Комплекс методик экологического контроля токсичных аминосоединений в биологических средах человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.16, кандидат химических наук Зайнутдинов, Ленар Агзамович

• Зайнутдинов, Ленар Агзамович
• кандидат химических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат химических наук Зайнутдинов, Ленар Агзамович

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1 ОБЕСПЕЧЕНИЕ ЭКОЛОГИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ НА ОСНОВЕ ОЦЕНКИ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ГЕНЕТИЧЕСКИ ДЕТЕРМИНИРОВАННЫХ БИОХИМИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ (Литературный обзор).

1.1 Индивидуальные генетически детерминированные процессы биотрансформации экологических токсикантов.

1.2 Генетические аспекты экологической безопасности.

1.3 Аналитические методы экологического мониторинга полиморфизма процессов биотрансформации ксенобиотиков

Глава 2 ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Постановка задач исследования.

2.2 Аппаратура, объекты и техника эксперимента.

Глава 3 МЕТОДЫ МОНИТОРИНГА ГЕНЕТИЧЕСКИ ДЕТЕРМИНИРОВАННЫХ ПРОЦЕССОВ АЦЕТИЛИРОВАНИЯ В ОРГАНИЗМЕ ЧЕЛОВЕКА.

3.1 Получение производных тест-маркеров ацетилирования при их спектрофотометрическом детектировании.

3.2 Разработка методов определения фенотипа ацетилирования при выведении тест-препаратов с мочой.

3.3 Разработка методов определения фенотипа ацетилирования на основе оценки содержания тест-препаратов в слюне.

Глава 4 ЭКСТР АКЦИОННО-СПЕКТРОФОТОМЕТРИЧЕСКОЕ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ГИДРАЗИНА И ЕГО ЗАМЕЩЕННЫХ В . БИОЛОГИЧЕСКИХ ЖИДКОСТЯХ ОРГАНИЗМА ЧЕЛОВЕКА

4.1 Экстракционное концентрирование гидразина из биологических жидкостей.

4.2 Экстракционное концентрирование 1,1 диметилгидразина из биологических жидкостей.

Глава 5 ОЦЕНКА ЭКОЛОГИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ ПУТЕМ

МОНИТОРИНГА ПРОЦЕССОВ АЦЕТИЛИРОВАНИЯ.

5.1 Изучение токсикокинетики гидразина при метаболизме замещенных гидразина в организме человека.

5.2 Влияние фенотипа ацетилирования на токсикокинетику гидразина и его замещенных.

5.3 Оценка риска при воздействии гидразидов кислот и гидразонов на организм человека.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплекс методик экологического контроля токсичных аминосоединений в биологических средах человека»

Актуальность темы. Генетическая предрасположенность является главной и малоизученной причиной индивидуальной чувствительности организма человека при воздействии токсичных химических веществ. При этом в решении комплекса проблем экологии человека важное место занимают методы для мониторинга генетически детерминированных процессов биотрансформации ксенобиотиков в организме человека*. Это связано с тем, что значительные различия в экотоксическом действии химических веществ обусловливают полиморфизмы процессов их метаболизма. В экологическом аспекте определение биохимических фенотипов метаболизма токсикантов у производственного персонала и населения необходимо для оценки риска интоксикации, канцерогенеза, индивидуальной химической чувствительности, профессиональной пригодности, а также выявлении групп повышенного риска и предупреждения на этой основе проявления неблагоприятных экологических факторов. Влияние экологические факторов также приводят к увеличению наследуемых патологий и лежат в основе многочисленных заболеваний, связанных с нарушениями обмена веществ.

Широкое применение ароматических аминов, гидразина и его замещенных в народном хозяйстве способствует как хронической, так и острой производственной интоксикации человека этими веществами. Процессы метаболизма аминосоединений в организме протекают путем ацетилирования аминогрупп токсикантов, причем активность фермента N-ацетилтрансферазы, контролирующего процессы их биотрансформации, генетически детерминирована у разных людей. Соруководителем диссертационной работы по вопросам мониторинга генетически детерминированных процессов биотрансформации ксенобиотиков являлся доктор химических наук, доцент Сергей Юрьевич Гармонов

В связи с этим особую значимость в обеспечении экологической безопасности приобретает мониторинг индивидуальных процессов биотрансформации этих токсикантов как меры предрасположенности в развитии экопатологических реакций организма.

Цель работы состояла в разработке комплекса спектрофото-метрических и экстракционно-спектрофотометрических методов мониторинга тест-маркеров генетически детерминированных процессов ацетилиро-вания аминосоединений в биологических жидкостях, а также установлении закономерностей токсикокинетики, метаболизма гидразина и его замещенных для обеспечения экологической безопасности при их воздействии. Научная новизна:

• обоснован выбор и условия использования гидразида изоникотиновой кислоты и сульфадимезина в качестве тест-препаратов ацетилирования аминосодержащих соединений;

• научно обоснованы и установлены условия определения типа ацетилирования путем изучения фармакокинетики гидразида изоникотиновой кислоты и сульфадимезина в слюне и моче при использовании спектрофотометрического детектирования их динитро-бенз-2,1,3-оксадиазольных производных;

• разработаны методы оценки скорости генетически детерминированных процессов биотрансформации аминосоединений, обосновано их использование для обеспечения безопасности и оценки риска при воздействии токсикантов;

• впервые установлены условия чувствительного и избирательного экстрак-ционно-спектрофотометрического определения гидразина и 1,1-диметилгидразина в биологических жидкостях человека;

• установлена токсикокинетика гидразина в моче и слюне производственного перасонала при биотрансформации гидразидов кислот и гидразонов, протекающая в результате действия фермента печени N-ацетилтрансферазы. Выявлено влияние активности этого фермента на токсикокинетику.

Практическая значимость работы. Результаты работы использованы для обеспечения экологической безопасности производственного персонала (ОАО «Казаньоргсинтез», ОАО «Татэнерго», Министерство обороны) и внедрены в клиническую практику (Межрегиональный клинико-диагностический центр, Гастроэнтерологичский центр, Казань).

Экспериментальные результаты и выводы на их основе использованы в учебном процессе КГТУ в дисциплинах «Экологический мониторинг» и «Контроль экологической безопасности».

Разработанный в диссертационной работе комплекс методик и полученные данные о скоростях ацетилирования токсичных аминосоединений в организме человека в зависимости от его фенотипа могут быть использованы для оценки токсичного и канцерогенного риска, обеспечения экологической безопасности производственного персонала химических производств, для дозировки лекарственных веществ и оптимизации их эффективного клинического использования. На защиту выносятся:

• результаты исследования и подбор оптимальных условий спектрофото-метрического определения тест-маркеров ацетилирования в виде их динитробензоксидиазольных производных;

• методики установления фенотипа ацетилирования путем оценки фармакокинетических параметров гидразида изоникотиновой кислоты и сульфадимезина в моче и слюне человека, а также результаты их применения в клинических и производственных условиях;

• результаты изучения условий экстракционного концентрирования гидразина и 1,1-диметилгидразина в биологических жидкостях в виде 5,7-динитробензофуразановых производных с последующим спектро-фотометрическим определением;

• результаты изучения токсикокинетики гидразина в моче и слюне при биотрансформации гидразидов кислот и гидразонов в организме человека;

• данные по оценке экологической безопасности населения путем мониторинга фенотипической активности генетически детерминированных процессов ацетилирования в организме человека. Апробация работы. Основные результаты работы доложены на XII

Международной конференции по химии и химической технологии (Москва, 1998); Научной конференции КГТУ «Пищевые технологии» (Казань, 1998); II и III конференциях молодых ученых "Материалы и технологии XXI века" (Казань, 2002, 2003); XIV и XVI Всероссийской межвузовской научно-технической конференции «Внутрикамерные процессы в энергетических установках, акустика, диагностика, экология» (Казань 2002, 2004); III Международной научно-практической конференции «Медицинская экология» (Пенза, 2004); II Всероссийской научно-практической конференции «Социальные, медико-биологические и гигиенические аспекты здоровья человека» (Пенза, 2004).

Публикации: по материалам диссертации опубликовано 5 статей и 7 тезисов докладов.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора; экспериментальной части и четырех глав, в которых описана аппаратура, объекты, техника эксперимента и изложены результаты с их обсуждением; выводов; заключения; библиографического списка. В приложении представлены акты использования результатов диссертационной работы.

Заключение диссертации по теме «Экология», Зайнутдинов, Ленар Агзамович

ВЫВОДЫ

1. Методом спектрофотометрии показано, что в качестве тест-маркеров ацетилирования аминосодержащих токсикантов могут служить гидразид изоникотиновой кислоты и сульфадимезин. Предложен спектрофотометрический метод мониторинга типа ацетилирования аминосодержащих экологических токсикантов, основанный на изучении фармакокинетики гидразида изоникотиновой кислоты и сульфадимезина в слюне и моче с детектированием в виде динитробенз-2,1,3-оксадиазольных производных.

2. Разработаны методы определения скорости генетически детерминированных процессов биотрансформации токсичных аминосоединений, основанные на изучении концентрации свободно выведенных с мочой и слюной человека биомаркеров во времени. Показано, что по генетически обусловленной скорости биотрансформации токсичных аминосоединений организмы испытуемых (п=180) делятся на три группы: медленные (от 7% и выше), быстрые (2-5,5%), «сверхбыстрые» (до 2%) ацетиляторы.

3. Разработаны методы чувствительного и избирательного экстракционно-спектрофотометрического определения аминосоединений в биологических жидкостях человека. Методы апробированы в виде продуктов метаболизма изониазида - гидразина и 1,1-диметилгидразина, обладающих токсичными и канцерогенными свойствами.

4. На примере группы обследуемых (п=50), работающих в условиях загрязнения атмосферы воздуха азотосодержащими ароматическими соединениями, по токсикокинетическим параметрам выведения гидразина мочой подтверждается их ранжирование по скорости ацетилирования. Риск воздействия токсичных и канцерогенных метаболитов повышается при переходе от быстрых к медленным ацетиляторам.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные экспериментальные данные показывают высокую эффективность селективной реакции дериватизации тест-маркеров ацетилирования и определяемых аминосодержащих экотоксикантов хлординитрозамещенными бенз-2,1,3-оксадиазола, приводящей к улучшению как экстракционных, так и детекционных свойств, с системой спектрофотометрического детектирования. В результате предложенного экстракционно-спектрофотометрического метода и проведенных клинических исследований можно с высокой вероятностью и относительной экспрессностью проводить оценку индивидуальных особенностей генетически детерминированных процессов биотрансформации экотоксикантов. Таким образом, разработанные методы мониторинга генетически детер-мирированных процессов ацетилирования токсичных аминосоединений позволяют устанавливать факторы риска в развитии канцерогенеза и других заболеваний человека, проводить профессиональный отбор работников химических производств, выявлять группы повышенного риска к высокотосичным химическим веществам тем самым, обеспечивая экологическую беопасность.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Зайнутдинов, Ленар Агзамович, 2004 год

1. Festing M.F.W. Experimental approaches to the determination of genetic variability // Toxicology Letters. - 2001. - V. 120. - P. 293-300.

2. Nebert D.W. Ethnic and genetic differences in metabolism genes and risk of toxicity and cancer / Nebert D.W., Roe A.L. // Sci. Total Environ. 2001. - V. 274. - P. 93-102.

3. Miller C.S. Chemical sensitivity: symptom, syndrome or mechanism for disease? // Toxicology. 1996. - V. 111. - P. 69-86.

4. Pfost D.R. A SNPshot: pharmacogenetics and the future of drug therapy / Pfost D. R., Boyce-Jacino M. Т., Grant D. M. // Trends Biotechnol. 2000. -V. 18. - P. 334-338.

5. Christensen C.B.V. Arrays in biological and chemical analysis // Talanta. -2002. V. 56. - P. 289-299.

6. Calabrese EJ. Role of genetic factors in environmentally induced toxic response: historical consideration, present status and future directions University of Massachusetts / E.J. Calabrese // Amherst, MA. 1997. - P. 3972.

7. Gonzalez F.J. Pharmacogenetic phenotyping and genotyping: present status and future potential / Gonzalez F.J., Idle J.R. // Clin. Pharmacokinet. 1994. -V. 26. - P. 59-70.

8. Nebert D.W. Ecogenetics: from ecology to health / Nebert D.W., Carvan III M.J. // Toxicol. Industr. Health. 1997. - V. 13. - P. 163-192.

9. Nebert D.W. Pharmacogenetics and pharmacogenomics: why is this relevant to the clinical geneticist? // Clin. Genet. 1999. - V. 56. - P. 247-258.

10. Motulsky A. I had a gene test; what would I have and who would I tell? // Lancet. 1999. - №1. - P. 35-37.

11. Park B.K. Toxicogenetics in drug development / Park B.K., Pirmohamed M. // Toxicology Letters. 2001. - V. 120. - P. 281-291.

12. Nebert D.W. Human drug-metabolizing enzyme polymorphisms: effects on risk of toxicity and cancer / Nebert D.W., McKinnon R.A., Puga A. // DNA Cell Biol. 1996. - V. 15. - P. 273-280.

13. Evans D.A.P. Pharmacogenetics of Drug Metabolism // N.Y.: John Wiley and Sons Inc. - 1992. - 34 p.

14. Messina E.S. A major role for CYP2A6 in nicotine C-oxidation by human liver microsomes / Messina E.S., Tyndale R.F., Sellers E.M. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997. - V. 282. - P. 1608-1614.

15. Omiecinski C.J. Human peripheral lymphocytes as indicators of microsomal epoxide hydrolase activity in liver and lung / Omiecinski C.J., Aicher L., Holubkov R., Checkoway H. // Pharmacogenetics. 1993. - V. 3. - P. 150158.

16. Miles J.S. Identification of the human liver citochrome P-450 responsible for coumarin 7-hydroxylase activity / Miles J.S., McLaren A.W., Forrester L.M., Glancey M.J., Lang M.A., Wolf C.R. // Biochem. J. 1990. - V. 267. - P. 365372.

17. Etter H. Rotation and interaction with epoxide hydrolase of P-450 in proteoliposomes / Etter H., Richter C., Ohta Y., Winterhalter K.H., Sasabe H., Kawato S. // J. Biol. Chem. 1991. - V. 266. - P. 18600-18605.

18. Kohut A. Genetic polymorphism of enzymes and changes in the effect of drugs / Kohut A., Kalina I. // Slovakofarma Rev. 1998. - V. 8. - № 4. - P. 141-146.

19. Oesch F. The apparent ubiquity of epoxide hydrolase in rat organs / Oesch F., Glatt H., Schimassmann H. // Biochem. Pharmacol. 1977. - V. 26. - P.603-607.

20. Lancaster J.M. Microsomal epoxide hydrolase polymorphism as a risk factor for ovarian cancer / Lancaster J.M., Browniee H.A., Bell D.A., Futreal A., Marks J.R., Berchuck A., Wiseman R.W., Taylor J.A. // Mol. Carcinogenesis. -1996. -V. 17. -P. 160-162.

21. Schroder K.R. Dissociation of a new glutathione ^-transferase activity in human erythrocytes / Schroder K.R., Hallier E., Peter H., Bolt H.M. // Biochem. Pharmacol. 1992. - V. 43. - P. 1671-1674.

22. Joseph P. NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 (DT-diaphorase): expression, regulation and role in cancer / Joseph P., Xie Т., Xu Y., Jaiswal A.K. // Oncol. Res. 1994. - V. 6. - P. 525-532.

23. Oesch F. Mammalian epoxide hydrolases: Inducible enzymes catalyzing the inactivation of carcinogenic and cytotoxic metabolites derived from aromatic and olefinic compounds // Xenobiotica. 1973. - V. 3. - P. 305-340.

24. Rosvold E.A. Identification of an NAD(P)H:quinone oxidoreductase polymorphism and its association with lung cancer and smoking / Rosvold E.A., McGlynn K.A., Lustbader E.D., Buetow K.H. // Pharmacogenetics. -1995.-V. 5.-P. 199-206.

25. Yamano S. CYP2A3 gene product catalyes, coumarin 7-hydroxylation in human liver microsomes / Yamano S., Tatsuno J., Gonzales F.J. // Biochemistry. 1990. - V. 29. - P. 1322-1329.

26. Kupfer A. Pharmacogenetics of mephenytoin: a new drug hydroxylation polymorphisms / Kupfer A., Presig R. // Europ. J. Clin. Pharmacol. 1984. -V. 26. - P. 753-677.

27. McCracken N.V. Cotinine formation cDNA-expressed human cytochrome P450 / McCracken N.V., Cholerton S., Idle J.R // Med. Sci. Res. 1992. -V.20. - P. 877-878.

28. Skjelbo E., Brosen K. Inhibitors of imipramine metabolism by human liver microsomes / Skjelbo E., Brosen K. // Brit. J. Clin. Pharmacol. 1992. - V. 34.-P. 556-561.

29. Scott J., Poffenbarger P.L. Pharmacogenetics of tolbutamide metabolism in humans / Scott J., Poffenbarger P.L. // Diabetes. 1978. - V. 28. - P. 41-51.

30. Рудая H. В. Состояние системы ферментов микросомального окисления в зависимости от ацетилтрансферазной активности / Рудая Н. В., Сиваченко О. Е // Укр. биохим. журн. 1993. - Т. 65. - №6. - С. 108.

31. IPCS Environmental Health Criteria 119: Principles and methods for the assessment of nephrotoxicity associated with exposure to chemicals / Geneva, World Health Organization, International Programme on Chemical Safety.1991.-266 pp.

32. Goldstein J.A. Biochemistry and molecular biology of the human CYP2C subfamily / Goldstein J.A., de Morais S.M.F. // Pharmacogenetics. 1994. -V. 4. - P. 285-300.

33. Холодов JI.E. Клиническая фармакокинетика / Холодов JI.E., Яковлев В.П. М.: Медицина, 1985. - 98 с.

34. Grant D.M. Detection of a new polymorphism of human arylamine N-acetyltransferase NAT1 using p-aminosalicylic acid as an in vivo probe / Grant D.M., Vohra P., Avis Y., Ima A. // J. Basic Clin. Physiol. Pharmacol.1992. V. 3. - P. 244.

35. Grant D.M. Monomorphic and polymorphic human arylamine N-acetyltransferases: a comparison of liver isozymes and expressed products of two cloned genes / Grant D.M., Blum M., Beer M., Meyer U.A. // Mol. Pharmacol. 1991. - V. 39. - P. 184-191.

36. Голиков C.H. Общие механизмы токсического действия / С.Н. Голиков, И.В. Саноцкий, Л.А. Тиунов. АМН СССР. Л.: Медицина, 1986. - с. 140.

37. Hein D.W. Acetyltransferases and susceptibility to chemicals / Hein D.W., Rustan T.D., Doll M.A., Bucher K.D., Ferguson R.J., Feng Y., Furman E.J., Gray K. // Toxicol. Lett. 1992. - V. 64/65. - P. 123-130.

38. Lakshmi V.M. N-acetylbenzidine and N,N'-diacetylbenzidine formation by rat and human liver slices exposed to benzidine / Lakshmi V.M., Bell D.A., Watson M., Zenser T.V., Davis B.B. // Carcinogenesis. 1995. - V. 16. - P. 1565-1571.

39. Zenser T.V. Human N-acetylation of benzidine: role of NAT1 and NAT2 / Zenser T.V., Lakshmi V.M., Rustan T.D., Doll M.A., Deitz A.C., Davis B.B., Hein D.W. // Cancer Res. 1996. - V. 56. - P. 3941-3947.

40. Weber W.W. Acetylator pharmacogenetics and aromatic amine-induced cancer. In: Carcinogenic and mutagenic responses to aromatic amines and nitroarenes / Weber W.W., Mattano S.S., Levy G.N. King C.M. (ed.) // New York, Elsevier. 1988. - 214 pp.

41. Perera F. The potential usefulness of biological markers in risk assessment // Environ. Health Perspect. 1987. - V.79. - P. 141 -145.

42. Mashimo M. Molecular genotyping of N-acetylation polymorphism to predict phenotype / Mashimo M., Suzuki Т., Abe M., Deguchi T. // Hum. Genet. -1992.-V. 90.-P. 139-142.

43. Rothman N. Correlation between N-acetyltransferase activity and NAT2 genotype in Chinese males / Rothman N., Hayes R.B., Bi W., Caporaso N., Broly F., Woosley R.L., Yin S., Feng P., You X., Meyer U.A. // Pharmacogenetics. 1993. - V.3. - P. 250-255.

44. Nebert D.W. Pharmacogenetics. / Nebert D.W., Weber W.W. In: Pratt W.B., Taylor P.W., editors. Principles of drug action. The basis of pharmacology, 3rd edition // New York: Churchill Livingstone Inc. 1990. - P. 469.

45. Grant D.M. Human acetyltransferase polymorphisms / Grant D.M., Hughes N.C., Janezic S.A., Goodfellow H.G., Chen J.H., Gaedigk A., Yu V.L., Grewae R. // Mutation Research. 1997. - V. 376. - P. 61-70.

46. Hein D.W. Rodent models of the human acetilation polymorphism: Comparisons of recombinant acetiltransferases / Hein D.W., Doll M.A.,

47. Fretland A.J., Gray К., Deitz A.C., Feng Y., Jiang W., Rustan T.D., Satran S.L., Wilkie T.R. // Mutation Research. 1997. - V. 376. - P. 101-106.

48. Mrozikiewicz P.M. Polymorphic arylamine N-acetyltransferase (NAT2) genes in children with insulin-dependent diabetes mellitus / Mrozikiewicz P.M., Drakoulis N., Roots I. // Clin. Pharm. Ther. 1994. - V. 56. - P. 626-634.

49. Droz P. Pharmacokinetic modelling as a tool for biological monitoring // Int. Arch. Occup. Environ. Health, 1993. - V. 65. - P. 553-559.

50. Doll M.A. Comprehensive human NAT2 genotype method using single nucleotide polymorphinism-specific polimerase chain / Doll M.A., Hein D.W. // Analyt. Biochem. 2001. - V. 288. - № 1. - P. 106-108.

51. Kadlubar F.F. Polymorphisms for aromatic amine metabolism in humans: relevance for human carcinogenesis / Kadlubar F.F., Butler M.A., Kaderlik K.R., Chou H.C., Lang N.P. // Environ. Health Perspect. 1992. - V.98. - P. 69-74.

52. Bell D.A. Polyadenylation polymorphism in the acetyltransferase 1 gene (NAT1) increases risk of colorectal cancer / Bell D.A., Stephens D.A.,

53. Castranio Т., Umbach D.M., Watson M., Deakin M., Elder J., Hendrickse C., Duncan H., Strange R.C. // Cancer Res. 1995. - V. 55. - P. 3537-3542.

54. Bouchardy C. N-acetyltransferase NAT1 and NAT2 genotypes and lung cancer risk / Bouchardy C., Mitrunen K., Wikman H., HusgafVel-Pursiainen K., Dayer P., Benhamou S., Hirvonen A. // Pharmacogenetics. 1998. - V. 8(4).-P. 291-298.

55. Bouchardy C. CYP1A1 genetic polymorphisms, tobacco smoking and lung cancer risk in a French Caucasian population / Bouchardy C., Wikman H., Benhamou S., Hirvonen A., Dayer P., HusgafVel-Pursiainen K. // Biomarkers. 1997.-V. 2.-P. 131-134.

56. Евгеньев М.И. Химическая чувствительность. Полиморфизм генов, генетические основы риска канцерогенеза и интоксикации / Евгеньев М.И., Деггерев Е.В. // Хим. фарм. журн. - 2003. - Т. 37. - №4. - С. 3-7

57. Lewalter J. Blood protein conjugates and acetylation of aromatic amines / Lewalter J, Korallus U. // Int. Arch. Occup. Environ. Health 1985. - V. 56. -P. 179-196.

58. Seidegard J. The role of human glutathione transferases and epoxide hydrolases in the metabolism of xenobiotics / Seidegard J., Ekstrom G. // Environ. Health Perspect. 1997. - V. 105. - P. 791-799.

59. Евгеньев М.И. Определение фенотипа ацетилирования для терапевтического мониторинга лекарственных средств /Евгеньев М.И., Гармонов С.Ю., Погорельцев В.И., Куртбелялова Х.И., Валимухаметова Д.А. // Клинич. лаборат. диагностика. 1996. - № 5. - С. 24-27.

60. Brosen K. First pass metabolism of imipramine and desipramine: impast of the sparteine oxidation phenotype / Brosen K., Gram L.F. // Clin. Pharmacol. Ther. - 1988. - V. 43. - P. 400-406.

61. Daly A.K. The genetic and metabolic criteria for the assignment of debrisoquine hydroxylation (cytochrome P450IID6) / Daly A.K., Armstrong M., Monkman S.C., Idle M.E., Idle J.R. // Pharmacogenetics. 1991. - V. 1. -P. 33-41.

62. Lauwerys R.R. Industrial chemical exposure, guidelines for biological monitoring / Lauwerys R.R. Hoet P. 2nd edition, Boca Raton. // Florida, Lewis Publishers, 1993. - 130 pp.

63. Баранов B.C. «Гены предрасположенности» и генетический паспорт / В.С.Баранов, М.В. Асеев, Е.В. Баранова. // Природа. 1999. - № 3. - С. 57.

64. Баев А.А. Геном человека / А.А. Баев // Природа. 1995. - № 4. - С. 6467.

65. Harding R.M. Human Genome Diversity Project / Harding R.M., Sajantila A. //Nature Genet. 1998. - V.18. - P. 307-308.

66. Brown P.O. Environmental Genome Project / Brown P.O., Hartwell L. // Ibid. P.91-93.

67. Баранов B.C. Геном человека и «гены предрасположенности» / B.C. Баранов, Е.В. Баранова, Т.Э. Иващенко и др. // Спб.: Интермедика, 2000. - 34 с.

68. Quinzii С. Predictive genetic testic — new possibilities in determination of risk of complex diseases / Quinzii C., Belpinati F., Pignatti P.F. // Croat. Med. J.-2001.-V. 42.-P. 458-462.

69. Janetos A.C. Biological variability. In: Variations in susceptibility to inhaled pollutants / Brain J.D., Beck B.D., Warren A.J. Shaikh R.A. (eds). // Baltimore, The John Hopkins University Press. 1988. - P. 9-29.

70. Kempkes M. Glutathione S-transferase GSTM1 and GSTT1 null genotypes as pofential risk factors for urothelial cancer of the bladder / Kempkes M., Golka K., Reich S., Reckwitz Т., Bolt H.M. // Arch. Toxicol. 1996. - V. 71. - P. 123-126.

71. Kempkes M. Comparative genotyping and phenotyping of glutathione S-transferase GSTT1 / Kempkes M., Wiebel F.A., Golka K., Heitmann P., Bolt H.M. // Arch. Toxicol. 1996. - V. 70. - P. 306-309.

72. Muller M. High-performance liquid chromatography/fluorescence detection of S-methylglutatione formed by glutathione-S-transferase T1 in vitro / Muller M., Voss M., Heise C., Schulz Т., Bunger J., Hallier E. // Arch. Toxicol. -2001. -V. 74. P. 760-767.

73. Khripach L. Peroxidative hemolisis value as a predictive parametr for the revealing of human mutagenic risk groups / Khripach L., Ingel F., Tsutsman Т., Krivtsova E., Revazova J. // Mutation Research. 1997. - V. 379. - № 1. -P. 171.

74. Tsutsman T. Comparative toxico genetic monitoring study of Moscow and Yaroslavl oil refinery workers / Tsutsman Т., Ingel F., Khripach L., Yurchenko V., Krivtsova E., Yurtseva N., Revazova J. // Mutation Research. -1997.-V. 379.-№ l.-P. 98.

75. Canis M. Endometriosis: Current understanding and management / Canis M., Lob F.H., Wattier A. // Oxford. 1995. - P. 168-181.

76. Meyer U.A. The general polymorphism of debrisoquine/sparteine metabolism-molecular mechanisms / Meyer U.A., Skoda R.C., Zanger U.M. // Pharmacol. Ther. 1990. - № 46. - P. 297-308.

77. Каракчиев Н.И. Военная токсикология и защита от ядерного и химического оружия / Н.И. Каракчиев. // Ташкент: Медицина, УзбССР. 1988.-73 с.

78. Защита от оружия массового поражения. Справочник. Под ред. В.В. Мясникова. // М.: Военное издательство, 1989. - 398 с.

79. Сильнодействующие ядовитые вещества и защита от них. // МО СССР. -М.: Военное издательство, 1989. 176 с.

80. Gots R.E. Multiple chemical sensitivities: a symposium on the state of the science / Gots R.E., Hamosh T.D., Flamm W.G., Carr C.J. // Regul. Toxicol. Pharmacol. 1993. - V. 18. - P. 61-78.

81. Ashford N.A. Chemical Sensitivity / Ashford N.A. Miller C.S. // A Report to the New Jersey State Department of Health. 1989.

82. Ashford N.A. Chemical Exposures: Low Levels and High Stakes / Ashford N.A., Miller C.S. // Van Nostrand Reinhold. New York. 1991. - 115 pp.

83. Schulte P.A. Genetic screening and monitoring of workers. In: Recent advances in occupational health / Schulte P.A. Halperin W.E // Edinburgh, Churchill Livingstone. 1987. - V.3. - P. 135-154.

84. Ryan C.M. Cacosmia and neurobehavioral dysfunction associated with occupational exposure to mixtures of organic solvents / Ryan C.M., Morrow I.A. Hodgson M.J. Am. J. // Psychiatry. 1988. - V. 145. - P. 1442-1445.

85. Tabershaw I.R. Squealed of acute organic phosphate poisoning / Tabershaw I.R., Cooper С. I. // Occup. Med. 1966. - V. 8. - P. 5-20.

86. Agundez J.A.G. Prevalence of CYP2D6 gene duplication and its repercussion on the oxidative phenotype in white population / Agund6z J.A.G., Ledesma M.C., Ladero J.M., Benitez J. // Clin. Pharmacol. Ther. 1995. - V. 57. - P. 265-269.

87. Hein D.W. N-acetyltransferase genetics and their role in predisposition to aromatic and heterocyclic amine-induced carcinogenesis // Toxicology Letters. 2000. - V. 112-113. - P. 349 - 356.

88. Iyer L. Pharmacogenetics and cancer chemotherapy / Iyer L., Ratain M.J // European J. Cancer. 1998. - V. 34. - № 10. - P. 1493-1499.

89. Rausy J.L. Risk assessment: toxicity from chemical exposure resulting from enhanced expression of CYP2E1 // Toxicology. 1995. - V. 105. - P. 217-223.

90. Risch A. Slow N-acetylation genotype is a susceptibility factor in occupational and smoking related bladder cancer / Risch A., Wallace D.M.A., Bathers S., Sim E. // Hum. Mol. Gen. 1995. - V. 4. - P. 231-236.

91. Kadlubar F.F. Biochemical individuality and its implications in drug and carcinogen metabolism. Recent insights from N-acetyltransferase and cytochrome P450 1A2 phenotyping and genotyping in humans // Drug Metab. Dispos. 1994. - V. 26. - P. 37-46.

92. Weber W.W. Pharmacogenetics // New York-Oxford: Oxford University Press. -1997. 234 pp.

93. Мисийчук Ю.И. Экологическая химия / Ю.И. Мисийчук, Г.Ф. Терещенко, Г.П. Лебедев и др. // Мед. труда и пром. экология. 1998. -№ 7(1). - С.42-47.

94. Autrup Н. Genetic polymorphisms in human xenobiotica metabolizing enzymes as susceptibility factors in toxic response // Mutation Research/Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis. 2000. - V. 464. - P. 65-76.

95. Horal Y. Polymorphisms hydralazane in human biotransformation and carcinogen metabolism / Horal Y., Ishizaki Т., Sasaki T. et al. // Br. Clin. Pharm. 1982. - V.13. - P. 361-374.

96. Соблирова Ж.Х. Быстрый тип ацетилирования возможный маркер предрасположенности к заболеваниям органов мочевой системы / Ж.Х. Соблирова, Е.А Харина. // Клин. лаб. диагностика. - 1998. - № 5. - С. 4142.

97. Евгеньев М.И. Диагностика фенотипа ацетилирования при обеспечении безопасности производственного персонала / М.И. Евгеньев, С.Ю. Гармонов, В.П. Багнюк, С.Е. Максудова, А.В. Кочергин. // Медицина труда и промышленная экология. 2002. - № 11. - С. 35-38.

98. Фогель Ф. Генетика человека / Ф. Фогель, А. Мотульски. // М.: Мир, 1990. В 3 т. Т. 1.

99. Я. Тосиюки. Биохимия наследственности / Я. Тосиюки, Ц. Кадзунори, С. Сусуму и др. // М.: Медицина, 1979. - 312 с.

100. Scheepers P.T.J. Assessing health risk of toxic substances by analysis of body fluids and exhaled air / Scheepers P.T.J., Heussen G.A.H. // Trends in Analyt. Chem. -2001.-V. 21.-P. 613.

101. EUROGAPP Project 1999-2000. Genetic Tests Insurance and Employment: Technical, social and ethical issues. Background Document, 2000.

102. Пузырев В.П. Медицинские аспекты экогенетики / В.П. Пузырев. // Соросовский образовательный журнал. 1997. - № 8. - С. 20-26.

103. Lander E.S. Initial sequencing and analysis of the human genome / Lander E.S., Linton L.M., Birren В., Nusbaum C., Zody M.C., Baldwin J., Devon K.,

104. World Health Organization. WHO Reports "Proposed International Guidelines on Ethical Issues in Medical Genetics and Genetic Services. WHO Human Genetics Programme, 1998.

105. Rothman N. Misclassification of genetics susceptibility biomarkers: implications for case-control and cross population comparison / Rothman N., Stewart W.F., Caporaso N.E., Hayes R.B. // Cancer Epid. Biomarkers, Prevention. 1993. - V. 2. - P. 299-303.

106. Wei X. Molecular basis of the human dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency and 5-fluorouracil toxicity / Wei X., McLeod H.L., McMurrough J., Gonzalez F.J., Fernandez-Salguero P. // J. Clin. Invest. 1996 - V. 98. - P. 610-615.

107. Бочков Н.П. Клиническая генетика / Н.П. Бочков // М.: Гэотар-Мед, 2001.-448 с.

108. Hirvonen A. Combinations of susceptible genotypes and individual responses to toxicants //Environ. Health Perspect. 1997. - V. 105. - P. 755-758.

109. Ingel F. Tranaport pollutions and their influense to human emotional stress / Ingel F., Tsutsman Т., Krivtsova E., Khripach L., Yurchenko V., Yurtseva N., Revazova J. // Mutation Research. 1997. - V. 379. - № 1. - P. 53.

110. Кузьмина JI.П. Биохимический профиль организма: теоретические и практические аспекты изучения и оценки в медицине труда / Л.П. Кузьмина, Л.А. Тарасова. // Мед. труда и пром. экология. 2000. - № 7. -с. 1-6.

111. Веллинг Е.И. Токсикологическая характеристика гидразин-гидрата / Е.И. Веллинг, А.А. Преображенская. // Гигиена труда и проф. заболевания. 1960. - № 8. - С. 27-32.

112. Греков А.П. Синтез и исследование поли-/1,3,4-окса/ диазолов / А.П. Греков, С.А. Малютенко, К.А. Корнев. // Химия гетероциклических соедин. 1966. - № 3. - С. 352-356.

113. Кулагина Н.К. Токсикология новых промышленных химических веществ / Н.К. Кулагина. // М.: Медгиз, 1962. - С. 65-81

114. Ордит JI. Химия гидразина / Л.Ордит, Б. Огг // М.: Иностр. Лит, 1954. -238 с.

115. Колла В.Э. Фармакология и химия производных гидразина / В.Э. Колла, И.С. Берлинский. // Марийское книжное издательство, 1976. 196 с.

116. World Health Organisation. Updating and revision of the air quality guidelines for Europe. WHO Meeting Report 11-13 January 1993.

117. Schulte P.A. Using molecular epidemiology in assessing exposure for risk assessment / Schulte P.A., Waters M // Ann. NY Acad. Sci. 1999. - V. 895. -P. 101-111.

118. Hooijschuur E.W.J. Trends in Analytical Chemistry / Hooijschuur E.W.J., Hulst A.G., de Jong A.L. et al. // J. Anal. Chem. 2002. - V. 21. - P. 116-130.

119. Краковский М.Э. Методы оценки активности монооксигеназной ферментативной системы / М.Э. Краковский, А.Х. Аширметов. // Лаб. дело. 1990. - № 10. - С. 21-26.

120. Nakamura K. Coumarin substrates for cytochrome P450 2D6 flurescence assays / Nakamura K., Hannal I.H., Cai H., Nishimura Y., Williams K.M., Guengerich F.P. // Analyt. Biochem. 2001. - V. 292. - № 2. - P. 280-286.

121. Zhang Z. Quantitative liquid chromatography /mass spectrometry/mass spectrometry warfarin assay for in vitro cytochrome P450 studies / Zhang Z., King B.M., Wong Y.N. // Analyt. Biochem. 2001. - V. 298. - № 1. - P. 4049.

122. Gonzales F.J. The molecular biology of cytochrome P-450 // Pharmacol. Rev. 1989. - V. 40. - P. 243-288.

123. Gram L.F. Meclobemide, the substrate of CYP2C19 and an inhibitor ofCYP2C19, CYP2D6 and CYP1A2: a panel study / Gram L.F., Guentert T.W., Grange S., Vistesen K., Brosen K. // Clin. Pharmacol. Ther. 1995. - V. 57. - P. 670-677.

124. Peter R. Hydroxylation of chlorzoxazone as a specific probe for human liver cytochrome P-450IIE1 / Peter R., Bocker R., Beaune P.H., Iwasaki M., Guengerich F.P., Yang C.S. // Chem. Res. Toxicol. 1990. - V. 3. - P. 566573.

125. Frenkel K. Quintative high performance liquid chromatography analysis of DNA oxidized in vitro and in vivo / Frenkel K., Zhong Z., Wei H., Karkoszka J., Patel U., Rashid K., Georgesku M., Solomon J.J. // Analyt. Biochem. -1991.-V. 196.-P. 126-136.

126. Yamaguchi M. Simutaneous determination of urinary catecholamines and 5-hydroxyindoleamines by high performance liquid chromatography with fluorescence detection / Yamaguchi M., Ishida J., Yoshimura M. // Analyst. -1998.-V. 123.-P. 307-311.

127. Аширметов A.X. Использование антипирина для оценки активности ферментов монооксигеназной системы печени / А.Х. Аширметов, М.Э. Краковский // Лаб. дело. -1990. № 1. - С. 16-20.

128. Bouchardy С. The effect of tobacco on lung cancer risk depends on CYP2D6 activity / Bouchardy C., Benhamou S., Dayer P. // Cancer Res. 1996. - V. 56.-P. 251-253.

129. Семенюк А.В. Метод оценки активности ферментов / А.В. Семенюк, Л.И. Колесникова, В.Ю. Куликов, С.В. Неделькина, Р.И. Салганик // Лаб. дело. 1982. - № 10.-С. 31-33.

130. Rivas A. Human exposure to endocrine disrupting chemicals: assessing the total estrogenic xenobiotic burden / Rivas A., Olea N., Olea-Serrano F. // Trends in Analyt. Chem. - 1997. - V. 16. - P. 613-625.

131. Ольрих M. Роль изучения метаболизма лидокаина в диагностике патологии печени / М. Ольрих, В.Г. Кукес, А.А. Игонин. // Клин. лаб. диагностика. 2000. - № 7. - С. 8-11.

132. Соради И. Основы и педиатрические аспекты фармакогенетики / И. Соради // Будапешт: изд-во АН Венгрии, 1984. 195 с.

133. Veenstra-VanderWeele J. Pharmacogenetics and the serotonin system: initial studies and future directions. / Veenstra-VanderWeele J., Anderson G.M., Cook E.H. // European J. Pharmacology. 2000. - V. 410. - P. 165-181.

134. Schulte P.A. Use of biological markers in occupational health research and practices // J. Tox. Env. Health. 1993. - V. 40. - P. 359-366.

135. Симонов Е.А. Наркотики. Методы анализа на коже, в ее придатках и выделениях / Е.А. Симонов, Б.Н. Изотов, А.В. Фесенко // М.: Анахарсис, 2000. - 115 с.

136. Абакшина С.А. Определение мочевой кислоты в сыворотке крови и моче вольтамперометрическим методом / С.А. Абакшина, JI.C. Анисимова, Я.А. Белихмаер, Н.Ф. Манвейлер. // Клин. лаб. диагностика. 1994. - № 7. - С. 41-42.

137. Буловская JI.H. Определение фенотипа N-ацетилтрансферазной активности / JI.H. Буловская, Г.Н. Борисенко, О.А. Дробаченко, Г.П. Курбатова, В.В. Иванова // Лаб. дело. 1990. - № 10. - С. 28-30.

138. Джорджеску П. Биохимические методы диагноза и исследования / П. Джорджеску, Е. Пэунеску // Бухарест: Медицинское издательство, 1963. -74 с.

139. Евгеньев М.И. Метод определения фенотипа ацетилирования при использовании сульфадимезина как фармакогенетического маркера / М.И. Евгеньев, С.Ю. Гармонов, Л.Ш. Шакирова, В.И. Погорельцев // Хим.-фарм. журнал. 2000. - Т. 34. - №11. - С. 5-8.

140. Gaitonde Ch. Rapid liquid chromatographic method for the estimation of isoniazid and pyrazinamde in plasma and urine / Gaitonde Ch., Pathak P.V. // J. Chromatogr. Biomed. Appl. 1990. - V. 532. - № 2. - P. 418-423.

141. Cataldi T. R. I. Flow injection with anodic polarographic detection for the determination of allopurinol in pharmaceutical formulations / Cataldi T. R. I., Palmisano F., Zambonin P. G. // Analyst. 1989. - V. 114. - № 11. - P. 14491452.

142. Шарнин Г.П. Способ получения 4-хлор-7-нитробензофуразана / Г.П. Шарнин, Ф.С. Левинсон, С.А. Акимова, Р.Х. Хасанов // А.С. 1004375 (СССР) опубл. БИ № 10. - 1983.

143. Bailey A.S. 4,6-dinitrobenzofuroxan, nitrobenzodifuroxan and benzotrifuroxan: a new series of complex-forming reagent for aromatic hydrocarbons / Bailey A.S., Case J.R. // Tetrahedron. 1958. - V. 3. - P. 113131.

144. Ланкин Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Ланкин // М.: Высшая школа, 1973. - 343 с.

145. Макаров В.А. Фармакология сульфаниламидных и сульфамидных препаратов / В.А. Макаров, А.Н. Кудрин, В.П. Черных и др. // Здоров'я Киев. 1982. - 305 с.

146. Gourley D.R. Clinical Pharmacy and Therapeutics / Gourley D.R., Hart L.A. // Baltimore: Williams and Wilkins. 1992. - 1628 p.

147. Gorog S. The changing face of chemical derivatization in pharmaceutical and biomedical analysis // Fresenius J. Anal. Chem. 1998. - V. 362. - P. 4-11.

148. Евгеньев М.И. Определения аминосоединений: реакции дериватизации хлординитрозамещенными бензофуразана и их N-оксидами: Дис. соис. уч. степени д-ра хим. наук. / М.И. Евгеньев; М.: МГУ, - 1997.

149. Climent L. Derivatisation of y-glutamyl semialdehyde residues in oxidized proteins by fluoresceinamine / Climent L., Tsai L., Levine R.L. // Analyt. Biochem. 1989. - V. 182. - P. 226-232.

150. OCT 34-70-953.3-88 Метод определения гидразина.

151. Newsome W.H. HPLC determination of hydrazine as a pentafluorebnzoylbromide derivatives //1. Agric. Food Chem. 1980. - V. 28. -№ 12.-P. 3199-3203.

152. Rutschmann M.A. Use salicylic aldehyde for the hydrazine determination in tobaccon / Rutschmann M.A., Buser H.R. //1. Agric. Food Chem. 1991. - V. 39.-№ 12.-P. 176-179.

153. Collins G.E. Fluorometric determination of hydrazine /Collins G.E., Rose-Pehrsson S. // Analyst. 1994. - V. 119. - № 8. - P. 1907-1912.

154. Евгеньев М.И. Избирательное проточно-инжекционное определение гидразина / М.И. Евгеньев, С.Ю. Гармонов, И.И. Евгеньева, В.В. Угричич-Требинский. // Журн. аналит. химии. 1998. - Т. 53. - № 3. - С. 272-277.

155. Safari A. Flow injection chemiluminescence determination of hydrazine / Safari A., Baezzat M.R. // Anal. Chem. Acta. 1998. - V. 358. - № 2. - P. 121-125.

156. Евгеньев М.И. Избирательные проточно-инжекционные определения 1,1-диметилгидразина в смесях / М.И. Евгеньев, С.Ю. Гармонов, И.И. Евгеньева, С.М. Горюнова, Л.Ш. Газизуллина // Журн. аналит. химии. -1998. Т. 53. - № 6. - С. 650-654.

157. Chemical abstract service // http://www.cas.org

158. Абилеев С.К. Выявление и прогнозирование мутагенной активности химических соединений окружающей среды: Автореф. дис. соиск. уч. степени д-ра биол. наук. М., 2003. - 50 с.

159. Sarich Т.С. Role of hydrazine in the mechanism of isoniazid hepatotoxicity in rabbits / Sarich T.C., Mohammed Youssefi, Ting Zhou, Adams S.P., Wall R.A., Wright J.M. // Arch. Toxicol. 1996, - V. 70. - P. 835-840.

160. Валимухаметова Д.А. Клинико-экспериментальное обоснование терапевтического мониторинга фосфабензида / Д.А. Валимухаметова, В.И. Погорельцев, Г.Г. Трубникова, С.Ю. Гармонов, М.И. Евгеньев // II

161. Система качества сертифицирована на соответствие UNI EN ISO 9002; "DNV", Италия, № CERT-04934-99-AQ-MAIL-SINCERT, ГОСТ Р ИСО 9002-96, ВНИИС, Россия, № РОСС RU.HC 11.К00179 QQgg2JA.1. АКТ1. ОШТ^Ох 200 г.1. ВНЕДРЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ НИР

162. Технический директор // У .В.Н. Кудряшов1. КЭР-ХОЛДИНГ7 U Сй/тК&т6//3Yг

163. Адрес: 420044, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Бондаренко, 3 Телефоны: [phone], [phone], факс: [phone]

164. ИНН: 1657045289 / КПП: 1657010011. Банковские реквизиты:р/с 40702810600000000396 в АКИБ филиал ОАО «АКИБАНК» г. Казань БИК 049205916 ИНН 1650002455 к/с 30101810300000000916 в ГРКЦ НБ РТ1. АКТ

165. ВНЕДРЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОЙ РАБОТЫ

166. За.мэ^РЧ^^начальника КВАКУ ^чной работе, >вник1. В. Корнилов1. Sfjz 2. oo^f tj^h1. АКТвнедрения научно-исследовательских работ

167. Начальник кафедры № 4 Казанского высшего командного артиллерийского училища, доктор технических наук, профессор, полковник1. А. Кочергин1. АКТ

168. Внедрения результатов научно-исследовательской работы

169. Председатель комиссии Члены комиссиид.м.н. Сафронов В.В. д.м.н Маланичева Т.Г. Шафикова Д.Л.