Нейроэндокринная составляющая механизма эффективности нового режима лечения артериальной гипертензии при синдроме слабости синусового узла тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Чапцев, Максим Владимирович

• Чапцев, Максим Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Чапцев, Максим Владимирович

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

РАЗДЕЛ I. ОБЗОР ОТЕЧЕСТВЕННОЙ И ЗАРУБЕЖНОЙ ДИЦИН (

1.1. Артериальная гипертензия при синдроме слабости синусового узла: эпидемиологические аспекты проблемы.

1.2. Роль нейроэндокринного компонента в патогенезе гемодинамической формы АГ при СССУ.

1.3. Современные возможности фармакологической коррекции АГ при СССУ.

1.4. южнико-экономическая составляющая рационального подхода в области лекарственной помощи пациентам с АГ при СССУ.

РАЗДЕЛ П. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Протокол клинического исследования.

2.2.методы выявления прогностических маркеров прогрессирования АГ при СССУ и эффективности разработанного режима фармакотерапии.

2.2.1. Суточное мониторирование ЭКГ: практические аспекты в условиях АГ при СССУ.

2.2.2. Значение чреспигцеводной электростгтуляции в диагностике различного ФССУ и оценке эффективности нового режима лечения.

2.2.3. Методика СМАД, ее значение в выявлении прогрессирования АГпри СССУ и в системе комплексной оценки эффективности новых режимов фармакотерапии пациентов.

2.2.4 Значение допплерэхокардиографии в выявлении возникновения и прогрессирования АГ при СССУ и выборе тактики лечения.

2.2.5. Интегральная ог^енка ВРСу пациентов с АГпри СССУ.

2.2.6. Методы оценки метаболических показателей крови у паг^иентов с АГпри СССУ: прогностическое значение в диагностике и оценке эффективности лечения.

2.2.7. Методы контроля электролитного состава крови и их значение в выявлении прогрессирования АГпри СССУ и оценке ритмопротективного и гемодинамического эффектов нового режима терапии.

2.2.8.Оценка атерогенных дислипопротеидемий в выявлении прогрессирования АГ при СССУ и выборе тактики лечения.

2.2.9. Радиоиммунологический метод определения концентрации кортизола, АКТГ, Тз, Т4, ТТГ в сыворотке крови: значение в выявлении прогностических маркеров прогрессирования и эффективности лечения

АГпри СССУ.

2.2.10. Оценка качества жизни у больных с АГ при СССУ.

2.2.11. Регистрация Нежелательных эффектов при применении лекарственных средств, входящих в состав разработанного режима фармакотерапии АГ при СССУ.

2.2.12 Основные виды клинико-экономической оценки диагностических и терапевтических мероприятий у пациентов с АГпри СССУ.

2.2.13. Методы статистической обработки результатов клинического исследования.

РАЗДЕЛ III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Динамика показателей СМАД первого и второго класса у пациентов контрольной и исследуемых групп до назначения и на фоне режимов фармакотерапии.

3.2. динамика показателей электрофизиологического исследования сердца у больных контрольной и исследуемых групп до назначения и на фоне разработанных режимов фармакотерапии.

3.3. Параметры ВРС у пациентов с АГ и СССУ по данным временного и спектрального методов анализа.

3.4. динамика показателей допплерэхокардиографии у больных контрольной и исследуемой групп до назначения и на фоне разработанных режимов фармакотерапии.

3.5. Особенности показателей гормонального профиля крови у пациентов с АГ и различным ФССУ.

3.6. Динамика электролитного состава крови больных с различным ФССУ до назначения и на фоне лекарственной терапии.

3.7. Изменение параметров липопротеинограммы у пациентов с АГ и СССУ до назначения и на фоне лекарственной терапии.

3.8. Динамика параметров системы ПОЛ-АОС у больных с АГ при СССУ до назначения и на фоне фармакотерапии.

3.9. Динамика корреляционных зависимостей между гемодинамическими, гормонально-метаболическими параметрами, показателями внутрисердечной гемодинамики и ВРС.\.

3.9.1. Коэффициент корреляции между содержанием гормонов в сыворотке крови в утренние часы, транскортина и параметрами центральной гемодинамики и кардиогемодинамики у пациентов с различным ФССУ и на фоне фармакотерапии.

3.9.2. Коэффициент корреляции между содержанием тироксина в сыворотке крови в утренние часы, ТСГи параметрами центральной гемодинамики у пациентов с различным ФССУ и на фоне фармакотерапии .л.

3.9.3. Коэффициент корреляции между содержанием гормонов в сыворо?пке крови в утренние часы и параметрами ВРС и показателей работы проводящей системы сердца у пациентов с различным ФССУ и на фоне фармакотерапии.

3.9.4. Коэффициент корреляции между содержанием гормонов в сыворотке крови в утренние часы, параметрами липопротеинограммы и системы ПОЛ-АОСу пациентов с различным ФССУи на фоне фармакотерапии.

3.9.5. Коэффициент корреляции между параметрами работы проводящей системы сердца и электролитного состава крови у пациентов с различным ФССУи на фоне фармакотерапии.

3.9.6. Коэффициент корреляции между параметрами работы проводящей системы сердг^а, ВРС и кардиогемодинамики у пациентов с различным ФССУи на фоне фармакотерапии.

3.9.7. Коэффициент корреляции между параметрами кардиогемодинамики и ПОЛ-АОС у пациентов с различным ФССУи на фоне фармакотерапии.

3.10.Динамика показателя качества жизни как прогностического критерия прогрессировать СССУ и АГ и эффективности разработанных режимов фармакотерапии.

3.11. Оценка тяжести нежелательных эффектов на фоне разработанных режимов лечения АГ при СССУ.

3.12. Динамика интегрального показателя активности СУ и прогрессирования АГ при различном ФССУ и на фоне разработанных режимов фармакотерапии.

3.13. Результаты клинико-экономического исследования новой практики ведения больных с АГ при СССУ в сравнении с типичной практикой.

РАЗДЕЛ IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

4.1. Закономерности в изменении гемодинамических параметров у пациентов с АГ и различным ФССУ.

4.2. Особенности функционирования нейроэндокринных взаимодействий в условиях формирования гемодинамической АГ при СССУ.

4.2.1. Роль гормонально-метаболического звена и аденозина в возникновении и прогрессировании АГ при различном ФССУ.

4.2.2. Гипотетические механизмы участия аденозина в возникновении электрофизиологических изменений в клетках СУ и гемодинамическихрасстройств при СССУ.

4.2.3. Нейрогормональнаярегуляция деятельности сердца как механизм нарушения качества жизни пациентов с АГ при СССУ и точка приложения воздействия лекарственных средств.

4.3. Механизмы кардиотропных эффектов теофиллина, квинаприла и гипоксена в условиях АГ при СССУ.

4.4. Юшнико-экономический анализ эффективности и безопасности диагностических и терапевтических технологий при АГ в условиях СССУ.1

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нейроэндокринная составляющая механизма эффективности нового режима лечения артериальной гипертензии при синдроме слабости синусового узла»

Актуальность темы. Нарушения нейроэндокринной регуляции кровообращения играют важную роль в возникновении и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний, прежде всего АГ. На сегодняшний день интересной и малоизученной формой гипертонии является гемодинамическая АГ, в частности, возникающая при СССУ (Б.И.Шулутко,1993; С.Б.Шустов, В.Л.Баранов, 1997г.). В настоящее время имеется большое число клинических и экспериментальных подтверждений того, что ВНС, тесно связанная с нейроэндокринной регуляцией, играет важную роль в возникновении как СССУ, так и АГ, что делает проблему исследования ключевых звеньев патогенеза гемодинамической АГ крайне актуальной. Рост распространенности гемодинамической АГ при СССУ связан с недостаточной эффективностью ее фармакологической коррекции, а также имплантации ЭКС по показанию брадикардия или хронотропная некомпетентность (95% от всех имплантаций ЭКС составляют имплантации по причине брадикардитических нарушений ритма) (А.М.Жданов, Ф.Б.Вотчал, 2002 г.). Отсутствие высокоэффективных и безопасных режимов фармакотерапии также обусловлено нерешенными вопросами, касающимися основных звеньев патогенеза гемодинамической АГ при СССУ. Прежде всего это касается нарушений в системе нейроэндокринной регуляции функции клеток СУ и гемодинамики в условиях СССУ и АГ. Поэтому выявление прогностических диагностических маркеров возникновения и прогрессирования АГ при СССУ, обладающих высокой специфичностью и чувствительностью, а также способствующих разработке эффективных и безопасных режимов терапии является сегодня перспективной задачей. При обследовании больных с СССУ у 40% не удается обнаружить признаков какого-либо заболевания сердца, в остальных случаях диагностируют ИБС, АГ, пороки сердца, кардиомиопатии, специфические поражения миокарда. Определить, является ли АГ просто сопутствующим заболеванием или она играет этиологическую роль, в большинстве случаев очень трудно (П.Х.Джанашия, Н.М.Шевченко, 2002). Опасность повышенного и. ^-.^поип-^^л ^ • ^^.о'Го' по оояаруживая сеоя клинически, оно приводит к возникновению мозгового инсульта (Ж.Д.Кобалава, В.В.Толкачева, 2003). Появившаяся сегодня теория единого сердечно-сосудистого континуума, необходимой стадией которого является ремоделирование миокарда, связанное с дисбалансом нейрогормонов и последующими метаболическими изменениями на уровне кардиомиоцитов и клеток проводящей системы сердца, является объективным обоснованием необходимости проведения клинического исследования по выявлению чувствительных прогностических маркеров возникновения и прогрессирования АГ при СССУ с модифицикацией режимов лечения данной нозологии.

Целью работы является исследование нейроэндокринной составляющей механизма эффективности нового режима фармакотерапии АГ при СССУ.

Для достижения указанной цели необходимым является решение следующих задач: исследовать вегетативный и психоэмоциональный статус пациентов с АГ при СССУ во взаимосвязи с обязательными диагностическими критериями; ® исследовать гормонально-метаболический профиль больных с АГ при СССУ; о разработать систему чувствительных и специфичных нейроэндокринных I прогностических маркеров возникновения, прогрессирования АГ при СССУ; о разработать модифицированные режимы лечения АГ при СССУ с учетом обнаруженных закономерных изменений в нейроэндокринном статусе; © провести клинико-экономический анализ разработанной системы прогностических маркеров и модифицированного режима фармакотерапии АГ при СССУ.

Научная новизна работы определяется тем, что в ней предполагается разработка новой системы выявления и оценки эффективности фармакотерапии АГ при СССУ, включающей прогностические показатели, отличающиеся высокой специфичностью и чувствительностью. В диссертационном исследовании проведен подробный корреляционный анализ изменения - . . 10 .

1тельных д-л^ГаС-гач^к:^ крлл^ис^ " .ззологь:-! с параметрами нейроэндокринного и метаболического профиля пациентов. В исследовании разработан новый эффективный и безопасный режим лекарственной терапии с включением ингибитора АПФ, аденозинолитика и антигипоксанта с учетом биологических ритмов у данного контингента больных. Впервые проанализирована динамика показателей КЖ пациентов с аритмией до назначения и на фоне модифицированного режима терапии АГ при СССУ с применением валидных общих и специализированных опросников. В исследовании впервые проведено клинико-экономическое обоснование необходимости применения в клинике разработанной-системы прогностических маркеров и включения ее в Протоколы ведения больных с АГ при СССУ. В работе представлена патогенетическая схема, подтверждающая правильность выбора прогностических маркеров и режима лечения.

Научно-практическая' ценность диссертационной работы определяется тем, что разработанный подход к созданию комплексной системы, прогностических маркеров АГ при СССУ позволит решить следующие задачи в условиях клинических практики: предложить обязательный минимальный перечень диагностических мероприятий, отвечающих требованиям затраты/эффективность и являющихся базой для системы оценки эффективности терапии; ® повысить эффективность и безопасность проводимой лекарственной терапии в соответствии с патогенетическими принципами; о снизить госпитализированную заболеваемость по причине АГ при СССУ; к о улучшить КЖ данного контингента больных.

Реализация результатов исследования. Осуществлено внедрение результатов работы в практику отделения электрокардиостимуляции Областной клинической больницы № 1 и БСМП № 2. Актуальные проблемы, которые нашли практическое решение в работе, отражены в печатных работах. Результаты диссертационной работы используются в материалах лекций и практических занятий для студентов 3, 5 курсов, ординаторов и врачей на федре фармакологии и клинической фармакологии гостоьокоги ГМУ.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Результаты клинического исследования нейроэндокринной составляющей механизма эффективности и безопасности разработанного режима фармакотерапии АГ при СССУ.

2. Разработанная система прогностических маркеров, позволяющая выявлять возникновение, прогрессирование АГ при СССУ и оценивать эффективность и безопасность нового режима лечения.

3. Гипотетические механизмы участия нейроэндокринной составляющей в механизме эффективности комбинированной терапии аденозинолитиком, ингибитором АПФ и антигипоксантом АГ при СССУ.

4. Целесообразность клинико-экономического анализа новой медицинской технологии ведения пациентов с АГ при СССУ

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на 2-ом съезде РНОФ «Фундаментальные проблемы фармакологии» (2003г.), V Всероссийском конгрессе «Фармакоэкономика на рубеже третьего тысячелетия», X и XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2003-2004 гг.), Всероссийской научно-практической конференции «Перспективы развития кардиологии и внедрение новых методов диагностики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний» (2004 г.), ежегодных Итоговых научных конференциях студентов, молодых ученых и специалистов РостГМУ (2002, 2003, 2004 гг.)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 4 разделов, включающих обзор литературы, материал и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение, выводов, заключения, списка литературы. Работа изложена на 203 страницах машинописного текста, включает 7 рисунков, 44 таблицы и список литературы из 141 наименования (отечественные источники-44, зарубежные источники-97).

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Чапцев, Максим Владимирович

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Настоящее клиническое исследование доказало существование общих причинно-следственных связей в патогенезе АГ при различном ФССУ и продемонстрировало новые возможности фармакологического воздействия на ключевые звенья механизма возникновения и прогрессирования гемодинамических расстройств при СССУ. В ходе клинического исследования были выработаны следующие практические рекомендации, касающиеся применения специфических прогностических маркеров для выявления данной патологии и эффективного лечения.

1. Обязательным в клинической практике является применение системной оценки исходного уровня функционирования сердечно-сосудистой системы на основе параметров гемодинамического (СМАД, ВРС, ортостатическая проба, допплерЭхоКГ), электрофизиологического (ЭФИ) и гормонально-метаболического профиля (гормональный профиль по оси гипофиз-кора надпочечников, гипофиз-щитовидная железа, система ПОЛ-АОС), а также динамики данных параметров при модификации режимов лечения АГ при СССУ.

2. Целесообразным является применение фармакологической коррекции нейроэндокринных и метаболических нарушений, лежащих в основе прогрессирования СССУ и ассоциированных с ним гемодинамических расстройств, аденозинолитиком теофиллином в среднесуточной дозе 0,4 г, тканеспецифичным ингибитором АПФ квинаприлом в среднесуточной дозе 10 мг и антигипоксантом гипоксеном в среднесуточной дозе 1,5 г в течение 14 дней.

3. В условиях повседневной клинической практики может быть рекомендован интегральный показатель активности СУ (ИПАС), который рассчитывается в уравнении регрессии применительно к рассматриваемому патологическому процессу:

ИПАС=(0,111-11+2,0 КВВФСУ+ИН2/ИН1+ФВ)+(ИА+[соИ]+[ТЗ])+ПКЖ, где Я-К-продолжительность интервала 11-11 во время ЭФИ; КВФСУ, мскорригированное время восстановления функции СУ во время ЭФИ; ИН2/ИНЬ отношение показателей индекса напряжения в покое и в ортостазе при проведении ВРС; ФВ,%-фракция выброса ЛЖ по данным допплерЭхоКГ; ИА-индекс атерогенности по результатам липопротеинограммы; [cort], нмоль/л-концентрация кортизола в плазме крови; [ТЗ], нмоль/л-концентрация трийодтиронина в плазме крови; ПКЖ-показатель КЖ больного с аритмией.

4. В клинической практике рекомендуется оценивать динамику показателей КЖ до назначения и на фоне проводимой фармакотерапии АГ при СССУ с применением общего опросника MOS-SF-36 и специализированной анкеты «Качество жизни больного с аритмией».

5. Разработка методов диагностики и оценки эффективности и безопасности новых режимов лечения гемодинамических нарушений при СССУ должно сопровождаться клинико-экономическим анализом.

193

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Чапцев, Максим Владимирович, 2005 год

1. Алмазов В.А., Ляпин В.В., Егоров Д.Ф. Синдром слабости синусового узла/ЯП Всесоюз. съезд кардиологов. Тез. докл.:М., 1979;360-362.

2. Арутюнов Г.П. Лечение АГ на рубеже веков. Формирование новых воззрений// Сердце,2001;1,4(4):187-190.

3. Бабский Е.Б., Берулев С.Ю. Автоматия сердца//Физиология кровообращения. Физиология сердца Л.:Наука, 1980:63-91.

4. Бабский Е.Б., Бердяев С.Ю. Автоматия сердца//Физиология кровообращения. Физиология сердца Л.:Наука, 1980:63-91.

5. Беленков 10.Н., Мареев В.Ю. Сердечно-сосудистый континуум// Сердечная недостаточность, 2002;3, 1(11):7-11.

6. Букаускас Ф.Ф. ■ Основные представления о механизмах сердечных аритмий//Диагностическая и лечебная ЭКС: Материалы II Всесоюз. школы-семинара Каунас, 1983:19-36.

7. Бобров В.А., Яновский А.Д. СССУ и суправентрикулярные аритмий// Киев. :Наукова думка, 1991.-142с.

8. Вейн Л.М., Каменецкая Б.И., Хаспекова И.В. и др. Ритм сердца при кардиоваскулярных . нарушениях невротического генеза//Кардиология, 1987;9:85-90.

9. Гембицкий Е.В., Карнаухов Ю.Н. Некоторые особенности клиники и центральной гемодинамики у больных с СССУ//Кардиология, 1984;12:30-33. .

10. Ю.Григоров С.С., Вотчал Ф.Б., Костылева О.В., Шалаева Н.С. Применение ЭКС при СССУ// Тез докл. Всесоюз. симп. «Диагностика и лечение нарушений ритма сердца» Калининград, 1981:83-84.

11. Голицын С.П., Мазур H.A. Применение портативных электрокардиостимуляторов для диагностики и оценки эффективности лечения больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями//Тер. архив, 1977;9:23-27.

12. Дабровски А., Дабровски Б., Пиотрович Р. Суточное мониторирование ЭКГ//М. :Медпрактика, 1998.-208с.

13. Джанашия П.Х., Шевченко Н.М., Джанашия Н.Д. Синдром слабости синусового узла//Сердце, 2002;1,2(2):64-66.

14. Дощицин В.П. Лечение аритмий сердца// М.:Изд.Медицина, 1993.-319с.

15. Комаров Ф.И. Руководство для врачей: Диагностика и лечение внутренних болезней//1991;1:251-252.

16. Елисеев В.В. Изыскание и фармакологическое изучение новых лекарственных средств на основе пуриновых нуклеозидов и нуклеотидов, действующих на сердечно-сосудистую систему//Автореф.дисс.д-ра мед.наук., Л., 1991.-40с.

17. Жданов A.M., Вотчал Ф.Б., Костылева О.В. Показания к электрической стимуляции сердца при брадикардитических нарушениях ритма//2002; 1,2:9293.20.3лочевский П.М., Панченко В.М., Пятов В.А. Синдром слабости СУ//Клин.медицина, 1979; 1:4-10.

18. Ивлева В.И. О роли изменений нейрогуморальных механизмов в возникновении некоторых форм нарушений сердечного ритма//Тр. Моск.НИИ скорой помощи, 1979;35:33-40.

19. Иосава К.В., Аранидзе Т.Х., Соаташвили Г.А., Иосава Л.И. Фатальные желудочковые аритмии//Кардиология,1988;2:118-121.

20. Карпов Б.В. О частоте СССУ при некоторых заболеваниях сердца//Диагностика и лечение заболеваний сердечно-сосудистой системы, Воронеж, 1981:27-29.

21. Косицкий Г.И., Михайлова С.Д., Семушкина Т.М., Горожанин С.Л. Центральные механизмы развития ишемических нарушений сердечного ритма//Кардиология, 1987;5:89-91

22. Кушаковский М.С. Аритмии сердца: Руководство для врачей// СПб.Гиппократ, 1992.-544с.

23. Л.Д.Лукьянова Антигипоксанты//Итоги науки и техники ВИНИТИ. Фармакология. Химиотерапевтические средства, 1991, 27.

24. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс, профилактика//М.:Наука, 1981.-279с.

25. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца.// М.: Медицина, 1984.-270с.

26. Недоншвин А.О. Оценка расстройств кровообращения при желудочковой экстрасистолии//Кардиология, 1988;7:108-109.

27. Нивяраускас Ю.В. Оценка вегетативных проб в электрофизиологической диагностике дисфункции СУ// Автореф.дис. .канд.мед.наук, Каунас, 1987.-28с.31.0ковитый C.B., Смирнов A.B. Антигипоксанты// Экспер. и клиническая фармакология; 2001;64,3:76-80.

28. Орлов В.Н. Руководство по ЭКГ//М.Медицина, 1983.-526с.

29. Руда М.Я. Палаты интенсивного контроля для коронарных больных//Кардиология, 1983:5-10.

30. Румянцев П.П. Кардиомиоциты в процессах репродукции, дифференцйровки и регенерации// Л.:Наука, 1982.-288с.

31. Селизарова Н.О. Кардиогемодинамические эффекты аденозина и инозина (рибоксина) у крыс с постишемическим реперфузионным повреждением сердца//Автореф. дисс. .канд.мед.наук.СПб., 1993.-25с.

32. Симхович Б.З., Бриеде Л.Л.,Озола P.A., Мейрена Д.В., Калвинын И.Л., Лукевиц Э.Л. Влияние милдроната на нарушения сократительной функции сердца крыс, вызываемые избытком свободных жирных кислот и ишемией//Фармакология и токсикология, 1990;53,5:27-30.

33. Система стандартизации в здравоохранении РФ. Нормативные документы. Сборник. Часть 1.-М.:2000.-275с.

34. Смирнов A.B., Криворучко Б.И., Зарубина И.В., Миронова О.П.// Антигипоксанты и актопротекторы// Экспер. и клиническая фармакология, 1999;62(5):59-62.

35. Сулимов В.А.,Сыркин А.Л., Вахляев В.Д. Роль ЭФИ в выборе тактики лечения больных с СССУ//Всесоюзный симпозиум «Диагностика и лечение нарушений ритма сердца»: Тез.докл.,Калининград, 1981:66-67.

36. Фогельсон Л.И. Поражение СУ и его значение в возникновении различных нарушений ритма сердца//Кардиология,1976;3:63-68.

37. Хэм А., Кормак Д. // Гистология. Т.4. Пер. с англ. М.: Мир, 1983.-244с.

38. Шулутко Б.И. Гипертоническая болезнь и другие формы артериальныхгипертензий// СПб: Изд.Ренкор,1998.-187с. ■

39. Шустов С.Б., Баранов B.JL, Яковлев В.А., Карлов В.А. Артериальные гипертензии// СПб.: «Специальная литература», 1997.-320с.

40. Янушкевичус З.И., Бредикис Ю.Ю., Лукошявичюте А.Й., Забела П.В. Нарушения ритма и проводимости сердца// М.¡Медицина, 1984.-288с.

41. Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators//Lancet 1993; 342:821-8

42. Alexiou K., Dschietzig Т., Simsch O., Laule M. Arrhythmogenic effects induced by coronary conversion of pulmonary big endothelin to endothelin: Aggravation of this phenomenon in heritable hyperlipidemia// J Am Coll Cardiol 1998; 32(6):1773-1778

43. Atkins J.M., Mathews O.A., Bloomquist C.G., Mullins C.B. Incidence of arrhythmias induced by isometric and dynamic exercise//Brit. Heart J. 1976;38:465-471

44. R.A.Axford-Gatley, and G.J.Wilson// Cardiovasc. Res. 1991;25(2):89-92

45. Brodsky M.A., Wu D., Denes P. et al. Arrhythmias documented by 24 ч hour continous electrocardiographic monitoring in 50 male medical students without apparent heart disease//Amer. J. Cardiol. 1977;39,3:390-395

46. Buens R.F. Adenosine receptor binding assays//Receptor Biochem. Method. 1988; 11:43-62.

47. Buss Т., Evans M.H. Bradycardia evoked by hypothalamic stimulation in the rabbit:dependence upon the arterial blood pressure//Neuroscience 1984;12:489-493.

48. Belardinelli L., Shryock J.C., Song I. et al. Ionic basis of the electrophysiological actions of adenosine on cardiomyocytes/ZFACEB J. 1995;9:359-365

49. Belardinelli L., Issenberg G. Isolated atrial myocytes ¡adenosine and acetylcholine increase potassium conductace//Am.J.Physiol. 1983;244: H734-H737

50. Belardinelli L., Linden • J., Berne R.M. The cardiac effects . of adenosine//Progr.Cardiovasc. Dis. 1989;32:73-97

51. Belardinelli L.,Giles W., West A. Ionic mechanism of adenosine actions on pacemaker cells from rabbit heart/ZJ.Physiol (London) 1988;405:615-633

52. Brown A.K., Anderson V. The contribution of 24-hour ambulatory ECG monitoring in a general medical unit//J.R.Coll.Physicians Lond. 1980; 14:7-12

53. Burnstock G. A basis of distinguishing two types of purinergic receptors. Cell membrane receptors for drug and hormones//Ed. By Bolis L., Straub R.W. New York, Raven Press 1978:107-118

54. Cabell F., Weiss D.S., Price J.M. Inhibition of adenosine-indu'ced coronary vasodilatation by block of large-conductance Ca++-activated K + -channels//Am. J.Physiol. 1994;267:1455-1460

55. Campbell D.J. Angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors and kinin metabolism: Evidance that ACE inhibitors may inhibit a kininase other than ACE// Clin and Exper Pharmacol 1995; 22:903-911

56. Cinca J., Moya A., Bardaji A. et al. Circadian variations of electrical properties of the heart//Ann. N.Acad.Sci. 1990;601:222-233

57. Clanachan A.S. Modification of release by adenosine and adenine nucleotides//Ed. by D.M.The release of catecholamines from adrenergic nerves. Oxford. Pergamon Press, 1979:263-275

58. Coffin V.L., Spealman R.D. Behavioral and cardiovascular effects of analogs of adenosine in cynomolgus monkey//J.Pharmacol.Exp. Ther.l987;241:76-83

59. Cranefield P.F., Wit A.L., Hoffman B.F. The genesis of cardiac arrhythmias// Circulation 1978;47:190

60. Dai S.M., Shan L.L., Miao C.G. Hemodynamic responses to endothelin-1 and endothelin antagonists microinjected into the nucleus tractus solitarius in rats// J

61. Cardiovasc PharmacoH997;30(4):475-480

62. Di Marco J.P., Sellers T.D., Berne R.M. et al. Adenosine: electrophysiological effects and therapeutic use for terminating paroxysmal supraventricular tachycardia// Circulati on 1983,68:1254-1263.

63. Dubbin J. Ambulatory ECG (Holter) monitoring//Med. North amer.1990,4:366-372.

64. Dubey R.K., Gillespie D.O., Osaka K. et al. Adenosine inhibits growth of rat aorticsmooth muscle cells. Possible role of A2A-receptor//Hypertension 1996;27:786-793

65. Fromer M., Weidemann H. (Circadian variability of rhythm disorders)//Schweiz Rundsch. Med.Prax. 1992;81:168-170

66. Evans D.B., Scenden J.A. Adenosine receptors mediating cardiac depression//Life Sci. 1982;31:2425-2432

67. Fredholm B.B., Abbracchio M.P., Bumstock G., Daly J.W., Harden T.K., Jacobson K.A., Leff P., Williams M. Nomenclature and classification of purinoceptors//Pharmacol. Revs. 1994;46:143-156

68. Greiner-Perth R., Volkmann H., Schwind C., Leichsenring A. Great zur Langzeitspeicherung von herzzenring//Medizintechnik 1983;23:18-20

69. ISIS-4 (Fourth International Study of infarct Survival) Collaborative Group//Lancet 1995;345(8951):669-85

70. Hartzell H.C. Adenosine receptors in frog sinus venosus: slow inhibitory potentials produced by adenosine compounds and acetylcholine//J.Physiol. 1979;293:23-49

71. Hassanabad L.F., Furman B.L., Parrati J.R., Aughey E. Coronary endothelial dysfunction increases the severity of ischaemia-induced ventricular arrhythmias in rat isolated perfuced hearts//Basic Res Cardiol 1998;93(4):241-249

72. Hatta E., Maruyama R., Marshall S.J., Imamura M., Levi R. Bradykinin promotes . ischemia norepinephrine release in guinea pig and human hearts// J Pharmacol Exp1. Ther 1999; 288(3):919-927

73. Hutter O.F., Rankin A.C. Ionic basis of the hypertrothy action of adenyl compounds on sinus venosus of the tortoise heart//J.Physio!.1984;353:l 11-125

74. Heller L.J., Olsson R.A. Inhibition of rat ventricular automaticity by adenosine//Am. J. Physiol. 1985;248:907-H913

75. Ho K.J., Wilson N.J., Smith W.M. Acute treatment of paroxysmal tachycardia by adenosine// Aust.N.Z. J.Med. 1994;24:176-178

76. Holvoet P. Endothelial dysfunction, oxidation of low-density lipoprotein and cardiovascular disease.// Ther Apher 1999; 3(4): 287-293

77. Holter N.J. New method for heart studies: continous electrocardiography of active subjects over long periods is now practical//Science. 1961;134:1214-1220

78. Horie H., Tsutamoto T., Ishimoto N., Minai K.Plasma brain natriuretic peptide as a biochemical marker for atrioventricular sequence in patients with pacemakers//Pacing Clin Electrophysiol 1999; 22(2):282-290

79. Jacobson K.A. Molecular biology of adenosine receptors//Ed. By L.Belardinelli, A. PellegAdenosine and adenine nucleotides: from molecular biology to integrative physiology. Boston: Kluwer Academic, 1995:513

80. James T.N. Sinus node//Am.J.Cardiol.l998;1077;40:965-986

81. Kennedy H.L. Long-term (Holter) electrocardiogram recording//Cardiac Electrophysiology: From Cell to Bedside Ed. by D.P.Lipes, J.Jalife. Philadelphia: Saunders, 1990:791

82. Kennedy H.L., Wiens R.D. Ambulatory (Holter) electrocardiography using real-time analysis//Amer.J.Cardiol.l987;59:l 190-1195.

83. Kiely D.G., Cargill R.I., Struthers A.D., Lipworth B.J. Cardiopulmonary effects of endothelin-1 in man// Cardiovasc Res 1997;33(2):378-386

84. Kleppisch T., Nelson M.T. Adenosine activates ATP-sensitive potassium channels inarterial myocytes via A 2 receptors and c AMP-dependent protein kinase//Proc. Natl.Acad.Sci. USA 1995;92:12441-12445

85. Knight E., Fish L., Kiely D., Marcantonio E., Davis K., Minaker K. Atrial natriuretic peptide and the development of congestive heart failure in the oldest old: a seven-year prospective study// J Am Geriatr Soc 1999; 47(4):407-411

86. Kober L., Torp-Pedersen C., Carlesen J.E., Bagger H., Eliasen P.,"Lingborg K. for the Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) Study Group// N.Engl.J.Med. 1995;333:1670-6.

87. Lang D., Mosfer S., Shakesby A., Donaldson F., Lewis M. Coronary microvascular endothelial cell redox state in ventricular hypertrophy: the role of angiotensin II//Circ Res 2000;86(4):463-469

88. Levy M.N. Neural control of the heart: sympathetic-vagal interactions//Ed.by J.Baan, A.Noordergraaf, J.Raines, Cardiovascular system dynamics. The MIT Press,1978:365-370

89. Lewis R., Boudoulas P., Warren J. Concluding remarks with a note on cost-effictiveness. In: Diagnostic procedures in cardiology. Ed J. Warren, R.Lewis year book medical pbl. //Chicago, USA 1985:469-473.

90. Lonn E.M. et al.// Circulation. 1994; 90:2056-2069

91. Lown B., De Silva R.A., "Lenson R. Role of psychologic stress and autonomic nervous system changes in provocation of ventricular premature complexes//Amer. J.Cardiol. 1978;41:979-985

92. Linden J. Cloned adenosine A3-receptorspharmacological properties, species differences and receptor functions//Trends Pharmacol. Sci. 1994; 15:298-306

93. Lubbe W.F. Cardiac action of adenosine//Meth.Find.Exp.Clin. Pharmacol. 1984;6:171-177

94. Malliani A., Pagani M., Lombardi F. Cardiovascular neural regulation explored in the frequency domain//Circulation 1991;84:482-492

95. Manfredini R., Gallerani M., Portaluppi F., Fersini C. relationships of the circadian rhythms of trombotic, ischemic, hemorrhagic, and arrhythmic events to blood pressure rhythms//Ann.N.G.Acad. Sci.l996;783:141-158

96. Marchant B. Circadian rhythms and ischemic heart disease//BR. J. Hosp. med. 1996;55:139-143

97. Martynyuk A.E., Kane K.A., Cobbe S.M. et al. Nitric oxide mediates the anti-adrenergic effect of adenosine on calcium current in isolated rabbit atrioventricular nodal cells//Eur.:Physiol. 1996;431:452-457

98. Meldrum S. Editorial Journal of ambulatory monitoring//J.Ambulat. Monitoring. 1988; 1:1-2

99. Mclntosh-Gellin H.L., Drew B.J., Sheinmann M.M. Safety and efficiacy of central intravenous bolus administration of adenosine for termination of supraventricular tachycardia//J.Am.Coll.Cardiol. 1993;22:741-745

100. Millar-Craig M.W., Bishop C.N., Raftery E.B. Circadian variation of bloodpussmt/zli-iicec :795-797

101. Morgansorth J. Ambulatory Holier electrocardiograthy choice of technologies and clinical uses//Am.Intern. Med. 1985;102:73-81

102. Mombouli J.V., Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction: From physiology to therapy//J Mol Cell Cardiol 1999; 31(l):61-74

103. Munski R., Pang J.-H., Steroweis P.C. et al. A adenosine receptors of bovinebrain coupled to guanine nucleotide-binding proteins G",G''2, and G°//J.Biol.Chem. 1991;266:22285-22289

104. Nagaya N., Goto G., Nishikimi T., Uematsu M. Sustained elevation of plasma brain natriuretic peptide levels associated with progressive ventricular remodeling after acute myocardial infarction// Clin Sci 1999; 96(2): 129-136

105. Newby A.C. Adenosine and the concept of "retaliatory me.tabolites'V/Trends Biochem. Sci. 1984; 9:42-44

106. Novo S., Barbagallo M.3 afigni M.G. et al. (Cardiac arrthmias in hypertensive subjects with and without left ventricular hypertrophy compared to the circadian profile of the blood pressure)//Cardiologia 1990; 35:657-664

107. Olah M.E., Stiles G.L. Adenosine receptor subtypes: characterization and therapeutic regulation// Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1995;35:581-606

108. Otsuka K., Saito T., Sito H. et al. Circadian rhythm of cardiac bradyarrhythmia episodes in rats//Chronobiologia 1985;12:11-28

109. Parker J.D., Testa M.A., Simenez A.H. et al. Morning increase in ambulatory ischemia in patients with stable coronary artery disease. Importance of physical activity and increased cardiac demand //Circulation 1994;89:604-614

110. Pfeffer M.A., Braunwald E., Moy L.A., Basta L., Brown E.J., Cuddy T.E. et al for the SAVE Investigators//N.Engl.J.Med. 1992;327:669-77

111. Ravile A., Di Pede F., Callegari E. et al. H test all ajmalina per la valutazione della funzionalita del nodo del seno neiruomo//G.ital.cardiol.l981;ll(№l 1):1669-1683

112. Rivkees S.A., Reppert S.M. RFL9 encodes an A2b -adenosine receptor//Mol. Endocrinol. 1992:1598-1604

113. Romcumar V., Stiles G.L., Beaven M.A. et al. The A3 adenosine receptor in the unique adenosine receptor which facilitates release of allergic mediators mastcells//J.Biol.Chem. 1993; 268:16887-16890

114. Rousseau M.F., Cocco G., Bouvy F., et al.// Circulation, 1992; 86 (Suppl.l):174

115. Salvatore C.A., Jacobson M.A., Taylor H.E. et al. Molecular cloning andcharacterization of the human A3-adenosine receptor//Proc. Natl.Acad.Sci. USA. 1993;90:10365-10369

116. Shepherd R.K., Linden J.,Duling B.R. Adenosine-induced vasoconstriction invivo. Role of the mast cell and A3 adenosine receptor//Circ. Res.l996;21:456A

117. Shimoni G., Han X., Severson D. et al. Mediation by nitric oxide of the indirect effects of adenosine on calcium current in rabbit heart pacemaker cells//Br. J.Pharmacol. 1996;119:1463-1469

118. Schmermund A., Lerman L.O., Ritman E.L., Rurriberger J. Cardiac production of angiotensin II and its pharmacologic inhibition: effects on the coronary circulation// Mayo Clin Proc 1999; 74(5): 503-13

119. Shryock J., Belardinelli L. Adenosine and adenosine receptors in the cardioventricular system: biochemistry, physiology, and pharmacology//Am .J.Cardiol. 1997;79:2-10

120. Schwartz P.S. Sympathetic imbalance and cardiac arrhythmias// Nervous control of cardiovascular function Ed. by W.C.Randall. New York; Oxford: University. 1984:225-252.

121. SOLVD Investigators//N Engl J Med. 1991;325:293-302

122. Strickler J., Jacobson K.A., Liang B.T. Direct preconditioning of cultured chick ventricular myocytes//J. Clin. Livest.l996;98:1773-1779

123. Takeichi N., Fukuda N., Tamura G., Oki T., Ito S. Relationship between left atrial function and plasma level of atrial natriuretic peptide in patients with heart disease//Cardiology 1998; 90(1):13-19

124. Tartini R., Moccetti T., Riva A. (Electrocardiographical changes and rhythm disorders)//Arch. Mai. Coenr. Vaiss. 1980;73:1063-1074

125. Tavi P., Laine M., Voutiainen S., Lehenkari T. Potentiation of stretch-induced atrial natriuretic peptide secretion by intracellular acidosis//Am.J.Physiol 1999; 277(lPt2):H405-H412

126. Thomas P.B., Liu E., Webb M.L., Mukheiju R. Exogenous effects andendogenous production of endothelin in cardiac myocytes:Potentional significance in heart failure// Amer J Physiol Heart Circ Phy 1996; 40(6)

127. Urthaler F., Nuli B.N., Hageman G.R. et al. Differential sympathetic-parasympathetic interactions in sinus node and AV junction//Am.J.Physiol.l986;250:H43-H49

128. Vizi E.S., Knoll J. The inhibitory effect of adenosine and related nucleotides on the release of acetylcholin//Neuroscience.l976;l:391-398

129. Via S.C. A practical approach to cardiac arrhythmias//New York: Little, Broem and Company 1995:101-162

130. Wattanapitayakul S.H., Weinstein D.M., Holycross B.J., Bauer J.A. Endothelial dysfunction and peroxynitrite formation are early events in angiotensin-induced cardiovascular disorders// FACEB J 2000; 14(2):271-27

131. West G.A., Belardinelli L. Correlation of sinus slowing and hyperpolarisation caused by adenosine in sinus node//Plugers Arch. 1985; 403:75-81

132. Williams J.F., Sonneblick E.H., Braunwald E. Determinants of atrial contractile force in the intact heart//Am.J.Physiol.l965;209:1061

133. Yang HJ., Erdos E.G., Levin G. A dipeptidyl carboxypeptidase that converts angiotensin I and inactivates bradikinin//Bioch Biophys Acta 1970; 214:374-376

134. Zhou Q.G., Li C.J., Olah M.E. et al. Molecular cloning and characterization ofan adenosine receptor the A3-adenosine receptor//Proc. Natl.Acad. Sei. USA. 1992;89:7432-7436.