Метаболические ферментные системц у больных сахарным диабетом 2-го типа и их фармакологическая коррекция ксимедоном тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Киселева, Татьяна Александровна

• Киселева, Татьяна Александровна
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Киселева, Татьяна Александровна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Фармакогенетические подходы к изучению состояния метаболических ферментных систем организма человека.

1.2. Генетически детерминированные ферментные системы при различных патологических состояниях и их фармакологическая коррекция.

1.3. Фармакологическое значение процессов свободнорадикального окисления при сахарном диабете.

Глава 2. Общая характеристика больных и методов исследования.

2.1. Клиническая характеристика больных.

2.2. Общая характеристика методов исследования.

Глава 3. Результаты исследования.

3.1. Методы фармакогенетического анализа в оценке ферментативной активности метаболических систем.

3.2. Фенотип ацетилирования и активность сывороточной холинэстеразы у больных сахарным диабетом 2 типа, связь с клиническим течением заболевания и их прогностическая значимость.

3.3. Фенотип окисления у больных сахарным диабетом 2 типа, его связь с клиническим течением заболевания.

3.4. Интегральная оценка активности системы антиоксидантной защиты при сахарном диабете 2 типа и ее фармакологическая коррекция.

3.5. Целенаправленная фармакологическая регуляция активности ацетилирования ксимедоном и ее использование для оптимизации лечения у больных сахарным диабетом 2 типа с гнойными инфекциями кожи и мягких тканей.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Метаболические ферментные системц у больных сахарным диабетом 2-го типа и их фармакологическая коррекция ксимедоном»

Актуальность исследования

Эффективность, безопасность применения и индивидуальная переносимость лекарственных веществ (ЛВ) во многом определяется генетическими факторами, детерминирующими процессы их метаболизма [50, 184]. В связи с этим особое значение приобретают фармакогенетические исследования для выявления особенностей действия ЛВ при различных патологических состояниях, а также оценки при этом целенаправленной индукции или репрессии ферментных систем под влиянием различных лекарственных средств (ЛС) [91, 79, 190]. Исследования генетического полиморфизма метаболических систем важны для фармакологической коррекции биохимических фенотипов при патологии и осуществления диагностики и профилактики заболеваний, оценки индивидуальной чувствительности больных при фармакотерапии [12, 139, 193]. Перспективна для клинической практики разработка методов фармакогенетических исследований, основанных на использовании фар-макокинетических подходов анализа метаболизма тест-препаратов и косвенной оценки активности ферментативных систем биотрансформации [2].

В настоящее время в мире наблюдается «пандемия» сахарного диабета (СД), который занимает третье место среди непосредственных причин смерти после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. При этом СД 2 типа представляет собой одну из актуальных проблем, значение которой определяется большой его распространенностью (до 90%) среди диабетической патологии с поздними сосудистыми осложнениями [1, 32, 75, 84, 93]. Вопросы патогенеза СД 2 типа до сих пор до конца не раскрыты. Известно, что СД 2 типа является гетерогенным и полигенным заболеванием, в патогенезе которого комплексно участвуют как несколько генетических факторов, которые играют более значимую роль, чем при СД 1 типа, так и компоненты внешней среды [8]. Установлено, что при СД имеет место усиление процессов свободнорадикального окисления (СРО) как в клинике, так и в эксперименте [125, 171, 101].

Генетическая детерминированность многих патобиохимических процессов обмена веществ, наличие свободнорадикального механизма окислительных процессов при СД определяют большое медицинское и социальное значение разработки модифицированных неинвазивных методов их фармако-генетического анализа и фармакологической оптимизации терапии этого заболевания. В связи с этим представлялось важным проведение оценки систем ацетилирования, микросомального окисления (МО), антиоксидантной защиты при СД 2 типа, выявление клинических факторов, влияющих на особенности течения заболевания, а также установление возможности воздействия на эти метаболические системы отечественным лекарственным препаратом ксимедоном, являющимся пиримидиновым производным.

Диссертационная работа выполнялась при поддержке Гранта Академии наук Республики Татарстан (проект 03-3.1-307/2005, -06 «Новые подходы в лечении сахарного диабета 2 типа: фармакогенетическое тестирование и оптимизация терапии»).

Цель работы: оценить состояние метаболических систем ацетилирования, микросомального окисления, антиоксидантной защиты у больных сахарным диабетом 2 типа, установить их взаимосвязь и возможности фармакологического воздействия на эти системы.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Разработать модифицированные методы определения фенотипов ацетилирования и окисления по результатам оценки фармакокинетики изо-ниазида (тест-препарат определения скорости ацетилирования) по содержанию его в моче и антипирина (тест-препарат определения скорости окисления) по содержанию его в слюне;

2. Исследовать фенотипы ацетилирования и окисления у больных сахарным диабетом 2 типа различного возраста и пола, выявить связь клинического течения заболевания, его осложнений со скоростью ацетилирования и окисления; оценить взаимосвязь активности 1Ч-ацетилтрансферазы с фенотипами окисления у здоровых добровольцев и у больных сахарным диабетом 2 типа; изучить зависимость активности сывороточной холинэстеразы от типа ацетилирования;

3. Изучить влияние ксимедона на активность 1Ч-ацетилтрансферазы, установить дозозависимые и временные схемы введения ксимедона для получения максимального эффекта индукции;

4. Оценить роль индукции процессов ацетилирования в течении сахарного диабета 2 типа с гнойными хирургическими инфекциями кожи и мягких тканей;

5. Проанализировать интенсивность свободнорадикального окисления при сахарном диабете 2 типа с помощью интегрального показателя антиок-сидантной емкости крови и оценить возможность использования ксимедона как ингибитора этого процесса.

Научная новизна. Модифицированы неинвазивные методы косвенного определения активности 1ч[-ацетилтрансферазы на основе установления фракции дозы изониазида, экскретируемого с мочой, и активности микросо-мальных оксидаз печени на основе оценки среднего уровня содержания антипирина в слюне.

На основании изучения состояния метаболических ферментных систем ацетилирования и микросомального окисления с использованием комплекса фармакогенетических методов установлена взаимосвязь течения сахарного диабета 2 типа с фенотипами ацетилирования и окисления.

Показано повышение активности сывороточной холинэстеразы у больных сахарным диабетом 2 типа и ее связь с уменьшением интенсивности ацетилирования.

Выявлено снижение интегральной антиоксидантной емкости крови у больных сахарным диабетом 2 типа, доказано ее повышение при курсовом применении ксимедона в суточной дозе 1,5 г независимо от типа ацетилирования.

Установлено индукционное влияние ксимедона на активность К-аце-тилтрансферазы у здоровых добровольцев и больных сахарным диабетом 2 типа. Предложена схема введения ксимедона, обеспечивающая максимальный эффект индукции процессов ацетилирования. Доказано, что у больных сахарным диабетом 2 типа с гнойными заболеваниями кожи и мягких тканей ксимедон проявляет эффект индуктора метаболизма и ускоряет темпы излечения пациентов от этих инфекций.

Практическая значимость. Определение фенотипов ацетилирования и окисления у больных сахарным диабетом 2 типа позволяет индивидуализировать дозировку лекарственных средств для предупреждения развития диабетических осложнений.

Возможности фармакологического воздействия ксимедона на скорость ацетилирования у больных сахарным диабетом 2 типа с гнойными хирургическими инфекциями кожи и мягких тканей позволяют обосновать его применение для ускорения темпов излечения пациентов от указанных инфекций.

Выявленное снижение интегральной антиоксидантной емкости крови у больных сахарным диабетом 2 типа обосновывает целесообразность курсового применения ксимедона в суточной дозе 1,5 г у быстрых и медленных аце-тиляторов для подавления процессов перекисного окисления липидов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Разработаны модифицированные неинвазивные фармакогенетиче-ские методы, которые позволяют с достаточной экономичностью фенотипи-ровать больных сахарным диабетом 2 типа на основании установления фракции дозы изониазида, экскретируемого с мочой в течение 6 часов и среднего уровня содержания антипирина в слюне за 12 часов.

2. Быстрый тип ацетилирования является преобладающим у больных сахарным диабетом 2 типа.

3. По фенотипу окисления больные сахарным диабетом распределяются на средний и медленный типы, что отличает их от здоровых людей, имеющих тримодальное распределение (быстрый, средний и медленный фенотипы). Повышение активности сывороточной холинэстеразы у больных СД 2 типа регистрируется при уменьшении скорости ацетилирования.

4. Ксимедон оказывает индуцирующий эффект на процессы ацетилиро-вания, что приводит к ускорению излечения больных сахарным диабетом 2 типа от гнойных инфекций кожи и мягких тканей.

5. Интегральная антиоксидантная емкость крови у больных сахарным диабетом 2 типа снижена как у быстрых, так и у медленных ацетиляторов. Иммуномодулятор ксимедон повышает интегральную антиоксидантную емкость крови у больных СД 2 типа, что имеет дозозависимый характер при быстром и медленном ацетилировании.

Апробация работы. Результаты и основные положения диссертации доложены и обсуждены на IV и V Международных конференциях «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2004, 2005), XII и XIII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2005, 2006), IV Терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2005), XIII Международной научной конференции «Ферменты микроорганизмов: структура, функции, применение» (Казань, 2005), X и XI Всероссийских научно-практических конференциях «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2005, 2006), Российской научно-практической конференции с международным участием «Сахарный диабет и его осложнения (морфология, патогенез, клиника)» (Саранск, 2005), I конференции с международным участием «Качественное использование лекарств и фармаконадзор» (Казань, 2005), V Всероссийском конгрессе эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» (Москва, 2006).

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в клиническую практику эндокринологического отделения Республиканской клинической больницы Министерства здравоохранения Республики Татарстан, поликлиники Казанского научного центра Российской академии наук г. Казани, в учебный процесс кафедры госпитальной терапии ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет».

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 статей и 10 тезисов докладов.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Киселева, Татьяна Александровна

Выводы

1. Неинвазивные фармакогенетические методы модифицированы путем установления фармакокинетических параметров фракции дозы изониазида при его экскреции с мочой в течение 6 часов для определения фенотипа ацетилирования и уровня содержания антипирина в слюне за 12 часов для оценки фенотипа окисления у здоровых добровольцев и больных сахарным диабетом 2 типа.

2. У больных сахарным диабетом 2 типа преобладает быстрый фенотип ацетилирования (62%) в сравнении со здоровыми добровольцами (45%). Скорость ацетилирования имеет тенденцию к увеличению с возрастанием длительности сахарного диабета 2 типа, декомпенсации углеводного обмена и прогрессирования диабетической нефропатии. Быстрый фенотип ацетилирования имеет положительную корреляционную связь с содержанием этано-ламина в моче и крови, а также щавелевой кислоты в моче у больных сахарным диабетом 2 типа.

3. Больные сахарным диабетом 2 типа по активности цитохромов Р450 распределяются на две фенотипические группы: средний (26%) и медленный фенотип окисления (74%) в сравнении со здоровыми, которые распределяются тримодально: быстрый (21%), средний (43%) и медленный фенотип (36%). У больных сахарным диабетом 2 типа с увеличением длительности заболевания, наличием декомпенсации и стадий микро- и макроальбуминурии замедляется элиминация тест-препарата окисления антипирина.

4. Активность N-ацетилтрансферазы у больных сахарным диабетом 2 типа в группах медленных и средних фенотипов окисления не имеет статистически значимых различий. Повышение активности сывороточной холинэ-стеразы у больных сахарным диабетом 2 типа находится во взаимосвязи с уменьшением интенсивности ацетилирования.

5. У больных сахарным диабетом 2 типа снижение активности процессов перекисного окисления липидов характеризуется уменьшением интегральной антиоксидантной емкости крови. Ксимедон в суточной дозе 1,5 г per os в течение трех недель проявляет свойство повышать интегральную ан-тиоксидантную емкость крови быстрых и медленных ацетиляторов у больных сахарным диабетом 2 типа.

6. Ксимедон проявляет максимальный эффект индукции активности N-ацетилтрансферазы у здоровых добровольцев в дозе 125 мг два раза в день. Эта же доза вызывает эффект ускорения излечения больных сахарным диабетом 2 типа от гнойных инфекций кожи и мягких тканей.

Практические рекомендации

1. Для оптимизации эффективности гипогликемических и антигипер-тензивных лекарственных средств, подвергающихся ацетилированию и окислению, рекомендуется определение фенотипов ацетилирования и окисления у больных сахарным диабетом 2 типа путем определения фракции дозы изо-ниазида в моче в течение шести часов и оценки уровня содержания антипирина в слюне в течение 12 часов.

2. Рекомендуется определение показателя интегральной антиоксидант-ной емкости крови у больных сахарным диабетом 2 типа методом кулоно-метрического титрования, являющимся доступным, экспрессным и экономичным в клинической практике для оценки нарушений антиоксидантного статуса.

3. С целью ускорения темпов излечения больных сахарным диабетом 2 типа с медленным фенотипом ацетилирования от гнойных инфекций кожи и мягких тканей рекомендуется назначение ксимедона в дозе 125 мг два раза в день, что обеспечивает получение максимального эффекта индукции ацетилирования.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Киселева, Татьяна Александровна, 0 год

1. Аметов A.C. Принципы терапии сахарного диабета 2 типа в сочетании с артериальной гипертензией / A.C. Аметов, Т.Ю. Демидова. М.: РМАПО МЗ РФ, 2001. - 98 с.

2. Аналитические методы исследования генетически детерминированной ферментативной активности / С.Ю. Гармонов и др. // Материалы XIII международной научной конференции «Ферменты микроорганизмов: структура, функции, применение». Казань, 2005.-С. 21-22.

3. Аналитические методы исследования генетически детерминированных процессов биотрансформации / С.Ю. Гармонов и др. // Тез. докл. I Международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность». М., 2004. - С. 51-52.

4. Антиоксидатные свойства производных 3-оксипиридина: мекси-дола, эмоксипина, и проксипина / Г.И. Клебанов и др. // Вопр. мед. химии. 2001. - Т. 47, № 3. - С. 288-300.

5. Арзамасцев А.П. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии / А.П. Арзамасцев. М.: Медицина, 1995. -320 с.

6. Арутюнян A.B. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма / A.B. Арутюнян, Е.Е. Дубинина, H.H. Зыбина. СПб., 2000. - 132 с.

7. Аширметов А.Х. Использование антипирина для оценки активности ферментов монооксигеназной системы печени (обзор литературы) / А.Х. Аширметов, М.Э. Краковский // Лаб. дело. 1990. -№ 1.-С. 16-20.

8. Балаболкин М.И. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний (руководство) / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская. М.: Медицина, 2002. - 751 с.

9. Балаболкин М.И. Профилактика поздних сосудистых осложнений сахарного диабета / М.И. Балаболкин // Клин. лаб. диагностика. -1997.-№5.-С. 26.

10. Балаболкин М.И. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений диабета / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова // Проблемы эндокринологии. 2000. - № 6. - С. 29-34.

11. Беадет А.Ф. Молекулярная генетика и медицина / А.Ф. Беадет. -Внутренние болезни: пер. с англ. Кн. 2. - М.: Медицина. - 1993. -С. 159-187.

12. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия: руководство для врачей / Ю.Б. Белоусов, B.C. Моисеев, B.K. Jle-пахин. 2-изд. перераб. и доп. - М.: Универсум Паблишинг, 2000. - 539 с.

13. Биофармацевтический анализ ферментативной активности метаболических систем организма / М.И. Евгеньев и др. // Вестник Казанского технологического университета. 2004. - № 1-2. - С. 74-81.

14. Боровиков В.П. STATISTIC А. Искусство анализа данных на компьютере: Для профессионалов / В.П. Боровиков. 2 изд. -СПб.: Питер, 2003. - 688 с.

15. Бююль A. SPSS: искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей / А. Бююль, П. Цефель. СПб.: ДиаСофт. 2002. - 608 с.

16. Владимиров Ю.А. Хемилюминесцентные методы лабораторного анализа / Ю.А. Владимиров, A.B. Путвинский // Неинвазивная диагностика: тез. докладов 3-го симпозиума. М., 1997. - С. 11.

17. Власов В.В. Введение в доказательную медицину / В.В. Власов. -М.: Медиа-Сфера, 2001. 392 с.

18. Влияние иммуномодулятора ксимедона на фармакокинетику гид-разида изоникотиновой кислоты в организме человека / С.Ю. Гармонов и др. // Химико-фармацевтический журнал. 2006. -Т. 40, №3.-С. 133-136.

19. Влияние мышечных тренировок на скорость ацетилирования сульфадимезина / P.A. Абзалов и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2000. - Т. 130, № 12. - С. 620-622.

20. Влияние натрийуретического гормона и изменений липидного спектра мембран эритроцитов на активность ферментов трансмембранного транспорта ионов у больных гипертонической болезнью / Л.И. Гапон и др. // Тер. архив. М. - 1990. - Т. 62, № 2.-С. 40-43.

21. Влияние полиморфизма ацетилирования на течение хирургической инфекции и ее фармакологическая коррекция / В.И. Погорельцев и др. // Практическая медицина. 2004. - № 4 (9). - С. 28-30.

22. Влияние фенотипа ацетилирования на тяжесть течения и исхода острого вирусного гепатита В / Л.П. Усманова и др. // Тер. арх. 1996. - Т. 68, № 11. - С. 19-20.

23. Воскресенский О.Н. Биоантиоксиданты облигатные факторы питания / О.Н. Воскресенский, В.Н. Бобырев // Вопр. мед. химии. -1992 -№4.-С. 21-26.

24. Высокоэффективная жидкостная хроматография антипирина -метод экспресс-диагностики функциональной активности моно-оксигеназной системы печени человека / Т.В. Андреева и др. // Хим.-фарм. журн. 2000. - № 1. - С. 10-11.

25. Гладких С.П. Направленный поиск, получение и исследование новых лекарственных средств на основе концепции металолигандного гомеостаза: автореф. дис. . д-ра мед. наук / С.П. Гладких. Старая Купавна, 1991. - 28 с.

26. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. М.: Практика, 1998.-459 с.

27. Грибанов Г.А. Особенности структуры и биологическая роль ли-зофосфолипидов / Г.А. Грибанов // Вопросы медицинской химии. -1991. Т. 37, № 4. - С. 2-10.

28. Гузовский Е.В. Диализная мембрана со встроенным витамином Е новый инструмент в повышении качества жизни больных с почечной недостаточностью / Е.В. Гузовский // Нефрология и диализ. - 2000. - Т. 2, № 4. - С. 357-359.

29. Гуляева Л.Ф. Ферменты биотрансформации ксенобиотиков в химическом канцерогенезе: аналитический обзор / Л.Ф. Гуляева,

30. B.А. Вавилин, В.В. Ляхович. Новосибирск: ГПНТБ, 2000. - 90 с.

31. Дедов И.И. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная ферментативная защита у больных с впервые выявленным инсу-линзависимым сахарным диабетом / И.И. Дедов, В.А. Горелыше-ва, Г.А. Романовская // Проблемы эндокринологии. 1992. - Т. 38, №6.-С. 32-33.

32. Дедов И.И. Сахарный диабет в Российской Федерации: проблемы и пути решения / И.И. Дедов // Сахарный Диабет. 1998. - № 1.1. C. 7-18.

33. Дедов И.И. Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко. Т. 12. - М.: Литтерра, 2006. - 1075 с.

34. Джорджеску П. Биохимические методы диагноза и исследования / П. Джорджеску, Е. Пэунеску. Бухарест: Медицинское издательство, 1963. -500 с.

35. Дизрегуляционная патология / под ред. Г.Н. Кржановского. М.: Медицина, 2001. - 632 с.

36. Дмитриев Л.Ф. Биохимические аспекты атерогенеза: роль анти-оксидантов / Л.Ф. Дмитриев // Тер. арх. 1995. - Т. 67, № 12. -С. 73-77.

37. Дубинина Е.Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состояниях окислительного стресса / Е.Е. Дубинина // Вопр. мед. химии. 2001. - Т. 47, №6.-С. 561-581.

38. Дурнев А.Д. Мутагены. Скрининг и фармакологическая профилактика воздействий / А.Д. Дурнев, C.B. Середенин. М.: Медицина, 1998. - 326 с.

39. Заявка 2005124656 РФ, МПК7 С 12 N 9/10 Способ увеличения активности фермента N-ацетилтрансферазы у человека / В. С. Резник и др. приоритет 02.08.2005. - 11 с.

40. Зиятдинова Г.К. Электрохимические методы оценки интегральной антиоксидантной емкости медико-биологических объектов: дис. . канд. хим. наук / Г.К. Зиятдинова. Казань, 2005. - 187 с.

41. Иванов Ю.И. Статистическая обработка результатов медико-биологических исследований / Ю.И. Иванов, О.Н. Погорелюк. -М.: Медицина, 1990. 224 с.

42. Измайлов Г.А. Ксимедон в клинической практике / Г.А. Измайлов, М.Ю. Аверьянов, B.C. Резник. Н. Новгород: Изд-во НМГА, 2001.-186 с.

43. Изменение реологических свойств крови и осмотической резистентности эритроцитов при активации свободнорадикальных процессов / Е.В. Ройтман и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 2001. - № 3. - С. 42-43.

44. Исследование фенотипа ацетилирования у больных миомой / Н.М. Побединский и др. // Акуш. и гин. 1998. - № 2. - С. 4243.

45. Камышников B.C. Справочник по клинико-биохимическим исследованиям и лабораторной диагностике / B.C. Камышников. -2-е изд. перераб. и доп. М.: МЕДпресс-информ, 2004. - 911 с.

46. Клиническое значение определения активности холинэстеразы и ее изоформ в сыворотке крови при хроническом гепатите и циррозе печени / В.М. Карлинский и др. // Клин, медицина. 1991. -Т. 69,№6.-С. 85-87.

47. Ковалев И.Е. Микробные глюкозилмурамилдипептиды как эффективные симбиотические адаптогены и потенциальные средства терапии болезней, ассоциированных со старением / И.Е. Ковалев, Н.В. Шипулина // Хим.-фарм. журн. 1996. - Т. 30, № 12. -С. 3-11.

48. Косенко JI.M. Характеристика полиморфной системы ацетилирования и ее роль в течении и исходах острых кишечных инфекций у детей: автореф. дис. . канд. мед. наук / JI.M. Косенко. СПб., 1996.-18 с.

49. Краковский М.Э. Методы оценки активности монооксигеназной ферментативной системы (обзор литературы) / М.Э. Краковский, А.Х. Аширметов // Лаб. дело. 1990. - № 10. - С. 21-26.

50. Кукес В. Г. Механизмы фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств и безопасность фармакотерапии / В. Г. Кукес, Д. А. Сычев // XI Российский национальный конгресс

51. Человек и лекарство». Лекции для практикующих врачей. М., 2004.-С. 317-330.

52. Куценко С.А. Основы токсикологии / С.А. Куценко. СПб.: Фолиант, 2004. - 720 с.

53. Ланчинский В.И. Патогенетические механизмы развития спаечного процесса у гинекологических больных и его послеоперационная профилактика на основе анализа фенотипа ацетилирова-ния: автореф. . канд. мед. наук / В.И. Ланчинский. М., 1995. -20 с.

54. Лильин Е.Т. Введение в современную фармакогенетику / Е.Т. Лильин, В.И. Трубников, М.М. Ванюков. М.: Изд-во , 1984. -160 с.

55. Магалашвили Р.Д. Ы-ацетилтрансфераза и процесс образования спаек брюшной полости в эксперименте / Р.Д. Магалашвили // Хирургия. 1985. - № 4. - С. 64-67.

56. Матюшин Б.Н. Активные формы кислорода: цитотоксическое действие и методические подходы к лабораторному контролю при поражении печени (обзор литературы) / Б.Н. Матюшин, А.С. Логинов // Клин. лаб. диагностика. 1996. - № 4. - С. 51-63.

57. Машковский М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. -Т. 2. М.: Новая Волна, 2000. - 648 с.

58. Механизмы системного иммуномодулирующего действия пири-мидиновых производных / Ю.Д. Слабнов и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1997. - Т. 60, № 3. - С. 65-67.

59. Мирошниченко И.И. Основы фармакокинетики / И.И. Мирошниченко. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 200 с.

60. Муратов И.Д. Способ оценки активности тканевой ацетилхоли-нэстеразы при диагностике болезни Гиршпрунга у новорожденных / И.Д. Муратов, Т.Н. Вавилова, Т.В. Красовская // Вести, хирургии им. И.И. Грекова. 1992. - Т. 148, № 4-6. - С. 73-75.

61. Неинвазивные методы определения биохимического фенотипа при использовании сульфадимизина и изониазида в качестве тест-маркеров ацетилирования / М.И. Евгеньев и др. // Казанский медицинский журнал. 2004. - № 5. - С. 388-390.

62. Нелаева A.A. Клинико-метаболические особенности мембранных нарушений элементов крови у больных инсулинозависимым сахарным диабетом: автореф. дис. . д-ра мед. наук / A.A. Нелаева. Тюмень, 1997. - 40 с.

63. Оганесян Э.Т. Ферментативное ацетилирование ксенобиотиков: его эффективность и роль в проявлении побочного действия / Э.Т. Оганесян, Д.Е. Творовский, С.Х. Муцуева // Биоорганическая химия. 1999. - Т. 25, № 8. - С. 603-610.

64. Ольрих М. Роль изучения метаболизма лидокаина в диагностике патологии печени / М. Ольрих, В.Г. Кукес, A.A. Игонин // Клин, лаб. диагностика. 2000. - № 7. - С. 8-11.

65. Оценка активости холинэстеразы у быстрых и медленных ацети-ляторов / С.Ю. Гармонов и др. // Вопросы биол., мед. и фармацевт. химии. 2005. - № 3. - С. 27-30.

66. Патофизиология / под ред. В.Ю. Шанин. СПб.: ЭЛБИ-Спб, 2005.-639 с.

67. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита эритроцитов у больных сахарным диабетом / Т.С. Балашова и др. // Терапевтический архив. 1993. Т. 65, № 10. - С. 23-26.

68. Перекисное окисление липидов у больных с заболеваниями ревматического круга / И.Г. Салихов и др. // Тез. докл. III Всесоюзного съезда ревматологов. Вильнюс, 1985. - С. 231-232.

69. Погорельцев В.И. Основы клинической фармакогенетики: учебное пособие для студентов, интернов, субординаторов и ординаторов / В.И. Погорельцев, С.Ю. Гармонов, Д.А. Валимухаметова.- Казань: КГМУ, 1998. 42 с.

70. Применение ксимедона у больных с явлениями генетического полиморфизма и индивидуализация их лечения / В.И. Погорельцев и др. // Тез. докл. IV Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств». М., 2004. - С. 185-186.

71. Профилактика воспалительных осложнений у больных мочекаменной болезнью после дистанционной ударноволновой литот-рипсии / М. И. Андрюхин и др. // Тез. докл. правления Российского общества урологов. Киров, 2000. - С. 275-276.

72. Регистр лекарственных средств России «Энциклопедия лекарств» / под ред. Г.Л. Вышковского. М.: РЛС, 2002. - Вып. 9. - 1504 с.

73. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств.- М.: Медицина, 2001. 1503 с.

74. Рудинский К.А. Роль 1Я-ацетилтрансферазы в развитии воспаления дыхательных путей и прогнозировании эффективности лечения больных бронхиальной астмой: автореф. дис. .канд. мед. наук / К.А. Рудинский. СПб., 2001. - 16 с.

75. Салтыков Б.Б. Диабетическая микроангиопатия / Б.Б. Салтыков, В. С. Пауков. М.: Медицина, 2002. - 239 с.

76. Связь перекисного окисления липидов и системы гемостаза при сахарном диабете / Д.С. Марков и др. // Актуальные проблемы эндокринологии: тезисы докладов III Всероссийского съезда эндокринологов, Москва, 1996. С. 71.

77. Сергеев В.И. Очерки биохимической фармакологии / В.И. Сергеев, П.А. Галенко-Ярошевский, Н.Л. Шимановский. М: РЦ Фар-медонф, 1996. - 384 с.

78. Сергеев П.В. Теоретическая и практическая фармакокинетика: методические разработки / П.В. Сергеев, И.Л. Шимановский, К.Г. Гуревич. М.: РГМУ, 2003. - 114 с.

79. Середенин С.Б. Фармакологическая защита генома / С.Б. Середе-нин, А.Д. Дурнев. М: ВИНИТИ, 1992. - 162 с.

80. Сигел Э.Ф. Практическая бизнес-статистика / Э.Ф. Сигел. 4 её. - М.: Вильяме, 2002. - 1056 с.

81. Симонов Е.А. Наркотики. Методы анализа на коже, в ее придатках и выделениях / Е.А. Симонов, Б.Н. Изотов, А.В. Фесенко. -М.: Анахарсис, 2000.-231 с.

82. Смирнова О.М. Показатели перекисного окисления липидов и активность антиоксидантных ферментов в лимфоцитах периферической крови в дебюте ИЗСД / О.М. Смирнова, В.А. Горелышева // Сахарный диабет. 1999. - Т. 2, № 3. - С. 16-22.

83. Соблирова Ж.Х. Быстрый тип ацетилирования возможный маркер предрасположенности к заболеваниям органов мочевой системы / Ж. X. Соблирова, Е.А. Харина // Нефрология и диализ. -1999.-№ 1.-С. 52-54.

84. Соколов Е.И. Диабетическое сердце / Е.И. Соколов. М.: Медицина, 2002.-415 с.

85. Соодаева С.К. Роль свободнорадикального окисления в патогенезе ХОБЛ / С.К. Соодаева // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2002. - № 1. - С. 24-25.

86. Туганбекова С.К. Состояние метаболических систем (ацетилиро-вания, микросомального окисления) и фагоцитоза при волчаноч-ном нефрите: автореф. дис. . канд. мед. наук / С.К. Туганбекова. -М., 1986.-18 с.

87. Тюрин Ю.Н. Анализ данных на компьютере / Ю.Н. Тюрин, А.А. Макаров. 3 её. - М.: Инфра-М, 2003. - 544 с.

88. Фармакокинетика / И.И. Каркищенко и др.. Ростов-на-Дону: Феникс, 2001.-284 с.

89. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет»: методические рекомендации / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, М.А. Максимова. М.: Медиа Сфера, 2003. - 88 с.

90. Флетчер Р. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. М.: Медиа-Сфера, 1998.-352 с.

91. Холодов Л.Е. Клиническая фармакокинетика / Л.Е. Холодов, В.П. Яковлев. М.: Медицина, 1985. - 464 с.

92. Шестакова М.В. Программа по преодолению барьеров в лечении сахарного диабета / М.В. Шестакова // Сахарный Диабет. 2004. -№ 1.-С. 50.

93. Экспериментальные и клинические аспекты возможности применения ксимедона при сахарном диабете / Р.Х. Хафизьянова и др.

94. Тез. докл. 4-ой международной конференции, 20-22 окт. М., 2004.-С. 263-264.

95. Янковский О .Я. Токсичность кислорода и биологические системы (эволюционные, экологические и медико-биологические аспекты) / О.Я. Янковский. СПб.: Игра, 2000. 294 с.

96. A genetic polymorphism in coumarin 7-hydroxylation: seqof the human CYP2A6 alleles / P. Fernandez-Salquero et al. // Amer. J. Hum. Genet. 1995. - Vol. 57. - P. 651-660.

97. Acetaminophen is an inhibitor of hepatic N-acety transferase 2 in vitro and in vivo / J.P. Rothen et al. // Pharmacogenetics. 1998. - Vol. 8, N6.-P. 553-559.

98. Acetylation phenotype as a risk factor of diabetic neuropathy / J. Mi-arka et al. // Przegl Lek. 1990. - Vol. 47, N 4. - P. 385-388.

99. Acetylator phenotypes in diabetes mellitus / D. Stryjek-Kaminska et al. // Acta Diabetol Lat. 1988. - Vol. 25, N 1. - P. 41-48.

100. Akkus I. Erythrocyte and leukocyte lipid perxidation of type II diabetic patients /1. Akkus, S. Kalak, O. Caglayan // Abstracts of International Congress on Free Radicals in Health and Disease. Istanbul, 1995.-P. 126.

101. Ann K. Daly. Development of analytical technology in pharmacoge-netic research. / Ann K. Daly // Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol. 2004. - Vol. 369. - P. 133-140.

102. Antioxidant properties of natural flavonoids: quenching and generation of singlet molecular oxygen / V. Avila et al. // Int. J. of Food Sci. Tech. 2001. -Vol. 36, N 1. - P. 25-34.

103. Association between chlorpropamide-alcohol flushing and fast acety-lator phenotype in type I and type II diabetes / L. Bonisolli et al. // Acta Diabetol Lat. 1985. - Vol. 22, N 4. - P. 305-315.

104. Bessems J.G. Paracetamol (acetaminophen)-induced toxicity: molecular and biochemical mechanisms, analogues and protective approaches / J.G. Bessems, N.P. Vermeulen // Crit. Rev. Toxicol. 2001. - Vol. 31, N l.-P. 55-138.

105. Biotransformation of chlorzoxazone by hepatic microsomes from humans and ten other mammalian species / M.H. Court et al. // Bio-pharm. Drug. Dispos. -1997. Vol. 18, N 3. - P. 213-226.

106. Blardi P. Pharmacogenetics: pharmacokinetics and clinical implications / P. Blardi // Recenti Prog. Med. 1997. - Vol. 88, N 1. - P. 4655.

107. Brockmoller J. Assessment of liver metabolic function. Clinical implications / J. Brockmoller, I. Roots // Clin. Pharmacokinet. 1994. - Vol. 27, N3.-P. 216-248.

108. Caffeine metabolism by human hepatic cytochromes P450: contributions of 1A1, 2E1 and 3a isoforms / W. Tassaneeyakul et al. // Bio-chem. Pharmacol. 1994. - Vol. 47, N 10. - P. 1767-1776.

109. Cardiovascular morbidity and mortality in type 2 diabetic patients: a 22 year historical cohort study in Dutch general practice / W.J. de Grauw et al. // Diabetic Medicine. 1995. - Vol. 12, N 2. - P. 117122.

110. Characterization of human small intestinal cytochromes P-450 / Q.Y. Zhang et al. // Drug. Metab. Dispos. 1999. - Vol. 27, N 7. - P. 804-809.

111. Christensen C.B.V. Arrays in biological and chemical analysis / C.B. V. Christensen // Talanta. 2002. - Vol. 56. - P. 289-299.

112. Clinical relevance of N-acetyltransferase type 2 (NAT2) genetic polymorphism / Y. Furet et al. // Therapie. 2002. - Vol. 57, N 5. -P. 427-431.

113. Colwell J.A. Multifactorial aspects of the treatment of the type II diabetic patient / J.A. Colwell // Metabolism. 1997. - Vol. 46, Suppl. 1. -P. 1-4.

114. Comparative genotyping and phenotyping of glutathione S-transferase GSTT1 / M. Kempkes et al. // Arch. Toxicol. 1996. - Vol. 70, N 5.-P. 306-309.

115. Comparison of human and rhesus monkey in vitro phase I and phase II hepatic drug metabolism activities / J.C. Stevens et al. // Drug. Metab. Dispos 1993. Vol. 21, N 5. - P. 753-760.

116. Comparisons of phase I and phase II in vitro hepatic enzyme activities of human, dog, rhesus monkey, and cynomolgus monkey / J.E. Sharer et al. // Drug. Metab. Dispos. 1995. - Vol. 23, N 11. - P. 12311241.

117. Correlation between genotype of the human arylamine N-acetyltransferase type 1 (NAT1) A comparison of liver enzymes and expressed products of two cloned genes / I. Cascorbi et al. // Bio-chem. Pharmacology. - 1999. - Vol. 58. - P. 1759-1764.

118. CYP2D6 phenotype-genotype relationships in African-Americans and Caucasians in Los Angeles / J.B. Leathartet al. // Pharmacogenetics.- 1998. Vol. 8, N 6. - P. 529-541.

119. Cytochrome P450 in livers of diabetic rats: regulation by growth hormone and insulin / S. Yamazoe et al. // Arch. Biochem. Biophys. -1989. Vol. 268. - P. 567-575.

120. Daly A.K. Molecular basis of polymorphic drug metabolism / A.K.J. Daly // Mol. Med. 1995. - Vol. 73, N 11. - P. 539-553.

121. Deneke S.M. Thiol-based antioxidants // Curr. Top. Cell Regul. 2000. -Vol. 36.-P. 151-180.

122. Deslypere J.P. Modified lipoproteins in diabetes / J.P. Deslypere // J. Intern. Med. Suppl. 1994. - Vol. 736. - P. 69-74.

123. Determination of DNA adducts of malonaldehyde in humans: effects of dietary fatty acid composition / J.L. Fang et al. // Carcinogenesis.- 1996. Vol. 17, N 5. - P. 1035-1040.

124. Determination of N-acetylation phenotyping in a Greek population using caffeine as a metabolic probe / E.K. Asprodini et al. // Eur. J. Drug. Metab. Pharmacokinet. 1998. - Vol. 23, N 4. - P. 501-506.

125. Diabetes mellitus increases the in vivo activity of cytochrome P450 2E1 in humans / Z. Wang // Br. J. Clin. Pharmacol. 2003. - Vol. 55, N 1. -P. 77-85.

126. Dipyrone metabolism in liver disease / E. Zylber-Katz et al. // Clin. Pharmacol. Ther. 1995. Vol. 58, N2. - P. 198-209.

127. Dong Z.G. Mechanism of induction of cytochrome P-450 in chemically induced and spontaneously diabetic rats / Z.G. Dong // Arch. Biochem.Biophys. 1988. - Vol. 263. - P. 29-35.

128. Efe H. Relationships of MDA with various metabolic parameters in diabetic patients / H. Efe, O. Deger, Y. Aliyazicioglu // Abstracts of International Congress on Free Radicals in Health and Disease. Istanbul, 1995.-P. 142.

129. Effect of growth hormone on rat hepatic cytochrome P-450 mRNA: a new mode of regulation / H. Sasamura et al. // Mol. cell. Endocrinol. -1990.-Vol. 68.-P. 53-60.

130. Effects of lipoic acid on cyclophosphamide-induced diabetes and insu-litis in non-obese diabetic mice / A. Faust et al. // Int. J. Immuno-pharmacol. 1994. - Vol. 16, N 1.

131. Eichelbaum M. Genetically determined differences in drug metabolism as a risk factor in drug toxicity / M. Eichelbaum, H.K. Kroemer, G. Mikus // Toxicol Lett. Spec. 1995. - N 6. - P. 115-122.

132. Festing M.F. Experimental approaches to the determination of genetic variability / M.F. Festing // Toxicology Letters. 2001. - Vol. 120, N 1-3. P. 293-300.

133. Gaitonde C. D. Rapid liquid chromatographic method for the estimation of isoniazid and pyrazinamde in plasma and urine / C.D. Gaitonde, P.V. Pathak // J. Chromatogr. 1990. - Vol. 532, N 2. - P. 418-423.

134. Geick A. Nuclear receptor response elements mediate induction of intestinal MDR 1 by rifampin / A. Geick, M. Eichelbaum, O. Burk // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276, N 18. - P. 14581-14587.

135. Generation and functional characterization of arylamine N-acetyltransferase Natl/Nat2 double-knockout mice / K.S. Sugamori et al. // Mol. Pharmacol. 2003. - Vol. 64, N 1. - P. 170-179.

136. Giugliano D. Medical hypothesis: cardiovascular complication of diabetes mellitus-from glucose to insulin and back / D. Giugliano, R. Acampora, F. D'Onofrio // Diabete. Metab. 1994. - Vol. 20, N 5. -P. 445-453.

137. Giugliano D. Oxidative stress and diabetic vascular complications / D. Giugliano, A. Ceriello, G. Paolisso // Diabetes Care. 1996. - Vol. 19, N3.-P. 257-267.

138. Glutathione S-transferase GSTM1 and GSTT1 null genotypes as pofential risk factors for urothelial cancer of the bladder / M. Kemp-kes et al. // Arch. Toxicol. 1996. - Vol. 71, N 1-2. - P. 123-126.

139. Gonzalez F.J. Pharmacogenetic phenotyping and genotyping: present status and future potential / F.J. Gonzalez, J.R. Idle // Clin. Pharma-cokinet. 1994. - Vol. 26, N 1. - P. 59-70.

140. Halliwell B. Free radicals, antioxidants and human disease: curiosity, cause, or consequence? / B. Halliwell / Lancet. 1994. - Vol. 344, N 8924.-P. 721-724.

141. Hepatic cytochrome P450 2E1 activity in nondiabetic patients with nonalcoholic steatohepatitis / N. Chalasani et al. // Hepatology. -2003. Vol. 37, N 3. - P. 544-550.

142. High glucose induces antioxidant enzymes in human endothelial cells in culture. Evidence linking hyperglycemia and oxidative stress / A. Ceriello et al. II Diabetes. 1996. - Vol. 45. - P. 471-477.

143. High-performance liquid chromatography/fluorescence detection of S-methylglutatione formed by glutathione-S-transferase T1 in vitro / M. Muller et al. // Arch. Toxicol. 2001. - Vol. 74, N 12. - P. 760-767.

144. Human acetyltransferase polymorphisms / D.M. Grant et al. // Mutât. Res. 1997. - Vol. 376, N 1-2. - P. 61-70.

145. Hunt J.V. Oxidative glycation and free radical production: a causal mechanism of diabetic complications / J.V. Hunt, S.P. Wolff // Free Radie. Res. Commun. 1991.-Vol. 12-13, Pt 1. - P. 115-123.

146. Impaired antioxidant status in diabetic rat liver. Effect of vanadate / A.K. Saxena et al. // Biochem. Pharmacol. 1993. - Vol. 45, N3. -P. 539-542.

147. Increased diene conjugates in diabetic subjects with microangiopathy / P.E. Jenningset al. // Diabet. Med. 1987. - Vol. 4-5. - P. 452-456.

148. Induction of drug metabolizing enzymes in the liver of diabetic mice / E. Rouer et al. // Biochimie. 1982. - Vol. 64. - P. 961-967.

149. Ingelman-Sundberg M. Properties and polymorphisms / M. Ingelman-Sundberg, I. Johansson, E. Elasson // International Conference on

150. Biochemistry and Biophysics of Cytochrome P-450, 7-th: Proceedings / Eds A.I. Archakov, G.I. Bachmanova. Moscow, 1992. - P. 345351.

151. Ingelman-Sundberg M. REVIEW Human drug metabolizing cytochrome P450 enzymes: properties and polymorphisms / M. Ingelman-Sundberg // Naunyn-Schmiedeberg's. Arch Pharmacol. 2004. - Vol. 369, N 1. - P. 89-104.

152. Interaction of ibuprofen and probenecid with drug metabolizing enzyme phenotyping procedures using caffeine as the probe drug / F. Vrtic et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. 2003. - Vol. 55, N 2. - P. 191-198.

153. Iron release, oxidative stress and erythrocyte ageing / M. Comporti et al. // Free Radic. Biol. Med. 2002. - Vol. 32, N 7. - P. 568-576.

154. Iyer L. Pharmacogenetics and cancer chemotherapy / L. Iyer, M.J. Ratain // European J. Cancer. 1998. - Vol. 34, N10. - P. 1493-1499.

155. Kalapos M.P. On the mammalian acetone metabolism: from chemistry to clinical implications / M.P. Kalapos // Biochim. Biophys. Acta. -2003.-Vol. 1621, N2.-P. 122-139.

156. Kato R. Drug metabolism under pathological and abnormal physiological states in animals and man / R. Kato // Xenobiotica. 1977. -Vol. 7.-P. 25-92.

157. Kim R.B. Interindividual variability of chlorzoxazone 6-hydroxylation in men and women and its relationship to CYP2E1 genetic polymorphisms / R.B. Kim, D.O Shea // Clin. Pharmacol. Ther. 1995. - Vol. 57, N 6. - P. 645-655.

158. Koop D.R. Identification of ethanol-inducible P-450 isozyme 3a as the acetone and acetol monooxygenase of rabbit microsomes / D.R. Koop, J.P. Cassaza // J. Biol. Chem. 1985. - Vol. 260. - P. 13607-13612.

159. Kutryk M.I.B. Stimulation of sodium- calcium exchange by cholesterol incorporation into isolated cardiac sarcolemmal vesicles / M.I.B. Kutryk, G.N. Pierce //1. Biol. Chem. 1998. - Vol. 263. - P. 1316713172.

160. Leutenegger M. Diabetes mellitus and atherosclerosis. Physiopathol-ogy of diabetic macroangiopathy / M. Leutenegger, E. Bertin // Rev Med Interne. 1995. Vol. 16, N 1. - P. 31-42.

161. Lieber C.S. Cytochrome P-4502E1: its physiological and pathological role. / C.S. Lieber // Physiol. Rev. 1997. - Vol. 77, N 2. - P. 517544.

162. Macrophage cytotoxicity towards isolated rat islet cells: neither lysis nor its protection by nicotinamide are beta-cell specific / K.D. Kroncke et al. // Diabetologia. 1991. - Vol. 34. - P. 232-238.

163. Marchand L.L. Genetic and dietary predictors of CYP2E1 activity: a phenotyping study in Hawaii Japanese using chlorzoxazone / L.L. Marchand, G.R. Wilkinson, L.R. Wilkens // Cancer. Epidemiol. Bio-markers. Prev. 1999. - Vol. 8, N 6. - P. 495-500.

164. May D.G. Genetic differences in drug disposition / D.G. May // J. Clin. Pharmacol. 1994. - Vol. 34, N 9. - P. 881-897.

165. Mc. Cusker C.A. Total antioxidant status and lipid peroxidation in diabetic patients / C.A. Mc. Cusker, J. Lamount, S.P. Fitz Gerald // Abstracts of International Congress on Free Radicals in Health and Disease. Istanbul, 1995. - P. 176.

166. Mechanisms of hepatotoxicity / H. Jaeschke et al. // Toxicol. Sci. -2002. Vol. 65, N 2. - P. 166-176.

167. Mechanisms of inhibition of chemical toxicity and carcinogenesis by diallyl sulfide (DAS) and related compounds from garlic / C.S. Yang et al. // J. Nutr. 2001. -Vol. 131, N 3s.-P. 1041S-1045S.

168. Messina E.S. A major role for CYP2A6 in nicotine C-oxidation by human liver microsomes / E.S. Messina, R.F. Tyndale, E.M. Sellers // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997. - Vool. 282, N 3. - P. 1608-1614.

169. Meyer U.A. Interindividual differences in the reaction to drugs and poisons / U.A. Meyer // Ther. Umsch. 1992. - Vol. 49, N 2. - P. 97101.

170. Miller C.S. Chemical sensitivity: symptom, syndrome or mechanism for disease? / C.S. Miller // Toxicology. 1996. - Vol. Ill, N 1-3. -P. 69-86.

171. Molecular Genetics and Epidemiology of the NAT1 and NAT2 Acety-lation Polymorphisms / D.W. Hein et al. // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2000. - Vol. 9, N 1. - P. 29-42.

172. N-acetylation and hydroxylation polymorphisms in type II diabetics with microvascular disturbances / B. Gawronska-Szklarz et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1997. - Vol. 51, N 6. - P. 431-435.

173. N-acetylation polymorphism and diabetes mellitus among Saudi Arabians / A. El-Yazigi et al. // J. Clin Pharmacol. 1992. - Vol. 32, N 10.-P. 905-910.

174. N-acetyltransferase NAT1 and NAT2 genotypes and lung cancer risk / C. Bouchardy et al. // Pharmacogenetics. 1998. - Vol. 8, № 4. - P. 291-298.

175. N-acetyltransferase2 genotype correlated with isoniazid acetylation in Japanese tuberculous patients / T. Kita et al. // Biol. Pharm. Bull. -2001. Vol. 24, N 5. -P. 544-549.

176. Natural protein variants of pregnane X receptor with altered transacti-vation activity toward CYP 3A4 / E. Hustert et al. // Drug. Metab. Dispos.-2001.-Vol. 29,N 11.-P. 1454-1459.

177. Nebert D.W. Ethnic and genetic differences in metabolism genes and risk of toxicity and cancer / D.W. Nebert, A.L. Roe // Sci. Total Environ. 2001. - Vol. 274. - P. 93-102.

178. Nebert D.W. Human drug-metabolizing enzyme polymorphisms: effects on risk of toxicity and cancer / D.W. Nebert, R.A. Mc Kinnon, A. Puga // DNA Cell Biol. 1996. - Vol. 15. - P. 273-280.

179. Ng T.B. Antioxidative activity of natural products from plants / T.B. Ng, F. Liu, Z.T. Wang // Life Sci. 2000. - Vol. 66, N 8. - P. 709723.

180. Niewinski P. Importance of genetically determined acetylation of drugs and xenobiotics in pathogenesis of neoplasms / P. Niewinski, K. Orzechowska-Juzwenko / P. Niewinski // Pol. Merkuriusz. Lek. -1997. Vol. 2, N 9. - P. 231-235.

181. Omiecinski C.J. Human peripheral lymphocytes as indicators of microsomal epoxide hydrolase activity in liver and lung / C.J. Omiecinski et al. // Pharmacogenetics. 1993. - Vol. 3, N 3. - P. 150-158.

182. Oxidation of membrane cholesterol alters active and passive transsar-colemmal calcium movement / M.J. Kutryk et al. // Circulât, res. -1991.-Vol. 68, N l.-P. 18-26.

183. Park B.K. Toxicogenetics in drug development / B.K. Park, M. Pir-mohamed // Toxicology Letters. 2001. - Vol. 120, N 1-3. - P. 281291.

184. Patel S. The influence of vitamins and trace element supplements on the stability of the pre-corneal tear film / S. Patel, J. Plaskow, C. Fer-rier // Acta Ophthalmol. (Copenh.). 1993. - Vol. 71, № 6. - P. 825829.

185. Perrier D. Clearence and biologic half-life as indices of intrinsic hepatic metabolism / D. Perrier, M. Gibaldi // J. Pharmacol Exp. Ther. N. 1974. -Vol. 191, N 1. - P. 17-24.

186. Pfost D.R. A SNPshot: pharmacogenetics and the future of drug therapy / D.R. Pfost, M.T. Boyce-Jacino, D.M. Grant // Trends Biotech-nol. 2000. - Vol. 18, N 8. - P. 334-338.

187. Phenotype distribution and gender-related differences of CYP2E1 activity in a Chinese population / X.P. Chen et al. // Xenobiotica. -2002. Vol. 32, N 11. -P. 1053-1062.

188. Plasma total antioxidant capacity in hemodialyzed patients and its relationships to other biomarkers of oxidative stress and lipid peroxidation / G.M. Gerardi et al. // Clin. Chem. Lab. Med. 2002. - Vol. 40, N2.-P. 104-110.

189. Polymorphisms of glutathione S-transferase genes (GSMT1, GSTP1 and GSTT1) and bladder cancer susceptibility in the Turkish population / G.A. Toruner et al. // Arch. Toxicol. 2001. - Vol. 75, N 8. -P. 459-464.

190. Poor glycaemic control is associated with reduced serum free radical scavenging (antioxidant) activity in non-insulin-dependent diabetes mellitus / S. R. Maxwell et al. // Ann. Clin. Biochem. 1997. - Vol. 34, Pt. 6.-P. 638-644.

191. Porkka K.V. Smoking, alcohol and lipoprotein metabolism // K.V. Porkka, C. Ehnholm // Curr. Opin. Lipidol. 1996. - Vol. 7, N 3. - P. 162-166.

192. Potentiation of thioacetamide liver injury in diabetic rats is due to induced CYP2E1 / T. Wang et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. -Vol. 294, N2.-P. 473-479.

193. Pukel C. Destruction of rat islet cell monolayers by cytokines. Synergistic interactions of interferon-gamma, tumor necrosis factor, lymphotoxin, and interleukin 1 / C. Pukel, H. Baquerizo, A. Rabinovitch // Diabetes. 1988. - Vol. 37. - P. 133-136.

194. Quinzii C. Predictive genetic testing new possibilities in determination of risk of complex diseases / C. Quinzii, F. Belpinati, P.F. Pignatti // Croat. Med. J. - 2001. - Vol. 42, N 4. - P. 458-462.

195. Ramaiah S.K. Cytochrome P4502E1 induction increases thio-acetamide liver injury in diet-restricted rats / S.K. Ramaiah, U. Apte, H.M. Mehendale // Drug. Metab. Dispos. 2001. - Vol. 29, N 8. - P. 1088-1095.

196. Rausy J.L. Risk assessment: toxicity from chemical exposure resulting from enhanced expression of CYP2E1 / J.L. Rausy // Toxicology. -1995. Vol. 105. - P. 217-223.

197. Reversed-phase liquid chromatographic determination of isoniazide in humar urine as a test of the genetically predetermined type of biotransformation by acetylation / M.I. Evgen'ev et al. // Talanta. -1998. Vol. 47, N 10. - P. 891-898.

198. Rockich K. Effect of the acute-phase response on the pharmacokinetics of chlorzoxazone and cytochrome P-450 2E1 in vitro activity in rats / K. Rockich, R. Blouin // Drug. Metab. Dispos. 1999. - Vol. 27, N9.-P. 1074-1077.

199. Saltiel A.R. Second messengers of insulin action / A.R. Saltiel // Diabetes Care. 1990. - Vol. 13. - P. 244-256.

200. Scheepers P.T.J. Assessing health risk of toxic substances by analysis of body fluids and exhaled air / P.T.J. Scheepers, G.A.H. Heussen // Trends Analyt. Chem. 2001. - Vol. 21. - P. 613.

201. Serum total radical-trapping parameter in normal and diabetic subjects / N. Bortolotti et al. // Proceedings of the XVI International Congress of Clinical Chemistry. London, 1996. - P. 372.

202. Sewer M.B. Down-regulation of cytochrome P450 mRNAs and proteins in mice lacking a functional NOS2 gene / M.B. Sewer, T.B. Barclay, E.T. Morgan // Mol. Pharmacol. 1998. - Vol. 54, N 2. - P. 273-279.

203. Sex differences in the diabetes-induced modulation of rat hepatic cytochrome P450 proteins / C.R. Barnett et al. // Biochem. Pharmacol. -1993.-Vol. 45.-P. 313-319.

204. Sharer J.E. Identification of the human hepatic cytochromes P450 involved in vitro oxidation of antipyrine / J.E. Sharer, S.A. Wrington // Drug. Metab. Dispos. 1996. - Vol. 24, N 4. - P. 487-494.

205. Shenfield G.M. Tjokresetio Acetylator status and diabetic neuropathy / G.M. Shenfield, V.J. Mc Cann, R. Tjokresetio // Diabetologia. -1982. Vol. 22, N 6. - P. 441-444.

206. Song B.J. Cytochrome P450IIE1 is elevated in lymphocytes from poorly controlled insulin-dependent diabetics / B.J. Song, R.L. Veech, P. Saenger // J. Clin. Endocrinol.Metab. 1990. - Vol. 71. - P. 10361040.

207. Sotaniemi E.A. Age and cytochrome P450-linked drug metabolism in humans: an analysis of 226 subjects with equal histopathologic conditions / E.A. Sotaniemi, A.J. Arranto, O. Pelkonen // J. Clin. Pharm. Ther. 1997. - Vol. 61, N 3. - P. 331-339.

208. Suhardjono D. The effect of glucose on acetylation status / D. Suhard-jono, J. Boutagy, G.M. Shenfield // Br. J. Clin. Pharmacol. 1986. -Vol. 22,N4.-P. 401-408.

209. Survical after acute myocardial infarctions in patient with end stage renal disease: Results from the Cooperative Cardiovascularar Project / G.M. Chestov et al. // Am. J. Kidney Dis. 2000. - 3S. - P. 10441051.

210. Tanaka E. Cytochrome P450 2E1: its clinical and toxicological role / E. Tanaka, M. Terada, S. Misawa // J. Clin. Pharm. Ther. 2000. -Vol. 25, N3.-P. 165-175.

211. Terekhina N. Antioxidant defence in herpetic keratitis / N. Terekhina // Proceedings of XVI International Congress of Clinical Chemistry. -London, 1996. P. 65.

212. The acetylation and oxidation phenotypes in insulin-dependent diabetes mellitus / A. Mrozikiewicz et al. // Mater. Med. Pol. 1995. -Vol. 27,N4.-P. 147-149.

213. The decreased in vivo clearance of CYP2D6 substrates by CYP2D6*10 might be caused not only by the low-expression but also by low affinity of CYP2D6 / T. Fukuda et al. // Arch Biochem Bio-phys. 2000. - Vol. 380, N 2. - P. 303-308.

214. The influense of cytochrome P450 1A1 and glutathione S-transferase Ml genotypes on biomarker levels in coce-oven workers / G. Brescia et al. // Arch. Toxicol. 1999. - Vol. 73, N 8-9. - P. 431-439.

215. The P450 superfamily: update on new sequences, gene mapping, accession numbers, early trivial names of enzymes, and nomenclature / D. R. Nelson et al. // DNA and Cell Biol. 1993. - Vol.12, N 1. - P. 1-51.

216. The relation between low-density lipoprotein (LDL) oxidation and hemodialysis with respect to membrane types protective. Effects of vitamin E-bonded membrane / S Demirtas et al. // Turk. J. Med. Sei. -2002. Vol. 32, N 2. - P. 93-100.

217. The role of oxidative stress in neuropathy and other diabetic complications / P.S. Van Dam et al. // Diabet. Metab. Rev. 1995. - Vol. 11. -P. 181-192.

218. Tissue distribution of mRNA expression of human cytochrome P450 isoforms assessed by high-sensitivity real-time reverse transcription PCR / M. Nishimura et al. // Yakugaku Zasshi. 2003. - Vol. 123, N5.-P. 369-375.

219. Trakur M.K. Biochemistry of aging: modification of cromosomal proteus of the brain of the rat / M.K. Trakur. Banar: Banars Hidu University, 1978. -162 p.

220. Tribble D.L. Lipoprotein oxidation in dyslipidemia: insights into general mechanisms affecting lipoprotein oxidative behavior / D.L. Tribble // Curr Opin Lipidol. 1995. - Vol. 6, N 4. - P. 196-208.

221. Tuncel P. The role of lipid peroxidation in noninsulin-dependent diabetes mellitus and its complications / P. Tuncel, E. Erturk, R. Ozbek // Proceedings of the XVI International Congress of Clinical Chemistry.- London, 1996. P. 373.

222. Veenstra-VanderWeele J. Pharmacogenetics and the serotonin system: initial studies and future directions / J. Veenstra-VanderWeele // Eur. J. Pharmacol. 2000. - Vol. 410. - P. 165-181.

223. Weber J.L. Human DNA polymorphisms and methods of analysis / J.L. Weber // Curr. Opin. Biotech. 1990. - Vol. 1, N 2. - P. 166-171.

224. Westhuyzen J. Oxidative stress and erythrocyte integrity in end-stage renal failure patients hemodialysed using a vitamin E-modified membrane / J. Westhuyzen, D. Saltissi, V. Stanbury // Ann. Clin. Lab. Sci.- 2003. Vol. 33, N 1. - P. 3-10.

225. What are the types and cellular sources of free radicals in the pathogenesis of type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus? / T.A

226. Madndrup-Poulsen et al. // Diabetologia. 1993. - Vol. 36. - P. 470-471.

227. Wlodek L. Beneficial and harmful effects of thiols / L. Wlodek // Pol. J. Pharmacol. 2002. - Vol. 54, N 3. - P. 215-223.

228. Wolosiak R. Antioxidative properties of albumins in enzymatically catalyzed model systems / R. Wolosiak, M. Klepacka // Electronic J. of Polish Agricult. Univ. 2002. - Vol. 5, N 1. - P. 254-260.

229. Woodcraft K.J. Insulin signaling in the transcriptional and posttrans-criptional regulation of CYP2E1 expression / K.J. Woodcraft, M.S. Hafner, R.F. Novak // Hepatology. 2002. - Vol. 35, N 2. - P. 263273.

230. Young I.S. Oxidative stress as a mechanism of disease / I.S. Young // Proceeding of the ACB National Meeting. London, 1997. - P. 8.

231. Yu B.P. Cellular defenses against damage from reactive oxygen species / B.P. Yu // Physiolog. Rev. 1994. - Vol. 74, N 1. - P. 139-162.

232. Zanger U.M. Cytochrome P 450 2D6: overview and update on pharmacology, genetics, biochemistry / U.M. Zanger, S. Raimundo, M. Eichelbaum // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2004. -Vol. 369, N 1. - P. 23-37.