Изучение фармакокинетики бортезомиба методом жидкостной хроматографии с масс-селективным детектированием тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат биологических наук Исмагилов, Тимур Дамирович

• Исмагилов, Тимур Дамирович
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Исмагилов, Тимур Дамирович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Множественная миелома: картина крови, диагностика.

1.2. Лечение больных ММ.

1.3. Механизм действия бортезомиба.

1.4. Использование бортезомиба в клинической практике.

1.5 Методы анализа и фармакокинетика бортезомиба.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Препараты, средства измерений, вспомогательные устройства.

2.2. Реактивы и их приготовления.

2.3. Регламент исследования на животных.

2.4. Проведение фармакокинетического исследования на животных.

2.5. Тактика проведения фармакокинетического исследования с участием пациентов.

2.6. Расчет фармакокинетических параметров.

2.7. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Качественное и количественное определение бортезомиба в лекарственной форме.

3.2. Сравнительное изучение препаратов Меланфор и Велкейд на кроветворение у животных.

3.3. Количественное определение бортезомиба в плазме крови.

3.4. Экспериментальная фармакокинетика препаратов Меланфор и Велкейд на животных (собаки).

3.5. Фармакокинетика бортезомиба после введения препаратов Меланфор и Велкейд.

3.6. Сравнительный анализ экспериментальной и клинической фармакокинетики бортезомиба.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение фармакокинетики бортезомиба методом жидкостной хроматографии с масс-селективным детектированием»

Актуальность темы. Множественная миелома (ММ) — это злокачественное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся инфильтрацией костного мозга плазматическими клетками, наличием моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и/или в моче и остеолитическими поражениями костей. ММ составляет 1% от всех онкологических заболеваний и немногим более 10% среди всех гемобластозов [2; 10; 18].

До середины прошлого века лекарственных средств, эффективных при миеломе, не было. До появления алкилирующих агентов средняя продолжительность жизни больных ММ составляла, от момента первых симптомов, 17 месяцев, а от начала лечения - 7 месяцев [12; 31].

Успехи противоопухолевой терапии ММ исторически связаны с двумя событиями: во-первых, с синтезом в России сарколизина и, одновременно, мелфалана (алкерана) — левовращающего изомера сарколизина — в Англии в 1953 г., во-вторых - циклофосфана в 1958 г. [38;84].

Благодаря значительным успехам в фундаментальных исследованиях, посвященных биологии ММ, на рубеже XXI века появились новые эффективные лекарственные препараты. Целый ряд лекарственных средств разработан на основе воздействия на целенаправленные механизмы, посредством которых регулируется рост миеломных клеток и их апоптотическая смерть, состояние микроокружения костного мозга, межклеточная передача сигналов в миеломные клетки. К наиболее перспективным лекарственным препаратам относится бортезомиб.

Бортезомиб (Р8-341) обратимо ингибирует химотрипсиноподобную активность протеасомы 26Б. Протеасома 268 - крупный белковый комплекс, который катализирует расщепление основных белков и регулирует их внутриклеточные концентрации. Так называемый «убиквитин-протеасомный путь» играет важную роль в регуляции уровня специфических белков, поддерживая таким образом гомеостаз внутри клеток млекопитающих. Ингибируя химотрипсиноподобное действие протеасомы 26S, бортезомиб вызывает торможение протеолиза, приводящего к сложному сигнальному каскаду внутри клетки, нарушение нормального клеточного гомео стаза и, возможно, апоптоз. Эксперименты продемонстрировали, что бортезомиб цитотоксичен для большего числа типов опухолевых in vitro. Он также вызывает задержку роста опухоли in vitro в неклинических моделях опухолей, включая множественную миелому.

Во II фазе клинических испытаний бортезомиба у больных с рецидивами и рефрактерной ММ показана эффективность препарата. У 35% пациентов получен эффект (минимальный эффект + полная ремиссия + частичная ремиссия), и в 59% случаев достигнута стабилизация. В исследование вошли 202 больных, в среднем получивших 6 программ химиотерапии. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 12 месяцев, медиана общей выживаемости — 16 месяцев, по сравнению с историческим контролем в аналогичной группе - 6-9 месяцев. Переносимость препарата была удовлетворительной. Наиболее частыми побочными эффектами были утомляемость, тошнота, диарея, тромбоцитопения, периферическая нейропатия, запоры, лихорадка, рвота [89].

ЗАО «Фарм-Синтез» разработало отечественный генерический препарат бортезомиба - Меланфор, который имеет фармацевтическую эквивалентность Велкейду (бортезомиб, Янссен-Силаг). Разработка данного препарата соответствует провозглашенной Правительством РФ лекарственной политике, направленной на импортзамещение, что подтверждается фактом включения бортезомиба в список стратегически важных JIC, производство которых должно быть налажено на территории РФ (Постановление Правительства РФ №1141-р от 6 июля 2010, подписано

Председателем Правительства Российской Федерации В. Путиным). В соответствии с нормами Федерального закона №61-ФЗ, от 12 апреля 2010 года «Об обращении лекарственных средств», перед внедрением воспроизведенного препарата бортезомиба Меланфор должны быть проведены сравнительные фармакокинетические исследования на животных и человеке (т.н. исследования биоэквивалентности), для чего необходимо разработать методику определения концентрации бортезомиба в биологических жидкостях.

Все выше изложенное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования: изучение фармакокинетики воспроизведенного отечественного препарата бортезомиба Меланфор у животных и человека методом ВЭЖХ с масс-спектрометрическим детектором.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Провести качественную и количественную оценку субстанции бортезомиба.

2. Разработать методику количественного определения бортезомиба в плазме крови методом ВЭЖХ с масс-спектрометрическим детектором.

3. В эксперименте на животных сопоставить влияние на кроветворение препаратов бортезомиба Меланфор (отечественный воспроизведенный препарат) и Велкейд (оригинальный препарат).

4. Определить динамику концентрации бортезомиба в плазме животных и человека после однократного введения препаратов Меланфор (отечественный воспроизведенный препарат) и Велкейд (оригинальный препарат) и рассчитать фармакокинетические параметры модельно-независимым методом статистических моментов.

5. Провести сравнительное изучение экспериментальной и клинической фармакокинетики препарата бортезомиба Меланфор (отечественный воспроизведенный препарат).

Научная новизна: разработаны методики количественного определения бортезомиба в лекарственной форме и в биологических жидкостях; впервые изучена экспериментальная и клиническая фармако кинетика нового отечественного воспроизведенного препарата Меланфор; впервые установлена корреляция концентрации бортезомиба в плазме крови собак и больных.

Практическая значимость работы: разработана методика, позволяющая с высокой точностью определять концентрации бортезомиба в плазме крови, обеспечивающая повышение контроля качества воспроизведенных лекарственных средств, содержащих бортезомиб.

В ходе исследований сравнительной фармакокинетики у животных и добровольцев (пациенты) сопоставлены основные фармакокинетические параметры после однократного введения препаратов Меланфор и Велкейд. Это позволило сделать заключение о фармакокинетической эквивалентности отечественного генерического препарата Меланфор оригинальному препарату Велкейд и выпустить на отечественный фармацевтический рынок новый российский препарат, соответствующий мировым стандартам лечения.

Внедрение в практику. Результаты исследования используются в аналитической и клинической практике в Центре клинической фармакологии и в Филиале «Клиническая фармакология» НЦ БМТ РАМН, в педагогическом процессе на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России.

Публикации по работе. По результатам диссертационного исследования опубликовано 5 печатных работ, в том числе 3 статьи в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ, 1 публикация в зарубежном издании.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции с международным участием «Достижения современной клинической фармакологии в России (Москва, сентябрь 2009 г), в школе клинических фармакологов (Германия, Дрезден, октябрь 2010 г.), на 2-ом Конгрессе Международного общества клинических фармакологов и фармацевтов стран СНГ (Москва, октябрь 2010), на совместной научно-практической конференции Филиала «Клиническая фармакология» НЦ БМТ РАМН, кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних заболеваний ГБОУ ВПО ПМГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России, Центра клинической фармакологии ФГБУ НЦ ЭСМП (Москва, 2011 г.).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 113 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов исследований и их обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. Результаты эксперимента обобщены 39 таблицами и проиллюстрированы рисунками. Библиографический указатель включает 27 отечественных и 77 иностранных публикаций.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Исмагилов, Тимур Дамирович

выводы

Разработан чувствительный, воспроизводимый метод количественного определения бортезомиба в плазме крови добровольцев с помощью ВЭЖХ с масс-спектрометрическим детектором: подобраны оптимальные условия экстракции, хроматографического разделения и детектирования. Предел обнаружения бортезомиба в плазме крови составил 0,5 нг/мл.

2. Анализ результатов, полученных при проведении сравнительного исследования биоэквивалентности влияния препарата Меланфор и препарата Велкейд на кроветворение и физиологические показатели крупных лабораторных животных (собаки) в течение одного стандартного курса в терапевтической и двукратно превышающей дозе показывают, что изменения жизненно важных показателей на фоне приема препарата Меланфор не имеют значимых отличий по сравнению с результатами при приеме препарата Велкейд.

3. Изучена фармакокинетика и определены основные фармакокинетические параметры бортезомиба после однократного внутривенного введения препаратов Меланфор и Велкейд у экспериментальных животных. Уровень максимальной концентрации после приема изучаемых препаратов в среднем составляет 69,9±14,0 и 6б,6±12,5 нг/мл для препарата Меланфор и Велкейд соответственно. Площадь под фармакокинетичексой кривой составляет 116,4±21,3 нгхч/мл для препарата Меланфор и 119,2±20,7 нгхч/мл для Велкейда. Период полуэлиминации -10,5±2,9 ч и 9,9±2,4 ч для препаратов соответственно.

4. Оценены основные фармакокинетические параметры (AUC o-t„ AUC о-оо, Tl/2, CI, Kel, Vss) после однократного приема препаратов Меланфор и Велкейд пациентами с ММ. Площадь под фармакокинетической кривой в среднем составляет 242,3±69,7 нгхч/мл для Меланфора и 217,8±44,5 нгхч/мл для Велкейда. Период полуэлиминации - 13,3±3,0 ч и 10,9±2,4 ч соответственно для изучаемых препаратов. Полученные данные свидетелствуют о эквивалентности препаратов.

5. Проведенный нами корреляционный анализ показал, что имеет место высокая статистически достоверная корреляция между значениями концентрации бортезомиба в плазме собак и пациентов с ММ. При этом, выявленные различия в фармакокинетике бортезомиба у собак и человека, по-видимому, обусловлены различиями в метаболизме.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Разработанную нами метод количественного определения бортезомиба в плазме крови добровольцев с помощью ВЭЖХ с массспектрометрическим детектором рекомендуется использовать при проведения исследований сравнительной фармакокинетики новых воспроизведенных препаратов, содержащих бортезомиб.

2. Представляется целесообразным использовать закономерности экспериментальной и клинической фармакокинетики бортезомиба для прогнозирования уровня бортезомиба в плазме больных при разработке новых схем дозирования препарата.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Исмагилов, Тимур Дамирович, 2011 год

1. Агафонов A.A., Пиотровский В.К. Программа M-IND оценкисистемных параметров фармакокинетики модельно независимым методом статистических моментов. // Хим.-фарм.журнал — 1991. -№10. С.16-19.

2. Андреева Н. Е. Диагностика и лечение множественной миеломы. — М.2001.

3. Андреева Н.Е., Балакирева Т.В. Парапротеинемические гемобластозы. //

4. Рук. по гематологии / Под ред. А.И. Воробьева. М: Ньюмед, 2003. — Т.2. — С.151-173.

5. Бессмельцев С.С. Новые противоопухолевые препараты в лечениимножественной миеломы. // Вестн. гематол. — 2006. — 2(2). — С. 27-39.

6. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. Общая и частная клиническаяфармакокинетика. // М.: ИИА «Ремедиум». - 2006. - 807с.

7. Бударин A.M., Пелинас И.М., Одикменко А.Ю., Редькин Ю.П.

8. Препарат тимодепрессин в лечении миеломной болезни. // Лечащий врач. 2006. - №1. - С. 17-21.

9. Виноградова О.Ю., Туркина А.Г., Воронцова A.B. и др. Применениедизатиниба у больных в хронической стадии хронического миелолейкоза, резистентных либо не переносящих терапию иматинибом. // Терапев.архив. — 2009. № 7. — С.41-46.

10. Вотякова О.М., Османов Д.Ш., Демина Е.А. и др. Использование

11. Велкейда при множественной миеломе // Терапевт.архив. — 2007. -№7. С.70-73.

12. Высоцкая Л.М., Трифонова Е.В., Голенков А.К. Эффективность леченияхронического миелолейкоза глибеком в широкой клиническойпрактике. // Гематология и трансфузиология. — 2008. № 6. — С.31-36.

13. Государственная фармакопея СССР XI. Вып. 1: М. «Медицина», 1987.-336с.

14. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000 г. // М.: РАМН РОНЦ им. H.H. Блохина. 2002.

15. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2004 г. // Вестн. РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. 2006. - 17 (3, прил. 1). -С.30-32.

16. Дарская Е.И., Бондаренко С.Н., Зубаровская Л.С., Сологуб Г.Н. Эффективность и токсичность режимов VAD-D-D и IDA-D-D, применяемых в качестве индукционной терапии у пациентов с множественной миеломой. // Вестн. гематол. — 2006. 2(1). -С.41-48.

17. Мирошниченко И.И., Тюляев И.И., Зуев А.П. Биодоступность лекарственных средств. // М. «Грамотей», 2003. - 101с.

18. Мирошниченко И.И. Рациональное дозирование и мониторинг лекарственных средств: Практическое руководство. — М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2011. -416 с.

19. Множественная миелома / Голенков А.К., Шабалин В.Н. СПб: Гиппократ, 1995. - 144с.

20. Множественная миелома: Клинико-генетические аспекты // Калимулина Д.Х., Бакиров А.Б., Викторова Т.В., 2004. 120 с.

21. Капорская Т.С., Киселёв И.В. Опыт применения Велкейда при множественной миеломе // Терапевтический архив. — 2008. -№ 10. С.53-55.

22. Лучинин A.C., Загоскина Т.П. Эффективность применения комбинации бортезомиба, мелфалана и преднизолона при множественной миеломе. // Гематол. и трансфузиол. — 2009. — Т.54, №4. — С.9-13.

23. Рехтина И. Множественная миелома: диагностика, принципы терапии.// Врач. 2010. - № 4. - С.13-16.

24. Рукавицин O.A. Множественная миелома.//Клиническая медицина. 2006. - Т.84, № 7. - С. 70-73.

25. Рукавицин O.A. Применение протеасомных ингибиторов при лечении больных множественной миеломой. //Терапевт.архив. -2006.- № 10. С.40-44.

26. Сараева Н.О., Потрачкова Т.Г., Белов А.Ю. Эритропоэтин: лечение анемии и качество жизни у больных множественной миеломой и хроническим миелолейкозом. //Гематол. и трансфузиоол. 2006. - Т.51, № 3. - С. 28-31.

27. Соколов Ф.В. Правила исследования биоэквивалентности лекарств//Клиническая фармакокинетика. 2004. - №1. - С.5-13.

28. Федеральный закон №61-ФЗ от 12 апреля 2010 года «Об обращении лекарственных средств».

29. Чавынчак Р.Б., Рехтина И.Г. Прогностические факторы при множественной миеломе, осложнённой почечной недостаточностью//Терапевтический архив. — 2008. №1. — С. 8488.

30. Abbott K.C., Agodoa L.Y. Multiple myeloma and light chain-associated nephropathy at end-stage renal disease in the United States: patients characteristics and survival.//Clin. Nephrol. 2001. -3.-P. 207-210.

31. Adamas J. Preclinical development of velcade (bortezomid; formerly PS-341) for multiple myeloma.//Eur. J. Haematol. 2003. - 70(4). - P. 265-270.

32. Attar E.C., DeAngelo D.J., Supko J.G. Phase I and Pharmacokinetic Study of Bortezomib in Combination with Idarubicin and Cytarabine in Phatients with Acute Myelogenous Leukemia //Clinical Cancer Research 2008. -№ 11.-P. 1446-1450.

33. Badros A., Barlogia B., Diegel E. et al. Results of autologous stem cell transplant in multiple myeloma patients with renal failure.//Br. J. Haematol. 2001. - 114. - P. 822-829.

34. Barlogie B., Jagannath S., Desikan K. et al Total therapy with tandem transplants for newly diagnosed multiple myeloma //Blood 1999. -V.93. -P.55-65.

35. Barlogie B., Shaughnessy J., Tricot G. et al. Treatment of multiple myeloma.//Blood 2004. -V. 103. -P.20-32.

36. Berenson J.R., Jagannath S., Barlogie B. et al. Safety of prolonged therapy with bortezomib in relapsed or refractory multiple myeloma.//Cancer. 2005. - 104(10). - P. 2141-2148.

37. Berenson J.R., Yang H.H., Sadler K. et al. Phase I/II trial assessing bortezomib and melphalan combination therapy for the treatment ofpatients with relapsed or refractory multiple myeloma./VJ.Clin.Oncol.- 2006. V.24. - P.937-943.

38. Blade J., Sampson D., Reece D. et al. Criteria for evaluating disease and progression in patients with multiple myeloma treated by highdose chemotherapy and haemopoetic stem cell transplantation.//Br. J. Haematol. 1998.- 102(5).-P. 1115-1123.

39. Bolognese A., Esposito A., Manfra M. et al. An NMR Study of the Bortesomib Degradation under Clinical Use Conditions //Hindawi Publishing Corparation Advances in Hematology. 2009. - № 9. - P.5-12.

40. Brockman A.H., Hatsis P., Paton M. and Jing-Tao Wu. Impact of Differential Recovery in Bioanalysis: The Example of Bortezomib in Whole Blood.//Anol. Chem. 2007. - V.79, № 4. - p. 1599-1603.

41. Bross P.F., Kane R., Farrell A.T. et al. Approval summary for bortezomib for injection in the treatment of multiple myeloma. // Clin. Cancer Res. 2004. - V. 10. - P.3954-3964.

42. Carlson K., Hjorth M., Knudsen L.M. Toxicity in standard melphalan- prednisone therapy among myeloma patients with renal failure a retrospective analysis and recommendations for dose adjustment.//Br. J. Haematol. - 2005. - 128. - P. 631-635.

43. Center for drug evaluation and researx "Chemistry review". 2004.

44. Chen K.U., Jan Y.J., Chen C.H. et al. Multiple myeloma associated cast nephropathy with crystal structure: Case report and review of the literature. (Case Report).- Nephrology. - 2005. - 10. - P. 594-596.

45. Clickmann M.H., Ciechanover A. The ubiquitin-proteasome proteolytic pathway: destruction for the sake of contruction.//Physiol. Rev. 2002. - 82(2). - P. 373-428.

46. Durie B.G.M., Harousseau J.L., Miguel J.S. et al. International uniform response criteria for multiple myeloma.//Leukemia — 2006. — V.20. -P.1467-1473.

47. Durie B.G., Kyle R., Belch et al. Myeloma management guidelines: A consensus report from a Scientific Advisors of the International Myeloma Foundation.//Hematol. J. 2003. - 4. - P. 379-398.

48. Facón T., Mary J.Y., Pegourie B. et al. Dexamethasone-based regimens versus melphalan-prednisone for elderly multiple myeloma patients ineligible for high-dose therapy./ZBlood — 2006. — V.107. — P. 1292-1300.

49. Fudaba Y., Spitzer T.R., Shaffer J. et al. Myeloma responses and tolerance following combined kidney and nonmyeloablative marrow transplantation: in vivo and in vitro analyses.//Am. J. Transplant. -2006.-6.-P. 2121-2133.

50. Gertz M. A., Lacy M.Q., Gastineau D.A. et al. Blood stem cell transplantation as therapy for primary systemic amyloidosis (AL).// Bone Marrow Transplant. 2000. - 26. - P. 963-969.

51. Goldschidt H., Lannert H., Bommer j., Ho A. Multiple myeloma and renal failure.//Nephrol. Dial. Transplant. 2000. - 15. - P. 301-304.

52. Greipp P.R., Miguel J.S., Durie B.G.M. International staging system for multiple myeloma.//J.Clin.Oncol. 2005. V.20. - P. 3412-3420.

53. Griniute R., Bumblyte I.A. Clinical and laboratory features and prognostic implications in myeloma with and without renal impairment.//Medicina (Kaunas). 2003. - 39(1). - P. 41-47.

54. Hideshima T., Chauhan D., Richardson P. et al. NF-kappa B as therapeutic target in multiple myeloma.//J. Biol. Chem. — 2002. — 277(19).-P. 16639-16647.

55. Hideshima T., Mitsiades C., Akiyama M. et al. Molecular mechanisms mediating antimyeloma activity of proteosome inhibitor PS-341.//Blood.- 2003.- 101(4). -P. 1530-1534.

56. Jagannath S., Durie B.G.M., Wolf L.J. et al. Long-term follow-up of patients treated with bortezomib alone and in combination with dexamethasone as frontline therapy for multiple myeloma.//Blood. — 2006. -V. 108, No 11.-P. 796.

57. Jomatsuda A., Wakui H., Ohtani H. et al. Disappearance of nodular mesangial lesions in a patients with light chain nephropathy after long-term chemotherapy.//Am. J. Kidney Dis. 2000.-35(3).-E.9.

58. Karras A., Noel L.H., Droz D. et al. Renal invovment in miniclonal (type I) cryoglobulinemia: two cases associated with IgG3 kappa cryoglobulin.//Am. J. Kidney Dis. 2002. - 40(5). - P. 1091-1096.

59. Knudsen L.M., Hjorth M., Hippe E. Renal failure in multiple myeloma: reversibility and impact on the prognosis. Nordic Myeloma Study Group.//Eur. J. Haematol. 2000. - 65(3). - P. 175-181.

60. Knudsen L.M., Nielsen B., Gimsing P., Geisler C. Autologous stem cell transplantation in multiple myeloma: outcome in patients with renal failure.// Eur. J. Haematol. 2005. - 75. - P. 27-33.

61. Kroff M., Bisping G., Liebisch P. et al. Bortezomib in combination with high-dose dexamethasone and continuous low-dose oral cyclophosphamide for relapsed multiple myeloma//Blood. — 2005. — 106 (11).-P. 2549.

62. Kyle R.A., Gertz M., Witzig T. et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma//Mayo Clinic. Prog. — 2003. — V.78. -P.21-33.

63. Kyle R.A., Leong T., Li S. et al. Complete response in multiple myeloma: clinical trial E9486, an Eastern Cooperative Oncology Group study not involving stem cell transplantation.//Cancer. 2006. -106.-P. 1958-1966.

64. Kyle R.A., Therneau T., Rejkumar S. et al. A long-term study of prognosis in monoclonal gammopathy of undetermined significance //N.Engl.J.Med. 2002. - V.346, No 8. - P.564-569.

65. Lee C.K., Zangari M., Barlodie B. et al. Dialysis-dependent renal failure in patients with myeloma can be reserved by high-dose myeloablative therapy and autotransplant.//Bone Marrow Transplant. 2004. - 33 (8). - P. 823-828.

66. Lin J., Markowitz G.S., Valeri A.M. et al. Renal monoclonal immunoglobulin deposition disease: The disease spectrum.//J. Am. Soc. Nephrol.-2001.- 12.-P. 1482-1492.

67. Ma M.H., Yang H.H., Parker K. et "al. The proteasome inhibitor PS-341 markedly enhances sensitivity of multiple multiple myeoma tumors cells to chemotherapeutic agents.//Clin. Cancer. Res. — 2003. -9(3).-P. 1136-1144.

68. Malpas J.S., Bergsagel B.E., Kyle R.A., Anderson K.S. Myeloma: bioogy and management // Mayo Foundation.- 2004. V.3. - P. 117150.

69. Mateos M., Hernandez J., Hernandez M. et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone in elderly untreated patients with multiple myeloma: results of a multicenter phase 1/2 study. //Blood. — 2006. -V.108. — P.2165-2172.

70. Myeloma Trialists' Collaborative Group. Combination chemotherapy versus melphalan plus prednisone as treatment for multiple myeloma:an overview of 6,633 patients from 27 randomized trials.//J.Clin.Oncol. 1998. - V.16. - P. 3832-3842.

71. Oakervee H.E., Popat R., Curry N. et al. PAD combination therapy (PS-341/bortezomib, doxorubicin and dexamethasone for previously untreated patients with multiple myeloma //Br.J.Haematol. — 2005. -V.129. -P.755-762.

72. Orlowski R.Z., Srinchombe T.E., Mitchell B.S. et al. Phase I trial of the proteasome inhibitor PS-341 in patients with refractory hematologic malignancies.//J. Clin. Oncol. 2002. - 20(22). - P. 4420-4427.

73. Orlowski R.Z.,Voorhees P., Garsia R. et al. Phase I study of the protease inhibitor bortezomib and pegylated liposomal doxorubicin in patients with refractory hematologic malignancies //Hematol. J. — 2004. -V.5 (suppl. 2). S. 131.

74. Pandit S.R., Vesole D.H. Management of renal dysfunction in multiple myeloma.//Curr. Treat. Opt. Oncol. 2003. - 4. - P. 239-246.

75. Papandreou C.N., Daliani D.D., Darrell N. et al. Phase I Trial of the Proteasome Inhibitor Bortezomib in Patients With Advanced Solid Tumors With Observations in Androgen-Independent Prostate Cancer // J. of clinical oncology 2004. - № 11. - P.57.

76. Pekol T., Daniels J. Scott., Labutti J. et al. Human metabolism of the proteasome inhibitor bortezomib: identification of circulating metabolites.//Drug Metabolism & Disposition. 2006. - № 7. - P. 10.

77. Penfield J.G. Multiple myeloma in end-stage renal disease.//Semin. Dialys. -2006. 19. - P. 329-338.

78. Popat R., Oakervee H.E., Curry N. et al. Combination therapy of PS-341 (bortezomib), adriamicin and dexamethasone (PAD) for untreated patients with multiple myeloma.//Haematologica. 2005. - 90 (suppl. 1).-P. 732.

79. Popat R., Oakervee H.E., Foot N. et al. A phase I/II study of bortezomib and low dose intravenous mlphalan (BM) for relapsed multiple myeloma.//Blood. 2005. - 106(11). - p. 2555.

80. Pozzi C., D'Amigo M., Fofazzi B. et al. Light chain deposition disease with renal involvement: Clinical characteristics and prognosis factors.//Am. J. Kidney Dis. -2003. -42. P. 1154-1163.

81. Richardson P.G., Barlogie B., Berenson J. et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. //N.Engl.J.Med. 2003. - V.348, No 26. -P.2609-2617.

82. Richardson P.G., Sonneveid P., Schuster M.W. et al. Bortezomib versus dexamethasone for treatment of patients with relapsed multiple myeloma: a randomized Phase III trial //J. Clin. Oncol. 2004. - V.22 (suppl. 14s). - 560S.

83. Richardson P.G., Sonneveid P., Schuster M.W. et al. Bortezomib continues to demonstrate superior efficacy compared with high-dose dexamethasone in relapsed multiple myeloma updated results of APEX trial.//Blood. -2005. 106(11). - p. 2547.

84. Richardson P.G., Sonnerveid P., Schuster M.W. et al. Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple mteloma.//N. Engl. J. Med. 2005. - 352(24). - P. 2487-2498.

85. Richardson P.G., Barlogie B., Berenson J. et al. Extended follow-up of • a phase II trial in relapsed, refractory multiple myeloma: final time-toevent results from the SUMMIT trial.//Cancer. 2006. - 106(6). - P. 1316-1319.

86. Richardson P., Schiossman R., Munsti R. et al. A phase 1 trial of lenalidomide (REVLIMID) with bortezomib (VELCADE) in relapsed and refractory multiple myeloma.//Blood. 2005. - 106 (11). - P. 365.

87. Roccaro A.M., Hideshima T., Raje N. et al. Bortezomib mediates antian-giogenesis in multiple myeloma ia direct and indirect effects on endothelial cells.//Cancer Res. 2006. - 66(1). - P. 184-191.

88. Sakhuja V., Jha V., Varma S. et al. Renal involvement in multiple myeloma: a 10-year study.//Ren. Fail. 2000. - 22(4). - P. 465-477.

89. San Miguel J.F., Laguerta J.J., Garcia-Sanz R. et al. Are myeloma patients with renal failure candidates foe autologous stem cell transplantation?//Hematol. J. 2000. - 1(1). - P. 28-36.

90. Shah S., Cavenagh J., Sheaf M. et al. Remission of collapsing focal segmental glomeruloslerosis following chemotherapy for myeloma.//Am. J. Kidney Dis. 2004. - 43. - P. 10-12.

91. Tao Z.F., Fu W.J., Chen Y.B. et al. Prognostic analysis and assessment on the clinical staging systems of multiple myeloma — a report of 206 cases//Ai Zheng. 2006. - 25(4). - P. 461-464.

92. Tauro S., Clark F.J., Duncan N. et al. Recovery of function after autologous stem cell transplantation in myeloma patients with endstage renal failure.//Bone Marrow Transplant. — 2002. — 30 (7). P. 471-473.

93. Tomioka M., Ueki K., Nakahashi h. ET AL. Widespread crystaline inclusions affecting podocytes, tubular cells and interstitial histiocytes in the myeloma kidney.//Clin. Nephrol. 2004. - 62. - P. 229-233.

94. U.S. renal data system: USRDS 2005 annual data report: Atlas of endstage renal disease in the United States. Methesda, MD: National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2005.