Биофармацевтический анализ генетически детерминированной ферментативной активности метаболических систем организма человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат химических наук Шитова, Наталья Сергеевна

• Шитова, Наталья Сергеевна
• кандидат химических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат химических наук Шитова, Наталья Сергеевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Глава 1 БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ: ФАРМАКОКИНЕТИКА И БИОТРАНСФОРМАЦИЯ (Литературный обзор).

1.1 Фармакокинетические подходы к изучению генетически детерминированных биохимических процессов метаболизма лекарственных веществ.

1.2 Методы биофармацевтичекого анализа в оценке активности ферментов метаболизма лекарственных веществ.

1.3 Целенаправленная регуляция ферментативной активности ферментов.

Глава 2 ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Постановка задач исследования.

2.2 Аппаратура, объекты и техника эксперимента.

Глава 3 РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ТЕСТ-ПРЕПАРАТОВ ПРОЦЕССОВ АЦЕТИЛИРОВАНИЯ И ОКИСЛЕНИЯ В

БИОЛОГИЧЕСКИХ ЖИДКОСТЯХ.

3.1 Спектрофотометрическое определение гидразида изоникотиновой кислоты в виде производного с метаванадатом аммония . 51 ^ 3.2 Спектрофотометрическое определение антипирина в слюне в г виде нитрозопроизводного.

Глава 4 МЕТОДЫ БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА В ОЦЕНКЕ ГЕНЕТИЧЕСКИ ДЕТЕРМИНИРОВАННОЙ

ФЕРМЕНТАТИВНОЙ АКТИВНОСТИ.

4.1 Разработка неинвазивных методов оценки активности N-ацетилтрансферазы. ф 4.2 Разработка неинвазивных методов определения активности микросомальных оксидаз печени человека на основе оценки содержания антипирина в слюне.

4.3 Оценка активности холинэстеразы крови человека при использо-^ вании спектрофотометрического детектирования аналитических реакций.

Глава 5 БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ В ЦЕЛЕНАПРАВЛЕН-^ НОЙ РЕГУЛЯЦИИ ФЕРМЕНТАТИВНОЙ АКТИВНОСТИ И ЕЕ

ОЦЕНКА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ

СОСТОЯНИЯХ.

5.1 Влияние различных лекарственных средств на фармакокинетику тест-препаратов процесса ацетилирования.

5.2 Оценка активности генетически детерминированных ферментативных систем организма человека и их сопоставительный анализ.

5.3 Фармакокинетика тест-препаратов ацетилирования и окисления при различных патологических состояниях.

5.3.1 Генетически детерминированные процессы ацетилирования у больных с хирургическими инфекциями.

5.3.2 Фармакокинетика ацетилирования и окисления у больных сахарным диабетом 2 типа.

5.3.3 Оценка фенотипа ацетилирования у больных ангиной на фоне базисной терапии и приеме ксимедона.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Биофармацевтический анализ генетически детерминированной ферментативной активности метаболических систем организма человека»

Актуальность темы. Для осуществления эффективного и безопасного применения лекарственных средств (JIC) необходимо всестороннее изучение механизма качественных и количественных изменений лекарственных веществ (JIB) в биологических жидкостях организма человека, а также оценка влияния различных факторов на фармакокинетику JIB при использовании современных методов биофармацевтического анализа.*

Генетически детерминированные особенности организма могут существенно влиять на все этапы фармакокинетики и метаболизма лекарственного препарата. В связи с этим совершенствование применения лекарственных препаратов включает индивидуальную оптимизацию режимов их дозирования на основе комплексной оценки фармакокинетических параметров и особенностей биотрансформации, а также проведение терапевтического мониторинга лекарств. При этом для решения комплекса проблем, связанных с разработкой новых методов биофармацевтического анализа ЛВ, весьма перспективным является использование фармакокинетических подходов для оценки генетически детерминированных процессов метаболизма лекарственных препаратов в организме человека.

Большинство JIC подвергается биотрансформации путем протекания окислительных процессов с участием генетически детерминированной ферментативной системы цитохромов Р450, а процессы метаболизма аминосо-держащих ЛВ в организме катализируются ферментом N-ацетилтрансфе-разой (NAT). В связи с этим особую значимость для биофармацевтических исследований приобретает изучение фармакокинетики ЛВ, являющихся тест-препаратами этих генетически детерминированных процессов. В тоже время биосубстраты являются сложными по составу матрицами, представляющими В руководстве диссертационной работой принимал участие доктор химических наук, член-корреспондент РАЕН, профессор Гармонов Сергей Юрьевич собой совокупность соединений различной природы.

Ряд факторов приводит к вариабельности фармакокинетических параметров JIC. К ним можно отнести индукцию и репрессию ферментов биотрансформации, а также формирование определенных фенотипов под действием ряда патологических факторов. Эти факторы позволяют прогнозировать пути регулирования фенотипов ацетилирования и окисления для оптимизации дозирования JIC на основе оценки индивидуальных фармакокинетических профилей, что существенно повысит эффективность и безопасность фармакотерапии различных заболеваний.

Цель работы состояла в разработке комплекса методов биофармацевтического анализа тест-препаратов генетически детерминированных ферментативных процессов ацетилирования и окисления в организме человека, а также оценке влияния различных факторов на фармакокинетику этих лекарственных веществ.

Диссертационная работа выполнялась при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект № 03-03-96241) и Академии наук Республики Татарстан (проекты 09-9.2-112/2003, 09-9.2-112/2004, 099.2-275/2005).

Научная новизна:

- на основании систематического исследования аналитических реакций тест-препаратов ацетилирования и окисления выявлены факторы повышения избирательности и чувствительности биофармацевтического анализа этих лекарственных веществ в биологических жидкостях организма человека;

- обоснованы и установлены условия аналитических определений в биофармацевтическом анализе гидразида изоникотиновой кислоты и антипирина, выработаны критерии выбора аналитических реагентов при дериватизации этих соединений;

- разработаны методы косвенного определения активности N-ацетилтрансферазы и цитохромов Р450 путем изучения фармакокинетики гидразида изоникотиновой кислоты и антипирина в слюне и моче при использовании спектрофотометрического детектирования их производных с аналитическими реагентами, также обосновано их использование для оптимизации фармакотерапии и в предиктивной медицине;

- впервые изучена фармакокинетика гидразида изоникотиновой кислоты при совместном приеме с иммуномодулятором ксимедоном, при этом выявлено индукционное влияние ксимедона на активность фермента N-ацетилтрансферазы;

- впервые установлены доза-зависимые и временные схемы введения ксимедона человеку с целью получения максимального эффекта индукции процессов ацетилирования;

- изучена фармакокинетика тест-препаратов ацетилирования и окисления при сахарном диабете 2 типа, у больных с хирургической инфекцией и ангинами, при этом установлены пути целенаправленного регулирования активности ферментов при этих патологических состояниях для оптимизации терапии;

- изучены закономерности соотношения фенотипов ацетилирования и окисления у здоровых людей, а также установлено достоверное повышение активности сывороточной холинэстеразы у сверхмедленных ацетиляторов по сравнению с другими типами ацетилирования.

Практическая значимость. Разработан комплекс методик установления фенотипа ацетилирования на основе спектрофотометрического определения содержания свободного гидразида изоникотиновой кислоты при экскреции с мочой из организма человека. Разработаны методики чувствительного и избирательного спектрофотометрического определения антипирина в слюне человека. Методы рекомендованы и апробированы в клинических условиях при оптимизации безопасной дозировки JIB, оценки риска интоксикации, побочных явлений при фармакотерапии.

Предложен новый индуктор NAT - отечественный иммуномодулятор ксимедон. Доза-зависимые и временные схемы введения ксимедона использованы в лечении сахарного диабета 2 типа, у больных с хирургической инфекцией и ангинами с целью получения оптимального лечебного эффекта.

Результаты работы используются в фармакокинетических исследованиях (Казанский государственный медицинский университет), для обеспечения медицинской защиты личного состава (Министерство обороны РФ) и внедрены в лечебную практику Республиканской клинической больницы Татарстана (Казань), Казанской городской инфекционной клинической больницы, поликлиники Казанского Научного Центра Российской академии наук.

Экспериментальные результаты и выводы на их основе использованы в учебном процессе Казанского государственного технологического университета в дисциплине "Контроль качества лекарственных препаратов".

На защиту выносится:

• Результаты исследования и подбор оптимальных условий спектрофото-метрического определения тест-маркеров ацетилирования и окисления с аналитическими реагентами.

• Методики биофармацевтического анализа гидразида изоникотиновой кислоты и антипирина в биологических жидкостях организма человека.

• Данные по фармакокинетике гидразида изоникотиновой кислоты и антипирина при их экскреции слюной и мочой в организме человека.

• Способы определения фенотипа ацетилирования и окисления при изучении фармакокинетики тест-препаратов гидразида изоникотиновой кислоты и антипирина в слюне и моче пациентов и результаты их применения в клинических условиях.

• Данные по фармакокинетике гидразида изоникотиновой кислоты при совместном приеме с иммуномодулятором ксимедоном и доза-зависимые и временные параметры индуцирующего эффекта ксимедона на активность N-ацетилтрансферазы.

• Данные по фармакокинетике тест-препаратов ацетилирования и окисления при сахарном диабете 2 типа, у больных с хирургической инфекцией и ангинами.

• Закономерности соотношения фенотипов ацетилирования и окисления у здоровых людей, а также активности сывороточной холинэстеразы у быстрых и медленных ацетиляторов.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на I Международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность» (Москва, 2004), IV Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2004), II Всероссийском симпозиуме «Тест-методы химического анализа» (Саратов, 2004), II Международной научно-практической конференции «Экология: образование, наука, промышленность и здоровье» (Белгород, 2004), XII Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005), IV Терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2005), XIII Международной научной конференции «Ферменты микроорганизмов: структура, функции, применение» (Казань, 2005), VI Республиканской научной конференции «Актуальные экологические проблемы Республики Татарстан» (Казань, 2005).

Публикации: по материалам диссертации опубликовано 6 статей, 8 тезисов докладов и подана заявка на патент РФ.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения; литературного обзора; четырех глав экспериментальной части, в которых описана аппаратура, объекты, техника эксперимента и изложены результаты с их обсуждением; выводов; заключения; списка используемой литературы. В приложении представлены акты использования результатов диссертационной работы.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Шитова, Наталья Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. Выявлены факторы повышения избирательности и чувствительности биофармацевтического анализа тест-препаратов генетически детерминированных процессов ацетилирования и окисления в биологических жидкостях организма человека. Обоснованы и установлены условия аналитических определений в биофармацевтическом анализе гидразида изоникотиновой кислоты и антипирина, выработаны критерии выбора аналитических реагентов при дериватизации этих лекарственных веществ в биологических жидкостях и использовании спектрофотометрического детектирования.

2. Разработаны методы косвенного определения активности N-ацетил-трансферазы и цитохромов Р450 путем изучения фармакокинетики гидразида изоникотиновой кислоты и антипирина в слюне и моче при использовании спектрофотометрического детектирования их производных с аналитическими реагентами различных классов. Обосновано использование методов биофармацевтического анализа для оптимизации фармакотерапии и в предиктивной медицине.

3. Впервые изучена фармакокинетика гидразида изоникотиновой кислоты при совместном приеме с иммуномодулятором ксимедоном, при этом выявлено индукционное влияние ксимедона на активность N-ацетилтрансферазы. Установлены доза-зависимые и временные схемы введения ксимедона человеку с целью получения максимального эффекта индукции процессов ацетилирования.

4. Устанвлены фармакокинетические параметры тест-препаратов ацетилирования и окисления при сахарном диабете 2 типа, у больных с хирургической инфекцией и ангинами. Выявлены пути целенаправленного регулирования активности ферментов при этих патологических состояниях для оптимизации применения лекарственных средств.

5. Проведена оценка соотношения фенотипов ацетилирования и окисления у здоровых людей, а также установлено достоверное повышение активности сывороточной холинэстеразы у сверхмедленных ацетиляторов по сравнению с другими типами ацетилирования.

124

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Приведенные результаты, таким образом, показывают высокую эффективность использования косвенных методов определения ферментативной активности генетически детерминированных метаболических систем в биофармацевтических исследованиях лекарственных веществ. Важную роль играют с точки зрения чувствительности и селективности биофармацевтического анализа лекарственных веществ в биологических жидкостях организма человека реакции получения производных определяемых компонентов. Они расширяют возможности использования различных реакций дериватизации в биофармацевтическом анализе за счет усиления хромофорных и других свойств аналита.

Вариации методов оценки тест-препаратов ацетилирования и окисления, а также сывороточной холинэстеразы позволяют регулировать соотношение информативности и экономичности при биофармацевтическом анализе лекарственных веществ в матрице сложного состава.

Разработанный комплекс неинвазивных, доступных для практики методов оценки фенотипа ацетилирования и окисления может быть легко адаптирован к клиническим условиям и использован для разработки индивидуальных схем дозирования лекарств, ранней досимптоматической диагностики заболеваний, оценки риска побочных эффектов. При этом предложенные методы оценки биохимического фенотипа существенно дополняют молекулярно-генетические и цитогенетические аналитические технологии, а в ряде случаев служат им реальной альтернативой, поскольку проявление токсических и патологических эффектов является следствием фенотипи-ческих особенностей организма.

Полученные результаты указывают на перспективность дальнейшего развития работы в рамках использования комплекса разработанных методов для исследования влияния различных фармацевтических факторов на фармакокинетику тест-препаратов ацетилирования и окисления.

123

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Шитова, Наталья Сергеевна, 2005 год

1. Холодов J1.E. Клиническая фармакокинетика / JI.E. Холодов, В.П. Яковлев.- М.: Медицина, 1885. 464 с.

2. Куценко С.А. Основы токсикологии. Санкт-Петербург: Фолиант, 2004. -720 с.

3. Nebert D.W. Human drug-metabolizing enzyme polymorphisms: effects on risk of toxicity and cancer / D.W. Nebert, R.A. McKinnon, A. Puga // DNA Cell Biol. -1996.-V. 15.-P. 273 -280.

4. Evans D.A.P. Pharmacogenetics of Drug Metabolism. N.Y.: John Wiley and Sons Inc. - 1992.-34 p.

5. Kadlubar F.F. Biochemical individuality and its implications for drug and carcinogen metabolism: recent insights from acetyltransferase and cytochrome P4501A2 phenotyping and genotyping in humans // Drug Metab Rev. 1994. - V. 26.-P. 37-46.

6. Oesch F. The apparent ubiquity of epoxide hydrolase in rat organs / F. Oesch, H. Glatt, H. Schimassmann // Biochem. Pharmacol. 1977. - V. 26. - P. 603 - 607.

7. Nebert D.W. Ethnic and genetic differences in metabolism genes and risk of toxicity and cancer / D.W. Nebert, A.L. Roe // Sci. Total Environ. 2001. - V. 274. -P. 93 - 102.

8. Kohut A. Genetic polymorphism of enzymes and changes in the effect of drugs / A. Kohut, I. Kalina // Slovakofarma Rev. 1998. - V. 8. - № 4. - P. 141 - 146.

9. Краковский М.Э. Изучение in viva активности ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества, при некоторых патологических состояниях / М.Э. Краковский, Аширметов А.Х. // Вопросы медицинской химии. 1985. - Т. 31. - Вып. 1. - С. 76 - 79.

10. Messina E.S. A major role for CYP2A6 in nicotine C-oxidation by human liver microsomes / E.S. Messina, R.F. Tyndale, E.M. Sellers // J. Pharmacol. Exp. Ther.- 1997.-V. 282.-P. 1608- 1614.

11. Omiecinski C.J. Human peripheral lymphocytes as indicators of microsomal epoxide hydrolase activity in liver and lung / C.J. Omiecinski, L. Aicher, R. Holubkov, H. Checkoway // Pharmacogenetics. 1993. - V. 3. - P. 150 - 158.

12. Miles J.S. Identification of the human liver citochrome P-450 responsible for coumarin 7-hydroxylase activity / J.S. Miles, A.W. McLaren, L.M. Forrester, M.J. Glancey, M.A. Lang, C.R. Wolf// Biochem. J. 1990. - V. 267. - P. 365 - 372.

13. Etter H. Rotation and interaction with epoxide hydrolase of P-450 in proteoliposomes / H. Etter, C. Richter, Y. Ohta, K.H. Winterhalter, H. Sasabe, S. Kawato //J. Biol. Chem. 1991. - V. 266. - P. 18600 - 18605.

14. Gonzalez F.J. Role of human cytochromes P450 in the metabolic activation of chemical carcinogens and toxins / F.J. Gonzalez, H.V. Gelboin // Drug Metab Rev. 1994.-V. 26.-P. 165 - 183.

15. Lancaster J.M. Microsomal epoxide hydrolase polymorphism as a risk factor for ovarian cancer / J.M. Lancaster, H.A. Browniee, D.A. Bell, A. Futreal, J.R. Marks, A. Berchuck, R.W. Wiseman, J.A. Taylor // Mol. Carcinogenesis. -1996. -V. 17.-P. 160- 162.

16. Iyer L. Pharmacogenetics and cancer chemotherapy / L. Iyer, M.J. Ratain // European J. Cancer. 1998. - V. 34. - № 10. - P. 1493 - 1499.

17. Сергеев В.И. Очерки биохимической фармакологии / В.И. Сергеев, П.А. Галенко-Ярошевский, H.JI. Шимановский- М: РЦ Фармедонф, 1996. 384 с.

18. Макаров В.А. Фармакология сульфаниламидных препаратов. Фармакокинетика, фармакодинамика, химиотерапия. / В.А. Макаров, А.Н. Кудрин, В.П. Черных, С.М. Дроговоз Киев: Здоров'я, 1982. - 144с.

19. Мирошниченко И.И. Основы фармакокинетики. М.: издательский дом ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 200 с.

20. Каркищенко И.И. Фармакокинетика / И.И. Каркищенко, В.В. Хоронько, С.А. Сергеева, В.И. Каркищенко. Ростов-на-Дону: Феникс, 2001. - 284с.

21. Routledge P.A. Pharmacokinetics in children // J. Antimicrob. Chemother. -1994.-V. 34 (A).-P. 19-24.

22. Соловьев В.Н. Фармакокинетика: Руководство / В.Н. Соловьев, А.А. Фирсов, В.А. Филов. М.: Медицина, 1980. - 347 с.

23. Фирсов А.А. Клиническая фармакокинетика и оптимальный режим внутривенного введения ампицилина у детей / А.А. Фирсов, Г.Ф. Панкова // Антибиотики. 1981. - № 2. - С. 114 - 118.

24. Gonzalez F.J. Human cytochromes P450: problems and prospects // Trends Pharmacol Sci. 1992.-V. 13.-P. 346 - 352.

25. Gonzalez F.J. Cytochromes P450 expression systems / F.J. Gonzalez, K.R. Korzekwa // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1995. - V. 35. - P. 369 - 390.

26. Joseph P. NAD(P)H: quinone oxidoreductase 1 (DT-diaphorase): expression, regulation and role in cancer / Joseph P., Xie Т., Xu Y., Jaiswal A.K. // Oncol. Res. 1994. - V. 6. - P. 525 - 532.

27. Oesch F. Mammalian epoxide hydrolases: Inducible enzymes catalyzing the inactivation of carcinogenic and cytotoxic metabolites derived from aromatic and olefinic compounds // Xenobiotica. 1973. - V. 3. - P. 305 - 340.

28. Rosvold E.A. Identification of an NAD(P)H:quinone oxidoreductase polymorphism and its association with lung cancer and smoking / E.A. Rosvold, K.A. McGlynn, E.D. Lustbader, K.H. Buetow // Pharmacogenetics. 1995. - V. 5. -P. 199-206.

29. Guengerich F.P. Cytochromes P450 of human liver. Classification and activity profiles of the major enzymes. Advances in drug metabolism in man. Luxembourg,

30. Office for the Official Publications of the European Communities, 1995. P. 179 -231.

31. Yamano S. CYP2A3 gene product catalyes, coumarin 7-hydroxylation in human liver microsomes / S. Yamano, J. Tatsuno, F.J. Gonzales // Biochemistry. -1990.-V. 29.-P. 1322 1329.

32. Kupfer A. Pharmacogenetics of mephenytoin: a new drug hydroxylation polymorphisms / A. Kupfer, R. Presig // Europ. J. Clin. Pharmacol. 1984. - V. 26. -P. 753 -677.

33. Rausy J.L. Risk assessment: toxicity from chemical exposure resulting from enhanced expression of CYP2E1 // Toxicology. 1995. - V. 105. - P. 217 - 223.

34. McCracken N.V. Cotinine formation cDNA-expressed human cytochrome P450 / N.V. McCracken, S. Cholerton, J.R Idle // Med. Sci. Res. 1992. - V. 20. -P. 877 - 878.

35. Skjelbo E. Inhibitors of imipramine metabolism by human liver microsomes / E. Skjelbo, K. Brosen // Brit. J. Clin. Pharmacol. 1992. - V. 34. - P. 556 - 561.

36. Scott J. Pharmacogenetics of tolbutamide metabolism in humans / J. Scott, P.L. Poffenbarger // Diabetes. 1978. - V. 28. - P. 41 - 51.

37. Рудая H.B. Состояние системы ферментов микросомального окисления в зависимости от ацетилтрансферазной активности / Н. В. Рудая, О. Е. Сиваченко // Укр. биохим. журн. 1993. - Т. 65. - № 6. - С. 108 - 110.

38. Гуляева Л.Ф. Ферменты биотрансформации ксенобиотиков в химическом канцерогенезе: Аналитический обзор / Л.Ф. Гуляева, В.А. Вавилин, В.В. Ляхович Новосибирск: ГПНТБ, 2000 - 90 с.

39. IPCS Environmental Health Criteria 119: Principles and methods for the assessment of nephrotoxicity associated with exposure to chemicals. Geneva: World Health Organization, International Programme on Chemical Safety. -1991. -266 p.

40. Goldstein J.A. Biochemistry and molecular biology of the human CYP2C subfamily / J.A. Goldstein, S.M.F. de Morais // Pharmacogenetics. 1994. - V. 4. -P. 285 - 300.

41. Guengerich F.P. Catalytic selectivity of human cytochrome P450 enzymes: relevance to drug metabolism and toxicity // Toxicol. Lett. 1994. - V. 70. - P. 133 - 138.

42. Goldstein J.A. Biochemistry and molecular biology of the human CYP2C subfamily / J.A. Goldstein, S.M.F. de Morais // Pharmacogenetics. 1994. - V. 4. -P. 285 - 299.

43. Blum M. Human arylamine N-acetyltransferase genes: isolation, chromosomal localization, and functional expression / M. Blum, D.M. Grant, W. McBride, M. Heim, U.A. Meyer // DNA Cell. Biol. 1990. - V. 9. - P. 193 - 203.

44. Гуляева Л.Ф. Микросомная монооксигеназная система живых организмов в биомониторинге окружающей среды: Аналитический обзор / Л.Ф. Гуляева, А.Ю. Гришанова, О.А. Громова. Новосибирск: ГПНТБ, 1994 - 98 с.

45. Evans D.A. N-acetyltransferase. Pharmacogenetics of drug metabolism. New York: Pergamon Press, 1992. - P. 95 - 178.

46. Grant D.M. Monomorphic and polymorphic human arylamine N-acetyltransferases: a comparison of liver isozymes and expressed products of twocloned genes / D.M. Grant, M. Blum, M. Beer, U.A. Meyer // Mol. Pharmacol. -1991.-V. 39.-P. 184-191.

47. Grant D.M. Detection of a new polymorphism of human arylamine N-acetyltransferase NAT1 using p-aminosalicylic acid as an in vivo probe / D.M. Grant, P. Vohra, Y. Avis, A. Ima // J. Basic Clin. Physiol. Pharmacol. 1992. - V. 3.-P. 244-238.

48. Grant D.M. Monomorphic and polymorphic human arylamine N-acetyltransferases: a comparison of liver isozymes and expressed products of two cloned genes / D.M. Grant, M. Blum, M. Beer, U.A. Meyer // Mol. Pharmacol. -1991.-V. 39.-P. 184- 191.

49. Алексеев Ю.В. Исследование общей ацетилирующей способности организма у больных розацеа / Ю.В. Алексеев, С.П. Гладких, A.JL Машкиллейсон, Р.Д. Алтынбаева, O.JI. Евстафьева,,В.С. Мыскин // Вестник дерматологии и венерологии. 1985. - № 10. - С. 21 - 22.

50. Sugamori K.S. Generation and Functional Characterization of Arylamine N-Acetyltransferase Natl/Nat2 Double-Knockout Mice / K.S. Sugamori, S. Wong, A. Gaedigk, V. Yu, H. Abramovici, R. Rozmahel, D.M. Grant / Mol. Pharmacol. -2003.-V. 64.-P. 170-179.

51. Hearse D.J. Multiple N-acetyltransferases and drug metabolism. Tissue distribution, characterization and significance of mammalian N-acetyltransferase / D.J. Hearse, W.W. Weber // Biochem J. 1973. - V. 132. - P. 519 - 526.

52. Lopez T.G. Isoniazid acetylation, its relation to genetic and environmental altitude factors / T. G. Lopez, M.L.N, de Claure // Arch. Biol. Med. Exp. (Santiago). 1987. -V. 20. - № 1. - P. 13 - 19.

53. Augustynowicz-Kopec E. Bioavailability of isoniazid in healthy volunteers-fast and slow INH acetylators / E. Augustynowicz-Kopec, Z. Zwolska, H. Niemirowska-Mikulska // Pneumonolto Alergolio Pol. 2002. - V. 70. - №3-4.-P. 167 - 179.

54. Машковский М.Д. Лекарственные средства. T.2. -M.: Новая Волна, 2000. 648с.

55. Проблемы медицинской генетики. М.: Медицина, - 1970. - 256 с.

56. Clark D.W. Genetically determined variability in acetylation and oxidation. Therapeutic implications // Drugs. 1985. - V. 29. - № 4. - P. 342 - 375.

57. Kalov W. Pharmacodenetics: Heredi ty and the Response to Grunds. -Philadelphia. 1962. - 224 p.

58. Evans D.A.P. The association of the slow acetylator phenotype with bladder cancer / D.A.P. Evans, L.C. Eze, E.J. Whitney // J. Med. Genet. 1983. - V. 20. -P. 330 -333.

59. Grant D.M. Detection of a new polymorphism of human arylamine N-acetyltransferase NAT1 using p-aminosalicylic acid as an in vivo probe / D.M. Grant, P. Vohra, Y. Avis, A. Ima // J. Basic. Clin. Physiol. Pharmacol. 1992. - V. 3. - P. 244 - 246.

60. Grant D.M. Human acetyltransferase polymorphisms / D.M. Grant, N.C. Hughes, S.A. Janezic, G.H. Goodfellow, H.J. Chen, A. Gaedigk, V.L. Yu, R. Grewal // Mutat. Res. 1997. - V. 376. - P. 61 - 70.

61. Lin H. Ethnic distribution of slow acetylator mutations in the polymorphic N-acetyltransferase (NAT2) gene / H. Lin, C-Y. Han, B.K. Lin, S. Hardy // Pharmacogenetics. 1994. -V. 4. - P. 125 - 134.

62. London S.J. Lung cancer risk in relation to the CYP2C9 genetic polymorphism among Caucasians in Los Angeles County / S.J. London, T. Sullivan-Klose, A.K. Daly, J.R. Idle // Pharmacogenetics. 1997b. - V. 7. - P. 401 - 404.

63. Nebert D.W. Pharmacogenetics. Principles of drug action. The basis of pharmacology / D.W. Nebert, W.W. Weber. New York: Churchill Livingstone Inc, 1990.-469 p.

64. Grant D.M. Human acetyltransferase polymorphisms / D.M. Grant, N.C. Hughes, S.A. Janezic, H.G. Goodfellow, J.H. Chen, A. Gaedigk, V.L. Yu, R. Grewae // Mutation Research. 1997. - V. 376. - P. 61 - 70.

65. Hein D.W. Rodent models of the human acetilation polymorphism: Comparisons of recombinant acetiltransferases / D.W. Hein, M.A. Doll, A.J.

66. Fretland, К. Gray, A.C. Deitz, Y. Feng, W. Jiang, T.D. Rustan, S.L. Satran, T.R. Wilkie // Mutation Research. 1997. - V. 376. - P. 101 - 106.

67. Лильин Е.Г. Ацетилирование сульфадимезина в старческом возрасте / Е.Г. Лильин, В.А. Мескин, М.М. Ванюков, М.П. Корсунская, Л.В. Тарлычева // Хим. фарм. журн. 1981. - № 6. - С. 16 - 17.

68. Asprodini Е.К. Determination of N-acetylation phenotyping in a Greek population using caffeine as a metabolic probe / E.K. Asprodini, E. Zifa, I. Papageorgiou, A. Benakis // Eur. J. Drug. Metab. Pharmacokinet. 1998. - V. 23.-№4.-P. 501 -506.

69. Погорельцев В.И. Основы клинической фармакогенетики: учебное пособие для студентов, интернов, субординаторов и ординаторов / В.И. Погорельцев, С.Ю. Гармонов, Д.А. Валимухаметова- Казань: КГМУ, 1998. -42 с.

70. Bouchardy С. N-acetyltransferase NAT1 and NAT2 genotypes and lung cancer risk / C. Bouchardy, K. Mitrunen, H. Wikman, K. Husgafvel-Pursiainen, P. Dayer, S. Benhamou, A. Hirvonen // Pharmacogenetics. 1998. - V. 8. - № 4. - P. 291 -298.

71. Cheng K.C. Recombinational hotspot activity of Chi-like sequences / K.C. Cheng, H.V. Gelboin, B.J. Song // J. Biol. Chem. 1984. - V. 259. - P. 122 - 179.

72. Timbrell J.A. Metabolism of isoniazide / Timbrell J.A., Wright J.M., Baillie Th.A. // Clin. Pharmacol. Ther. 1977. - V. 22. - P. 602.

73. Колла В.Э. Фармакология и химия производных гидразина / В.Э. Колла, И.С. Бердинский. Йошкар-Ола: Марийск. кн. изд-во, 1976. - 264 с.

74. Баранов B.C. Геном человека и гены предрасположенности / B.C. Баранов, Е.В. Баранова, Т.Э. Иващенко, М.В. Асеев. — СПб.: Интермедика, 2000. 272 с.

75. Gonzalez F.J. Pharmacogenetic phenotyping and genotyping: present status and future potential / F.J. Gonzalez, J.R. Idle // Clin. Pharmacokinet. 1994. - V. 26. - P. 59 - 70.

76. Nebert D.W., Carvan M. J. Ecogenetics: from ecology to health / D.W. Nebert, M.J. Carvan// Toxicol. Industr. Hlth. 1997. - V. 13. - P. 163 - 192.

77. Nebert D.W. Pharmacogenetics and pharmacogenomics: why is this relevant to the clinical geneticist? // Clin. Genet. 1999. - V. 56. - P. 247 - 258.

78. Nebert D.W. The Ah locus: genetic differences in toxicity, cancer, mutation and birth defects // CRC Crit. Rev. Toxicol. 1989. - V. 20. - P. 153 - 174.

79. Середенин С.Б. Фармакологическая защита генома / С.Б. Середенин, А.Д. Дурнев. М: ВИНИТИ, 1992. - 386 с.

80. Hein D.W. N-acetyltransferase genetics and their role in predisposition to aromatic and heterocyclic amine-induced carcinogenesis // Toxicology Letters. -2000. V. 112 - 113. - P. 349 - 356.

81. Autrup H. Genetic polymorphisms in human xenobiotica metabolizing enzymes as susceptibility factors in toxic response // Mutation Research. Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis. 2000. - V. 464. - P. 65 - 76.

82. Weber W.W. Pharmacogenetics. New York-Oxford: Oxford University Press, 1997.-286 p.

83. Kadlubar F.F. Biochemical individuality and its implications in drug and carcinogen metabolism. Recent insights from N-acetyltransferase and cytochrome P450 1A2 phenotyping and genotyping in humans // Drug Metab. Dispos. 1994. -V. 26.-P. 37-46.

84. Мисийчук Ю.И. Экологические аспекты применения 1,1-диметилгидразина / Ю.И. Мисийчук, Г.Ф. Терещенко, Г.П. Лебедев // Экологическая химия. 1998. - №7(1). - С. 42 - 47.

85. Kim R.B. Interindividual variability of chlorozoxazone 6-hydroxilation in men and women and its relationship to CYP2E1 genetic polymorphisms / R.B. Kim, D. Shea, G.R. Wilkinson// Clin. Pharmacol. Ther. 1995. - V. 57. - P. 645 - 655.

86. Камышников B.C. Справочник по клинико-биохимическим исследованиям и лабораторной диагностике. 2-е изд. перераб. и доп. - М.: МЕДпресс-информ, 2004. - 911 с.

87. Шубин П. Н. Изоферменты холинэстераз крови человека и их генетический контроль / П. Н. Шубин, Э. А. Ефимцева // Генетика. 1989. -Т. 25.-№8.-С. 1480- 1487.

88. Андрианов А. К. Ковалентная иммобилизация холинэстераз в полиакриламидных гидрогелях / А. К. Андрианов, В. В. Чупов, Л. И. Валуев, Н. А. Платэ // Докл. АН СССР. 1991. - Т. 318. - № 5. - С. 1250 - 1253.

89. Муратов И. Д. Способ оценки активности тканевой ацетилхолинэстеразы при диагностике болезни Гиршпрунга у новорожденных / И. Д. Муратов, Т. И. Вавилова, Т. В. Красовская // Вестн. хирургии им. И. И. Грекова. 1992. - Т. 148. - № 4 - 6. - С. 73 - 75.

90. Мартынюк Т.В. Активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и уровень вазопрессина у пациентов с первичной легочной гипертонией / Т.В. Мартынюк, И.Е. Чазова, В.П. Масенко, В.Н. Волков, Ю.Н. Беленков // Тер. арх. 1998. - № 4. - С. 33 - 36.

91. Dor F. Validity of biomarkers in environmental health studies: The case of PAHs and Benzene / F. Dor, W. Dab, P. Empereur-Bissonnet, D. Zmirou //Critical Rev. Tox. 1999. -V. 29. - P. 129 - 168.

92. Dor F. Validity of biomarkers in environmental health studies: The case of PAHs and Benzene / Dor F., Dab W., Empereur-Bissonnet P., Zmirou D. // Critical Rev. Tox. 1999. - V. 29. - P. 129 - 168.

93. Evans W.E. Pharmacogenomics: translating functional genomics into rational therapeutics / W.E. Evans, M.V. Relling // Science. 1999. - V. 286. - P. 487 -491.

94. Bois F.Y. Modeling human interindividual variability in metabolism and risk: The example of 4-aminobiphenyl / F.Y. Bois, G. Krowech, L. Zeise // Risk Analysis.-1995.-V. 15. P. 205 - 213.

95. Краковский М.Э. Методы оценки активности монооксигеназной ферментативной системы (обзор литературы) / М.Э. Краковский, А.Х. Аширметов // Лаб. дело. 1990. - №10. - С. 21 - 26.

96. Weber J.L. Human DNA polymorphisms and methods of analysis // Curr. Opin. Biotech. 1990. - № 1. - P. 166 -171.

97. Zhang Z. Quantitative liquid chromatography/mass spectrometry/mass spectrometry warfarin assay for in vitro cytochrome P450 studies / Z. Zhang, B.M. King, Y.N. Wong // Analyt. Biochem. 2001. - V. 298. - № 1. - P.40 - 49.

98. Nakamura K. Coumarin substrates for cytochrome P450 2D6 flurescence assays / K. Nakamura, I.H.Hannal, H. Cai, Y. Nishimura, K.M. Williams, F.P. Guengerich // Analyt. Biochem. 2001. - V. 292. - № 2. - P. 280 - 286.

99. Аширметов A.X. Использование антипирина для оценки активности ферментов монооксигеназной системы печени (обзор литературы) / А.Х. Аширметов, М.Э Краковский // Лаб. дело. 1990. - №1. - С. 16-20.

100. Симонов Е.А. Наркотики. Методы анализа на коже, в ее придатках и выделениях / Е.А. Симонов, Б.Н. Изотов, А.В. Фесенко М.: Анахарсис, 2000. - 130 с.

101. Relling M.V. Racial and gender differences in N-acetyltransferase, xanthine oxidase, and CYP1A2 activities / M.V. Relling, J.S. Lin, G.D. Ayers, W.E. Evans // Clin. Pharmacol. Ther. 1992. - V. 52. - № 6. - P. 643 - 658.

102. Peter R. Hydroxylation of chlorzoxazone as a specific probe for human liver cytochrome P-450IIE1 / R. Peter, R. Bocker, P.H. Beaune, M. Iwasaki, F.P. Guengerich, C.S. Yang // Chem. Res. Toxicol. 1990. - V. 3. - P. 566 - 573.

103. Abernethy D.R. High-performance liquid chromatographic determination of antipyrine metabolites / Abernethy D.R., Greenblatt D.I., Zumbo A.M. // J. Chromatogr. 1981. - V. 223. - P. 432.

104. Семенюк A.B. Метод оценки активности ферментов / А.В. Семенюк, ЛИ. Колесникова, В.Ю. Куликов, С.В. Неделькина, Р.И. Салганик // Лаб. дело. 1982.-№ 10.-С. 31 -33.

105. Rivas A. Human exposure to endocrine disrupting chemicals: assessing the total estrogenic xenobiotic burden / A. Rivas, N. Olea, F. Olea-Serrano // Trends in Analyt. Chem. - 1997. - V. 16. - P. 613 - 625.

106. Соради И. Основы и педиатрические аспекты фармакогенетики. -Будапешт: изд- во АН Венгрии, 1984. 187 с.

107. Veenstra-VanderWeele J. Pharmacogenetics and the serotonin system: initial studies and future directions / J. Veenstra-VanderWeele, G.M. Anderson, E.H. Cook // European J. Pharmacology. 2000. - V. 410. - P. 165 - 181.

108. Niewinski P. Importance of genetically determined acetylation of drugs and xenobiotics in pathogenesis of neoplasms / P. Niewinski, K. Orzechowska-Juzwenko // Pol. Merkuriusz. Lek. 1997. - V. 2. № 9. - P. 231 - 235.

109. Furet Y. Clinical relevance of N-acetytransferase type 2 (NAT2) genetic polymorphism / Y. Furet, Y. Bechtel, C. Le Guellec, P.R. Bechtel, E. Autret-Leca, G. Paintaud // Therapie. 2002. - V. 57. - № 5. - P. 427 - 431.

110. Gaitonde Ch. Rapid liquid chromatographic method for the estimation of isoniazid and pyrazinamide in plasma and urine / Ch. Gaitonde, P.V. Pathak // J.Chromatogr. Biomed. Appl. 1990. - V. 532. - № 2. - P. 418 - 423.

111. Холодов JI.E. Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика новокаинамида и его метаболита N-ацетилновокаинамида / JI.E. Холодов, М.Г. Глезер, А.В. Соколов // Кардиология. 1981. - № 11. - С. 119 - 126.

112. Евгеньев М.И. Спектрофотометрическое и хроматографическое определение лекарственных веществ в биологических субстратах / М.И. Евгеньев, С.Ю. Гармонов, И.И. Евгеньева, Х.И. Куртбелялова // Журн. аналит. химии. 1998. - Т. 53. - № 1. - С. 101 - 106.

113. Евгеньев М.И. Определение фенотипа ацетилирования для терапевтического мониторинга лекарственных средств / М.И. Евгеньев, С.Ю. Гармонов, В.И. Погорельцев, Х.И. Куртбелялова, Д.А. Валимухаметова // Клин. лаб. диагностика. 1996. - № 5. - С. 24 - 27.

114. Гармонов С.Ю. Перспективные методы оценки генетически детерминированной химической чувствительности организма человека / С.Ю. Гармонов, М.И. Евгеньев, И.Е. Зыкова // Химическая и биологическая безопасность. 2003. - № 11 - 12. - С. 3 - 16.

115. Евгеньев М.И. Метод определения гидразина в природных водах в виде 5,7-динитробензофуразанового производного / М.И. Евгеньев, С.Ю. Гармонов, Л.Ш. Шакирова, В.И. Погорельцев // Хим. фарм журнал. 2000. -Т. 34.-№ 11.-С. 5-8.

116. Буловская Л.Н. Определение фенотипа N-ацетилтрансферазной активности / Л.Н. Буловская, Г.Н. Борисенко, О.А. Дробаченко, Г.П. Курбатова, В.В. Иванова // Лаб. дело. 1990. - № Ю. - С. 28 - 30.

117. Гребенник Л.И. Об определении производных гидразида изоникотиновой кислоты и продуктов их превращения в организме // Проблемы туберкулеза. 1961. - № 4. - С. 69 - 73.

118. Джорджеску П. Биохимические методы диагноза и исследования / П. Джорджеску, Е. Пэунеску.- Бухарест: Медицинское издательство, 1963. 500 с.

119. Методы экспериментальной химиотерапии / Под ред. Г.Н.Першина. -М.: Медгиз, 1959.-508 с.

120. Pande J.N. Acetylator status, drug metabolism and disease / J.N. Pande, A. Pande, S.P. Singh //Natl. Med. J. India. 2003. - V. 16. - № 1. - P. 24 - 26.

121. Kaufmann G.R. N-acetyltransferase 2 polymorphism in patients infected with human immunodeficiency vims / G.R. Kaufmann, M. Wenk, W. Taeschner, B.

122. Peterli, К. Gyr, U.A. Meyer, W.E. Haefeli // Clin. Pharmacol. Ther. 1996. - V. 60.-№ l.-P. 62-67.

123. Nyeki A. NAT2 and CYP1A2 phenotyping with caffeine: head-to-head comparison of AJFMU vs. AAMU in the urine metabolite ratios / A. Nyeki, T. Buclin, J. Biollaz, L.A. Decosterd // Br. J. Clin. Pharmacol. 2003. - V. 55. - № 1. -P. 62-67.

124. Wenk M. Effect of St John's wort on the activities of CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, N-acetyltransferase 2, and xanthine oxidase in healthy males and females / M. Wenk, L. Todesco, S. Krahenbuhl // Br. J. Clin. Pharmacol. 2004. -V. 57. - № 4. - P. 495 - 499.

125. Абакшина С.А. Определение мочевой кислоты в сыворотке крови и моче вольтамперометрическим методом / Абакшина С.А., Анисимова JI.C., Белихмаер Я.А., Манвейлер Н.Ф. // Клин. лаб. диагностика. 1994. - № 5. -С.41 -42.

126. Франке 3. Химия отравляющих веществ. Т. 2 / Франке 3., Франц П., Варнке В. М.: Химия, 1973. - 482 с.

127. Хегай М.Д., Доброхотова Е.Г. Потенциометрическое определение активности холинэстераз в крови и тканях // Лаб. дело. 1990. - №10. - С. 26 -28.

128. Методы клинических лабораторных исследований: Учебник / Под ред. B.C. Камышникова. 2-е изд. перераб. и доп. - Минск.: Беларус. наука, 2003. -512 с.

129. Goodall R. Association of Clinical Biochemists Analytical Investigations Standing Committee. Cholinesterase: phenotyping and genotyping // Ann Clin Biochem. 2004. - V. 41. - № 2. - P. 98 - 110.

130. Гадаскина И. Д. Превращения и определение промышленных органических ядов в организме / И.Д. Гадаскина, В.А. Филов Д.: Медицина, Ленингр. Отделение, 1971. - 303 с.

131. Yen Т. Butyrylcholinesterase (ВСНЕ) genotyping for post-succinylcholine apnea in an Australian population / T. Yen, B.N. Nightingale, J.C. Burns, D.R. Sullivan, P.M. Stewart // Clin. Chem. 2003. - V. 49. - № 8. - P. 1297 - 1308.

132. Picheth G. An improved method for butyrylcholinesterase phenotyping / G. Picheth, C. Fadel-Picheth, S.L. Primo-Parmo, E.A. Chautard-Freire-Maia, M.M. Vieira // Biochem. Genet. 1994. - V. 32. - № 3-4. - P. 83 - 89.

133. Pantuck EJ. Plasma cholinesterase: gene and variations // Anesth Analg. -1993. V. 77, - № 2. - P. 380 - 386.

134. Kovarik Z. An improvement in segregation of human butyrylcholinesterase phenotypes having the fluoride-resistant variants / Z. Kovarik, V. Simeon-Rudolf // Arh. Hig. Rada Toksikol. 2003. - V. 54. - № 4. - P. 239 - 244.

135. Jensen F.S. Identification of human plasma cholinesterase variants in 6,688 individuals using biochemical analysis / F.S. Jensen, L.T. Skovgaard, J. Viby-Mogensen // Acta Anaesthesiol. Scand. 1995. - V. 39. - № 2. - P. 157 - 162.

136. La Du B.N. Phenotypic and molecular biological analysis of human butyrylcholinesterase variants / B.N. La Du, C.F. Bartels, C.P. Nogueira, A. Hajra, H. Lightstone, A. Van der Spek, O. Lockridge // Clin. Biochem. 1990. - V. 23. -№5.-P. 423 -431.

137. Pontes Z.B. Acetylation phenotypes and biological variation in a French Caucasian population / Z.B. Pontes, M. Vincent-Viry, R. Gueguen, M.M. Galteau, G. Siest // Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 1993. - V. 31. - № 2. - P. 59 - 68.

138. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. М.: Медицина, 2001. - 1503 с.

139. Palmer J.L. An interaction between the cytochrome P450 probe substrates chlorzoxazone (CYP2E1) and midazolam (CYP3A) / J.L. Palmer, R.J. Scott, A. Gibson, M. Dickins, S. Pleasance // Br. J. Clin. Pharmacol. 2001. - V. 52. - № 5. -P. 555 -561.

140. Frye R.F. Effect of chronic disulfiram administration on the activities of CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, and N-acetyltransferase in healthyhuman subjects / R.F. Frye, R.A. Branch // Br. J. Clin. Pharmacol. 2002. - V. 53.- № 2. P. 155 - 162.

141. Hartmann M. Pantoprazole lacks induction of CYP1A2 activity in man / M. Hartmann, K. Zech, H. Bliesath, V.W. Steinijans, H. Koch, W. Wurst, H. Mascher // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1999. - V. 37. - № 4. - P. 159 - 164.

142. Rothen J.P. Acetaminophen is an inhibitor of hepatic N-acetyltransferase 2 in vitro and in vivo / J.P. Rothen, W.E. Haefeli, U.A. Meyer, L. Todesco, M. Wenk // Pharmacogenetics. 1998. - V. 8. - № 6. - 553 - 559.

143. Макаров В. А. Зависимость терапевтической эффективности сульфаниламидов от их метаболизма / В.А. Макаров, А.Н. Кудрин // Тер. арх.- 1978. Т. 50. - № 1. - С. 99 - 102.

144. Макаров В.А. О рациональном приеме сульфаниламидов внутрь / В.А. Макаров, А.Н. Кудрин // Тер. арх. 1978. - Т. 50. - № 3. - С. 82 - 87.

145. Макаров В. А. Зависимость терапевтической эффективности сульфаниламидов от связи их с белками и скорости выведения из организма / В.А. Макаров, А.Н. Кудрин // Сов. мед. 1978. - № 3. - С. 117 - 122.

146. Макаров В.А. Влияние фенобарбитала и ингибиторов энергетического обмена на всасывание и ацетилирование норосульфазола в желудочно-кишечном тракте крыс / В.А. Макаров, А.Н. Кудрин // Фармация. 1976. - Т. 25.-№6.-С. 38-41.

147. Макаров В.А. Ацетилирование и выведение с мочой норсульфазола у больных желудочно-кишечными заболеваниями разных возрастных групп / В.А. Макаров, А.Г. Саакян // Фармакол. и токсикол. 1979. - Т. 42. - № 5. - С. 531 -533.

148. Макаров В.А. Всасывание и ацетилирование сульфаниламидов при экспериментальной гиперлипидемии у крыс и клеточная регуляция процессаацетилирования / В.А. Макаров, Ю.К. Василенко, И.В. Суетина // Фармакол. итоксикол. 1981.-Т. 44. - № 1.-С. 109-114.

149. Trepanier E.F. Absence of effect of terbinafine on the activity of CYP1A2, NAT-2, and xanthine oxidase / E.F. Trepanier, A.N. Nafziger, G.L. Kearns, A.D. Kashuba, G.W. Amsden // J. Clin. Pharmacol. 1998. - V. 38. - № 5. - P. 424 -428.

150. Evans R.T. Cholinesterase phenotyping: clinical aspects and laboratory applications // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 1986. - V. 23. - № 1. - P. 35 - 64.

151. Франке 3. Химия отравляющих веществ. Том 1 / Перевод с нем. — М.: Химия, 1973.-440 с.

152. Lockridge O. Pesticides and susceptible populations: people with butyrylcholinesterase genetic variants may be at risk / O. Lockridge, P. Masson // Neurotoxicology. 2000. - V. 21. - № 1 - 2. - P. 113 - 126.

153. Schwartz HJ. In vitro competitive inhibition of plasma cholinesterase by cocaine: normal and variant genotypes / H.J. Schwartz, D. Johnson // J. Toxicol. Clin. Toxicol. 1996. - V. 34. - № 1. - P. 77 - 81.

154. Festing M.F.W. Experimental approaches to the determination of genetic variability // Toxicology Letters. 2001. - V. 120. - P. 293 - 300.

155. Miller C. S. Chemical sensitivity: symptom, syndrome or mechanism for disease? //Toxicology. 1996. - V. 111. - P. 69 - 86.

156. Шарнин Г.П. Способ получения 4-хлор-5,7-динитробензофуразана / Г.П. Шарнин, Ф.С. Левинсон, С.А. Акимова, Р.Х. Хасанов. А.С. 657025 (СССР), опубл. БИ №14. 1979.

157. Лакин Г.Ф. Биометрия // М.: «Высшая школа», 1973. - 343 с.

158. Гордон А. Спутник химика: Физико-химические свойства, методики, библиография / А. Гордон, Р. Форд. М.: Мир, 1976. - 544 с.

159. Погорельцев В.И. Клинико-экспериментальное изучение фармакокинетики и фармакодинамики ксимедона: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1991. - 20 с.

160. Юсупов Р.А. Сложные равновесия в системе Pb(II) Н20 - ОН- // Журн. физической химии // Р.А. Юсупов, Р.Ф. Абзалов, Н.И. Мовчан, С.Г. Смердова. - 2000. - Т. 74. - № 4. - С. 625 - 629.

161. Luque de Castro M.D. Flow-injection analysis of pharmaceuticals / M.D. Luque de Castro, M. Valcarcel // J. Pharm. And Biomed. Anal. 1989. - V.7. - № 12.-P. 1291 - 1300.

162. Gorog S. The changing face of chemical derivatization in pharmaceutical and biomedical analysis //Fresenius J. Anal. Chem. -1998. V. 362. - P. 4 - 11.

163. Luque de Castro M.D. Flow injection analysis of drugs / M.D. Luque de Castro, M. Valcarel // J. Pharm.Biomed. Anal. 1990. - V. 8. - P. 329 - 335.

164. Barnett N. Sequential injection analysis: an alternative approach to process analytical chemistry / N. Barnett, C. Lenehan, S. Lewis // Trends in Anal. Chem. -1999. V. 18. - № 5. - P. 346 - 352.

165. Максютина Н.П. Методы анализа лекарств / Н.П. Максютина, Ф.Е. Каган, JI.A. Кириченко. К.: Здоровье, 1984. -224 с.

166. Государственная фармакопея СССР. М.: Медицина, 1987. - 333 с.

167. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии / Под ред. А.П. Арзамасцева. М.: Медицина, 1995. - 320 с.

168. Коренман И.М. Фотометрический анализ. Методы определения органических соединений М.: Химия, 1970. - 343 с.

169. Полюдек-Фабини Р. Органический анализ / Р. Полюдек-Фабини, Т. Бейрих. Л.:Химия, 1981.-624 с.

170. Хирц Ж. Аналитические методы исследования метаболизма лекарственных веществ. М.: Медицина, 1975.-270 с.

171. Химия пятивалентного ванадия в водных растворах: АН СССР Уральский научный центр труды института химии / отв. редактор Г.П. Швейкин, Свердловск: АН СССР Уральский научный центр, 1971. Вып. 24. -191 с.

172. Савельева Н.И. Руководство к спецпрактикуму по оптическим методам анализа / Н.И. Савельева, А.Д. Белоглазова. Казань.: Издательство Казанского университета, 1980. - 100 с.

173. Евгеньев М.И. Неинвазивные методы определения фенотипа ацетилирования / М.И. Евгеньев, С.Ю. Гармонов, Р.Г. Гисмятов, Н.С. Шитова, И.Е. Зыкова // Вопросы биол., мед. и фармацевт, химии. 2003. - №3. - С. 34-39.

174. Евгеньев М.И. Биофармацевтический анализ ферментативной активности метаболических систем организма / М.И. Евгеньев, С.Ю. Гармонов, Н.С. Шитова, В.И. Погорельцев // Вестник Казанского технологического университета. 2004. - № 1-2. - С. 74 - 81.

175. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия: Учеб. для фармац. институтов и фармац. факультетов мед. институтов. М.: Высшая школа, 1985. — 768 с.

176. Christensen C.B.V. Arrays in biological and chemical analysis // Talanta. -2002.-V. 56.-P. 289-299.

177. Евгеньев М.И. Химическая чувствительность. Полиморфизм генов, генетические и этнические основы риска канцерогенеза и токсичности (обзор) / М.И. Евгеньев, И.И. Евгеньева // Вестник ТО РЭА. 2002. - № 3 - 4. -С. 91-99.

178. Евгеньев М.И. Химическая чувствительность. Полиморфизм генов, генетические основы риска канцерогенеза и интоксикации (обзор) / М.И.

179. Евгеньев, Е.В. Дегтерев // Хим. фарм журнал. 2003. - Т. 37. - № 2. - С. 25 -29.

180. Brosen К. First pass metabolism of imipramine and desipramine: impast of the sparteine oxidation phenotype / K. Brosen, L.F. Gram // Clin. Pharmacol. Ther. - 1988.-V. 43.-P. 400-406.

181. Cholerton S. Poor metabolicers of nicotine and CYP2D6 polymorphism / S. Cholerton, A. Arpanahi, N. McCracken, C. Boustead, H. Taber, E. Johnstone, J. Leathard, A.K. Daly, J.R. Idle // Lancet. 1994. - V. 343. - P. 62 - 65.

182. Pfost D.R. A SNPshot: pharmacogenetics and the future of drug therapy / D.R. Pfost, M. T. Boyce-Jacino, D. M. Grant // Trends Biotechnol. 2000. - V. 18. -P. 334-338.

183. Scheepers P.T.J. Assessing health risk of toxic substances by analysis of body fluids and exhaled air / P.T.J. Scheepers, G.A.H. Heussen // Trends in Analyt. Chem. 2001. - V. 21. -P. 613-616.

184. Гладких С.П. Направленный поиск, получение и исследование новых лекарственных средств на основе концепции метало-лигандного гомеостаза: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Старая Купавна, 1991. - 28 с.

185. Подымов В.К. Красная волчанка. -Ереван, 1981. -С. 100 103.

186. Сергеев П. В. Теоретическая и практическая фармакокинетика: Методические разработки / П.В. Сергеев, И.Л. Шимановский, К. Г. Гуревич. -М.: РГМУ, 2003.-114 с.

187. Veng-Pedersen P. The mean residence time of drug in the systemic circulation / P. Veng-Pedersen, W. Gillespie // J. Pharm. Sci. 1985. - V. 74 - P. 791 - 792.

188. Бард Й. Нелинейное оценивание параметров // Пер. с англ. под ред. В. Г. Горского, М.: Статистика, 1979 368 с.

189. Herman R. A. Pharmacokinetic of low-dose methotrexate in rheumatoid arthritis patients / R. A. Herman, P. Veng-Pedersen, J. Hoffman, R. Koehnke, D. E. Frust// J. Pharm. Sci. 1989 - V. 78 - P. 165 - 171.

190. Лечение туберкулеза: руководящие принципы для национальных программ, ВОЗ, Женева, 1994. 46 с.

191. Измайлов Г.А. Ксимедон в клинической практике / Г.А. Измайлов, М.Ю. Аверьянов, B.C. Резник. Н. Новгород: издательство НМГА, 2001, 186с.

192. Слабнов Ю. Д. Механизмы системного иммуномодулирующего действия пиримидиновых производных / Ю. Д. Слабнов, Т. В. Черепнев, А. П. Цибулькин, Р. С. Гараев // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1997. - Т. 60. - № 3. - С. 65 - 67.

193. Голиков С.Н. Общие механизмы токсического действия / С.Н. Голиков, И.В. Саноцкий, Л.А. Тиунов. М: Медицина, 1986.-280 с.

194. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия: Руководство для врачей / Ю.Б. Белоусов, B.C. Моисеев, В.К. Лепахин. М.: Универсум, 1993. - 397 с.

195. Гармонов С.Ю. Оценка активости холинэстеразы у быстрых и медленных ацетиляторов / С.Ю. Гармонов, В.И. Погорельцев, Н.С. Шитова, И.Е. Зыкова, М.И. Евгеньев // Вопросы биол., мед. и фармацевт, химии. -2005.-№3.-С. 27-30.

196. Заявка 2005124656 РФ, МПК7 С 12 N 9/10 Способ увеличения активности фермента N-ацетилтрансферазы у человека /B.C. Резник, В.И. Погорельцев, С.Ю. Гармонов, Н.С. Шитова, Т.А. Киселева приоритет 02.08.2005.-11 с.

197. Trakur М.К. Biochemistry of aging: modification of cromosomal proteus of the brain of the rat. Banar: Banars Hidu University, 1978. - 162 p.

198. Гостищев В. К. Диагностика и коррекция иммунных нарушений у больных хроническим остеомиелитом таза / В. К. Гостищев, JI. П. Шалчкова, JI.O. Шкроб // Новости хирургии. 1996. - № 1. - С. 7 - 13.

199. Литвинский П.Ф. Патофизиология. М.: Медицина, 1997. 562 с.

200. Патофизиология / Под ред. Шанин В.Ю. С -Пб.: ЭЛБИ-Спб, 2005. -639 с.

201. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в живых системах / Ю.А. Владимиров, О.А. Азизова, А.И. Деев, А.В. Козлов, А.Н. Осипов, Д.И. Рощупкин // Итоги науки и техники. Серия «Биофизика». 1991. - Т. 29. - С. 125-127.

202. Али-Заде Ч.А. Состояние процесса перекисного окисления липидов у больных хроническим остеомиелитом и его коррекция антиоксидантами / Ч.А. Али-Заде, Ч.Н. Караваев, А.В. Паукер // Ортопедия и травматология. -1993.-№3.-С. 100- 102.

203. Scheuh Е. Influence of H2-receptor and proton pump inhibitors on some functions of the oxydative and conjugative drug metabolism / E. Scheuh, R. Walter, E. Hadasovo, I. Amon, W. Siegmund // Pharmazie. 1996. - № 7. - C. 493 - 497.

204. Svensson C.E. Effect of H2-receptor antagonists on rat liver cytosolic acetyl CoA: arylamine N-acetyltransferase activity / C.E. Svensson, M. Tomilo // Drug. Metab. Dispos. 1992. - № 1. - P. 74 - 78.

205. Магалашвили P. Д. N-ацетилтрансфераза и процесс образования спаек брюшной полости в эксперименте // Хирургия. 1985. - № 4. - С. 64 - 67.

206. Ланчинский В.И. Патогенетические механизмы развития спаечного процесса у гинекологических больных и его послеоперационная профилактика на основе анализа фенотипа ацетилирования: Автореф. . канд. мед. наук. М., 1995. - 20 с.

207. Stroev Е.А. Effect of antidiabetic preparations on the processes of xenobiotic metabolism / E.A. Stroev, Z.V. Belkina // Farmakol. Toksikol. 1989. - V. 52. -№ 2. - P. 74 - 77.

208. Zimmet P. Etiology of the metabolic syndrome: potential role of insulin resistance, leptin resistance, and other players / P. Zimmet, EJ. Boyko, G.R. Collier, M. de Courten // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1999. - V. 892. - P. 25 - 44.

209. Цыркунов B.M. Фармакокинетика антипирина при вирусном и алкогольном поражении печени / В.М. Цыркунов, М.И. Бушма, П.В. Гарелик // Клин. мед. 1989. - № 2. - Р. 87 - 89.

210. Ковалев И.Е. Система цитохрома Р-450 и сахарный диабет / И.Е. Ковалев, Е.И. Румянцева // Проблемы Эндокринологии. 2000. - Т. 46. - № 2. -С. 16-22.

211. Заместитель главного врача поликлиники КазНЦ РАН ^-л по лечебной, работе, врач высшей категории,-заслуженный врач РТ1.

212. УТВЕРЖДАЮ" Главный врач РК'Ь МЗ Р'1 Корма1it

213. АКТ ВНЕДРЕНИЯ результатов научно-исследовательских работ

214. Высокая эффективность предложенных подходов позволяет их использовать в практической медицине для оптимизации терапии сахарною диабета 2 типа.

215. Заведующий отделением эндокринологии РКБильмуллгш И.Ф.1. АКТвнедрения результатов научно-исследовательских работ

216. УТВЕРЖДАЮ Заместитё^даачальника КВАКУ1. Щг*по^^ё^отги^на^я^ой работе,1. В. КОРНИЛОВ1. АКТвнедрения научно-исследовательских работ

217. Начальник медицинской службы Казанского высшего артиллерийского командного училища, подполковник1. Р. Гисмятов