Профилактика и лечение осложнений лучевой терапии рака орофарингеальной области (клинико-экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.19, кандидат медицинских наук Антушевич, Анна Александровна

• Антушевич, Анна Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Антушевич, Анна Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ, ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ОСЛОЖНЕНИЙ РАДИОТЕРАПИИ

РАКА ОРОФАРИНГЕАЛЬНОЙ ОБЛАСТИ (Обзор литературы)

1.1. Принципы радикальной лучевой терапии рака орофарингеальной области

1.2. Радиационно обусловленное поражение слизистой оболочки полости рта: клиника и патогенез

1.3. Постлучевая гемодепрессия

1.4. Современные подходы к лечению лучевых поражений слизистой оболочки полости рта

1.4.1. Цитодифференцирующие агенты в онкологии

1.4.2. Индукторы дифференцировки

1.4.3. Роль окисленного глутатиона в окислительно- восстановительной системе клеток

Глава 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО МАТЕРИАЛОВ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика клинического раздела работы

2.2. Характеристика экспериментального раздела работы

2.2.1. Обоснование предлагаемой экспериментальной модели опытов in vitro

2.2.2. Методика лабораторных исследований

2.3. Лекарственные средства, использованные в работе

2.4. Методы статистической обработки

Глава 3. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ

РАКОМ ОРОФАРИНГЕАЛЬНОЙ ОБЛАСТИ

3.1. Оценка эффективности радикальной лучевой терапии рака орофарингеальной области

3.2. Оценка влияния лучевой терапии на качество жизни онкологических больных раком орофарингеальной области

3.3. Влияние лучевой терапии на возникновение основных клинических проявления поражений полости рта больных раком орофарингеальной области

3.4. Гематологические изменения при лучевой терапии рака орофарингеальной области

Глава 4'. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

4.1. Влияние глутоксима на состояние рецепторов и активность митогенактивируемой (МАР-киназной) системы

4.2. Противолучевая активность глутоксима

4.3. Влияние глутоксима и интерлейкина 1 бета на пролиферативную активность клеток костного мозга

4.4. Эффективность глутоксима по восстановлению кроветворения у > облученных животных

Глава 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ГЛУТОКСИМА У

БОЛЬНЫХ РАКОМ ОРОФАРИНГЕАЛЬНОЙ ОБЛАСТИ, ПОЛУЧАВШИХ ЛУЧЕВУЮ ТЕРАПИЮ

5.1. Эффективность глутоксима как средства сопровождения радиотерапии рака орофарингеальной области

5.2. Влияние глутоксима на качество жизни больных с раком орофарингеальной области, получавших лучевую терапию

5.3. Влияние глутоксима на выраженность клинических проявлений лучевого стоматита и гематологические нарушения 87 5.3.1. Изменения гематологических показателей

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Профилактика и лечение осложнений лучевой терапии рака орофарингеальной области (клинико-экспериментальное исследование)»

В структуре онкологической заболеваемости злокачественные опухоли орофарингеальной области составляют около 4%. До настоящего времени лечение больных раком орофарингеальной области остается достаточно сложной проблемой, о чем свидетельствуют неудовлетворительные показатели 5-летней выживаемости, связанные в первую очередь с трудностями излечения больных местнораспространенными формами рака III-IV стадии, удельный вес которых составляет 70-80%. По сводным статистическим данным, 5-летняя выживаемость при III стадии составляет 3352%, при IV стадии - 5-10% (Андреев В.Г. и соавт., 2006; Красноперова Л.Д., 2007)

Большинство исследователей считают, что наиболее радикальным лечением рака орофарингеальной области остается хирургическое вмешательство (Алферов- B.C., 2000; Чиссов В.И., 2004; Laramore et al., 2001). Однако возможности самого радикального лечения имеют ряд серьезных ограничений, что связано с анатомо-физиологическими особенностями злокачественных новообразований данной области. Даже при небольших размерах опухоли требуется выполнение сложных, травматичных и расширенных операций. Поэтому в последние десятилетия одним из ведущих методов лечения злокачественных новообразований орофарингеальной области признается лучевая терапия (Уваров A.A., 1997; Андреев В.Г., Мардынский Ю.С., 1998).

При проведении лучевой терапии больным злокачественными опухолями потенциально возможны две проблемы: неполная регрессия опухоли и повреждение окружающих здоровых тканей: Характерной чертой течения лучевых повреждений слизистой оболочки полости рта является длительное, прогрессирующее течение, присоединение инфекционных осложнений, нарушений микроциркуляции, трофических и обменных процессов в облученных тканях (Голдобенко Г.В., Канаев C.B., 1997).

Лучевые повреждения слизистой оболочки нередко нивелируют достигнутые результаты лечения основного заболевания, отдаляют возможность проведения дальнейшего этапа хирургического лечения, создают риск развития послеоперационных осложнений, усугубляют психическое состояние пациентов и снижают качество их жизни в этот период (Горбунова В:А., Бредер В:В., 2000; Ионова Т.Н. и соавт., 2000; Hellbom М., 1998).

Несмотря на современные достижения медицинской радиологии, по-прежнему велика вероятность лучевого поражения больных раком орофарингеальной области, подвергающихся» лучевой терапии. Одним из основных побочных эффектов лучевой терапии являются радиационно обусловленный стоматит (эпителиит) и постлучевая гемодепрессия. Возникновение этих осложнений является одним из основных ограничений для' продолжения противоопухолевого лечения (Иваницкая В.И. и соавт., 1998): В этой связи возникает необходимость в поиске высокоэффективных средств профилактики и лечения вышеперечисленных осложнений лучевой терапии.

Актуальной задачей клинической медицины является поиск средств повышения эффективности лучевой терапии и разработка оптимальных схем их использования. Одним из немногих реальных способов повышения результативности лучевого лечения является; одновременное применение противоопухолевых препаратов, (Бойко A.B. и соавт., 1995; Бяхов М.Ю. и соавт., 2000; Galais G. et al., 1999). «Золотым» стандартом при этом считается, использование цитостатика из группы антиметаболитов - 5-фторурацила. Тем не менее 5-фторурацил обладает целым рядом- побочных эффектов, таких как развитие стоматита, тромбоцитопении, агранулоцитоза и панцитопении: Это в свою, очередь может утяжелить состояние пациентов и препятствовать тем самым дальнейшему проведению лучевой терапии.

Согласно современным представлениям иммуноориентированные препараты являются одними из перспективных средств повышения эффективности лучевой терапии (Антонов В.Г., Козлов В.К., 2004). К таким средствам, прежде всего, относят препарат глутоксим — низкомолекулярный пептид, обладающий гемо-иммуностимулирующими свойствами. Экспериментальные и клинические исследования, проведенные в последние годы, показали его достаточную эффективность в качестве средства сопровождения химиотерапии онкологических больных (Горбунова В.А. и соавт., 2003; Седакова JI.A. и соавт., 2005) Однако в литературе данные о возможности повышения эффективности лучевой терапии рака орофарингеальной области с помощью глутоксима практически отсутствуют. Отсутствуют также сведения о возможности использования регуляторных пептидов, к которым можно отнести глутоксим, для профилактики и лечения основных' осложнений лучевой терапии — стоматита и гемодепрессии. Такого рода сведения- позволили бы разработать новые подходы к повышению эффективности радикальной лучевой терапии рака орофарингеальной области, а также к профилактике и лечению осложнений проводимого лечения онкологических больных — лучевого стоматита и пострадиационной гемодепрессии.

Цель исследования: изучение эффективности применения глутоксима в качестве средства профилактики и лечения лучевых стоматитов и гемодепрессии при радикальной лучевой терапии больных раком орофарингеальной области.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Определить эффективность лучевой терапии у больных раком орофарингеальной области без и с применением иммуномодулятора глутоксим, а также ее влияние на качество жизни.

2. Оценить частоту развития и тяжесть течения лучевых стоматитов, и гемодепрессии при проведении радикальной лучевой терапии больных раком орофарингеальной области.

3. Провести экспериментальные исследования в опытах in vitro на клеточных культурах и in vivo на лабораторных животных с целью уточнения механизмов формирования, фармакологической активности глутоксима в профилактике и лечениилучевых стоматитов.

4. Экспериментально- исследовать влияние глутоксима на состояние рецепторов эпидермального фактора1 роста и активность МАР-киназной системы, а также на пролиферативную активность клеток костного мозга облученного организма.

5. Оценить клиническую эффективность глутоксима в профилактике и лечении-ранних лучевых повреждений слизистой полости рта- и нарушений гемопоэза.

Научная новизна работы:

Разработана- методика' профилактики и лечения осложнений с использованием иммуномодулятора глутоксима при проведении» радикальной лучевой терапии у больных раком орофарингеальной области, ■ применение-которой в. клинической практике' позволяет значительно улучшить непосредственные результаты лечения:

Впервые проведен, сравнительный анализ эффективности лучевой терапии при* раке орофарингеальной области^ без, и с введением глутоксима. Применение глутоксима обеспечивает повышение качества жизни больных, подвергшихся лучевому воздействию.

Доказано, что возникновение и развитие' осложнений лучевой терапии при- раке орофарингеальной- области (лучевой* стоматит и гемодепрессия) зависят от дозовой нагрузки.

Впервые показано, что применение глутоксима при проведении лучевой терапии онкологических больных обеспечивает значительное снижение выраженности клинических проявлений- лучевых стоматитов; при. его использовании не возникают постлучевые эрозии, язвы, и некрозы.

В результате экспериментальных исследований доказано, что глутоксим способствует восстановлению чувствительности рецепторов к эпидермальному фактору роста и лиганд-рецепторного взаимодействия и обеспечивает тем самым эффективность эндогенных цитокинов по 1 восстановлению процессов пролиферации в клетках костного мозга и слизистой полости рта.

Обоснована' возможность нормализации чувствительности рецепторов клеток кроветворной ткани и слизистой' полости рта к регуляторным цитокинам с помощью глутоксима.

Практическая, значимость:

Обоснована, эффективность и безопасность применения глутоксима при проведении радикальной лучевой терапии больных раком орофарингеальной области.

Использование глутоксима в качестве средства сопровождения лучевой терапии у онкологических больных позволяет повысить качество их жизни после окончания курса лечения.

Применение глутоксима' позволяет улучшить непосредственные результаты лучевой- терапии, при раке орофарингеальной области, а также значительно снизить выраженность клинических проявлений лучевого стоматита и изменений гематологических показателей.

В ходе исследований получены» данные, которые позволили вынести на защиту следующие основные положения:

1. Глутоксим является эффективным средством сопровождения, лучевой терапии рака орофарингеальной области: Применение его в период радикальной лучевой терапии-рака орофарингеальной области, практически, предотвращает или ослабляет выраженность клинических проявлений лучевого стоматита и синдрома гемодепрессии.

2. Возможными механизмами фармакологической активности глутоксима являются: нормализация чувствительности ' рецепторов к эпидермальному фактору роста с последующей стимуляцией внутриклеточной сигналпередающей митогенактивируемой протеинкиназной (MAP—киназной) системы, обеспечивающей пролиферацию, и дифференцировку кроветворных клеток и слизистой полости рта.

Апробация работы. Результаты исследования были представлены на международной научно-практической конференции «Отдаленные последствия воздействия ионизирующего излучения» (Киев, 2007), международной научной конференции «Экспериментальная и клиническая фармакология» (Минск, 2007), III съезде фармакологов России (Санкт-Петербург, 2007)

Реализация результатов исследования. Теоретические и практические результаты исследований используются в учебном процессе на кафедре рентгенологии и радиологии, военно-полевой терапии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова и на кафедре стоматологии Санкт-Петербургской медицинской педиатрической академии. Практические рекомендации, разработанные по результатам выполнения диссертационного исследования, используются в лечебном процессе клинической больницы №8 г. Санкт-Петербурга при радикальной лучевой терапии рака головы и шеи.

Материалы диссертации нашли отражение в 7 печатных работах, в том числе одна публикация в журнале, рекомендованном ВАК.

Заключение диссертации по теме «Лучевая диагностика, лучевая терапия», Антушевич, Анна Александровна

108 ВЫВОДЫ

1. Обоснованная и апробированная методика профилактики и лечения осложнений с использованием иммуномодулятора глутоксима при проведении радикальной лучевой терапии у больных раком орофарингеальной области позволяет значительно улучшить непосредственные результаты лечения рака орофарингеальной области. Количество больных с частичным и полным регрессом рака орофарингеальной области возрастает в основной группе до 83,5% (при 61,5% в контроле).

2. Радикальная радиотерапия рака орофарингеальной области с СОД=60-66 Гр в 90-100% случаев, несмотря на проводимую санацию слизистой оболочки полости рта, сопровождается развитием лучевого стоматита и у 7080% пациентов - пострадиационной гемодепрессией в виде лимфо- нейтро- и тромбоцитопении.

3. Применение глутоксима в программе радикальной радиотерапии больных раком орофарингеальной области обеспечивает повышение (с 60 до 90% по Карновскому) качества жизни пациентов, профилактику и лечение лучевого стоматита и гемодепрессии. Выраженность клинических проявлений радиоэпителиита снижается к концу периода проводимой терапии в среднем в 2-3 раза, а такие симптомы как боль в горле, сливной эпителиит, эрозии, язвы и некрозы не отмечены у больных основной группы.

4. Глутоксим способствует восстановлению чувствительности рецепторов эпидермального фактора роста (активность фосфорилирования белков рецептора ЭФР клеток А431 эпидермоидной карциномы возрастает в первые минуты и через 8 часов инкубации в среднем в 8-10 раз по сравнению с контролем). Трансактивация (лиганднезависимая активация) под влиянием глутоксима рецепторов сопровождается стимуляцией внутриклеточных сигнал-передающих систем (активность митоген- активируемых белков МАР-киназ ERK 1,2 к 12 часу наблюдения возрастает в среднем в 2-3 раза), что приводит к активации пролиферации в клетках костного мозга и слизистой полости рта.

5. Восстановление с помощью глутоксима лиганд-рецепторного взаимодействия обеспечивает эффективность эндогенных цитокинов эпидермального фактора роста и интерлейкина 1 бета (их концентрация возрастает в крови больных в период лучевой терапии в 3 и 4 раза по сравнению с исходным уровнем и снижается на фоне применения иммуномодулятора). В экспериментальных исследованиях выявлена стимуляция глутоксимом синтеза ДНК в клетках костного мозга (в 2 и 4 раза на 9 и 12 сут после облучения, соответственно). Введение глутоксима способствовало увеличению (в 2,5 раза) количества митозов в клетках белого и, меньшей степени (лишь на 30%), красного ростков костного мозга и восстановлению пула ядросодержащих клеток.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При разработке схемы лучевой терапии больным с распространенным раком орофарингеальной области для повышения ее эффективности, восстановления качества жизни пациентов, профилактики и лечения лучевых стоматитов и гемодепрессии, целесообразно применять иммуномодулятор — глутоксим.

2. Рекомендуется глутоксим вводить внутримышечно 2 мл 3%-ного раствора через 30 - 60 мин после очередной фракции облучения через день (3 раза в неделю) на протяжении всего периода радиотерапии (15 — 18 инъекций в течение 3-х месяцев).

3. Для оценки эффективности применения глутоксима при лучевой терапии онкологическим больным следует ежедневно проводить их клиническое обследование, а также определять показатели периферической крови при достижении суммарной очаговой дозы СОД 20 Гр, 40Гр и после курса облучения.

4. Включить в методику лабораторного обследования больных раком ОФО, получающих в качестве средства сопровождения лучевой терапии глутоксим, исследование уровня эпидермального фактора роста в периферической крови до начала терапии и после проведенного лечения.

5. Пересмотреть перечень лекарственных препаратов, применяемых в качестве симптоматической терапии, для оптимизации схемы их совместного применения с глутоксимом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Антушевич, Анна Александровна, 2008 год

1. Аветисов Г.М. Синдромы острой лучевой болезни. Клинические проявления, профилактика и лечение / Г.М.Аветисов, В.Г. Владимиров, С.Ф. Гончаров, В.И. Легеза, Г.Д. Селидовкин // М. ВЦМК «Защита». — 2003.-244 с.

2. Андреев В. Г., Мардынский Ю.С. Лучевое и комбинированное лечение рака гортани // Москва. — 1998. 116 с.

3. Андреев В. Г., Панкратов В. А., Рожнов В. А. и соавт. Сравнительная характеристика методик лечения больных раком гортани T3N1-3M0 при проведении самостоятельного лучевого и комбинированного лечения // Сибирс. онкол. журн. 2006. — №>1 (17). - С. 9 — 13.

4. Антонов В.Г., Козлов В.К. Патогенез онкологических заболеваний, цитоплазматические и молекулярно-генетическиемеханизмы иммунной резистентности малигнизированных клеток // Цитокины и воспаление.- 2004. Т. 3. - № 2. - С. 23-33.

5. Антонов В.Г., Антушевич А.Е., Бурова Е.Б., Василенко К.П. Возможный механизм модулирующего влияния препарата ГлутоксимП на регуляторное действие цитокинов // Цитокины и воспаление. — 2005.- №2. С.75.

6. Атауллаханов Ф.И. Каскады ферментативных реакций и их роль в биологии // Сор. Обр. Жур. 2000 - Т.6. - №7. - С 2-10.

7. Аветисов Г. М., Воронцов И. В., Грачев Н. И., и др. Оказание медицинской помощи пораженным при радиационных авариях надогоспитальном этапе: Пособие для врачей. — М. — ВЦМК»Защита». —1999.-59 с:

8. Алферов В. С. Органосохраняющее лечение рака гортани. // Материалы IV ежегодной Российской онкологической конференции. — Москва. —2000.-С. 80-81.

9. Берман А.Е., Козлова Н.И., Морозевич Г.Е. Структура и сигнальные функции интегринов//Биохимия. 2003. — Т.68. - вып. 12. — С. 1597— 1615.

10. Божкова В.П., Розанова Н.В. Современное состояние проблемы щелевых контактов и представление об их роли в развитии // Онтогенез. 1998. - Т.29. - №1. - С. 5-20.

11. Бойко A.B., Голдобенко Г.Г., канаев С.В. и соавт. Современная лучевая терапия: достижения и перспективы // Вопр. онкол. 1995. — Т. 41. -№2.-С. 83-90.

12. Бойко В.Н., Жолус Р.Б., Смирнова С.М. Использование иммуномодуляторов для профилактики и лечения лучевых поражений в эксперименте // 3-й съезд по радиац. исследованиям. Тез. докл. -Пущино. 1997. - Т.2. - С. 162 - 163.

13. Бурова Е. Б., Василенко К. П., Антонов В. Г., Никольский Н. Н. Трансактивация рецептора эпидермального фактора роста окисленным глутатионом и- его фармакологическим аналогом Глутоксимом® в клетках А431 // Докл. РАН. 2005. - Т. 40. - № 4. - С. 1—3.

14. Бурова Е. Б., Гончар И. В., Никольский Н. Н. 2003. Активация транскрипционных факторов STAT1 и STAT3 при окислительном стрессе в клетках А431 включает Sre-зависимую трансактивацию рецептора EGF // Цитология. 2003. - Т. 45. - №5. - С. 466 - 477.

15. Васин М. В. Средства профилактики и лечения лучевых поражений: Учебное пособие // М. 2001. - 312 с.

16. Владимиров В.Г., Гончаров С.Ф., Легеза В.И., Аветисов Г.М. Радиологические аспекты медицины катастроф // М. - ВЦМК1. Защита». 1997. - 219 с.

17. Власенко А.Н., Легеза В.И., Матвеев С.Ю., Сосюкин А.Е. Клиническая радиология /под ред. А.Е.Сосюкина // М. ГЭОТАР Мед.- 2008 - 324 с.

18. Гогин Е.Е., Емельяненко В. М., Бенецкий Б. А., Филатов В. И., Сочетанные радиационные поражения. // М. — ППО «Известия». — 2000.-240 с.

19. Голдобенко Г.В., Канаев C.B. Современные проблемы радиационной онкологии // Вопр. онкол. 1997. - Т.43. - № 5. - С. 481 - 487.

20. Гуляева, Л.Ф., Вавилин В.А., Ляхович В.В. Ферменты биотрансформации ксенобиотиков в химическом канцерогенезе // Новосибирск. 2000. - 84 с.

21. Горбунова В. А., Бред ер В.В. Качество жизни онкологических больных // Материалы 4 Рос. Онк. Конф. М. - 2000. - С. 125 - 127.

22. Горбунова В.А., Миндра Н.В., Осе И.В. Изучение гемостимулирующих свойств препарата Глутоксим у больных НМРЛ, получающих цитостатическую химиотерапию.// Материалы X Росс. Нац. Конгр. «Человек и лекарство». М. - 2003 - С. 489.

23. Гладилина И.А., Шабанов М.А., Нечушкин М.И. Современные подходы к терапии рака ротоглотки // Практ. онкол. — 2003. — Т.4. — №1. — С. 45 — 50.

24. Гуськова А. К. Актуальные вопросы клинической радиобиологии и пути их экспериментального разрешения // Радиационная биология. Радиоэкология. 1997. - Т. 37. - вып. 4. - С. 604 - 611.

25. Дубенский В.В. Современные аспекты эпидемиологии, патогенеза, клиники и лечения базально-клеточного рака кожи // Вестн. дерматологии и венерологии 2004. - № 6. — С. 7 — 12.

26. Иваницкая В.И., Кисличенко В.А., Гериштейн И.Г. и др. Осложнения лучевой терапии у онкологических больных // Киев. — Здоровья. — 1989.- 184 с.

27. Иванова Л;Ф., Дмитриева Н.В., Дурнов В.А. Диагностика и лечение инфекционных осложнений при фебрильных нейтропениях у детей; больных острыми лейкозами // Инфекции в онкологии. 2001. - Т.З. -№3. -- С. 34-36.

28. Иванов B.C. Заболевние пародонта // М. — Мед; информ. агенст. — 1998;.- 296 с.

29. Ионова Т.Н., Новик A.A., Сухонос Ю.А. Понятие качества жизни больных онкологического профиля // Онкология. 2000. - Т.2. — №1—2;- С. 25 27

30. Красноперова Л.Д. Ралтитрексид в химиолучевом лечении рака головы и шеи // Автореф. дис. канд. мед. наук. Уфа. - 2007. - 23 с.

31. Кропотов М.А. Срединная мандибулотомияикак средство оперативного доступа у больных местнораспространенным раком слизистой; оболочки полости рта и ротоглотки // Рос. Онкол. Журн. — 2002 . — № 2. -С. 34-37.

32. Кропотов М.А. Общие принципы лечения больных первичным раком головы и шеи // Практич. Онкол. — 2003. — Т.4, №1. С. 1 — 8.

33. Соловьев М.М. Рак слизистой оболочки полости рта и языка (резервы улучшения результатов лечения) // Практич. онкол. 2003. — Т.4, №1. — С. 31 -37.

34. Кудряшов Ю. Б. Основные принципы в радиобиологии // Радиационная биология. Радиоэкология. 2001. - Т. 41. - № 5. - С. 531 - 547.

35. Легеза В. И., Гребенюк А. Н., Бутомо Н.В., и др. Медицинские средства противорадиационной защиты: Пособие для врачей / Под ред. В. И. Легезы, А. Н. Гребенюка. // СПб. Лань. -2001.-95 с.

36. Легеза В. И., Чигарева Н. Г. Средства и методы ранней патогенетической терапии при острой лучевой болезни //Медициа катастроф. 1999. - № 2. - С. 41 - 45.

37. Легеза В.И., Чигарева Н.Г., Галлеёв И.Ш. и др. Противолучевые ёё свойства цитокинов // Медицинские аспекты радиационной и химической безопасности. — СПб. — 2004. — С. 440.

38. Луценко Е.В., Николаенко Т.В., Фельдман Н.Б. и др. Биологическая активность и терапевтический потенциал эпидермального фактора роста человека // Вопр. Биол. Мед. и фарм. Химии. 2006. - №4. - С. 5 -13.

39. Лучевая терапия в лечении рака. Практическое руководство. // Всемирная организация здравоохранения. Лондон - Нью-Йорк — Токио - Мельбурн - Мадрас. - 2000. - С. 338.

40. Манихас Г.М., Филатова Е.И., Былинская E.H. и др. Применение препарата глутоксима при сочетанной лучевой терапии местно-распространенного рака шейки матки // Российский онкологический журнал. 2008.-№1.-С. 23-28.

41. Маркина И.Г., Тупицын H.H., Андреева Л.Ю. Использование иммунофенотипирования для совершенствования диагностики и прогнозирования результатов терапии острых нелимфобластных лейкозов // РБЖ. 2002. - Т. 1- №1. - С. 3-13.

42. Михайленко А. А., Базанов Г. А., Покоровский В. И., Коненков В. И. Профилактическая иммунология. // М: — Триада. — 2003. — С. 272—278.

43. Михайлов В.В. Основы патологической физиологии (руководство для врачей) // М. Медицина. - 2001. - 703 с.

44. Мельниченко Э. М., Попруженко Т. В., Алейников О.В. и др. Клинические эффекты проявлений герпетического стоматита у детей с острым лимфобластным лейкозом // Стоматология. — 1997. — № 4. — С. 55-57.

45. Новиков А. И., Кононов А. В., Охлопков В. А. и соавт. Эффективность Глутоксима® в комплексной терапии больных каплевидной формой псориаза // Рос. журн. кожных и венерических болезней. — 2003. — №1 — С. 38-41.

46. Пачес А.И. Опухоли головы и шеи // М. — Медицина: — 2000.— 460 с.

47. Плужников Н.Н., Чиж С.Н., Юзвинкевич Л.С. и др. Оксидативный стресс. Фундаментальные и прикладные проблемы // Актуальные проблемы и перспективы развития военной медицины: Науч. тр. НИИЦ (МБЗ) ГНИИИ ВМ МО РФ. СПб. - 2000. - Т.2. - С. 193 - 223.

48. Потехина Е. С., Надеждина Е.С. Митоген-активируемые протеинкиназные каскады и участие в них 81е20-подобных протеинкиназ. // В кн.: Успехи биологической химии. Пущино. — ОНТИ ПНЦ РАН. - 2002. - Т. 42. - С. 235- 256.

49. Райхлин Н.Т., Андронова Н.В., Седакова Л.А. и соавт. Препарат дикарбамин вызывает дифференцировку опухолевых клеток эритробластоза Френд с образованием эелементов лимфоидного миелоидного и эритроидного ряда // РБЖ. -Т.4. №3. — 2005. — С. 8086.

50. Райхлин Н.Т., Горбунова В.А., Трещалина Е.М. и соавт. Механизм гемопротекторного действия дикарбамина у больных раком яичников при проведении химиотерапии // Вопросы онкологии. — 2004. — Т. 50. — №2.-С. 188-195.

51. Рафальский В.В. Клиническое применение препаратов интерферона: справочное пособие.// Смоленск. СГМА.: «Русич-Принт». — 1997. — 233 с.

52. Рогачева С. А. Экспериментальное обоснование применения цитокинов при острой лучевой болезни // Радиационная биология. Радиоэкология.- 1998.-Т. 38.- вып. 6.-С. 854-861.

53. Рождественский Л.М. Цитокины в аспекте патогенеза и терапии острого лучевого поражения // Радиационная биология. Радиоэкология.- 1997. Т. 37. - вып. 4. - С. 590-596.

54. Романов И.С. Тактика лечения местнораспространенных региональных метастазов плоскоклеточного рака головы и шеи // Автореф. дис. .канд. мед. наук. 2000

55. Симбирцев А. С. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление. 2004. - Т. 3. - № 2. - С. 12 - 16.

56. Соколова Г. Б., Синицин М. В., Кожемякин JI. А., Перельман М. И. Глутоксим в комплексной терапии туберкулеза // Антибиотики и химиотерапия. 2002. - Т.47. — С. 20—23.

57. Стромская Т.П., Рыбалкина Е.Ю. Множественная лекарственная устойчивость опухолевых клеток, обусловленная Р-гликопротеином, и их дифференцировка // Биол. мембраны. 2003. — Т.20. — №1. — С. 244255.

58. Уваров A.A. Органосохраняющие методы лечения' местнораспространенного рака орофарингеальной области // Дис. . докт. мед. наук. М. - 1997

59. Утешев Д.Б., Коростелев С.А., Сторожаков Г.И. и соавт. Ретиноевая кислота как фактор дифференцировки клеток гемопоэза.//Современная онкология. 2001. - Т.З. - №2. - С. 48-51.

60. Филатова Е.И., Былинская E.H., Алаберг С.Д. и др. Применение глутоксима в сопровождении лучевой терапии распространенного рака л шейки атки // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. Часть1.. Минск. - 2004. -С.354.

61. Ченцов Ю.С. Введение в клеточную биологию.//-М.: ИКЦ «Академкнига». 2004. — 495 с.

62. Чертков К.С., Андрианова И.Е., Андрущенко В.Н. и др. Достижения и перспективы комплексной терапии острой лучевой болезни в эксперименте // Радиац. биология. Радиоэкология. — 1999. — Т. 39. -вып. 5.-С. 563-567.

63. Чигарева Н.Г., Мясоедов А.Ф., Петкевич Н.В. и др. Интерлейкин-lß в качестве средства ранней терапии острой лучевой болезни // Фундаментальные и прикладные проблемы биотехнологии и медицины. СПб. - 2000. - С. 31.

64. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2004г. М. - 2006. - 160с.

65. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологическойпомощи населению России в 2006 году // М. 2007. - С. 178.

66. Чиссов В. И., Старинский В. В. Состояние онкологической помощи населению России в 2000 г. / Под ред. В. И. Чиссова и др // — М. — 2001. -С. 178.

67. Шемарова И. В. Роль протеинкиназных каскадов в передаче стрессовых сигналов в клетках низших эукариот // Цитология. — 2006. — Т.48. — №2. С. 95- 108.

68. Юнкеров В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев // СПб. -ВМедА.-2002.-266 с.

69. Ярилин А.А. Радиация и иммунитет. Современный взгляд на старые проблемы // Радиационная биология. Радиоэкология. — 1997. — Т. 37, вып. 4.-С. 597-603.

70. Ярилин А.А. Радиация и иммунитет. Вмешательство ионизирующих излучений в ключевые иммунные процессы // Радиационная биология. Радиоэкология. 1999.-Т. 39. -№ 1.-С. 181- 189.

71. Ang К.К. Fractionation Effects in Clinical Practice // Textbook of Radiation oncology / Ed. Leibel S.A., Phillips T.L. //Philadelphia: W.B. Saunders compani.- 1998.-P. 26-41.

72. Adachi M., Fucuda M., Nishida E. Nuclear export of MAP kinase (ERK) involves a MAP kinase kinase (MEK)-dependent active transport mechanism // J. Cell Biol. 2000. - V. 148. - № 4. - P. 849 - 856.

73. Bazzoni F., Beutler B. Tumor necrosis factor ligand and receptor families // N. Engl. J. Med. 1996. - V. 334. - P. 1717-1725.

74. Cabiscol E., Levine R. L. Carbonic anhydrase III // J. Biol. Chera. — 1995.?— V.270. P. 14 742—14 747.

75. Chu F., WardN. E., O'Brian C. A. PKC isozyme S-cys-teinylation by cystine stimulates the pro-apoptotic isozyme RKC5 and inactivates the oncogenic isozyme PKCe // Carcinogenesis. 2003. - V.24 - P. 317—325.

76. Cumming R.S., Andon N.L., Haynes P.A. et al. Protein disulfide bond formation in the cytoplasm during oxidative stress // J: Biol. Chem. 2004. -V. 279.-P. 21749-21758.

77. Davis D. A., Dorsey K., Wingfield P. T., Stahli S. J., Kaufman J., Pales H: M., Levine R. L. Regulation of HIV-1 protease activity through cysteine modification: // Biochemistry. 1996. - V. 35.-P. 2482-2488.

78. Ferletta M., Kikkawa Y., Yu T-I. et al. Opposing roles of integrin alpha6Abeta 1 and dystroglycan in'laminin-mediated extracellular signalregulated kinase activation // Mol. Biol: Ceii. 2003. - V. 14. - № 6. - P. 2088-2103.

79. Fernandes AP, Holmgren A. Glutaredoxins: glutathionedependent redox enzymes with functions far beyond a simple thioredoxin backup system // Antioxid Redox Signal. 2004. - V.6. - P. 63-74.

80. Filomeni G., Rotilio G., Ciriolo M. R. 2002. Cell signaling and the glutathione redox system. // Biochem. Pharmacol. — 2002. V. 64. — P. 1057—1064.

81. Filomeni G., Rotilio G., Ciriolo M. R. Glutathione disul-fide induces apoptosis in U937 cells by a redox-mediated p38 MAP kinase pathway // FASEB J. 2003. - V. 17. - P.64-66.

82. Fischer O. M., HartS., GschwindA., Ullrich A. 2003. EGFR signal transactivation in cancer cells // Biochem. Soc. Trans. — 2003. — V.31. P. 1203—1208.

83. Forman H.J., Torres M., Fukuto J. Redox signaling // Mol. Cell. Biochem. -2002. V. 234 - 235. - P. 49 - 62.

84. Fujiwara M., Okayasu I., Takemura T. Telomerase activity significantly correlates with chromosome alterations, cell differentiation, and proliferation in lung adenocarcinomas // Mod. Pathol. 2000. - V.13. - № 7. - P. 723729.

85. Herodin F. Cytokine-based treatment of accidentally irradiated victims and new approaches / F. Herodin, M. Drouet // Experim. Hematol. 2005. - V. 33.-№ 10.-P. 1071-1080.

86. Glasow A., Prodromou N., Xu K. et al. Retinoids and myelomonocytic growth factors cooperatively activate RARA and induce human myeloid leukemia cell differentiation via MAP kinase pathways // Blood. 2005. -V. 105.-№1.-P. 341-349.

87. Gamou S., Shimizu N. Hydrogen peroxide preferentially enhances the tyrosine phosphorylation of epidermal growth factor receptor // FEBS Lett. -1995. -V. 357. -R161-164.

88. Gschwind A., Hart S., Fischer O. M., Ullrich A. TACE cleavage of proamphiregulin regulates GPCR-induced proliferation and motility of cancer cells // EMBO J. 2003. - V.22.-P. 2411-2421.

89. Gschwind A., Zwick E., Prenzel N., et al. Cell communication networks: epidermal growth factor receptor transactivation as the paradigm for interreceptor signal transmission // Oncogene. — 2001. V.20. - P. 1594— 1600.

90. Gu Y., Zou Y., Aikawa R., Hayashi D., Kudoh S., Yamauchi T., UozumiH., ZhuW., Kadowaki T., Yazaki Y., Komuro I. Growth hormone signalling and apoptosis in neonatal rat cardiomyocytes // Mol. Cell. Biol. 2001. - V. 223. P.35—46.

91. Guan J.L. Role of focal adhesion kinase in integrin signaling // Int. J. Biochem. Cell Biol. 1977. -V. 29. - № 1. - P. 1085 - 1096.

92. GutkindJ. S. Cell growth control by G protein-coupled receptors: from signal transduction to signal integration // Oncogene. — 1998. — V. 17. — P. 1331— 1342.

93. Jaaro H., Rubinfeld H., Hanoch T., Seger R. Nuclear translocation of mitogen-activated proteinkinase kinase (MEK 1) in response to mitogenic stimulation. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1997. - V. 94. - № 4. P. 3742 -3747.

94. Jordan P.A., Gibbins J.M., Extracellular Disulfide Exchange and the Regulation of Cellular Function // Antioxid. Redox Signal. 2006. — V. 8. -№3/4. -P. 312-324.

95. Karnofsky D.A., Burchenal J.H. The Clinical Evaluation of Chemotheraputic in Cancer // In MacLeod C.M. (Ed), Evalution of Chemotherapeutic Agents. Columbia Univ Press. 1949. - P. 196

96. Klatt P., Lamas S. Regulation of protein function by S-glutatniolation in response to oxidative and nitrosative stress // Eur. J. Biochem. 2000. — V. 267. - P. 4928 - 4944.

97. KnebelA., RahmsdoriH. J., Ullrich A., Herrlich P. De-phosphorylation of receptor tyrosine kinases as target of regulation by radiation, oxidants or alkylating agents// EMBO J. 1996. - V. 15.-P. 5314-5325.

98. Kunisada M., Budiyanto A., Bito T. et al. Retinoic acid suppresses telomerase activity in HSC-1 human cutaneous squamous cell carcinoma // Br. J. Dermatol. -2005. -V. 152. -№3. P. 435^43.

99. Laramore G.E., Coltrera M.D., Karen J.H. Tumors of Head and Neck // Clinical Oncology. 8th ed. / Ed. Rubin Ph. // Philadelphia.: W.B. Saunders compani. 2001. - P. 405-461.

100. Le Blanc M., Giri P.G.S. et al. Chemoradiotherapy vs. radiotherapy in patients with advanced nasopharyngeal cancer: phase III randomized Intergroup Study 0099 // J. Clin. Oncol. 1998. - V.16. - P. 1310-1317.

101. Liebmann C. Regulation of MAP kinase activity by pep-tide receptor signalling pathway: paradigms of multiplicity // Cell. Signalling. 2001. -V.13. - P. 777—785.

102. Masciulli R., Testa U., Barberi T. et al. Combined vitamin D3/retinoic acid induction of human promyelocytic cell lines: enhanced phagocytic cell maturation and hybrid granulomonocytic phenotype // Cell Growth Differ. -1995. -V. 6. -№5.-P. 493-503.

103. Matsui W., Smith B., Vala M. et al. Requirement for myeloid growth factors in the differentiation of acute promyelocytic leukemia // Br. J. Haematol. — 2005. — V.128. -№6. P. 853-862.

104. Chapel A.et al. Mesenchymal stem cells home to injured tissues when co-infused with hematopoietic cells to treat a radiation-induced multi-organ failure syndrome // J. Genet. Med. 2003. - V. 5. - № 12. - P: 1028-1038.

105. McLaughin M. P., Mendenhall W. M., Million Rl R., Foote R. L. Oral Cavity Cancers // Clinical radiation oncology / Ed. Gunderson L. L. and Tepper J. E. New York: Churchill Livingstone. - 2000. - P. 428^53.

106. Mornson W. H., Garden A. S., Aug K. K. Oropharyngeal Cancer // Clinical radiation oncology / Ed. Gunderson L. L. and Tepper J. E. // New York, Churchill Livingstone. 2000. - P. 454^70.

107. Moulder J.E. Post-irradiation approaches to*treatment of radiation injuries in the context of radiological terrorism and radiation accidents: a review // Intern. J. Radiat. Biol. 2004. - V. 80. - № 1. p. 3 -10.

108. Moulder J.E. Pharmacological intervention to prevent or ameliorate chronic radiation injury // Semin. Radiat. Oncol. 2003. - V. 13. - № 1. - P. 73 -84.

109. McBride W.H. et al. A sense of danger from radiation // Radiat. Res. 2004. -V. 162,- № l.p. 1-19.

110. Dent P. et al. Stress and radiation-induced activation of multiple intracellular signaling pathways // Radiat. Res. 2003. - V. 159. - № 2. - P. 283-300.

111. Hao J. Effects of recombinant human interleukin 11 on thrombocytopenia and neutropenia in irradiated rhesus monkeys // Radiat. Res. — 2004. V. 162,-№2.-P. 157-163.

112. Moro A., Perea S., Pantoja C. et al. IFNalpha 2b induces apoptosis and proteasome-mediated degradation of p27Kipl in a human lung cancer cell line // Oncol. Rep. 2001. - V.8. - №2. - P.425-429.

113. Meister A. Glutathione metabolism and its selective modification // J. Biol. Chem. 1988. - V. 263 - P. 17205 - 17208.

114. Neta R. Modulation of radiation damage by cytokines // Stem. Cells. 1997. -V. 9.-P. 87-94i

115. Otterbein L.E., Choi A.M.K. Heme oxygenase: colors of defense against cellular stress // Am J. Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2000. - V. 279. -№6.-P. 1029-1037.

116. Paolicchi A., Dominici S., Pieri L. Glutathione catabolism as a signaling mechanism // Biochem. Pharmacol. 2002. - V. 64. - P. 1027 - 1035.

117. Pendino F., Flexor M., Delhommeau F. et al. Retinoids down-regulate telomerase and telomere length in a pathway distinct from leukemia cell differentiation // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2001. - V. 98. - №12. - P. 6662-6667.

118. Peters L.J. The efficacy of postoperative radiotherapy for advanced head and neck cancer: quality of the evidence // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1998.-V.40.-P. 527-528.

119. Pompella A., Visvikis A., Paolicchi A., De Tola V., Casini A. F. The changing faces of glutathione, a cellular protagonist // Biochem. Phermacol. -2003.-V.66.-P. 1499-1503.

120. Stuschke M., Thames H.D. Hyperfractionated radiotherapy of human tumors: overview of the randomized clinical trials // Int. J. Radiat. Oncol. Biol'. Phys. 1997 - V.37. - P. 259-267.

121. Szeps M., Erickson S., Gruber A. et al. Effects of interferon-alpha on cell cycle regulatory proteins in leukemic cells.//Leuk. Lymphoma. 2003. - V. 44.-№6.-P. 1019-1025.

122. Tew KD, Redox in redux: Emergent roles for glutathione S-transferase P ? (GSTP) in regulation of cell signaling and. S-glutathionylation,// Biochem.

123. Pharmacol. 2006. - V. 6. - P. 1 - 13

124. Wang X., Martindale J.L., Lui Y., Horlbrook N. J. The cellular response to oxidative stress: influences mitogen-activated protein kinase signaling pathways on cell survival // Biochem. J. 1998. - V. 333. - P. 291 - 300.

125. Ward N. E., Pierce D. S., Chung S. E. et al. Irreversible inactivation of proteine kinase C by glutathione // J. Biol. Chem. 1998. - V. 273. - P. 12 558—12 566.

126. Wigington D.P., Urben C.M., Strugnell S.A. et al. Combination study of l,24(S)-dihydroxyvitamin D2 and chemotherapeutic agents on human breast and prostate cancer celHines // Anticancer Res. 2004. - V.5. - P. 29052912.

127. Yao Z., Flach L, Raviv Z. et al. // Non-regulated and stimulated mechanisms cooperate in the nuclear accumulation of MEK 1 // Oncogene. — 2001. V. 20.-P. 7588-7596.i