологической коррекции нейроиммуноэндокринной составляющей патогенеза ХСН при СД 1 типа и АГ ингибиторами АПФ разного химического строения (каптоприлом, рамиприлом, фозиноприлом) и модификаторами биологического ответа (глутоксимом, глиатилином, бемитилом) на фоне СРТ и интенсифицированного режима инсулинотерапии.

2. Разработанная комплексная система оценки уровня адаптации сердечно-сосудистой систе

•Аш— мы, включавшая расчет интегрального показателя на основе анализа динамики параметров функционирования гормонально-метаболической, иммунной и нервной систем на фоне предложенных режимов лечеиия ХСН при СД1 типа и АГ.

3. Хронофармакологический подход к назначению лекарственных средств с целью устранения десинхроноза в нейроиммуноэндокринной системе у пациентов с СД 1 типа и АГ, осложненной ХСН.

4. Концепция информационного типа воздействия на нейроиммуноэндокринные сетевые взаимодействия в условиях комбинированного применения ингибиторов АПФ разного химического строения и модификаторов биологического ответа у пациентов с ХСН при СД 1 типа и АГ.

5. Целесообразность фармакоэкономической оценки новых режимов лекарственной профилактики ХСН у больных с СД 1 типа и АГ как неотъемлемой части комплексной оценки эффективности и безопасности применения лекарственных средств.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на конференции, посвященной 200-летию BMA г. Санкт-Петербурга «От materia medica к современным медицинским техноло1иям (г. Санкт-Пстербург, 1998 г.), на V, VI,V1I,V111 Российских Национальных Конгрессах «Человек и лекарство» (г. Москва, 1998,1999, 2000,2001, 2002 гг.), на Пленуме правления Российского научного общества фармакологов «Фармакология и современная медицина» (г. Санкт-Петербург, 1999 г.), конференции молодых ученых «Актуальные вопросы кардиологии» (г. Ростов-на-Дону, 1999 г.), II и III Всероссийских Конгрессах «Фармакоэкономика на рубеже тысячелетий» (г. Москва, 2000,2001 гг.), международном Конгрессе «Паллиативная медицина и реабилитация» (Анталия, 2000 г.), международной конференции « Индивидуальная чувствительность к психотропным средствам» (г. Суздаль. 2001), Российском Национальном Конгрессе Кардиологов (г. Москва, 2001 г.), IV съезде иммунологов и аллергологов СНГ, Европейском Конгрессе по астме (г. Москва, 2001 г.), научно-практических конференциях Дорожной больницы С.К.ж.-д. (г. Ростов-на-Дону,2000.2001 гг.).

Публикации. По 1еме диссер!ации опубликовано 28 работ. По материалам диссертации издана монография «Первичная и вторичная профилактика нарушений мозгового кровообращения ин-шбиторами АПФ».

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 4 разделов, выводов, заключения, списка литературы. Работа изложена на 300 страницах машинописного текста, включает 33 рисунка, 125 таблиц и список литературы из 314 наименований (отечественные источники-! 15, зарубежные источники-119).

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Сарвилина, Ирина Владиславовна

Результаты исследования активности свободнорадикальных реакций и системы антиокси-дантной защиты после включения в режим фармакотерапии глутоксима показали первичное восстановление баланса этих двух систем. В проведенном анализе механизмов эффективности ингибиторов s

АПФ разного химического строения было обнаружено, что показатели оксидативного стресса и ан-тиоксидантной защиты при применении каптоприла и рамиприла, в меньшей степени фозиноприла, не достигали параметров здоровых лиц Определение перекисных липидов в сыворотке крови показало лишь наличие тенденции ( в случае рамиприла и фозиноприла) и даже незначительное увеличение (в случае каптоприла) концентрации МДА, отсутствие уменьшения скорости образования ДК и увеличения концентрации СОД Поэтому "стратегия" оптимизации метаболической биорегуляции в рамках фармакологической топографии вазапьной системы предусматривала адекватное энергетическое и антиоксидантное подкрепление, отсутствие которого закономерно ведет к прогрессированию метаболических расстройств в сердечной мышце и ГМК сосудов у пациентов с СД 1 типа и ХСН.

В настоящем исследовании был применен антиоксндант с вазоактивным эффектом глиатилин на стационарном этапе лечения. Проведем фармакологический анализ механизма действия глиати-лина с целью выяснения значимости каждого из звеньев в решении проблемы оптимизации лекарственной профилактики ХСН. Надпороговые концентрации кортизола в крови сохранялись при добавлении в режим терапии глиатилина, что, вероятно, свидетельствует о существовании антиглюкокор-тикоидного звена в реализации его антиоксидантного эффекта (концепция G.Vallette). Возможно, надпороговые концентрации глюкокортикоидов индуцируют транскрипцию гена IkBa (ингибитора NFkB), снижают транслокацию NFkB в ядро, что приводит к снижению образования свободных радикалов и продукции апоптозиндуцирующих цитокинов, которые могут способствовать активации свободнорадикальных реакций. Глюкокортикоиды супрессируют активность цитокининдуцирован-ной фосфолипазы А2 и высвобождение арахидоновой кислоты. Кроме того, установленные прямые корреляционные связи между показателями гормонально-метаболического профиля пациентов, параметрами окислительного стресса, а также уровнями ИЛ-1, ФНО-a, молекул адгезии на фоне приема глиатилина свидетельствую! о модуляции иммунологической составляющей патогенеза ХСН и коррекции вазопротективного действия ингибиторов АПФ. Антиоксидантный эффект глиатилина сопровождается уменьшением инсулинорезистентности, вероятно, вследствие устранения механизмов апоптоза, устранения дефицита секреции эндогенного инсулина сохраненными бега-клегками островков поджелудочной железы. Глиатилин способствует, вероятН(), устранению механизма супероксидного нарушения эндотелия (ЫАЕ)Н / ЫАОРН- оксидазы), ведущего к эндотелиальной дисфункции и гипертрофии ГМК у пациентов с СД и ХСН, где этот процесс отличается наибольшей активностью и связан с тем, что гипергликемия и окисленные ЛПНП стимулируют адгезию моноцитов к эндотелиальным клеткам через активацию некоторых молекул адгезии, в частности, повышенную экспрессию СШ1Ь/СЭ18 в моноцитах. Возможным представляется целенаправленное воздействие глиашлина на определенные звенья метаболизма миокарда у больных СД и ХСН: увеличение активности процессов гликолиза при снижении активности бета - окисления жирных кислот посредством прямого воздействия на транспортные системы переноса глюкозы в клетку и опосредованно в результате уменьшения индекса Р.Саго. Усиление активности окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ в митохондриях сопровождается, вероятно, повышением активности креатинфосфоки-назной системы, что сопряжено с нормализацией окислительно - восстановительных процессов, нарушаемых при ХСН, особенно в условиях развития СД (прием глиатилина может способствовать усилению окисления НАД*Н и генерации НАД+). Представляется возможным механизм, согласно которому глиатилин усиливает метаболизм накапливающегося при ХСН лактата, который используется для синтеза глюкозы и гликогена, а также способствует ускорению метаболизма пирувата путем присоединения низкомолекулярных радикалов, в оксалоацетат с дальнейшим включением последнего в цикл Кребса. На фоне приема глиатилина сохраняются концентрации глутамата, близкие к верхней границе нормы, что может определять ингибирование синтеза радикала N0 в связи с блокадой индуцибельной синтазы N0. Возможно, глиатилин блокирует реакции образования некоторых биологически активных производных N0, в частности, продуктов ПОЛ, супероксидных радикалов, источниками которых в организме являются реакции митохондриального окисления, НАДФН - оксидазы, ксантиноксидаза, синтаза N0, образование нитрозотиолов, выполняющих функции депо в организме, 3 - нитротирозина в реакции с тирозином, нитрозилирование первичных аминов с образованием нитрозоаминов. Вышеперечисленные эффекты глиатилина позволяют классифицировать его как модификатор биологического ответа. Следовательно, анализ результатов проведенных исследований подтверждает существовлше реальной возможности решения проблемы оптимизации фармакотерапии ХСН у пациентов с СД 1 типа и АГ путем целенаправленного фармакологического воздействия на различные звенья внутриклеточного метаболизма, сохранив при этом основные кардио-и гемодинамические эффекты ингибиторов АПФ. Одним из возможных путей такого воздействия является комбинирование ингибиторов АПФ с лекарственными средствами, обладающими антиок-сидантными свойствами.

Поддержание достигнутого уровня адаптации нейроиммуноэндокринных сетевых взаимодействий у пациентов с СД 1 типа и ХСН при стабилизации АД на требуемом на амбулаторно - поликлиническом этапе обеспечивалось применением лекарственного средства с актопротекторным эффектом, производного 2 - этилтиобензимидазола гидробромида, - бемитила, применение которого в целях поддерживающей терапии принесло существенный экономический эффект. . -г л/ , Л ' '

С * 255 , si

Анализ результатов проведенного исследования показал, что включение бемитила в СРТ ХСН у пациентов с СД1 типа и АГ сопровождается улучшением показателей центральной и внутри-сердечной гемодинамики, выразившемся в снижении тонуса артериол, в частности, ПСС, уменьшением среднего гемодинамического давления до должного уровня без роста напряжения регулягор-ных механизмов гемодинамики по данным ВРП (уменьшение активности симпатического звена регуляции сердечно - сосудистой системы при увеличении активности тонуса парасимпатической нервной системы). Расширение гомеостатического диапазона регулирования функции сердечно -сосудистой системы на фоне применения бемитила может быть связано с центральным и периферическим дофаминергическим и ГАМК - ергическим компонентами обеспечения сохранности ауторе-гуляторных реакций. Участие дофаминергического звена в механизме регуляции АД бемитилом обусловлено поддержанием водно - солевого гомеостаза, что реализуется через два основных механизма: 1) за счет превращения предшественника дофамина - L - DOPA крови ферментом L -AADC, локализующегося в почечных канальцах, в дофамин; 2) при непосредственном эфферентном влиянии СНС и выделении дофамина как котрансмитгера из синаптических терминалей. При снижении активности СНС и соответственно РААС (важную роль играет низкорениновый вариант ге-модинамических нарушений у пациентов) бемитил способствует, вероятно, активации "тубулярно-го" дофамина, который обеспечивает уменьшение проксимальной реабсорбции Na+ и увеличенное его поступление в дистальный сегмент, что не перекрывается интенсивностью дистальной реабсорбции. Увеличение натрийуреза и диуреза способствует снижению ОЦК, и, следовательно, регрессу клинической симптоматики ХСН у пациентов с СД и АГ.

Наличие анксиолитического и противосудорожною эффектов в спектре фармакологической активности бемитила является косвенным подтверждением участия ГАМК-ергических механизмов центральной и периферической вазомоторной регуляции. Вероятно, периферическая вазомоторная регуляции обусловлена воздействием синтезирующейся в результате активации ферментов глута-матдекарбоксилазы и альфа - кетоглугаратгрансаминазы ГАМК на ГАМК-ергические рецепторы в стенке периферических сосудов. В настоящем исследовании статистически достоверно подтверждено увеличение концентрации глутамата в крови, являющегося одним из основных источников в синтезе ГАМК. Высокие уровни адаптации показателей центральной и внутрисердечной гемодинамики при включении в режим СРТ ХСН бемитила обеспечиваются наличием антиглюкокоргикоидного звена в механизме реализации гемодинамического эффекта у данного препарата, которое способствует уменьшению пермиссивного эффекта катехоламинов в отношении адренорецепторов сосудистой стенки и кардиомиоцитов. Одновременно антиглюкокортикоидная активность бемитила, вероятно, обеспечивает уменьшение активности РАС в связи со снижением опосредуемого на генетическом уровне синтеза АПФ. Не исключается генетически опосредованная активация синтеза бежов, веротно, иммунного происхождения, приводящих к созданию надпороговых концентраций кортизона, реализующих угнетение функции глюкокортикоидных рецепторов II и III типа по механизму ин-гибирования. Антиглюкокортикоидная активность бемитила может обусловливать ограничение активности ПОЛ у пациентов с СД 1 типа и ХСН, что связано с ингибированием свободнорадикальных стадий, синтеза простагландинов, катализируемых циклооксигеназой и липооксигеназой, и увеличением соотношения просгациклин/тромбоксан А2. Обнаруженное увеличение flpft^gj^QI^^^ применении бемитила может свидетельствовать не только о .его способности сдаишь ргшовесйё сторону антиоксндантной защиты, но и инициировать синтез антиоксидашных ферментов нагене-тическом уровне. Это обусловлено близостью бемитила по химическому строению к пуриновым основаниям нуклеиновых кислот - аденину и гуанину и его способностью взаимодействовать с клеточным геномом и активировать синтез РНК, и, следовательно, и синтез различных белков, в том числе антиоксидантных. Реализация антиоксидантного эффекта бемитила может быть связана с уменьшением образования N0' вследствие активации цикла орнитин - мочевина с последующим накоплением аминокислот и образованием, вероятно, большого количества аргинина, который становится ингибитором синтеза N0' (обратная связь). Уменьшение образования N0' означает снижение активности транкрипционного фактора NfkB, API, ATF2, гена bax, Bel - % гена р53, c-fos-ген,-Fas - зависимого механизма в эндотелиальных клетках, бета -клетках островков поджелудочной железы, иммуноцитов и, следовательно, процесса апоптоза. Наличие тиогруппы в химической формуле бемитила может обусловливать S - нитрозилирование цистеиновых остатков с изменением активности цистеиновых каспаз и ингибированием протеолитической активности и апоптоза. Не исключается увеличение активности тиолового цикла с накоплением глутатиона как активного антиоксиданта, а также фактора, участвующего в нейрохимических процессах и процессах энергетического обмена в миокарде. Снижение экспрессии индуцибельной формы NOS, активирующей выброс N0', на фоне приема бемитила может происходить в связи с угнетением образования ФНО-а при надпороговых концентрациях кортизола, которые одновременно регулируют выделение МИФ и АКТГ в ЦНС. Введение бемитила в комплексную терапию ХСН у пациентов СД 1 типа и АГ сопровождалось достоверным увеличением лимфоцитов CD4+,- CD8+, снижением уровня Ig A, G. Данные изменения, что бемитил обеспечивает гормонально-цитокиновую регуляцию сбалансированной дифференци-ровки Т-хелперов в Т - хелперы 1 типа и Т- хелперы 2 типа.

Таким образом, полученные данные подтверждают наличие иммуномодулнрующих свойств у бемитила, что свидетельствует о целесообразности включения данного препарата в комплексную терапию ХСН у больных с СД 1 типа.

Широкий спектр фармакологических свойств бемитила включает в себя и стимулирующий эффект на миокард при снижении системного АД. что подтверждает достоверный прирост ФВ при стабильных показателях центральной гемодинамики. Данный эффект бемитила может быть обусловлен его прямым и опосредованным адаптивно-стрессорными гормонами воздействием на энергетический обмен в кардиомиоците. Нормализация постоянной и высокой скорости выработки АТФ в процессе гликолиза и окисления жирных кислот поддерживается бемитилом посредством прямого влияния его на высокоэффективную работу механизма внутриклеточного транспорта энергии с участием креатинкиназной системы. Результатом возможной стимуляции бемитилом синтеза и функционирования единого мультиферментного комплекса, представленного креатинкиназой и трансло-казой, обеспечивающих интенсивный метаболический оборот АТФ и АДФ в митохондриях в сопряженной системе окислительного фосфорилирования-транслоказа-креатинкиназа без практического выхода АТФ в цитоплазму, является максид. > гьная скорость синтеза макроэргических соединений и фосфокреатина, что способствует поддержанию адекватной сократительной способности миокарда у пациентов с ХСН. Однако наличие СД 1 типа создает особую ситуацию, когда в кардиомиоците преобладает путь синтеза АТФ через бета-окисление жирных кислот вследствие инсулинорезистентно-сти и неадекватной компенсации глюкозы при уменьшении чувствительности систем - переносчиков для глюкозы (ОШТЛ, ОИ1Т.4). Применение бемитила сопровождалось снижением функциональной активности гипофизарно-надпочечниковой системы и оси гипофиз - щитовидная железа при одновременной стабилизации уровня глюкозы, инсулина, креатинина в сыворотке крови, что приводило к увеличению чувствительности инсулиновых рецепторов в инсулинчувствительных тканях при увеличении потребления глюкозы ими и параллельном повышении активности №+-ко -транспортеров для глюкозы в кардиомиоцитах. Результатом перестройки гормонально-метаболических процессов является усиление использования глюкозы в процессах окислительного фосфорилирования при уменьшении активности бега - окисления жирных кислот. Наконец, положительное действие бемитила на сократимость и энергетический обмен миокарда связано с торможением процессов ПОЛ (снижение содержания МДА, скорости образования сопряженных диенов), активацией антиоксидантной системы (повышение активности СОД) и усилением пластических процессов в кардиомиоците (синтез РНК и белков). На биохимическом уровне отдельного нефроцита представляется вероятным возникновение на фоне приема бемитила явления адаптационного резерва, который связан с активностью глугаматдегидрогеназного комплекса: вероятно, происходит снижение активности глутаматдегидрогеназы, что может быть вызвано увеличением содержания НАД*Н2 в результате торможения активности ферментов НАД*Н-дегидрогеназы и цитохромокси-дазы в митохондриях почек. Одновремнно возможно накопление пиридиннуклеотида под влиянием бемитила за счет генетически опосредованного синтеза, являющегося аллостерическим регулятором глутаматдегидрогеназы, что обращает ферментативную реакцию в сторону образования глутамино-вой кислоты, которая способна связать аммиак в этот период. Другим важным следствием обращения этой реакции является генерирование окисленного НАД, наличие которого обеспечивает возможность катализа дегидрирования субстратов, примером чему может служить изменение активности ЛДГ, обнаруженное в процессе исследования. Одновременно на уровне отдельного нефроота на фоне приема бемитила происходит убывание глутамата в цикле Робертса, что способствуй предохранению сукцинатдегидрогеназы от ингибирующего действия оксалоацетата и обеспечивает достаточно высокий уровень энергопродукции для клеток органа. Увеличение окисления глутамата при приеме бемитила может приводить к шунтированию а-кетоглугарата с преобразовнием последнего в цикле Кребса. Наблюдающаяся активация гликолиза является одним из механизмов, способствующих поддержанию уровня АТФ, а также служит поставщиком субстратов окисления для цикла Кребса. С другой стороны, не исключен рост глутаминсинтетазы под влиянием бемитила, что может способствовать накоплению М-ацетилглугамата, активирующего карбомоилсинтетазу. Эти начальные звенья каскадной регуляторной системы, ведущей к экспоненциальному вовлечению азота, накапливающегося в условиях ДН, в цикл мочевины, способствуют сглаживанию признаков тканевой гипоксии.

Следовательно, проведенные исследования свидетельствуют, что включение в комплексную

4.4. ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПСИХОКОРРЕГИРУЮЩЕГО ЭФФЕКТА € ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ МОДИФИКАТОРОВ БИОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА НА ФОНЕ ПРИЕМА ИНГИБИТОРОВ АПФ У ПАЦИЕНТОВ С СД 1 ТИПА И АГ, ОСЛОЖНЕННОЙ ХСН.

Стратегия" поиска оптимизации методов лекарственной профилактики ХСН у пациентов с СД 1 типа предусматривает анализ такого надежного и чувствительного индикатора оценки результатов терапии как качество жизни.

Анализ показателей качества жизни пациентов с ХСН при СД 1 типа и АГ по НПЗ, шкале HAD, специальным шкалам, разработанным для пациентов с СД: Diabetes Саге Profile, Self- Efficacy for Diabetes Scale, The Issues in Coping with IDDM, The Diabetes Quality of Life, показал, что тканеспе-цифические ингибиторы АПФ рамиприл и фозиноприл способствовали положительной динамике в интеллектуальной деятельности; уменьшению выраженности эмоциональных реакций, напряженности, тревоги, страха и устранению депрессии; улучшению структуры сна и чередования его с бодрствованием. Одновременно усилилось позитивное отношение, самоконтроль и осознание необходимости лечения СД при уменьшении количества пациентов, тяжело переносящих свое заболевание. Корреляционные взаимосвязи всех вышеперечисленных показателей с параметрами мозговой гемодинамики, гормональным профилем пациентов характеризовались значительной выраженностью при включении в режим фармакотерапии модификаторов биологического ответа. Возможными механизмами реализации псикоррегирующего эффекта ингибиторов АПФ и модификаторов биологического ответа, обеспечивающими улучшение параметров качества жизни пациентов, являются следующие У пациентов с СД 1 типа и ХСН, причиной которой была АГ, специфическое поражение эндотелия и ГМК сосудистой стенки приводят к формированию диабетической дисциркуляторной энцефалопатии, в развитии которой на первых этапах играют нейродинамические сдвиги с последующими структурными изменениями в ткани мозга и высвобождением в экстрацеллюлярное пространство и взаимодействием с соответствующими рецепторами нейротрансмиттеров. Наличие ХСН является дополнительным фактором, обеспечивающим манифестацию дисциркуляторной энцефалопатии. Важным фактором, способствующим прогрессированию поражения сосудов мозга при СД являются иммунологические сдвиги, в частности, усиленная продукция ИЛ-1, ФНО -а.

Применение тканеспецифических ингибиторов АПФ увеличивало мозговой кровоток при ослаблении центрального симпатического тонуса. При снижении системного АД АДср. составляло 70 мм рт.ст. и практически не изменялось при добавлении в режим лечения модификаторов биологического ответа, что обеспечивало поддержание цереброваскулярной реактивности и адекватного церебрального перфузионного резерва на уровне здорового человека. Механизмы регуляции сосудистого тонуса ингибиторами АПФ, опосредуемые эндотелиально-зависимыми вазоактивными гумо- *, ральными, метаболическими и иммунологическими факторами, вероятно, не отличаются от ™ представленных в системном сосудистом русле. Однако длительное снижение мозгового кровотока до начала терапии ингибиторами АПФ, безусловно, способствовало формированию иного количественного и качественного уровня энергетических процессов, функционирования нейромедиаторов и нейропепгадов, нарушению процессов регуляции ионов Са++ в нервных клетках, активации ПОЛ, что приводило к изменению нормальных функций нейронов коры с изменением их электрической активности, что нашло отражение в показателях ЭЭГ у данного контингента больных.

Рассмотрим механизмы реализации нейропротективного и психокоррегирующего эффектов ингибиторов АПФ с точки зрения концепции о функциональном пептидном континууме - системе регуляторных пептидов, в которой, с одной стороны, каждый из пептидов обладает уникальным комплексом активностей, с другой стороны, проявления биоакгивности каждого из пептидов совпадают или близки к таковым ряда пептидов. В результате каждый из пептидов представляет собой "пакет программ" для включения или модуляции определенного комплекса функций.

РАС мозга играет большую роль в регуляции системного и церебрального кровообращения, пищевого и питьевого поведения, многих психофизиологических функций, нарушения которых регистрируются у пациентов с СД и ХСН Тканеспецифичные ингибиторы АПФ уменьшают активность АПФ в эндотелии сосудов мозга, телах и аксонах нервных клеток в гипофизе и субфорникаль-ном органе, базальных ганглиях, черной субстанции и в хориоидном сплетении, откуда АПФ секре-тируется в спинно-мозговую жидкость, что приводит к уменьшению образования ангиотензина II и изменениям психофизиологических характеристик: незначительному уменьшению бодрствования, потребления воды, увеличению скорости обучения и формирования долговременной памяти. Именно тканеспецифические ингибиторы АПФ обусловливают эти эффекты при длительном применении, поскольку существование нейропептидов отличается большой продолжительностью, что способствует длительной внугрисинаптической модуляции и возможности дистантного действия на отдаленные синаптические системы.

Уменьшение образования ангиотензина II сопряжено с угнетением высвобождения норадре-налина, возможно, на уровне ретикулярной формации, что подтверждается в настоящем исследовании торможением восходящих активирующих и усилением нисходящих тормозных влияний ретикулярной формации. Торможение образования ангиотензина II приводит к уменьшению секреции АКТГ (возможному созданию надпороговых концентраций кортизола на периферии и соответственно уменьшению ИЛ-1, ФНО-а, незначительной активации МИФ, что свидетельствует о восстановлении нейроиммуноэндокринных сетевых взаимодействий при улучшении метаболического профиля пациентов), Р - эндорфина, вазопрессина, лютропина, глюкагона и увеличение синтеза сомато-тропного гормона, что усиливает влияние ангиотезина II в отношении функций бодрствования, эмоциональных реакций, потребления воды, положительного подкрепления. Однако уменьшение активности АКТГ может означать синтез нового биоактивного соединения, которое имеет качественные отличия от исходного. Вероятно, в данной ситуации на фоне приема ингибиторов АПФ образуется фрагмент его молекулы с 4-го по 7-й а.о. - МЕШ7, который обеспечивает стимуляцию внимания и запоминания, нормализует кровообращение головного мозга, является антидепрессантом, что коррелирует с полученными данными. Уменьшение секреции вазопрессина способствует усилению диуреза и вазодилатации, и, следовательно, снижению АД. Одновременно угаетаклся процессы бодрствования, эмоциональные реакции. Однако в отличие от ангиотензина II уменьшение синтеза вазо- . прессина негативно влияет на процессы долговременной памяти и обучения.

Угнетение образования р - эндорфина, концентрации которого могут быть достаточно высо- кими у пациентов с СД 1типа и ХСН, при назначении ингибиторов может приводить к созданию таких его концентраций, которые являются регуляторами системы иммунитета, в частности, активируют естественные киллеры, содержание которых незначительно снижается при СД.

Все этапы уменьшения образования АКТГ, р - эндорфина, мет - энкефалина, вероятно, связаны с уменьшением процессинга проопиомеланокортина. Однако имеется в виду не одновременное уменьшение образования всех нейропептидов в одном нейроне или терминали, а более или менее избирательное в зависимости от набора протеиназ в данной клетке. - — - л

Тканеспецифические ингибиторы АПФ обеспечивают поддержание оптимального тонуса мозговых сосудов благодаря воздействию на уменьшение образования в головном мозге эндотелина-1 и восстановлению N0 - зависимой вазодилатации в результате возможного влияния на эндотелин-превращающий фермент. Механизм устранения опосредуемой ЕТА- и ЕТВ-рецепторами констрик-ции церебральных артерий реализуется по каскаду: фосфолипаза С - протеинкиназа С.

Снижение активности АПФ мозга на фоне приема ингибиторов АПФ может определять образование ряда новых биоактивных соединений пептидной структуры, таких как брадикинин при активации кининазы А, вещество Р в стриато-нигральной зоне, мет - энкефалин в гипофизе. Брадикинин обеспечивает, вероятно, поддержание цереброваскулярной реактивности на уровне, необходимом для ауторегуляции мозгового кровотока, а также является стимулятором активности иммунокомпе-тентных клеток. Образующееся в результате снижения активности АПФ вещество Р обладает широким спектром центральных и периферических эффектов: снижает АД при незначительной активации ЧСС; обладает иммуностимулирующим действием, что имеет значение при наличии вторичного иммунодефицита; активирует бодрствование, снижает эмоциональную напряженность, незначительно уменьшает потребление жидкости, активирует долговременную память. Дополнительные количества вещества Р может образовываться при блокаде ингибиторами АПФ пропилэндопептидазы и ме-таллопептидазы. Образование мет-энкефалина сопровождается снижением эмоционального поведения ("внутренний нейролептик"), индукцией "чувства удовлетворения, вознаграждения" (внутренний фактор подкрепления), повышает порог восприятия болевой чувствительности.

Эффективное снижение системного АД при сохранении ауторегуляции мозгового кровотока может быть связано со стимуляцией тканеспецифичными ингибиторами АПФ синтеза ко-кальцигенина (CGRP - calcitonin gene - related peptide), который, вероятно, обусловливает обнаруженный в данном исследовании "кальциевый депрессорный парадокс", результатом появления которого является довольно длительное расширение артериол, усиление кровотока, регуляция тонуса сосудов мозга. Необходимо отметить, что он подавляет эмоциональную напряженность, восприятие боли, уменьшает потребление воды и несколько снижает активность обучения.

Новым в фармакологической стратегии применения ингибиторов АПФ разного химического строения в предупреждении цереброваскулярных эксцессов у пациентов с ХСН и СД 1 типа является использование возможности увеличения синтеза BNP, особенно на ранней стадии формирования ХСН. Уменьшения образования в клетках мозга натрийуретических пептидов имеет отношение к улучшению психофизиологических параметров пациентов. Образовавшийся BNP может подавлять выработку АКТГ, вазопрессина и снижать концентрацию инсулина.

Вероятным представляется увеличение синтеза в головном мозге АДМ, который тормозит потребление воды и соли. АДМ также стимулирует рилизинг окситоцина в секреторных клетках мозга, индуцируя c-fos мРНК в паравентрикулярном и супраоптическом ядрах, который имеет отношение к улучшению формирования долговременной памяти у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ. Эффект тканеспецифических ингибиторов АПФ в отношении модификации процесса обучения скорее всего связан с синтезом регуляторных пептидов, относящихся к числу гормонов, обладающих выраженным действием на процессы обучения и памяти - АКТГ и вазопрессин. Короткий отрезок АКТГ4-10, вероятно, может обеспечивать процессы фиксации, хранения и воспроизведения энграммы, при этом он не влияет на функции, связанные с активностью и вниманием во время обучения. АКТГ и вазопрессин постоянно функционируют в мозге в качестве регуляторов памяти, модулируя эффекты нейромедиаторов, поэтому ингибиторы АПФ, увеличивающие образование данных нейромедиаторов, обеспечивают возникновение длительных нейрохимических реакций в нейронах, которые связаны с консолидацией памяти. Гипотетическим механизмом реализации эффекта АКТГ4-10 и вазопрессина на уровне нейрона является увеличение образования внутриклеточной цАМФ в связи с взаимодействием с постсинаптическими рецепторами. Результатом этого может быть подавление фосфорилирования синаптосомального белка В-50, снижение уровня фосфорили-рования фосфоинозитидов, уменьшение отрицательного заряда мембраны и изменение состояния ионных каналов. Следовательно, кроме кратковременных эффектов нейропептидов - спутников, связанных с их влиянием на сродство к основному медиатору, можно представить себе их более длительное действие на поляризацию более отдаленных мембран и на синаптическую проводимость.

Регуляция процессов памяти ингибиторами АПФ может рассматриваться, вероятно, с точки зрения их комплексного воздействия на нейромедиаторные системы. Уменьшение активации норад-ренергических процессов при стимуляции серотонинергических облегчает выработку и хранение данных, основанных на положительном подкреплении. Увеличение образования серотонина в головном мозге под влиянием ингибиторов АПФ может быть связано с усиленным транспортом триптофана через ГЭБ при снижении его уровня в крови. Надпороговые концентрации кортизола, регистрировавшиеся при приеме ингибиторов АПФ, активируют фермент триптофанпирролазу печени ки-нуренинового пути катаболизма триптофана, и, следовательно, серотонина в мозге. Триптофанпир-ролаза печени способствует удалению избытка триптофана из плазмы крови, что минимизирует изменение содержания триптофана в мозге. Устранение инсулинорезистентности стимулирует поступление в мышцы, и, следовательно, удаление из плазмы триптофана. С другой стороны, уменьшение активности катехоламинов в ЦНС может способствовать активации энзима триптофан -5 - гидро-ксилазы, обеспечивающего гидроксилирование триптофана. В дальнейшем 5-окситригггофангидроксилаза способствует образованию серотонина. Увеличение активности серотонинергических процессов способствует антидепрессивному эффекту ингибиторов АПФ. Возможно, активность этого процесса зависит от угнетающего влияния со стороны ГАМК и глушена V минание и обучение согласно гипотезе Линча и Бодри. Увеличение числа активных рецепторов к глугамату может обусловливать состояние повышенной проводимости синапса, которое длиться не менее нескольких суток. Демаскировка глугаматных рецепторов связана с расщеплением расположенного в постсинаптической мембране белка фодрина.

Конечный результат взаимодействия вышеописанных систем в отношении фиксации энграм-мы на фоне приема рамиприла и фозиноприла будет зависеть от преобладания функционирования той группы нейронов, которая приобретает особые свойства, позволяющие ей в определенных условиях формировать систему, реализующую данный навык. В качестве модели дня изучения возможных механизмов памяти можно использовать феномен синаптической пластичности, заключающийся в том, что под влиянием ингибиторов АПФ происходит перестройка пре - и постсинаптического аппарата. В результате модифицируется эффективность и преимущественная направленность меж-нейрональных связей, что обусловливает процессы, связанные с запоминанием. Вероятно, различная эффективность ингибиторов АПФ в отношении обучения и запоминания, связана с различной активностью пластических перестроек нейронов в направлении данных процессов.

Уменьшение уровня ТТГ на фоне приема тканеспецифичных ингибиторов АПФ может сопровождаться компенсаторным увеличением секреции тиреолиберина, который является пептидом, сопутствующим серотонину и стимулирует пресинаптические рецепторы серотонина, что способствует обратному ингибированию его секреции. В результате длительная импульсация терминали обеспечивает пролонгированный выход серотонина. Устранение дисбаланса в работе катехолами-нергической и серотонинергической системы обеспечивает уменьшение выраженности депрессии по шкале HAD. В возникновении анксиолитического действия при приеме ингибиторов АПФ, вероятно, принимает участие образующаяся ГАМК. Увеличение содержания глутамата в крови может коррелировать с уменьшением его содержания в мозге и расходованием в процессе синтеза ГАМК. При этом уменьшение инсулинорезистентности и создание стабильного уровня гликемии на фоне приема тканеспецифичных ингибиторов АПФ также способствует активному синтезу ГАМК. Рассмотрим основные пути синтеза ГАМК, индуцированные ингибиторами АПФ, с точки зрения эффекта Вэлша - компартментализации метаболизма глутамата, глутамина и ГАМК. Предшественниками трансмиттерного пула глутамата является глюкоза и а - кетоглутаровая кислота, которая превращается в глутамат путем прямого восстановительного аминирования с участием глутаматдегидрогена-зы. Интенсивность глутаматдегидрогеназной реакции в митохондриях пропорциональна отношению НАДФ/НАДФН. Усиление синтеза глутамата в головном мозге под действием ингибиторов АПФ обеспечивает не только последующий синтез ГАМК, но и поддержание метаболитов ЦГК на высоком уровне, что обеспечивает энергообеспечение головного мозга в условиях дисциркуляторной энцефалопатии. Одновременно поддерживается механизм детоксикации аммония посредством активации глутаминсинтетазы и образования глутамина в глиальных клетках, который является главным предшественником в синтезе глутамата и ГАМК за счет активности глутаминазы, наиболее активной в нейронах (концепция глутаминового цикла, реализующегося в двух компартментах). Образующаяся ГАМК взаимодействует с быстродействующими ГАМКа-рецепторами, сопряженными с ионными каналами для хлора. Фармакологический эффект, развивающийся в связи с активацией ГАМКа-рецепторов, связан с уменьшением возбуждения, тревожности у пациентов с СД 1 типа и ХСН, обусловленной АГ. В связи с различной выраженностью антидепрессивного эффекта, а также изменения таких параметров качества жизни, как восприятие боли, сон, эмоциональные реакции, физическая активность, социальная изоляция при применении ингибиторов АПФ разного химического строения включение в режим фармакотерапии глутоксима, глиатилина и бемитила обеспечило фармакологическую коррекцию вышеперечисленных эффектов ингибиторов АПФ в связи с вероятным наличием в механизме их действия следующих составляющих.

Глутоксим обеспечивает активацию процессов запоминания, обучения, улучшению мозгового кровообращения, а также антидепрессивный эффект, сопряженный с накоплением серотонина, посредством, вероятно, стимуляции образования фрагмента АКТГ 4-10. Участие данного фрагмента в психокоррегирующем эффекте глутоксима обусловлено нормализацией уровня синтезируемого макрофагами ИЛ-1 обеспечивает создание в ЦНС оптимальных концентраций различных фрагментов АКТГ, чш сопряжено с активацией превращения проопиомеланокортина.

Глутоксим, являясь источником трипептида глутатиона в нервной ткани, способствует активации у - глутамильного цикла, наиболее интересным ферментом которого является у - глуга-матранспептидаза, прочно связанная с клеточной мембраной и способная переносить у - глутамиль-ную группу глутатиона, находящегося в клетке, на аминокислоту, локализованную с наружной стороны мембраны (глицин, ГАМК, глутамат, таурин) внутрь клетки. Перечисленные аминокислоты обеспечивают пластические и энергетические нужды клетки, а также служат для специфического быстрого изменения концентрации медиатора в синаптической щели, что лежит в основе антидепрессивного, анксиолитического и нейропротективного эффектов данного лекарственного средства.

Усиление психокоррегирующего и нейропротективного эффекта глутоксима связано с включением в режим фармакотерапии глиатилина который, вероятно, являясь источником глиоксиловой кислоты способствует образованию тормозного медиатора глицина Уменьшение инсулинорези-стентности такжке способствует усиленному синтезу глицина из его основного источника глюкозы. Глицин участвует в синтезе глутатиона, и, следовательно, активирует у - глутамильный цикл поступления в клетку глутамата, ГАМК, таурина.

Рассмотрим мезанизмы реализации нейропротективного и анкиолитического эффектов глутоксима и глиатилина на уровне синаптической передачи сигнала. Можно предположить, что в пато-химию дисциркуляторной энцефалопатии у пациентов с СД 1 типа и ХСН важный вклад вносят деструктивные повреждения глугаматергических путей головного мозга, связанные с аутоиммунными реакциями организма Высокие концентрации глутамата, стимулирующего ЫМБА - рецепторы, обеспечивают нарушение процессов возбуждения, формирования нейрональной пластичности и механизмов памяти, а также развитие патологических явлений нейрональной дегенерации в условиях церебральной ишемии. Возможно, увеличение концентрации глутамата в плазме крови на фоне приема глутоксима и глиатилина означает нормализацию концентрации глутамата в глугаматергических синапсах, что способствует физиологической активации ЫМЛА - рецепторов, которые состоят из ряда субъединиц (40 - 92 кД) и легко олигомеризуются, образуя высокомолекулярные комплексы. Важными в реализации эффекта глутамата являются несколько участковШЮА - рецептора ко-"'" торые взаимодействуют аллостерически: 1) участок связывания нейромедиатора; 1) регуляторный, или коактивирующий, глициновый участок. Глицин усиливает ответы ЩЭА - рецептора благодаря' увеличения частоты открывания канала: 3) участок внутри канала, связывающий фенциклидин; 4) потенциалзависимый М§ ++- связывающий участок. Достижение нормальных концентраций ионов М§ ++ в процессе лечения глутоксимом и глиатилином способствует уменьшению гиперполяризации постсинаптической мембраны и увеличению активности рецепторов. Улучшается способность канала пропускать ионы Иа+ и К+, а также ионы Са-н-, что способствует инициации процессов пластичности; 5) тормозный участок связывания двухвалентных катионов. Улучшение мозговой гемодинамики и физиологическая активация NN41^ - рецепторов на фоне приема ингибиторов АПФ, глутоксима и глиатилина, вероятно, способствует адекватному протеолизу накапливающегося бега -амилоида в нейронах при гипоксии, что приводит к улучшению мнестических функций пациентов. В связи с активацией у - глутамильного цикла увеличивается синтез и активность ГАМК в отношении ГАМКа -рецепторов по схеме, предложенной выше для ингибиторов АПФ. Необходимо выделить значение механизма, вероятно, способствующего восстановлению физиологических концентраций N0 в головном мозге. Данное звено механизма характерно для ингибиторов АПФ. глутоксима глиатилина. Однако применение каптоприла возможно, сопровождается значительным увеличением синтеза и повышением чувствительности специфических рецепторных образовании N0. чго сопряжено с минимальным психокоррегирующим эффектом данного препарата. Привлекает внимание гипотеза, согласно которой формирование долговременной памяти на фоне приема ингибиторов АПФ и модификаторов биологического ответа связано с увеличением пресинаптического высвобождения глутамата в сочетании с последующей деполяризацией постсинаптической мембраны. Деполяризация постсинаптической мембраны связана с активацией рецепторов ШЮА - шпа. а увеличение пресинаптического высвобождения глутамаы происходит благодаря активации АМРА типа, что можно объяснить с позиций о плракринном ретроградном медиаторе, на роль которою пре1енд\-ет N0. Механизм действия N0 может быть связан с активацией гуанилатцпклазы и (пли) АДФ - ри-бозилтраисферазы в клетке. Представляются возможными образование N0 в постсинаптической клетке с воздействием на пресинаптические окончания соседних клеток и модуляцией высвобождения медиатора и образование N0 в пресинаптических нейронах, затем поступление N0 к постсинаптической клетке и модуляция чувствительности постсинаптических рецепторов. При высвобождении во внеклеточную среду возможно N0 воздействует на нейроглию, что обеспечивает дополнительные трофические процессы.

Таким образом, наличие опосредованной глутатионом и глицином активности глутоксима и глиатилина в отношении нормализации функции ИМБА - рецепторов способствует усилению антидепрессивного, обучающего, нейропротективного эффектов тканеспецифичных ингибиторов АПФ.

Нейропротективный эффект глиатилина у пациентов с СД 1 типа и АГ, осложненной ХСН, гипотетически может быть связан с реставрацией активного участия фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина. Согласно концепции М.Н. Хокин и Л.Э. Хокин глиатилин может обеспечивать холинергическую стимуляцию через усиление обмена фосфатидили-нозита и фосфатидной кислоты («фосфатидный эффею»). Вероятное расщепление фосфоинозитидов приводит к быстрому высвобождению аминокислот, что стимулирует в синаптосомах часть муска-риновых и al-адренергических рецепторов и способствует изменению проницаемости плазматической мембраны для Са-н-. Возможными механизмами регуляции транспорта Са-н- глиатилином при участии фосфоинозитидов являются следующие: 1) при распаде фосфатидилинозитидов образуется 1,2-диацилглицерин, стимулирующий активность протеинкиназы С, которая фосфорилирует белок Са-н-каналов и некоторые другие белки; 2) трифосфоинозитол, освобождающийся при расщеплении фосфатидилинозитидов, обладает высокой способностью связывать двухвалентные катионы; по этой причине он индуцирует мобилизацию мембранно-связанного Са-н-; 3) трифосфоинозитол способен повышать уровень внутриклеточного Са-н- в результате открытия Са-н- - каналов эндоплазма-тического ретикулума. Таким образом, происходит сопряжение выброса Са-н- из внутриклеточных депо со входом Са-н- через мембраны. Не исключаются следующие звенья реализации механизма действия глиатилина, связанные с эффектами ганглиозидов-компонентов экстраклеточного матрик-са: а) восстановление нейрохимических параметров дофаминергических нейронов и восстановление активности тирозингидроксилазы; б) восстановление нейрохимических характеристик холинергиче-ской и глутаматергической афферентации; в) нормализация дисбаланса между активностью дофамин- и серотонинергических нейронов; г) ростстимулирующий эффект и защитное действие против вторичной дегенерации серотонин - и норадренергических нейронов; д) уменьшение церебрального отека и восстановление ионного баланса Возможное увеличение уровня ганглиозидов в нейронах на фоне приема глиатилина может обеспечивать не только усиление стадии консолидации в процессе обучения, антидепрессивный эффект, восстановление некоторых холинергических функций в гипоталамусе, но и физиологическую модуляцию иммунного ответа на уровне нейронов, так как защищает от воздействия антител при СД 1 типа Применение бемитила сопровождалось усилением ан-ксиолитического, адаптационного эффектов, а также достоверным улучшением качества жизни по таким показателям, как физическая и социальная активность, восприятие боли, эмоциональные реакции, долговременная память и обучение Базовой основой механизма реализации вышеперечисленных эффектов является усиление синтеза энергопродуцирующих, антиоксидантных белков-ферментов, восстановление физиологических концентраций дофамина, серотонина, глутамата, ГАМК, таурина, ко-кальцигенина, АКТГ и синтез мозгоспецифичных белков благодаря взаимодействию бемитила с клеточным геномом и активации синтеза РНК. Возможно, под влиянием бемитила происходит экспрессия генов, относящихся к классам "регулируемые" и "мозгоспецифические". Увеличивается содержание активного хроматина нервных клеток, не содержащего гистона 1, что способствует возникновению большого числа активных участков транскрипции под влиянием бемитила. Представляется возможным усиление активности генов "первооочередного реагирования» (immediate - early genes) на фоне приема бемитила: гены с - fos и c-jiin, которые кодируют факторы -регуляторы транскрипции других генов - Fos и Jun. Последние входят в состав белка АР-1, связывающегося с определенными локусами ДНК, например возле 5' - конца гена, кодирующего фактор трофики нейронов - NGF.

Психокоррегирующий эффект бемитила можно объяснить улучшение^ сй!нагп ической пла-стичносги в связи с прямой регуляцией синтеза нейроспецифических белков: а) увеличение сиреза белка Б - 100 и участие его в специфических функциях нервной системы - усиление биоэлектйийе!^ ской активности мозга, стимуляция обучения, тренирующий эффект; б) усиление синтеза белка-50- IЛ фосфорижруемого белка клеточных мембран, обеспечивающего состояние "проторенносги" синапса. Поддержание бемитипом физиологических концентраций АКТГ способствует активации фосфо-рилирования этого белка, улучшению процесса обучения и появлению антидепрессивного эффекта; в) увеличение синтеза протеинкиназы кальпеина, расщепляющей фодрин, в результате чего освобождаются активные рецепторы глутамата, физиологические концентрации которого реализуют ней-" ропротективный и антидепрессивнй эффекты глутамата; г) усиление синтеза фосфопротеина И!, облегчающего выброс медиаторов из синаптической щели.

Нейропротективный эффект бемитила при дисциркуляторной энцефалопатии у пациентов с СД1 типа и ХСН складывается из нейрохимической и гемодинамической составляющих. Последняя реализуется посредством регуляции системной и мозговой гемодинамики медиаторами, высвобождение которых контролируется бемитилом. Если синтез серотонина облегчает выработку и хранение навыков, основанных на положительном подкреплении, и отрицательно влияет на формирование процессов памяти при отрицательном подкреплении, то усиление вы^ления дофамина может способствовать формированию адаптации, так как обеспечивает фиксацию следов памяти при наличии отрицательного подкрепления. Формирующийся дофамин в ЦНС способствует снижению системного АД. Стимуляция высвобождения серотонина с последующим его воздействием на 5НТ2 - рецепторы способствует, вероятно, возникновению антидепрессивного эффекта бемитила при одновременном восстановлении баланса катехоламинергической системы.

Устранение сиптомов тревожности и депрессии, а также стимуляция процессов обучения может быть связана с усилением синтеза аминокислоты таурина за счет активации у - глутамильного цикла. Таурин, являясь слабым р - адренергическим агонистом , активирует К+ - стимулированное освобождение норадреналина из коры мозга, не влияя на спонтанное освобождение. Таурин способствует повышению синтеза дофамина, что приводит к восстановлению баланса работы норадренер-гической и серотонинергической систем. Модуляция таурином внутриклеточной концентрации Са++ регулирует нейронную возбудимость. Таурин подавляет захват и освобождение Са++ синап-тосомами мозга и подавляет связывание Са++ микросомами мозга в условиях, стимулирующих деполяризацию, и, следовательно, значение таурина, вероятно, не ограничивается нейромедиаторной функцией. Процессы, обеспечивающие нейрохимическую основу реализации показателей качества жизни пациентов с ХСН и СД 1 типа, связаны со значительными энергетическими затратами. Состояние хронической гипоксии, формирующееся при дисциркуляторной энцефалопатии у пациентов с СД I типа и ХСН, сопровождается снижением концентрации АТФ, что приводит к деполяризации клеточной мембраны, ухудшению функции Са++ помп, увеличению проницаемости мембраны для ионов Са++ и избыточному поступлению их в клетку. Это сопровождается высвобождением Са-Н- из внутриклеточных депо и возбуждающих аминокислот - нейротрансмитгеров из деполяризованных нервных окончаний. Еще одним важным звеном биохимических нарушений в нейроне при хронической гипоксии является ацидоз вследствие определенного уровня подавления аэробного и активации анаэробного путей утилизации глюкозы с образованием молочной кислоты, вследствие чего происходит накопление ионов Ыа+ и хлора в клетке. Соответственно уменьшаются процессы окислительного фосфорилирования глюкозы в митохондриях, что уменьшает синтез АТФ.

Устранение гипергликемии и инсулинорезистентности при создании надпороговых концентраций кортизола в крови на фоне приема модификаторов биологического ответа обеспечивает адекватный транспорт глюкозы в мозг с помощью системы специальных переносчиков. Возможно, происходит восстановление быстрых взаимопереходов солюбилизированной и связанной с митохондриями гексокиназы, обеспечивающей значительный "запас мощности" фермента, позволяя быстро менять скорость фосфорилирования глюкозы при сдвигах энергетического баланса мозга. При этом регуляция синтеза нейроспецифических белков бемитилом способствует адекватной реализации всех этапов аэробного гликолиза (белок 14 -3-2, регулирующего активность енолазы, белок 8-100, обеспечивающего активность фосфофруктокиназы). Увеличение образования пировиноградной кислоты и дальнейший транспорт ее в митохондрии заканчивается включением ее в цикл трикарбоновых кислот. Возможно усиление на фоне модификаторов биологического ответа минорного пути метаболизма пирувата - участие в трансаминировании глугамата. "Одновременно восстанавливается смещенное в нейронах (аэробный изофермент ДЦГ1) и особенно в нейроглии (анаэробный ЛДГ5) равновесие в системе пируват - лактат. Регуляция скорости окислительного декарбоксилирования пирувата осуществляется изменениями концентрации НАДН и в меньшей степени ацетил - КоА, накопление которых приводит к торможению ПДГ-реакции. Возможно, глиатилин и бемитил обеспечивают уменьшение содержания НАДН за счет усиления образования НАД+. Регуляторная роль ацетил -КоА и его образования за счет свободных жирных кислот в головном мозге вероятно может возрастать только при СД. Уменьшение этой доли ацетил - КоА способствует увеличению скорости пируватдегидрогеназной реакции. Представляется возможным влияние модификаторов биологического ответа на активность окислительного декарбоксилирования а - кетоглутарата с образованием сукцинил - КоА, так как данная реакция обеспечивает поддержание суммарной концентрации метаболитов цикла на стационарном уровне. Образование а -кетоглутарата способствует его дальнейшему участию как в ЦТК, так и в глутаматдегидрогеназной и трансаминазной реакциях. Следует отметить роль сукцинатдегидрогеназной реакции, играющей большую роль в энергетическом метаболизме при хронической гипоксии, активация которой сопровождается образованием янтарной кислоты с поддержанием энергетического баланса ткани, особенно на пиридиннуклеотидном участке дыхательной цепи. Вероятно, под влиянием глиатилина и бемитила увеличение активности данной реакции обеспечивает адаптацию ткани головного мозга к изменениям метаболического резерва.

Увеличение скорости потребления головным мозгом глюкозы и кислорода при применении глутоксима, глиатилина и бемитила сопряжена с интенсивным образованием макроэргических соединений. Этот эффект достигается повышением активности системы креатин - креатинфосфат и ключевого фермента креатинкиназы. Увеличение интенсивности энергетического обмена тесно коррелирует с интенсивностью функциональной деятельности мозга, отражающейся в количественных изменениях параметров качества жизни пациентов, в частности, в разделе отношения к проводимой гипогликемической терапии, самоконтролю СД, а также физической и социальной акти1носй? 4

Основными энергозависимыми процессами, функция которых улучшается на фоне прйема ингибиторов АПФ и усиливается при добавлении в фармакотерапию ХСН при СД 1 типа модифика- * » торов биологического ответа, являются: проведение нервных импульсов; поддержание определенной ® пространственной ориентации и конформации структурных единиц нейрона; образование синапти-ческих структур, функционирование синапсов; хранение и переработка информации (нейрологиче-ская память); трансмембранный перенос субстратов, нейромедиаторов; аксональный и ретроградный ток. Формирование дисциркуляторной энцефалопатии при СД сопровождается нерегулируемым увеличением концентрации ионов Са++ в цитоплазме нейрона, следствием чего является активация Са++ - зависимых фосфолипаз, протеаз и нуклеаз. Активация фосфолипаз вызывает гидролиз мембранных фосфолипидов до свободных жирных кислот, что облегчает свободнорадикальное окисление мембранных липидов. Снижение содержания 02 приводит к накоплению свободных радикалов, которые в нормальных условиях в нервной ткани присутствуют в небольших количествах. Антиок-сидантные системы истощаются и свободные радикалы реагируют с белками, нуклеиновыми кислотами и липидами, что подтверждает увеличение концентрации МДА и сопряженных диенов у данного контингента больных. Повреждение фосфолипидов мембран приводит к изменениям мембранной проницаемости. Происходит нарушение фосфорилирования белков и белкового синтеза в нейроне. Другой мишенью свободных радикалов являются микрососуды, дисфункция которых проявляется в повреждении гематоэнцефалического барьера и возникновении отека мозга.

Общими механизмами антиоксидантного эффекта тканеспецифических ингибиторов АПФ, глутоксима, глиатилина и бемитила в отношении нейронов головного мозга и эндотелия сосудов являются: а) надпороговые концентрации кортизола в сыворотке крови, свидетелъстующие о существовании антиглюкокортикоидного звена в реализации его антиоксидантного эффекта (концепция О.УаНейе); б) увеличение активности процессов гликолиза при снижении активности бета - окисления жирных кислот посредством прямого воздействия на транспортные системы переноса глюкозы в клетку и опосредованно в результате уменьшения индекса Р.Саго; в) усиление активности окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ в митохондриях сопровождается, вероятно, повышением активности креатинфосфокиназной системы, что может быть сопряжено с нормализацией окислительно - восстановительных процессов, нарушаемых при дисциркуляторной энцефалопатии, особенно в условиях развития СД; г) усиление окисления НАД»Н и генерации НАД+; д) усиление метаболизма накапливающегося при нарушении мозгового кровотока лакгата, который используется доя синтеза глюкозы и гликогена и способствует ускорению метаболизма пирувата путем присоединения низкомолекулярных радикалов в оксалоацетат с дальнейшим включением последнего в цикл Кребса; е) создание физиологических концентраций глугамата, близких к верхней границе нормы, может определять ингибирование синтеза N0' в связи с блокадой индуцибельной синтазы N0; ж) блокада реакций образования некоторых биологически активных производных N0, супероксидньгх радикалов, источниками которых в организме являются реакции митохондриального окисления, НАДФН - оксидазы, ксантиноксидаза, синтаза N0, образование нитрозотиолов, выполняющих функции депо в организме, 3 - нитротирозина в реакции с тирозином; з) восстановление уровня глу- , татиона в результате блокады 8 - нитрозилирования и уменьшение активности пентозофосфатного пути, являющегося существенным фактором регуляции редоксзависимых факторов транскрипции; и) устранению механизма супероксидного нарушения эндотелия мозговых сосудов (ЫАОН / ЫАОРН- оксидазы), ведущего к эндотелиальной дисфункции и гипертрофии ГМК у пациентов с СД и ХСН, где этот процесс отличается наибольшей активностью и связан с тем, что гипергликемия и окисленные ЛПНП стимулируют адгезию моноцитов к эндотелиальным клеткам через активацию некоторых молекул адгезии.

Таким образом, анализ механизмов психокоррегирующего действия ингибиторов АПФ, глу-токсима, глиатилина и бемитила у пациентов с СД 1 типа и ХСН продемонстрировал существование реальной возможности решения проблемы улучшения качества жизни пациентов посредством оптимизации фармакотерапии с целенаправленным фармакологическим воздействием на ключевые звенья патогенеза, лежащих в основе ухудшения параметров качества жизни. При этом важным является сохранение, кардио - и гемодинамических эффектов лекарственных средств.

4.5. ХРОНОФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ НЕОБХОДИМОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ РАЗРАБОТАННОГО РЕЖИМА ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИННЫХ СЕТЕВЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ. РОЛЬ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ.

Хронофармакологический подход, как показало настоящее исследование, позволил снизить средние суточные, курсовые дозы фармакологических средств, уменьшить выраженность побочных эффектов. Анализ полученных данных, свидетельствующих о временной зависимости чувствительности организма пациентов с СД 1типа и ХСН к фармакологическим воздействиям, а также сопоставление этих данных с ритмическими колебаниями фармакокинетических параметров лекарственных средств, позволили выработать оптимальный ритм терапевтического эффекта примененного режима фармакотерапии. При СД 1 типа возникает десинхроноз, который связан, с одной стороны, с нарушением секреции эндогенного инсулина и тесно связанными нарушениями в работе нейроим-муноэндокринных сетевых взаимодействий, с другой стороны, он обусловлен индуцированием искусственного ритма при проведении ИТ. Десинхроноз, развитие которого, вероятно, связано с грубыми нарушениями функционирования эндогенного осциллятора под влиянием экзогенных и эндогенных причин, приводит к формированию десинхроноза внутри сердечно - сосудистой системы Фазограмма суточного ритма показателей углеводного обмена и контролирующих его уровней адаптивно - стрессорных гормонов пациентов с СД 1 типа и ХСН, получающих ИТ, отличалась тем, что значения глюкозы крови соответствовали состоянию гипергликемии с акрофазой в 12 часов (акрофа-за здоровых лиц в 18 и 24 часа, минимальные показатели в 6 и 12 часов). Следовательно, несмотря на проводимую ИТ концентрация глюкозы продолжала нарастать при одновременном увеличении концентрации инсулина в плазме крови с акрофазой в 18 часов (против акрофазы в 12 часов у здоровых лиц). Вероятно, определяемый в крови инсулин являлся эндогенным, так как период полураспада экзогенного инсулина составляет примерно 20 мин. Возможным механизмом увеличения концентрации инсулина в крови в ответ на повышение концентрации глюкозы может являться экспрессия генов, отвечающих за синтез инсулина. Однако либо эндогенный инсулин является маюактивным, либо экзогенный инсулин блокирует синтез эндогенного инсулина и тогда появляется новый механизм формирования инсулинорезистентносги. Применение инсулина средней продолжительности действия в 23.00 способствовало сдвигу акрофазы глюкозы на более поздние часы (15 часов), однако не восстанавливало фазограммы здорового человека. Отсутствие эффективности хронофармаколо-гического подхода в режиме ИТ можно объяснить существованием десинхроноза в секреции кортизона, АКТГ, Т4, усиливающих хронорезистентность рецепторных структур к инсулину и глюкозе в органах-мишенях. Восстановление на фоне приема рамиприла и фозиноприла акрофазы АКТГ в 18 часов при наименьшем значении в 8 часов может сопровождаться реставрацией суточного ритма работы иммунной системы, в частности, приводить к уменьшению выработки ИЛ-1, ФНО-а с патологической дифференцировкой Т- хелперов и аутоиммунных процессов, направленных против бета -клеток островков поджелудочной железы и эндотелия сосудистой стенки с формированием более низких цифр АД, уменьшением клинической симптоматики ХСН в утренние часы. Реставрация вариабельности колебаний кортизола в сыворотке крови в утренние и вечерние часы при появлении отставания акрофазы кортизола от акрофазы АКТГ объясняет восстановление хроночувствительно-сти рецепторных структур к кортизолу, в частности, увеличение числа глюкокоргакоидных рецепторов в лимфоцитах крови в 23.00 ч по сравнению с показателями в 8.00 часов, и, значит появляется фактор уменьшения инсулинорезистентносги и иммунологических нарушений. Устранение минимального уровня кортизола в вечерние часы является одной из причин восстановления нормальной структуры сна у данного контингента больных, что повышает качество жизни.

Восстановление тиреоидной функции у пациентов с СД 1 типа и ХСН сопровождается снижением среднесуточного уровня секреции ТТГ при вероятном восстановлении ночной волны ТТГ -активности при применении ингибиторов АПФ. Утреннее повышение ритма секреции Т4 и соответственно ТЗ может свидетельствовать о том, что появились различия в биоактивности ночного и дневного ТТГ. Возможно, снижалась активность 5' -дейодиназы, регулирующей процесс трансформации Т4 в ТЗ, что способствовало устранению инсулинорезистентносги, а также энергетических и пластических процессов в органах - мишенях. Десннхроноз в секреции контринсулярных гормонов обеспечивает проявление феномена "утренней зари" (down phenomenon), который заключается в повышении уровня глюкозы в ранние утренние часы под влиянием контринсулярных гормонов, которые формируют патологическую циркадианную ритмичность чувствительности периферических тканей к инсулину. Отнесение пациентов исследуемой группы к поп - dippers может быть связано с увеличением среднесуточного уровня норадреналина и нарушением фазограммы секреции с максимальной секрецией в ночные и ранние утренние часы. Уменьшение среднесуточного уровня ИРИ могло быть ассоциировано с уменьшением концентрации норадреналина на фоне приема ингибиторов АПФ, что обусловливает нормализацию уровня глюкозы в крови, ассоциирующуся со снижением АД. Уменьшение скорости и величины утреннего подъема САД и ДАД может быть обусловлено устранением АКТГ-кортизол-индуцированного повышения активности АПФ и увеличением синтеза ангиотензина II, акрофаза которых, вероятно, приходилась на утренние часы, что коррелирует с большей эффективностью снижения среднего САД и ДАД в утренние часы при назначении ингибиторов АПФ в вечерние часы. Увеличение активности системы АКТГ - кортизол связано с исходно существующей низкорениновой формой нарушения гемодинамики и инверсией фазограммы АКТГ.

Хронофармакологический подход в назначении ингибиторов АПФ способствовал не только нормализации среднесуточных показателей электролитного обмена, но и устранению смещения концентрации ионов N3+ и К+ на дневные часы, что связано, вероятно, с восстановлением нормальной фазограммы АКТГ и кортизола, а также активности РААС.

Назначение ингибиторов АПФ в соответствии с данными экстраполяции фармакокинетиче-ских параметров на фазограммы СМАД и гормонального профиля пациентов позволило обнаружить меньшую эффективность каптоприла в отношении устранения патологического десинхроноза внутри нейроиммуноэндокринной системы, что можно объяснить фармакокинетикой каптоприла. Назначение его с среднесуточной дозе 46,27 мг 3 раза в сутки: в 8.00,15.00 и 23.00 (Т1/2=2 - 6 часов), вероятно, сопровождается смещением суточных ришов гормонов и гемодинамических параметров на поздние утренние и дневные часы при возникновении высокого уровня вариабельности данных показателей в течение суток. Последнее можно объяснить изменением хроночувствительности рецеп-торных структур организма к гормональным факторам. В связи с влиянием пищи на абсорбцию кап-топрила, отсутствием неактивной формы препарата, низким показателем связывания с белками плазмы крови (30%) при высоком уровне активной формы в крови после всасывания, пиком концентрации через час после приема, совпадающим с максимумом гипотензивного действия, элиминацией в основном через почки при низком индексе липофильности, вероятно, существует неустойчивая терапевтическая концентрация лекарственного препарата в плазме крови и минимальное его влияние на активность тканевых РАС. Эти фармакокинетические особенности обеспечивают минимальное влияние каптоприла на фазовую структуру гемодинамических и гормональных показателей у пациентов с ХСН при СД 1 типа и АГ. Применение пролекарств рамиприла и фозиноприла в 22 часа в среднесуточной дозе для рамиприла - 2,75 мг, для фозиноприла -14,24 мг сопровождалось статистически достоверной нормализацией фазограммы суточного АД, что также можно объяснить с позиций улучшенной фармакокинетики тканеспецифичных ингибиторов АПФ. Высокая сьязь с белками плазмы крови (альбуминами, бета1 - гликопротеинами), а также эритроцитами, длительный период полувыведения (Т1/2 для рамиприла = 10-11 часов, Т1/2 для фозиноприла=16-18 часов) при наличии смешанного печеночного и почечного клиренса способствует поддержанию устойчивой концентрации препарата в организме. Одновременно высокий индекс липофильности рамиприла и показатели биодоступности данных ингибиторов АПФ (более 60%) способствуют возникновению тканеспеци-фичности в отношении органов - мишеней и эффективному воздействию на регуляцию хронострук-туры гемодинамических, нейрогормональных, метаболических и иммунологических показателей у пациентов с СД I типа и АГ, осложненной ХСН. Изменения хроноструктуры гормонального профиля пациентов приводят к возникновению грубых метаболических нарушений на клеточно - субклеточном уровне, которые не устраняются метаболическими эффектами ингибиторов АПФ на фоне ИТ, что диктовало необходимость применения модификаторов биологического ответа в определенное время суток в соответствии с фазограммами метаболических показателей у пациентов с ХСН при СД 1 типа и АГ. Как известно, у всех пациентов с СД 1 типа гликолиз функционирует более интенсивно по сравнению с группой здоровых лиц. Высокий уровень лактата в 11 часов утра прйШ^*; мальном уровне в 8 часов утра остается повышенным в дневное и вечернее время, что сопровождается инверсией суточного ритма пирувата, достигающего максимальных значений в первой половине дня, и ухудшением состояния пациентов во второй половине дня, что диктовало необходимость . применения глугоксима, восстанавливающего работу гликолитической цепи в дневные часы на стационарном этапе и бемитила в утренние и дневные часы на поликлиническом этапе. Данный режим продемонстрировал свою эффективность в отношении показателей гликемического профиля, уровня глутамата и коэффициента Р. Саго в сочетании с разработанными режимами ИТ и приема ингибиторов АПФ, что свидетельствует о реставрации фазограмм пирувата и лактата со смещением их акро-фаз на дневные часы, чему способствует восстановление суточного ритма секреции АКТГ и кортизо-ла в результате возможного восстановления суточной ритмики образованияцитокинов.

Как подтвердило настоящее исследование, даже в условиях ИТ отмечается высокая активность ПОЛ при снижении активности СОД. Представляется возможным формирование десинхроно-за в работе данных систем, эффективное устранение которого в ходе данного исследования приводило к улучшению метаболических и кардиогемодинамических показателей. Вероятно, возникновение сердечно - сосудистых катастроф у пациентов с СД 1 типа может быть связано с инверсией суточного ритма уровня фосфолипидов с преобладанием ночного типа ритма. В связи с этим целесообразным представлялось назначение антиоксиданта глиатилина в вечернее время суток. Дополнительным обоснованием к вечернему назначению глиатилина являлось увеличение уровня ДК с 10-11 часов с последующим возрастанием концентрации МДА, уровень которого повышается с 5 часов угра, что является отражением инвертированного ритма суточного ритма ПОЛ.

Усиление антиоксидантной фармакотерапии глиатилином с 12 до 19 часов обосновывалось особенностями фазограммы показателей КЩР, существенно отличающихся от фазограмм здоровых людей: снижение р02 в 8 часов и повышением этих показателей к концу дня, максимальные значения рС02 в 8 часов против 11 часов и 21 часа у здороьых людей при снижении концентрации Н + в крови в 17 часов и повышении в утренние часы. Назначение глугоксима в дневные часы и глиатилина в вечерние часы способствовало восстановлению суточного ритма оксигенации тканей с уменьшением венозной гипероксии и метаболического ацидоза. Суточный ритм параметров КЩР оставался на адекватном уровне при применении бемитила в утренние и дневные часы. Состояние гипоксии в сердечной и почечной ткани, а также в ткани головного мозга и инверсия ритма параметров, ее отражающих, является фактором, изменяющим фармакокинетические параметры лекарственных средств.

Назначение ингибиторов АПФ способствовало устранению расстройств гемодинамики и микроциркуляции, и, следовательно, потери ферментов клетками, повреждения мембранных структур клеток и клеточных органелл. Положительные сдвиги на уровне тканей создавали благоприятные условия для реализации фармакодинамических эффектов модификаторов биологического ответа. Одновременно наличие структурного сходства этих соединений с эндогенными субстратами организма - глутатион, имидазол и бензимидазол, глицин, которые могут стимулировать и ингибировать работу микросомальных систем, обеспечило высокий уровень адаптации самих фармакокинетических систем организма. Выраженные антиоксидантиый, антигипоксический, метаболический, имму-номодулирующий, психокоррегирующий эффекты в течение суток были обусловлены высокой скоростью и степенью абсорбции препаратов из места введения и площади под кинетической кривой, высокими значениями максимальной концентрации в крови при минимальном времени ее достижения, высокой константой переноса из периферической камеры в центральную, большим объемом распределения, что свидетельствовало об интенсивности их проникновения в органы и ткани и более выраженном влиянии на процессы окислительного метаболизма и энергетического обмена.

Устранение депрессии, вызванное приемом тканеспецифичных ингибиторов АПФ и усиленное глугоксимом и бемитилом, может быть связано с угнетением фазового рассогласования цирка-дианных ритмов отдельных физиологических показателей: увеличивается период колебаний лабильных ритмов в деятельности высших мозговых центров во времени и восстанавливается их соответствие с более инертными флюктуациями вегетативных функций, в результате чего устраняется стойкий десинхроноз. Возможное влияние на синтез рассмотренных нейромодуляторов обеспечивает устранение фазовых сдвигов циркадианной подвижности эмоциогенных структур мозга, что способствует устранению явлений невротизации у данного контингента больных.

Анализируя вышеприведенные аргументы, можно выдвинуть гипотезу, согласно которой увеличение эффективности разработанных режимов фармакотерапии обусловлено их воздействием на синхронизацию функционирования эндогенного осциллятора, контролирующего циркадианные колебания кортизола в крови, экскрецию К+, плотность быстрого сна, с экзогеннымии воздействиями. Представляется вероятным расширение окна захватывания внешними задатчиками времени (ИТ при присоединении модификаторов биологического ответа) осциллятора, что обеспечивает возможность синхронизации.

Надпороговые концентрации кортизола как наиболее явного кандидата па регуляцию на генетическом уровне биологических ритмов, связанного с секрецией АКТГ и мелатонина, восстанавливает процессы транскрипции с локусов per и tun с последующим выходом мРНК из ядра в цитоплазму с трансляцией соответствующих белков PER и TIM, накопление которых происходит в темное время суток и может способствовать устранению дисритмии в трансляции на генетическом уровне белков - регуляторов синтеза различных ферментов обмена веществ. С собственных "часов -генов" димеры PER - TIM подавляют транскрипцию и замыкают отрицательную обратную связь. Прекращающееся поступление мРНК в цитоплазму является сигналом к синтезу в светлое время суток новых димеоов. Нарушение обратной связи приводит к возникновению десинхроноза внутри нейроиммуноэндокринных сетевых взаимодействий, лежащих в основе гемодинамических расстройств у пациентов в СД1 типа.

Таким образом, анализ циркадианной организации показателей гемодинамики, гормонально -метаболического профиля, состояния ПОЛ и работы антиоксидантных систем, а также иммунологических параметров, показал, что целью лекарственной профилактики при СД и ХСН является не только долгосрочная нормализация гемодинамики и концентрации глюкозы в крови, полная ее утилизация, но и восстановление суточных ритмов обмена веществ.

ТИПАИАГ.

Вследствие того, что СД 1 типа является классическим аутоиммунным заболеванием, имеющим сцепленность с определенными антигенами главного комплекса гистосовместимости человека, а именно с аллелями DR3 и/или DR4, а также антигенами локуса DQw8 и DQw3,2, то в процессе исследования закономерно возникло предположение о возможном участии определенных аллелей и/или генотипов этого локуса в возникновении положительной динамики гемодинамических и связанных с ними иммунометаболических параметров на фоне приема тканеспецифических ингибиторов АПФ рамиприла и фозиноприла и модификаторов биологического ответа. Анализ генов-кандидатов, которые могут обусловливать чувствительность к развитию обнаруженных фармакоди-" намических эффектов лекарственных средств, показал, что предположительно тканеспецифичные ингибиторы АПФ и модификаторы биологического ответа модулируют биологический о.вет на уровне клетки при данной патологии с участием следующих генов-кандидатов: 1.Гены, продукты которых участвуют в развитии АГ, приводящей к формированию ХСН: гены РААС-ген ангиотензи-ногена (AGT), ген ренина (REN), ген ангиотензин I превращающего фермента (АСЕ), ген сосудистого рецептора ангиотензина II типа 1(AT2R1), ген химазы (СМА 1); гены ангидепрессорной системы: ген NO-синтазьг (NOS3); гены системы транспорта катионов: ген противотранспорта Na/Li; ген про-тивотранспорта Na/H; 2. Гены, продукты которых связаны с биохимическим дефектом БМК и пролиферацией мезангия: ген перлекана (гепаран-сульфат протеогликана); ген, кодирующий синтез коллагена IV типа; ген N-деацетилазы; ген ИЛ-1; ген рецептора к ИЛ -1. 3. Гены полиолового пути обмена глюкозы: ген альдозоредуктазы (ALR2). 4. Гены, продукты которых обеспечивают антиокси-дантную защиту: ген каталазы (САТ); ген Mn-зависимой СОД (SOD2); ген параоксоназы (PON). Выдвинутое предположение о возможной реализации механизма развития фармакодигамических эффектов тканеспецифичньгх ингибиторов АПФ и модификаторов биологического ответа на генетическом уровне открывает новые перспективы для направленного синтеза оригинальных лекарственных средств, которые будут соответствовать требованиями многоцелевой моногерапии ХСН при СД 1 типа и АГ.

Таким образом, интегральная схема фармакологической регуляции патологического уровня адаптации нейроиммуноэвдокринных сетевых взаимодействий при ХСН у пациентов с ХСН и АГ представлена на рисунке №28. «

ЛИ гемодинамическая нагрузка факторы сокращения/ расслабления сосудистой стенки

NA, AN1I, PgH2, ЫОГГлВ, EDHF, Т3, гиперинсулинемия Pgl2, АДМВ, ANPR, BNP1 PgE2B, брадикинин

275 ремоделирование сосудов гипертрофия миокарда и дилатацш левого желудочка ремоделирование^ сердца

Дилатация желудочка неироэндокринные модуляторы AKTF,MEHFr,B, кортизол1 'Гл,Б, вазопрессин, ET, МИФГ,Б, Р-эндорфинг, мет-энкефалин1, GCRPB, серотонин1 в, тиреолиберин,ТТГг ,Б, глутамат1, дофг.ь т почечное звено (+ДГ)

СВ

Факторы, влияющие на ремоделирование M-CSF, GM-CSF, C-rnyc N0 ANII, ИРИ,Т->,альдостерон, Pgl2 глюкоза ANP iB M

А пред-и постнагрузки

Факторы, влияющие на воспаление (ß-клетки,эндотелий) апоптогенные вирусы уИФЫ1 i ь tnf-a il-11 ь onoo\o21ji

1сам-1гь

1l-2

4xch¡>a биохимические процессы задержка Na н^Н20 гипоксия-► недостаточность окислительного фосфорилирования—► дефицит АТФ ^—► деэнергизация мембран активация гликолиза -накопление лактата^ ацидоз повышение проницаемости лизосомальных мембран —►усиление деструкции клеточных структур накопление Са++ в цитоплазме и митохондриях усиление СРО и угнетение АОС в цнс: активация у-глутамильного цикла, синтеза глицина, ЦТК, цикла орнитин-мочевина активация внутриклеточных мессенджеров cGMF, GC, РСС, 1,2-DAG, PLA2, PLC, PLDJRS-1, PI3-kinase, SHP-2, grb-2, JNK, sos> тирозинкиназы, lyn снижение активности факторов транскрипции :c-jun, PDX-1, C/EBP, APl,ATt\£ÍNFkB

-Оизменение активности промоутеров (гены):Вс1-ХЬ, Bcl-2, bax, p-53,c-fos при взаимодействии с ie-нами AGT, REN, ACE, AT2R1, СМА1, N0S3, геи противотранспорга Na/Li и Na/H; ген перлекана; ген,кодирующий синтез коллагена IV типа; ген N-деацетилазы; ген ИЛ-1; ген рецеп гора к ИЛ-1, ALR2, CAT, S0D2, PON J^L угнетение апоптоза q функционирование поджелудочной железы на ново.уГуровне адаптации г* ■ - , 4

Практические рекомендации

Настоящее экспериментальное и клинико-фармакологнческое исследование продемонстрировали наличие общих причинно-следственных связен в патогенезе ХСН у пациентов с СД I типа и АГ. а также новые возможности фармакологического воздействия на ключевые звенья механизма развития ХСН у данного контингента больных, что позволило выработать следующие практические рекомендации, касающиеся лекарственной профилактики данной патологии. Предпочтительным является применение в фармакотерапии ХСН при АГ и СД 1 типа тканеспецифичного ингибитора АПФ фозиноприла, содержащего фосфонильную группу, эффективно воздействующего на основные и общие механизмы становления и прогрессирования этих заболеваний, обладающего низким ИНД (0-0.5). который свидетельствует об эффективности и равномерном действии препарата на протяжении интервала между приемами и безопасности применения доз и кратности приема препарата.

2. Целесообразным является применение фармакологической коррекции нейроимму-ноэндокринных сетевых взаимодействий у больных с СД 1 типа аутоиммунного генеза модификаторами биологического ответа - глутоксимом, глиатилинои и бемитилом, что существенно отражается на скорости прогрессирования АГ и ХСН у данного контингента больных в режиме, i i,- « г ^»д, v ^ < , .280 ' j" ! > представленном в таблице № 125. i '

3. Обязательным является применение комплексной системы оценки динамики уровня адаптации сердечно-сосудистой системы на основе параметров гемодинамического (СМАД, ВРП, f клиноортосгатическая проба, ЭхоКГ, допплерофафия сосудов мозга, исследование почечной гемодинамики), иммуно-метаболического профиля (гликемический профиль, гормональный профиль, показатели ПОЛ), а также показателей функционирования иммунной и нервной системы при модификации режимов лекарственной профилактики ХСН в условиях эндокринной патологии с целью выявления маркеров эффективности и безопасности проводимой терапии.

4. В условиях повседневной клинической практики может быть рекомендован интегральный коэффициент адаптации, который рассчитывается в уравнении регрессии применительно к основному патологическому процессу: А=ФК + (ИП+ФВ+ИКЖ+ИР), где А - степень адаптации (полная при значениях от 200 до 250, неполная - при значениях от 250 до ЗООдизадаптация при значениях 300 и больше; ФК - функциональный класс по NYHA (14); ИП - соотношение CD4+/CD8+ + уровень ФН0-а+С095+, ФВ - фракция выброса (в %). ИКЖ - индекс качества жизни (в баллах) для пациентов с СД. рассчитанное по спешшьным шкалам (шкапа The Diabetes Quality of Life). ИР - индекс инсулинорезистентности (индекс F.Caro)

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Сарвилина, Ирина Владиславовна, 2003 год

1. Альтман MB., Борцова М.А., Зуева Е.Е., Красильникова Е.И. Роль ФНО-а в развитии сердечной недостаточности (анализ литературы);/ Медицинская иммунология.-1999.- Т. 1 .N.3-4. С.47.

2. Абрамов В.В. Интеграция иммунной и нервной систем// Иммунология, 1999, N. 3. С. 62-64.

3. Алиев Т. А., Глезер М. Г., Москаленко Н. П. Кровообращение и его регуляция при сахарном диабете, Баку, 1985,211с.

4. Алмазов В. А, Шляхта Е. В., Соколова J1. АЛограничная артериальная гапертензия, СПб,1992,118 с.

5. Алмазов В.А., Благосклонная JI.B., Красильникова Е.И., Общность патогенетических механизмов ИБС и ин-сулиннезависимого сахарного диабета, профилактика, лечение.// Кардиология, №5,1996, с. 35-39.

6. Аметов А. С., Грановская Цветова А.М., Казей Н. С Инсулиннензависимый сахарный диабет: основы патогенеза и терапии, М., 1995,64 с.

7. Андерсон Т. Статистический анализ временных рядов. М., Мир. 1976.760 с.

8. Арабвдзе Г. Г., Новикова Л. С. Применение ингибиторов ангиотензин превращающего фермента для лечения сердечно - сосудистых заболеваний, М., 1990, с. 211.

9. Арабвдзе Г.Г., Белоусов Ю.Б. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Методические рекомендации, М, 1996,48 с.

10. Арцимович Н.Г., Настоящая H.H., Корнев A.B. Подходы к диагностике и реабилитации больных с нейроим-муногормональными расстройствами.//Int. J. on Immunorehabilitation. -1999. N.11. С. 58-62.

11. Авксентьева МБ., ПАВоробьев, В.Б.Герасимов, С.Г.Горохова, С.А. Кобина Экономическая оценка эффективности лекарственной терапии (фармакоэкономический анализ), М.: Ныодиамед, 2000,- 80 с.

12. Асланян H.JI. О хронобиологическом подходе к диагностике и терапии некоторых заболеваний сердечнососудистой системы/Яер. архив, 1986,58,1.С.45-47.

13. Ахметов К.Ж. Хроночувствительность и хроноэффективность гипотен-зивных препаратов у больных гипертонической болезнью//Автореф.докт.дисс,-Акпобинск-Москва.-1993 .-40 с.

14. Балаболкин М.И. Актуальные проблемы сахарного диабета // Советская медицина, 1989, № 11, с, 3-7.

15. Банда А. В. Функциональное состояние гипофизарно надпочечниковой и ренин - ангиотензиновой системы у больных гипертонической болезнью с различными гемодинамическими типами кровообращения: Автореф. дис. канд. мед. наук, Минск, 1986.

16. Белованова И. М. Изучение секреции гормонов поджелудочной железы у больных с впервые выявленным сахарным диабетом// Пробл. эццокри-нол., 1988, №6, с.3-6.

17. Бригов А.Н., Корабль А.М., Орлов С.Н. и др. Скорость Na+ Li+- прота-вотранспорга эритроцитов и артериальная гипертония: данные одномоментного популяционного исследованияУ/Кардиология, 1991,8,с. 54 - 58.

18. Веснина Л.Э., Кайдашев И.П. Особенности воздействия пептидного комплекса почек на экспрессию антигенных детерминант лимфоцитов, обработанных интерлейкином-2 и гидрокортизоном. // lnt.J.Immunorehabilitation.-1999.-N. 11.С.17-20. * "

19. Вильчинская М.Ю, Иммунные изменения при гипертонической болезни: Автореф. дис. канд. мед. наук. -t М., 1989.г 21. Глезер ГА, Москаленко Н П, Глезер М Г. Оргастическая проба в клинической прашкеУ/Клин. медицина, 1995,№ 2, с. 52 -54.

20. Голиков П.П. Рецепторные механизмы глюкокортакоидного эффекта, М., 1988,286 с.

21. Гомазков О. А. Ангиотензин превращающий фермент в кардиологии: молекулярные и функциональные аспекты.// Кардиология, 1997,№11, с. 58-63.

22. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь, М,1997,400 с

23. Гиляревский С.Р., Орлов ВА Проблемы изучения качества жизни в современной медицине, М.: Медицина, 1992, с. 1-65.

24. Гургенян С.В, Адамян К Г, Крьпцян Э М И др Влияние гемодинамического и гормонального факторов на развитие гипертрофии левого желудочка у больных артериальной гипертензией. II Кардиология, 1996, № 7, с 46-51.

25. Гущин И. С. Контроль глюкокортикостероидами клеточных функции в аллергическом ответе// Int J оп Immunorehabilitation-1999.-N.11,С. 108-116

26. Дедов И И., Дедов В И Биоритмы гормонов М Медицина 1992 256 с

27. Дедов ИИ., Сунцов Ю. И, Кудрякова С В, Рыжкова С Г Эпидемиология инсулинзависимого сахарного диабетаУ/ Кардиология^ 3,1998, с 47 -55

28. Евтихиев Н Н, Пудова Н В • Биоритмологический подход в кардиомеди-цине Новые информационные технологии в медицине и экологии (1Т-МЕ 56), Гурзуф, Украина, 1996, С 74-75

29. Евтихиев Н Н, Карп В П, Пудова Н В Интеллектуальные системы поддержки принятия решений и оптимизация управления в сложноорганизованных динамических объектах Приборы и системы управления, N3, 1997.С.35-40

30. Ефимов А С, Бездробный Ю В Структура и функции инсулиновых рецепторов, Киев, 1987,с 337

31. Ермолин С Н. Клинико-иммунологические аспекты адаптации кардиохи-рургических больных Дисс д-ра мед наук(М)226с, 1998

32. Жук Е А, Козлов В А, Галенок В А Особенности синдрома вторичного иммунодефицита при инсулинзави-симом сахарном диабете.// Иммунология -1999 -N 1, с 48-51

33. Журавлева И. А, Мелентьев И А, Виноградов Н А Роль окиси азота в кардиологии и в гастроэнтерологии.// Клин, медицина, 1997, № 4, с. 18 -21

34. Заславская Р.М Хронофармакология и хронотерапия Хронобиология и хрономедицина "Триада-Х", М, 2000, с. 488.

35. Заславская РМ. Хронодиагностика и хронотерапия заболеваний сердечно-сосудистой системы// М.,Медицина-1991 .-319с

36. Заславская Р.М, Халберг Ф., Ахметов К Ж Хронотерапия артериальной гипертонии. М, Научно-издательское объединение "Квартет", 1996,256 с

37. Заславская P.M., Ахметов К.Ж. Хронотерапия гипотензивными препаратами с учетом хроночувствительно-сти больных гипертонической болезнью. Методические рекомендации МЗ России, 1994,18с.

38. Зимин Ю.В. Методические руководства по лечению артериальной гипертонии: возможен ли консенсус вv т^V.t f v' £ t i4*4 * „ ' * 'этом вопросе?//Кардиология, 1996,10,с. 98-103. < : ^ *

39. Зимин Ю. В. Аугорегуляция мозгового кровообращения при артериальной гипертонии и возможност ей изменения в процессе терапии антиги-пертензивными средствамиУ/Клин. вест., 1995Д» 1,с.28 -31,

40. Зимин Ю. В. Артериальная гипертензия при сахарном диабете; особенности патогенеза и лечения.// Кардиология, 1997Д° 11,с. 66 68.

41. Ивлева А Я., Моисеев B.C. Рамиприл при лечении гипертонической болезни. Фармакодинамическое обоснование эффективности терапии начальных поражений сердца и почек. II Тер. архив, 1993, № 65 (4), с.52 58.

42. Карп В.П., Кэтинас Г.С. Опыт и перспективы использования математических методов в хронобиологических исследованиях. Хронобиология и хрономедицина. "Триада-Х", М., 2000, с.488.

43. Карп В.П. Требования к математическому анализу данных хронобиологических исследований. В кн.: Проблемы хронобиологии, хронопатологии, хронофармакологии и хрономедицины, т. 1. Уфа. 1985.C.33-34.

44. Карп В.П. Технология разработки модульной системы математического обеспечения принятия решений в медицине.// Вестн. Всес. Об-ва информатики и вычислительной техники, 1991,1. С.73-81.

45. Карп В.П., Кэтинас Г.С.: Вычислительные методы анализа в хронобиологии и хрономедицине. С-Пб.,1-997. 115.

46. Кашкин К. П. Иммунная система: морфофункциональная организация периферических лимфоидных органов. // Медицинская иммунология.-1999.-Том 1 .N. 1 -2.С. 11 -17.

47. Клячкин JI.M., Ермолин С.Н., Караулов А В, Косов В.А. Иммунореабилитация кардиохирургических больных // Int. J.Immunorehabilitation.-1999, N.U.C.156-163.

48. Кожемякин JI.A, Балазовский М.Б. "Стимулятор эндогенной продукции цитокинов и гемопоэтических факторов и способ его использования". Патент РФ N 2089179, приоритет от 14.12.1995, зарегистрирован в Государственном реестре изобретений 10.09.1997.

49. Кожемякин JI А., Балазовский М.Б. Глугамед (МФ) метаболический иммуномодулятор и гемопоэтический фактор// V Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". - М. ,1996.-С 576.

50. Кожемякин Л.А., Белохвостов АС., Антонов В.Г. Горанин К.В., Сакуга Г.А., Перестенко П.В. Молекуляр-но-генетические аспекты противоопухолевой активности препарата глутоксим. II Вопр. Онкологии,-1999-Т.45,N6.

51. Красильникова Е. И., Алмазов В. А., Благосклонная Я.В. Хроническая передозировка инсулина: гиперинсулинемия, атеросклероз.// Клин, медицина, 1996, №Ю, с 54-57.

52. Кондратьев Я. Ю., Носиков В.В., Дедов И. И. Полиморфные генетические маркеры и сосудистые осложнения сахарного диабета II Пробл. эндокринологии, 1998, Т. 44, № 2, с. 43 51.

53. Корнева Е.А. "Cipecc и психонейроиммунология"; Тез. Докл. Всес. конф. "Стресс и иммунитет (психоней-роиммунология). Р.-на-Д.,1989,с.26-27.

54. Корнева Е.А., Казакова Т.Б. Современные подходы к анализу влияния стресса на процессы метаболизма в клетках нервной и иммунной системУ/Медицинская иммунология.-1999.-Том 1, N.l-2. С.17-23.

55. Кузьменок О. И., Романовский А.А., Данилова Л.И., Пешняк Ж.В. Нарушения Т-клеггочного звена иммунитета у больных аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы У/ Иммунология. -2000. -N.2,C. 44-47.

56. Курочкин Т.С, Система комплемента и некоторые иммунные маркеры при гипертонической болезниУ/ Ав-тореф. дис. канд. мед. наук. М.,1991.

57. Кушрина И. М., Рогов В. А. и др. Гиперфильтрация как фактор прогрес-сирования хронических заболеваний почек// Тер. архив, 1992,№ 6, с. 10-15.

58. Лысова JIB., Москаленко В.Н., Бубнова ЛДОсобенности полиморфизма HLA-аллелей П аллелей у больныхн1. J: ч> 1 сГ

59. V' * к, г^ i ^ * r { *" 51 "¿4 **, 5 ' 1 í t* r285сахарным диабетом I и П типовУ/Медицинская иммунология.-1999.-Т. 1 .N.3-4.C.73-74.

60. Мазуров В.И., Шемеровская Т.Г., Липа А.М., Кузнецов И.А. Учение В.И. Иоффе и актуальные проблемы ау-тоиммунныхзаболеванийУ/Медицинская иммунология-1999.-Том 1Д1-2. С. 109-119.

61. Маздров В.И., Столов С.В.Д1инецкая Н.Э. Содержание в сыворотке крови ИЛ-1, ИЛ-lß, ИЛ-2, ИЛ-6,ФНО-aJI Медицинская иммунология.-1999.- T.I. N.3-4. С.74-75.

62. Марков М. В. Окись азота в физиологии и патологии почек У/ Вестник Российской Академии Медицинских наук, 1996, №7,с. 73-78.

63. Малашенкова HJC. Клиническое значение иммунных нарушений при гипертонической болезниУ/Автореф. дис. кавд. мед. наук. М.,1989.

64. Моисеев В. С., Демуров JI. М. Полиморфизм гена АПФ у пациентов с гипертонической болезнью, гипертрофией левого желудочка и развитая инфаркта миокарда в молодом возрасте. Предварительное сообщениеУ/Тер. архив, 1998 Д 9, с. 18 23.

65. Мохорт Т.В., Мельнов С.Б., Горанов В.А. Апоптоз-роль в развитии сахарного диабета типа III Пробл. эндок-ринологииДООО, N.3, с.8-12.

66. Майстрах Е. В., Коробина О. А., Коровин К. Ф. и др. Некоторые показатели нейрогуморальной активности организма и типы гемодинамики при гипертонической болезни. II Кардиология, 1988, №1, с. 41 44.

67. Мешков А. П. Гормональные факторы в патогенезе гипертонической болезни//Кардиология, 1989, №3 , с. 117-, 121.

68. Оковитай С.В., Смирнов A.B. Антигипоксанты II Эксперимент, и клин, фарм., 2001, № 3, т. 64, с. 76-80

69. Ольбинская Л.И., Хапаев Б.А. Хронофармакология и артериальная гипертензия ТОП-Медицина 1995,4,9

70. Ольбинская Л.И., Хапаев Б А Суточное мониторирование артериального давления в диагностике и лечении артериальных гипертензий (Руководство для врачей). М 1997 35 с.

71. Орлов В. А., Козловский А. П., Орлова Л А. Тритаце (рамиприл) опыт применения в кардиологииУ/ Практикующий врач, 1996Д; 3,с.56- 58.

72. Орлов В. А., Орлова Л. А, Муравьева Е. И. и соавт Результаты исследования по программе наблюдения за клиническим применением ("КОМП") Тритаце (рамиприла)У/Клин. фармакол. и тер, 1996, № 3, с 52 56

73. Постнов 10. В. О мембранной концепции первичной артериальной гипертензии к развитию представлений о природе гипертонической болезни. II Кардиология, 1985,Т. 25, №10, с. 63-71.

74. Постнов Ю. В., Орлов С. Н. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран М • Медицина, 1987.С.190.

75. Постнов Ю. В. Первичная гипертензия клеточный ресетинг и переключение почкиУ/Кардиология, 1993,№ 8,с.7-15.

76. Постнов Ю. В. К патогенезу первичной гипертонии: ресетинг на клеточном, органном и системном уровнях. //Кардиология, 1995, №10,с. 4 -13.

77. Петров В. В., Бритов А. Н., Константинов Е. Н. и др. Зависимость между артериальным давлением и скоростью Na+ Li+ - противотранспорта в репрезентативной подвыборке из популяций жителей Москвы У/ Тер. арх., 1990,№4,с.81 -85.

78. Парфенова Е. В., Дьяконова Е. Г., Масенко В. П. и др. Содержание в крови гормонов, нейромедиагоров и гипертрофия левого желудочка у больных гипертонической болезнью. // Кардиология, 1995, №7,с. 18-23.

79. Пашков А.Н., Саурина О.С. Сахарный диабет (хронобиологические аспекты обмена веществ). Хронобиоло11.гия и хрономедицина. "Триада-Х", М., 2000,с. 488.

80. Ратников В.И., Рассохина JI.M., Важенина З.П. Исследование нитрокси-дергических процессов при иммуно-коррегирующей терапии// Медицинская иммунология.-1999,- Т. 1 .N.34. с.23-24

81. Розен В.Б. Основы эндокринологии, M., 1980, с. 137.

82. Сепиашвили Р.И. Иммунореабшштация: определение и современная KOHuenmw7/J.Immunorehabilitation.-1999.-N.10.C.5-7

83. Романов Ю.А. Теория биологических систем и проблема их временной организации. Проблемы хронобиологии, 1990,1,3-4. с.105-122.

84. Романов Ю.А., Маркина В.В., Савченко ТВ.: Пространственно-временная организация клеточных систем в норме и при патологии,-Веста. АМН СССР, 1990,2.е.27-34.

85. Серебряная Н.Б., Хубулава Г.Г., Снеткова И.Г., Дьякова В.В. Изменение иммунологических параметров у кардиохируругических пациентов при проведении терапии препаратом "ронколейкин"// Медицинская йммуноло-nw.-1999.-T.l.,N.3-4. с. 132-133.

86. Сивоус Г. И.Дасаткина Э.П. Опыт применения эналаприла у детей и подростков с диабетической нефропа-тией и нормативным уровнем артериального давления// Пробл. эндокринологии, 1997, № 5, Т. 43, с. 19 22.

87. Симбирцев A.C. Новые подходы к клиническому применение рекомби-нантного интерлейкина-1бета человека// Медицинская иммунология.-1999.-Т. 1, N. 1 -2, с. 141 -147.

88. Стркж Р.И., Токмачев Ю.К., Левитская З.И. Функциональное состояние клеточных мембран у больных с гипертонической болезнью с гипер и нормоинсулинемией. // Кардиология, 1997, № 10, Т.37, с. 84 - 87.

89. Сыркин АЛ., Печорина Е.А., Дриницина C.B. Определение качества жизни у больных ИБС-стабильной стенокардией напряжения// Клин, медицина, 1998, Т76, №6, С.52-58.

90. Столяров И.Д. Иммунодиагностика и иммунокоррекция в клинической практике. Сотис, СПб., 1999, с. 169

91. Теппермен Дж., Теппермен Хм. Физиология обмена веществ и эндокринной системы: Вводный курс, пер. с. англ., М., 1989, с. 327.

92. Топчиаишвили В.З. и др. Проблемы дифференциальной диагностики и прогнозирования развития сахарного диабета у взрослых // Клин, медицина, 1997, № 3,с. 26 29.

93. Тареева И.Е., Кутырина И.М., Швецов М.Ю. и др. Опыт применения рамиприпа у больных волчаночным нефритом.// Клин. фарм. и терапия, 1997, № 6 (2), с. 25 27.

94. Тополян A.A. Современные подходы к диагностике иммунопатологических состояний// Медицинская им-мунология.-1999,-Том 1, N. 1 -2, с.75-109.

95. Фрейдлин И.С., Кузнецова С.А. Иммунные комплексы и цитокины.// Медицинская иммунология.-1999.-Том l,N.l-2. с.27-37.

96. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Вторичные иммунодефицита: клиника, диагностика, лечение// Иммунология.-1999.-N.1.c.14-17

97. Хаитов P.M., Алексеев Л.П., Дедов И.И., Сечкин A.B. Достижения нммуногенетики медицине// Иммуно-логия.-1999.-К1, с.9-13.101 .Хорсг А. Молекулярные основы патогенеза болезней, M., 1982, с. 156.

98. Ю2.Шестакова М. В., Шереметьева С. В., Дедов И.И. Тактика применения ренитека для лечения и профилактики диабетической нефропатии// Клин. Медицина, 1995, № 3, с. 96 99.

99. ЮЗ.Шилов Ю.Н., Гейн C.B. Влияние адреналина и селективных антагонистов альфа адренорецепторов на про-лиферагавный ответ лимфоцитов периферической крови// Медицинская иммунология.-l 999.- Т.1 .N.3-4, с.28-29

100. Шилов ЮЛ., Груадева ЕА Влияние эстрадиола на фагоцитарную активность нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов периферической кровиУ/ Медицинская иммунология.-1999.- Т. 1 .N.3-4, с.29-30.

101. Ю5.Штеренгаль И. Ш., Золотев В.Ф., Мержневская В. М. и др. Периферические механизмы регуляции артериального давления, Новосибирск, 1988, с. 128.

102. Шулупсо Б. И. Гипертоническая болезнь и другие формы артериальных гипертензий, СПб, 1998, с. 187.

103. Шулупсо Б.И., Макаренко С.В., Мальцев С.Б. Артериальная гипертензия и почки, СПб.: ТНА, 1997, с. 135.

104. Шулутсо Б. И., Перов Ю. JI. Артериальная гипертензия, СПб, Лига, 1993, с. 304.

105. Яковлев В А, Шустов С.Б. Суточные ритмы эндокринной системы у здорового и больного человека. М. НПО "Союзмединформ".1989.66 с.

106. З.Яковлев В.А, Шустов С.Б, Шалыгин Л Д. Функциональное состояние сердечно-сосудистой и эндокринной систем у лиц с пограничной артериальной гипертензией в различное время сутокУ/ Клин. Мед. 1996.T.76.N 1, с.27-29.

107. Ярилин А.А. Межклеточная кооперация при иммунном ответе. Выбор клеткой формы ответаУ/ Иммунология,- 1999.-N.1, с 17-24.

108. И5.Ярилин А.А. Контактные межклеточные взаимодействия при иммунном ответе// Медицинская иммуноло-гия.-1999.-Том 1, N.1-2, с 22-26.

109. Abramov V.V., Grebenshocov AYu, Poveshenco AF // Measurement of Cytokine and their Receptorsin the Brain.-Amsterdam, 1994. -P. 12

110. Abbinante-Nissen J.M., Simpson LG, LeikaufGD. Corticosteroids increase secretory leucocyte protease inhibitor transcript levels in airway epithelial cells. //Am J. Physiol 12 L601-606,1995.

111. Adcock I.M., Rames PJ. Actions of the glucocorticoid receptor on transcription factors within the cytoplasmay/ Am.J. Resp.Crit.Care Med. 151: A159,1995.

112. Aaronson N.K., Muller M., Cohen P.D. et al. Translation, validation and nomiing of the Dutch language version of the SF-36 Health survey in community and chronic disease population// J. of Clinical Epidemiology.-1998.-Vol.51, N.ll.-P.1055-1068.

113. Arendt J., Hampton S., English J., et al. 24-hour profiles of melatonin, Cortisol,insulin,C-peptide and GEP following a meal and subsequent fasting// Clin. Endocrinol. 1982.Vol. 16.N 1 .P.89-95.

114. Atkinson T. Effect of aging and chronic angiotensing -1 converting enzyme inhibition on the endothelial function of the mesenteric arterial bed of the rat. II Am J Cardiol 1995; 76:19E 23E.

115. Andersson O., Sivertsson R., Sannerstedt R. et al. Blood pressure elevation: its relation to arteriolar hypertrophy. II Clin Sci 1982:63:395-398.

116. Anand I.S.,Fenari R, Kalra G.S., Wahi P.L., Pool-Wilson P.A., Hairis P.C. Edema of cardiac origin. Studies of body water and sodium, renal function, hemodynamic indexes, and plasma hormones in untreated congestive heart failure.ji'»'288

117. Circulation.1980;80:299-305. * *

118. Anand I.S., Chandrashekbar Y., Ferrari R., Pool-Wilson PA, Harris P.C. Aldosteron in untreated cbngitiveiheait failure. In: Ferrari R, ed. Aldosteron in Congestive Heart Failure,Venke: Canal Press, 1995:3343. '

119. Allemann G., Horber T.T., Colombo M. Et al. Decreased insulin sensitivity in normotensive offspring of hypertensive parents precedes gain on redistribution of body fat.// Lancet 1993;341:321-331.

120. Alleman G., Weidman P. Cardiovascular, metabolic and hormonal dysregulations in normotensive offspring of essential hypertensive patients .//J Hypertens 1995; 13:163 -173.

121. Aschoff J., Cicadian systems// Pflugers Arch. 1985. Vol.403.SupplP. 1.

122. Bayliss J., Norell M., Canepa-Anson R., Sutton G., Pool-Wilson P. Untreated heart failure: clinical and neuroendocrine effects of introducing diureticsV/Br Heart J 1987;57:17-22.

123. Blackard W.G., Barlascini C.O., Clore J.N., Nestles G.E. Morning insulin requiremens. Critique of down and meal phenomena // Diabetes.1989.Vol.38.N3.P.273-277.

124. Boden G., Ruiz J., Urbain J.L. Evidence for a circadian rhythm of insulin secretion// Am.J.Physiol. 1996. Vol. 271, N2 (Pt 1). E. 246-252.

125. Bolli G.B. The down phenomenon: its origion and contribution to early morhihg hypergliemia in diabetes mellitus // Diabetes Metabol. 1988. Vol.14. N6. P.675-686.

126. Bowling A. measuring disease. Areview of disease-specific quality of life measennent scales/ Open University Press: Philadelphia, 1996. 208 p.

127. Blackstone N.B., Green D.R. The evolution of mechanism of cell suicid7/ Bioessays.-l 999.-Vol.21 .N1 .-P.84-88.

128. Busse R., Fleming U., Hecker M. Endothelium derived bradykinin: implications for angiotensin - converting enzyme - inhibitor therapy Jl J Cardiovascular Pharmacol. 1993:22: S 31 - S 36.

129. Byyny R. L. Lo verde M., Lloid S. Et al Citosolic calcium and insulin resistance in elderly patients with essential hypertension. // Am J Hypertens 1992; 5:459 464.

130. BalligandT. I, Kelly R. A., Marsden P. A. et al Control muscle tiinction by endogenous nitric oxide signaling system // Proct nat Acad Sci USA 1993 - Vol.90 - P. 347 - 351.

131. Baglis C, Mitnika B, Deng A. Chronic blocade of oxide synthesis in the rat produces systemic hypertension and glomerular damage // J clin Invest. -1992. Vol 90. - P.347 -351.

132. Barr C.S., Hanson K, Kennedy N, Lang C.C., Stnithers A.D. The effect of a mineralocorticoid antagonist on myocardial mlBO uptake in congestive heart failure. // Circulation 1993; 88.1-256.

133. Brown N.J., Agirbasli M.A, Williams G.A., Lichfield W.R., Vaughan D.E. Effects of activation and inhibition of the renin-angiotensin system on plasma PAI-1 Jl Hypertens 1998; 32 965-71.

134. Branchetti M. G., Beretta PiccoliC., Weidmann P., Ferrier C. F. // Blood pressure control in normotensive members of hypertensive families. Kidney Int. 1986; 29:892 898.

135. Brilla C.G., Weber K.T. Reactive and reparative myocardial fibrosis in arterial hypertension in the rat. // Cardiovasc Res 1992; 26:671-7.

136. CellaO.F. Quality of life: The concept// J. ofPalliative care. -1992.-Vol.8, N.3.-P. 8-13.

137. Chen P.T., Sanders P.W. Argjne arbocats salt sensitive hypertension in Dahl Rapp Rats // J clin Invest -1991.1. Vol.88-P. 1559-1567.

138. Colotta F., Re F., Muzio M. et al. Interleukin-1 type receptor: a decoy target for 1L-I that is regulated by IL-4. //Science 261:472-475,1993.

139. Capalolo B., Lembo G., Napoli R. et al. Skeletal muscle is a primaiy site of insulin resistans in essential hypertension.// Metabolism 1991; 40:1320-1322.

140. Clement D., De Buyenzere, Dupez D. Influence of drugs on blood pressure variability. II J. Hypertens. 1995; 13:279283.

141. Cohen R.A., Vanhoutte P.M. Endothelium dependent hyperpolarisation. Beyond nitric oxide and cyclic. GMPV/ Circulation 1995; 92:3337 - 3349.

142. Chen C. H., Tsai S. - T., Chuang T. - H. et al. Population - based study of insulin c - peptide, and blood pressure in Chinese with normal glucose tolerance.// Am J Cardiol 1995; 76:585 - 588.

143. Cohn J.N. From hypertension to heart failure// Eur. Heart J. 2000; Vol.2 (Suppl. A), A2-A5.

144. Cohn J.N. Structural changes in cardiovascular disease.// Am.J.Cardiol.1995; 76 (Suppl E): 34-7.

145. Cohn J.N. Arteries, myocardium,blood pressure and cardiovascular rise: towards a revised definition ofhypertensionV/ J Hypertens 1998; 16:2117-124.

146. Cohn J.N.Drug Therapy: the management of chronic heart failure. //N Engl J Med 1996; 335:490-8.

147. Cohn J.N. Structural basis for heart failure: ventricular remodeling and its pharmacological inhibition (Editorial). Circulation 1995; 91:2504

148. Cohn J.N., Archibald D.G., Ziesche S et al. Effect of vasodilatator therapy on mortality in chronic congestive heart failure. Results of a Veterans Administration Cooperative Study (V-HeFT). // N Engl J Mad 1986;314:1547-52

149. Cohen-Solal A. Role of aldosterone in heart failure.// Eur Heart J, 2000,2 (Suppl. A).A 17-A20.

150. Cugini P., Letizia C., Scavo D. The circadian rhythmicity of serum angiotensin converting enzyme: its phasic relation with circadian cycle of plasma renin and aldosteron. Chronobiologia. 1988. Vol.15.N3.P.229-232.

151. De Fronzo R. F., Ferranini E. Insulin resistans : multifaceted syndrome resposible for NADDM, obesity, hypertension, dyslipidemia, and atherosclerotic cardiovascular desease.// Diabetes Care 1991; 14:173-194.

152. De Fronzo R. A., Tobin T., Andres R. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance.// Am J Physiol 1979;237: E 214 E 223.

153. Del Ponte A., Angelucci E., Blasioli A., tt al. Circadian ehdocrine time structure in elderly// Chronobiologia 1985. Vol. 12.N3.P.241.

154. Desta B., Nakashima M., Kirehengast M. et al. Previous exposure to bradykinin unmasks an endothelium dependent relaxation to the convening enzyme inhibitor trandolarprilat in isolate canine coronaiy arteries7/ J Pharmacol Exp Ther 1995; 272:885 - 891.

155. Desta B., Vanhoutte PM, Boulanger C. M. Inhibition of the angiotensin converting enzyme by perindoprilat and release of nitric oxide. // Am J Hypertens 1995; 8:1S 6 S.

156. Di Mario C., Ruygrok P. W. Vascular remodeling in coronaiy artery disease.// J Cardiovascular Pharmacol 1994; 24: S290,1. T * t 5 * -r ^ t V5 S15.

157. Downward J. Ras-signalising and apoptosis// CurrentOpinion in Genetics & Development-1998.-Vol.8,N.l.-P.49-54.

158. Doe R.P., Goldman P.M., Severson S.P., Hruby H.M. Circadian variation of cytosol glucocorticoid receptors in human polymorphonuclear leukocytes (PMN) and mononuclear cells (MN) in a nontial population// J.Steroid Biochem. 1986. Vol.25. N4.P.483-487.

159. Drake-Holland A.J., Noble I.M. Neural-natriuretic hormone interactions. // Eur Heart J 2000; Vol.21, N6. P.424-427.

160. DrexlerH. Heart failure: an update on pathophisiologyy/Arch Mai Coeur 1994; 87:13-16.

161. Drexler H., Kurz S., Teserich M. et al. Effect of chronic angiotensin converting enzyme inhibition on endothelial function in patients with chronic heart failure// Am J Cardiol 1995; 76:13E-18E.

162. Drummond G. R., Cocks T.M. Endothelium dependent relaxation to the B1 kinin receptor agonist des Arg9 -bradikinin in human coronary arteries// Br J Pharmacol 1995; 116:3083 - 3085.

163. Dusting G.T., Hyland R.,Hickey H., Makdissi M. Angiotensin"- converting enzyme inhibitors reduce neointimal thickening and mainlain endothelial nitric oxide function in rabbit carotid arteries// Am J Cardiol. 1995; 76:24 E 27 E.

164. Dibert D.C.,De Fronzo R.A. Epinefrine induced insulin resistance man: a beta receptor mediated phenomenon. IIJ Clin Invest 1980;65:717-721.

165. Doria A, Fioretto P., Aogaro A. et al. Insulin resistance is associatel with high sodium litium countertransport in essential hypertension// Am J Physiol 1991; 261: E 684 - E 691.

166. Daly PA Landsberg L. Hypertension in obesity and N1DDM: role of insulin and sympathetic nervous system// Diabetes Care. 1991; 14:240 248.

167. De Fronzo R.A. The effect of insulin on renal sodium metabolismZ/Diabetologia 1981; 21 • 165 -167

168. Draznin B., Sussman K E, Eckel K H et al Possible role of citosolic free calcium concentrations in mediating insulin resistance obesity hyperinsulinemia//J Clin Invest 1988; 82:1848- 1852

169. De Belder A., Radomski M.W. Arginine arbocats salt sensitive hypertension activities in human myocardium. II Lancet.-1993.-Vol 341-P. 84-85

170. Desai K.M., Sessa W.C., Vain T.R. Invohment of nitric oxide in the re flax relaxation of the stomac to accommodate food or fluid. II Nature. -1991. Vol 351. - P. 477 - 479

171. Doering C.W., Jalil J.E., Janicki J.S., Webei K T. Remodelling and diastolic stiffness of the rat left ventricle with pressure overload hypertrophy//Cardiovasc Res. 1988; 22 686-95.

172. Drexler H., Zeiher AM., Meinzer K., Tust H. Correction of endothelial dysfunctions in coronary microcirculation of hypercholesterolaemic patients by L arginine II Lancet -1991 - Vol 338 - P 1546 - 1550.

173. Dudek R., Wildhirt S., Cinfort A. et al. Inducible nitric oxide synthase activity in myocardium after myocardial infarction in rabbit//Biochem. biophis. Res. Commun.-1994.-Vol.205-P.1671 -1680.

174. Duprez D. A., Bauwens T.R., De Buyzeze M. L. et al. Influens of arterial blood pressure and aldosteron on left ventricular hypertrothy in moderate essential hypertension II Amer. J Cardiol.-1993.-Vol.71 -P. 17 A 20 A.

175. Duprez D. A. From science to bedside: clinical rationale for the RALES study// Eur Heart J 2000;2 (SuppLA): A21-A24.

176. Di Rienzo M., Castigliony P., Frattola A. et al. Evaluation of the 1/ f model to describe 24 hours blood pressure and heart rate profiles in man. J Hypettens 1992; 10:4: S18.

177. Di Rienzo M., Parati G., Castiglioni P. et.al. Role of sinoaortic afferents in modulating blood pressure and pulse interval spectral characteristics in unanesthetized cat. Am J Physiol. 1991; 261: H1811 -H1818.

178. Egshira K., Ihou T., Hirooka G. Et. Al. Impaired coronary blood flow response to acetylcholine in patients with corol?v 291 , ,naiy risk factors and proximal atherosclerosis lessions. IIJ Clin. Invest.-1993.- Vol. 91.- P.29 37.

179. Fehm HL., Bieber K., Benkowitsch R et. al. Relationships between sleep stages and plasma Cortisol: a single case study// Acta endocrinol. (Kbh).1986. Vol. 111.N2.P.264-270.

180. Fennandez-Checa J.C., Kaplowitz N., Garcia-Ruiz C., Colell A. Mitochondrial glutation; importance and transport. II SemioLiver Dis.-1998.-Vol. 18,N4.-P.389-401.

181. Ferrari R The hannfiil effects of aldosteron in heart failure.// Eur. Heart J.2000, N2,(Suppl.A),A6-12.

182. Finbel S. M., Oddis C. V., Jacob T.D. et. Al. Negative inotropic effects of cytokins on the heart mediated by nitric oxide. II Amer. J. Physiol. -1993. Vol. 264. - P. G. 334 - G. 340

183. Flavahan N. A., Vanchoutte P. M. Endothelial cell signaling and endothelial dysfunctions. // Amer. J. Hypertens 8995; 8:28 S-41S.

184. Furchott R F., Zavadski T. V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of the arterial smooth muscle by " acetylcholin. //Nature 1980; 299:373 376.

185. Ferguson D., Berg W., Roach P., Oren R, Mark A., Kempf J. Effects of heart failure on baroreflex control of sympathetic neural activity. II Am J Cardiol 1992;71:503-10.

186. Ferrari P., Weidmann P., Show S. G.et. al. Altered insulin sensitivity hyperinsulinemia and dyslipidemia in individual with a hypertensive parent. II Am J Med. 1991; 91:589-596.

187. Facchini F., Cytn G. D., Clinkeingbeard C. et. al. Insulin resistance, hyperinsulinemia, and dyslipidemia in non obese individuals with family history of hypertension.// Am J Hypertens. 1992; 5:694 699.

188. Ferrannini E., Buzzigoli G., Bonandonni R et. Al Insulin resistance in essential hypertension II N. Engl. J Med. 1987; 317:350-357.

189. Ferrannini E, Natali A Essential hypertension, metabolic disorders, and insulin resistance// Am Heart J1991; 121 : 1274-1282.

190. Gagliardino I. J., Hernandez RE., Rebolledo O R Chronobiological aspects of blood glucose regulation: a new scope for the study of diabetes mellitus II Chronobiologia 1984. Vol 11 .N4.P.357-379

191. Giaconi S. Seasonal influences on blood pressure in high normal to mild hypertensive range. II Am J hypertens. 1990; 3:405-407.

192. Gerin W., Rosovski M, Piepr C., Pickering T. C. A test of reprodusibility of blood pressure and heart rate variability using controlled ambulatory procedureV/ Ibid 1993; 11:1127 -1131.

193. Gregory C.D. Apoptosis: a role in neoplasia?// Cell proliferation in cancer. Eds. Pusztai E. Et al. Oxford Medical Publ.-1996.-P.342-373.

194. Groves P., Kurz S., Tust H., Drexler H. Role of endogenous bradikinin in human coronaiy vasomotor control. II Circulation 1995; 92:3424 3430.

195. Gohlke P., Unger T. Chronic low dose treatment with permdopril improves cardiac function in stroke prone spontaneously hypertensive rats by potentiation of endogenous bradykinin. II1995; 76:41E. - 45 E.

196. Goldsmith S.R, Francis G.S.,Cowley A.W., Levine T.B., Cohn J.N. Increased plasma arginine vasopressin in patients with congestive heart failure.//Am J Coll Cardiol 1983; 1:1385-90.

197. Guan H., Cachofeiro V., Pucci M. L. et al. Nitric oxide and the depressor response to angiotensin blokade in hyper•t>tension.//Hypertension. 1996; 27:19-24. '

198. Halberg F., Katinas G.S.: Chronobiologic glossary of the International society for the study of biological rhythms. // Int. J.Chronobiol.,1973,1 .P.31-63.

199. HalbergF., Carandente F.F., Comellisen G.: Glossary of chronobiology.//Chionobiologia,1977,4, Suppl. 1, pp. 1-189.

200. Hatakeyama H., Miyamori I., Fujita T., Takeda Y., Takeda R, Yamamoto H. Vascular aldosteron. Biosynthesis and a link to angiotensin H-induced hypertrothy of vascular smooth muscle cells. //J Biol Chem 1994,269:24316-20.

201. Heislad D.D., Amstrong ML., Baumbach G.L., Faraci F. M. Sick vessel syndrome. Recovery of atherosclerotic and hypertensive vessels. Ibid 1995; 26:509 513.

202. Halberg F. Physiologic 24-hour rhythms. A detemiinant of response to environmental-agents II Man's dependence on the earthly atmosphere.-New York, 1962.P48-96.

203. Haflner S.M., Ferrannini E., Hazuda H. P., Stem M.P. Clustering of cardiovascular risk factors confirmed prehyper-tensive individual/Hypertension 1992; 20:38 45.

204. Hensen J., Abraham W.T., Durr J.A. Schrier R.W. Aldosteron in congestive heart failure" analysis of determinants and role in sodium retension.//Am J Nephrol 1991:11:441-6.

205. Huot S.T., Aronson P.S. Na+ H+ - exchanger and its role in essential hypertension and diabetes mellitus. // Diabetes Care 1991; 14:521 -535.

206. Husein A. The chymase-angiotensin system in humansy/ J Hypertens 1993; 11 • 1155-9

207. Hutter D. E., Till B G., Greene J.J Redox state changes in density-dependent regulation of proliferation// Experimental Cell research.-1997.-Vol 232 -P.435-438

208. Hall T.E., Brands M.W., Hildebrandt D. A., Mikelle H L. Obesity associated hypertension, hyperinsulinemia and renal mechanisms.//Hypertehsion 1992; 19:1:45 - 55.

209. Hallher S.M., Fong D., Hasuda H P. et. al. Hyperinsulinemia, upper body adiposity, and cardiovascular rise factors in non diabetics-// Metabolism. 1988; 37:338 - 345.

210. Hess O.M. State of the artxurrent treatment of heart failure.// Eur Heart J 2000, (Suppl. A) Al 3-16.

211. Illiano S., Momboli T.V., Nagao T, Vanchoutte P. M. Potentiation by trandolaprilat of the endothelium dependent hyperpolarization induced by bradikinin. //J Cardiovasc. Phannacol. 1994; 23: S 6 - S 10.

212. Kannel W.B, Castelli W.P., McNamara P.M. Role of blood pressure in the development of congestive heart failure. The Framingham Studyy/N Engl J Med 1972;287:781-7.

213. Kario K., Matsuo T., Kobayashi H. et al. Relationships between nocturnal fall of blood pressure and silent cerebrovascular damage in elderly hypertensives: advanced silent cerebrovascular damage in extreme dippers. Hi. Hyper-tens.l996;27;130-135.

214. Khosravi-Far R., Campbell S., Rossman K.L., Der CJ. Increasing Complexity of Ras Signal Transduction: In-volvment of Rho Family Proteins// Cancer Research.-1998.-Vol.5-P.64-108.

215. Kolopp M., Bicakova-Rocher A., Reinberg A. et. al. Ultradian, circadian and curcannuai rhythms of blood glucose and injected insulins documented in six selfcontrolled adult diabetics// Chronobiol. Intern. 1986. Vol.3N.2.P.265-280.

216. Komajda M.,Charron P.H.,Tesson F. Genetic aspects of heart failure^ Eur Heart 11999;Fall 1:121-6

217. Kumar S. Regulation of caspase activation in apoptosis: implication in pathogenesis and treatment of disease. // Clinn.Exp.Pharmacol.Physiol.-1999.-Vol.26^4,-P.295-303.

218. Kudo T., Baird A. Inhibition of aldosteron production in the adrenal glomemlosa by atrial natriuretic factory/Nature 1984;312:756-57.

219. Lemmer B. The chronophannacology of cardiovascular medications // Ann.Rev. Chronophannacol.1986. Vol.2. P.138.

220. Latinni R, Maggioni A.P., Flather M., Sleight P., Tognini G. ACE inhibitor use in patients with myocardial infarction. //Circulation 1995;92:3132-7.

221. Lee A., Ader M., Bray G.A. et al. Studies off diurnal changes in glucose tolerance: cyclic supression of insulin action and insulin secretion in nonnal weight, but not obesee subjects// Diabetes. 1992 V 1 41 .N4.P.750-759.

222. Lerman A., Gibbons R.J., Rodeheffer R.J. et al. Circulating N-tenninal atrial natriuretic peptide as a marcer for syp-tomless left-ventricul lar dysfunction7/ Lancet 1993; 341:1105-9.

223. Levine B., Kalman J., Mayer L., Fellet H.M, Packer M. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in congestive heart failurey/N Engi J Med 1990; 323:23641.

224. Levine T. B.,Francis G.S., Goldsmith S.R 10, Kalman J., Mayer L„ Fellet H.M., Packer M. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in congestive heart failure // N Engi J Med 1990; 323:23641.

225. Landsberg S. Pathophisiology ofobesti related hypertension: Role of insulin and the sypalhetic nervous systemy/ J. Cardiovasc. Pharmacol. 1994; 23:1: S1-S8.

226. Lind L.,Lithel H., Wide L et al. Metabolic cardiovascular risk factors and the renin-aldosteron system in essential hypertensiony/J Hum Hypertens 1992;6:27

227. Lind L., Lilhel H. Decreased peripheral blood How in the pathogenesis of the metabolic syndrom comprising hypertension, hyperlipidemia and hyperinsulinemia//Am. Heart J. 1993; 125:1494-1497.

228. LisenbergM.J. Magnesium deficiency and sudden deathy/ Am Heart J 1992;124:544-9.

229. Lombes M., Oblin M.E., Gasc J.M., Baulieu E.E., Farman N., Bonvalet J.P. Immunohistochemical and biochemical evidence for a cardiovascular mineralocorticoid receptory/ Circ Res 1992;71:503-10.

230. Lombes M., Farman N, Bonvalet J.P., Alfaidy N, Eugene E., Lessana A. Prerequisite for cardiac aldosteron action: mineralocorticoid receptor and D B-hydroxysteroid dehydrogenase in human hearty/Circulation, 1995 ;92:175-82.

231. Luscher T.F., Yang Z, Diederich D, Buhler F.R. Endothelium-derived vasoactive substances: potential role in hypertension and atherosclerosis and vascular occlusiony/J Cardiovasc Pharmacol 1989; 14 (Suppi 6):63-9.

232. Matter Ch., Mandinov L., Kaufmann P.H. et al. Effect of NO donors on LV diastolic function in patients with severe-overload hypertrothyy/CircuIation 1999;99:2396-401.tv. -v ,

233. MacFayden RJ.,Lee AFC, Morton J,J., Pringle S.D., Struthers AD. How often are angiotensin llM aldosteron concentrations raised during chronic ACE inhibitor treatment in cardiac failures/Heart 1999; 82:5 7-61. 1 ' /

234. McVeigh G., Brennan G., Hayes R., Cohn J., Finkelstein S., Johnston D. Vascular abnormalities in non-insulin- ^ dependent diabetes mellitus identified by arterial waveform analysisV/Am J Med 1993;95:424-30.

235. Mejean L., Bicacoba Rocher A., Kolopp M. et al. Orcadian and ultradian rhythms in blood glucose and plasma insulin of healthy adults //Chronobiol.InLl 988. Vol.5,N2P.227-336.

236. Miyajima AJto Y., Kinoshita T. Cytokyne signaling for proliferationy, survival, and death in hematopoietic cells/M J.Hematol-1999.-Vol.69,N3 .-P.137-146.

237. Moe G.W., Angus C., Howard R.J. Armstrong P.W. Pathophysiological role of changing atrial size and pressure in modulation of atrial natriuretic factor during evolving experimental heart failure. II Cardiovasc Res 1990; 24;570-7.

238. Moe G.W., Grima E.A., Angus C. et al. Response of atrial natriuretic factor to acute and chronic increase of atrial pressures in experimental heart failure in dogs. //Circulation 1991 ;83:1780-7.

239. Moe G.W.,Grima E.A., Wong NLM., Howard R.J., Armstrong P.W. Dual natriuretic peptide as a marker for symptomless left-ventricular dysfunctiony/ Lancet 1993; 341:1105-9.

240. Mulvaney M.J. Remodeling of resistance vessel structure in essential hypertension. // Curr OpinNephrol Hypertens 1993;2;77-81.

241. T.Mancia G, Fratolla A, Gropelli A. Et al: Blood pressure reduction and end-organ damage in hypertension// J. Hypertens. 1994; 12(Suppl 8) S.3542

242. W. Meredith P.A, Elliot H L. FDA guidelines on trough peak rations in the evaluation cardiovascular risk factor. United States and Drug Administration //J.CaidiovascularPhannacol 1994:23 (Suppi 5) S.3542.

243. Moncada S., Palmer R. M. Higgs E.A Nitric oxide, phisiology, pathophisiology and pharmacology. IIPharmacol. Rev. 1991;43:109-142.

244. Manchia G., Di Rienzo M, Parati G Ambulatoiy blood pressure monitoring use in hypertension research and clinical practice'//Hypertension. 1991;9.6: S322-S323.

245. Mahnensmith R.S., Aionson P.S. The plasma membrane sodium hydrogen exchanger and its role in phisiological and pathophisiological process// Circ R1985; 56:773-788.

246. Moller D. E., Flick T.S Insulin resistance mechanisms, syndromes, and implication//NEngl. J. Med. 1991; 325:938 -957.

247. National High Blood Pressure Education Program. The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. //Arch.lntem. Med. 1997,157:2413-2446.

248. Raston M. On the TRAIL from p53 apoptosis?//Nature Genetics-1997.-VoI.187.-Nl.-P. 127-137.

249. Parati G., Ravogli A., Groppelii A. et al.: Blood pressure variability: clinical implicatios and effects otaniihypertensive treatment / J. Hypertension 1994; 12 (Suppl. 5). S. 35-40.

250. Persani L., Terzolo M., Asteria C. Circadian of thyrotropin bioactivity in normal subject and patients with primaiy hypothyroidism// J.Clin.EndocrinoLMetab. 1995. Vol.80. N99.P.2722-2728.

251. Plat L., Bym M.M., Stuns J. et al. Effect of morning Cortisol elevation of insuiin secretion and glucose regulation in humans// Am. J. Physiol. 1996.Vol.270.Nl. Ptl.E.36-42.

252. Proutto J, Nankervis A., Aitken et al Jl Glucose utilisation in type 1 /insulin-dependent I diabetes: Evidence for a defect not reversible by acute evaluations of insulin /Diabetologja. 1983. Vol. 25. N.4. P. 331-335.

253. Ray S.G.,Morton J.J.JDargie H.J.Relationship of renin, angiotensinll and atrial natriuretic factor to clinical status in the early post-infarct period in patients with acute myocardial infarction^ Curculation. 1993;88:92-5.

254. Reaven G.M., Hollenbeck C., Ceng CH.J. Measurement of plasma glijcose, free fatty acid, lactate and insulin for 24 hours inpatients withN1DDM//Diabetes. 1988. Vol.37. N8.P. 1020-1024.

255. Richards A.M., Crazier I.G., Yandle T.G., Espiner E.A., Ikram H., Nicholls M.G. Brain natriuretic factor: regional plasma concentrations and correlations with haemodynamic state in cardiac disease. II Br Heart J 1993 ;69:414-7.

256. Rizzoni D., Castellano M., Porteri E. et al Effects of low and high doses of fosinopril on the structure and function of resistance arteries.//Hypertension. 1995; 26:118-123.

257. Robert V., Heymes C., Silvestre J.S., Sabri A, Swynghedauw C„ Silvestre J.S., Delcayre C. Angiotensin ATI receptor subtype as a cardiac target of aldosteron: role in aldosteron-salt-induced fibrosis7/Hypertension 1999;3 3:981-6.

258. Robert V., Thiem N. Chev L., Monas B.,Swynghedauw B., Delcayre C Incraesed cardiac type I and III collagen mRNAs in aldosterone salt hypertension. //Hypertension 1994; 24:30-6.

259. Rogg H., de Gasparo M., Graedel et al. Angiotensin U-receptor subtypes in human atria and evidence for alterations in patients with cardiac dysfunction. II Eur Heart J1996; 17:1112-20.

260. Rossier B. Mechanisms of action of mineralocorticoid hormones.// Endocr Res 1989; 15:203-26.

261. Rubanyi G.M., Kauser K., Graser T. Effect of low and indometacin on endothelial disfunction in the aortas of spontaneously hypertensive ratsY/ J Cardiovasc. Pharmacol. 1993; 22: S 23 S 30.

262. Sevy I., Lemel M.B., Sowers T.R Role of cellular calcium metabolism in abnormal glucose metabolism and diabetic hypertensiony/ Am. J. Med. 1989; 87: 6A: 75 -165.

263. Silvestre JS., HeymesC., Oubenaissa A. et al. Activation of cardiac aldosteron production in rat myocardial infarction: effect of angiotensin II receptor blockade and role in cardiac fibrosis. //Circulation. 1999; 99:694-701.

264. Staessen J., Lijnen P., Fagard R, Verechueren LI, Amery A Rise in plasma concentration of aldosteron during longlUi/h i / 2term angiotensin II supression. // J Endocrinol. 1981 ;91:457-65. (J •' ^ "'* "J (

265. Swedberg K., Eneroth P., Kjekshus J., Wilhelmsen L. Hormones regulating cardiovascular function in patients with severe congestive heart failure and their relation to mortality. CONSENSUS Trial Study Group. 1990; 82:1730-6.

266. Szemeredi K., Bagdi., Popin I. et. al. Neurocirculatory regulation in Cortisol induced hypertension // Clin. Exp. Hyper-tens. -1989 Vol.8 - P. 1425

267. Swan J. W., Ancer S.D., Walton C. et al. Insulin resistance in CHF: relation to severity and etiology ofheart failure. // J Am Coil Cardiol 1997;30:527-32.

268. Taddei S., Virdis A., Mattel P., Salvetti A. Vasodilatation to acetylcholin in prima!} ard secondary forms of human hypertensoin// Hypertension 1993;21:929-33.

269. Troppmair J., Rapp U.R. Apoptosis regulation Raf, Bcl-2, and R-RasV/ Recent Results Cancer Res.-1997.-Vol. 143.-P.245-249.

270. Tuhlin Dannfcld A., Frisk - Holmberg l7. Rail^on "I. Tcsch 1. Central and peripheral circulation in relation to nuisr. clefiber composition in normo - and hypertensive man.// Clin Sci 1979; 56:335 - 340.

271. Yates D.H., Khantonov S.A., Robbms R.A. et al. Effect of nitric oxide synthase inhibitor and glucocorticoid on exhaled nitric oxide.// AmJ.Resp.Crit.Care Med. 152:892-896.1995.

272. Van Cautcr E., Blackinan J.D., Roland D. el al. Modulation ofglucosc regulation and insulin secretion by arcadian rhythnncity and sleep // J.CIin.Invest. 1991 .Vol 88. N 4. P 934-942

273. Van Cauter E„ Roland D. Desir D. Effect of gender and age on the lc\cL and plasma com-sol//.I.Clin.Endocrinol.Metab. 1996. Vol.81 .N7.P.2468-2473.

274. Van Vict A.A., Doncer AIM., Naola J.J.P., Vcrheugt F.W. Spironolactone in congests e heart failure rcfracton to high-dose loop diuretic and lovv-dosc angiotensin converting enzyme inhibitor. Am .1 Cardiol 1993:71:21 A-28A.

275. Vaughan D„ Lamas G., PfefFer M. Role of the left \ entricular dysfunction in selectn e neui ohoi monal aeti\ anon in the recovery phase of anterior wall acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1990:66:529-32.

276. Weber K.T., Brilla C.G. Pathological hypcrtiothy fibrosis and renin angiotensin system Circulation. - 1991. -Vol.83.-P. 1849-1865.

277. Weber K.T., Brilla C.G. Campbell S.E.Guarda E .Zhou G. Sriram K. Myocardial fibrosis: role ofangiotensme 11 and aldosteron. // Basic Res Cardiol 1993; 88 (Suppl 1): 107-24.

278. Wehling M., Spws C., Win N. et al. Rapid cardiovascular action of aldosteronin man. // J Clin Endocr Mctab 1998:83: 3517-22.

279. Wester P.O., Dyckner T. Intracellular electrolytes in cardiac failure. Acta b 1. Scand. 1986;707:33-6.

280. White W.B. Orcadian variations of blood pressure: clinical relevance and implications for cardiovascular chrono-therapeutics. // Blood Pressure Monitoring. 1997; 2:47-51.