Ассоциация полиморфизмов генов AMPD1, CKMM, G6PC2 и MCT1 человека с мышечной деятельностью различной метаболической направленности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.11, кандидат биологических наук Федотовская, Ольга Николаевна

• Федотовская, Ольга Николаевна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Федотовская, Ольга Николаевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Генетические маркеры физической активности

1.2. Энергообеспечение мышечной деятельности

1.3. Генетическая детерминация состава и размера мышечных волокон

1.4. Мышечная изоформа аденозинмонофосфатдезаминазы и С34Т полиморфизм гена AMPD1 (rs 17602729)

1.5. Мышечная изоформа креатинфосфокиназы и A/G полиморфизм СКММ (rs8111989)

1.6. Каталитическая субъединица глюкозо-6-фосфатазы 2типа и G/A полиморфизм гена G6PC2 (rs560887)

1.7. Транспортер монокарбоксилатов 1 типа и А1470Т полиморфизм гена МСТ1 (rsl 049434)

Глава 2. ОРГАНИЗАЦИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Организация исследования

2.2. Молекулярно-генетические методы

2.2.1. Выделение ДНК из эпителиальных клеток ротовой полости методом щелочной экстракции

2.2.2. Выделение ДНК из эпителиальных клеток ротовой полости сорбентным методом

2.2.3. Выделение ДНК из сухих пятен крови

2.2.4. Выделение ДНК из лейкоцитов крови

2.2.5. Определение С34Т полиморфизма второго экзона гена AMPD1

2.2.6. Определение A/G полиморфизма 3'UTR гена СКММ

2.2.7. Определение G/A полиморфизма третьего интрона гена G6PC2

2.2.8. Определение Al470Т полиморфизма пятого экзона гена МСТ1

2.3. Методы определения физиологических показателей

2.3.1. Определение физической работоспособности

2.3.2. Определение силовых показателей

2.4. Определение гистоморфометрических показателей мышечных волокон

2.5. Методы определения биохимических показателей

2.5.1. Определение концентрации глюкозы в крови

2.5.2. Определение концентрации лактата в крови

2.6. Статистическая обработка данных

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Результаты генотипирования спортсменов и лиц контрольной

группы

3.1.1. Распределения частот генотипов и аллелей гена AMPD1

3.1.2. Распределение частот генотипов и аллелей гена СКММ

3.1.3. Распределение частот генотипов и аллелей гена G6PC2

3.1.4. Распределение частот генотипов и аллелей гена МСТ1

3.2. Ассоциация полиморфизмов генов с физиологическими показателями

3.2.1. Ассоциация полиморфизмов генов с показателями физической работоспособности спортсменов

3.2.2. Ассоциация полиморфизмов генов с приростом показателей физической работоспособности спортсменов в результате тренировки выносливости

3.2.3. Ассоциация полиморфизмов генов с силовыми характеристиками спортсменов

3.3. Ассоциация полиморфизмов генов с гистоморфометрическими показателями мышечных волокон

3.3.1. Ассоциация полиморфизмов генов с типом мышечных волокон

3.3.2. Ассоциация полиморфизмов генов с площадью поперечного сечения мышечных волокон

3.4. Ассоциация полиморфизмов генов с биохимическими показателями

3.4.1. Концентрация глюкозы в крови натощак у лиц контрольной

группы в зависимости от О/А полиморфизма гена 06РС2

3.4.2. Концентрация лактата в крови у спортсменов после нагрузки до отказа в зависимости от А1470Т полиморфизма гена МСТ1

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АДФ аденозиндифосфорная кислота

АМФ аденозинмонофосфорная кислота

АМФД аденозинмонофосфатдезаминаза

АМФД-Е эритроцитарная изоформа аденозинмонофосфатдезаминазы

АМФД-М мышечная изоформа аденозинмонофосфатдезаминазы

АМФД-L печеночная изоформа аденозинмонофосфатдезаминазы

АТФ аденозинтрифосфорная кислота

АэП аэробный порог

Г6ФК2 каталитическая субъединица глюкозо-6-фосфатазы 2 типа

ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота

ЗМС заслуженный мастер спорта

ИМФ инозинмонофосфорная кислота

КК креатинфосфокиназа

КК-М мышечная изоформа креатинфосфокиназы

KMC кандидат в мастера спорта

КП кислородный пульс

КФ креатинфосфат

MB мышечные волокна

MKT протон-зависимый транспортер монокарбоновых кислот

МКТ1 транспортер монокарбоновых кислот 1 типа (экспрессируется

в медленных мышечных волокнах)

МКТ4 транспортер монокарбоновых кислот 4 типа (экспрессируется

в быстрых мышечных волокнах)

УОгтах абсолютное максимальное потребление кислорода

МПС максимальная произвольная сила

мРНК матричная рибонуклеиновая кислота

МС мастер спорта

МСМК мастер спорта международного класса

мтДНК митохондриальная ДНК

мтККс митохондриальная саркомерная изоформа

креатинфосфокиназы

отнУ02тах максимальное потребление кислорода, отнесенное к массе тела

ПААГ полиакриламидный гель

ПАНО порог анаэробного обмена

ПДРФ полиморфизм длин рестрикционных фрагментов

п.н. пара нуклеотидов

ППС площадь поперечного сечения

ГТТТР полимеразная цепная реакция

ЧСС частота сердечных сокращений

ЭДТА этилендиаминтетрауксусная кислота

3'UTR З'-UnTranslated Region (З'-нетранслируемая область гена)

5'UTR 5'-UnTranslated Region (5'-нетранслируемая область гена)

ACE Angiotensin 1 Converting Enzyme gene (ген ангиотензин

превращающего фермента) AMPD1 AMP-Deaminase muscle isoform gene (ген мышечной

изоформы аденозинмонофосфат дезаминазы человека) BLAST Basic Local Alignment Search Tool, семейство компьютерных

программ для поиска нуклеотидных последовательностей СКММ Creatine Kinase Muscle isoform gene (ген мышечной изоформы

креатинфосфокиназы человека) Ckmrn Creatine Kinase Muscle isoform gene (ген мышечной изоформы

креатинфосфокиназы мыши) dNTP дезоксинуклеотидтрифосфаты

G6PC2 Glucose-6-Phosphatase Catalytic subunit 2 gene (ген

каталитической субъединицы глюкозо-6-фосфатазы 2 типа человека)

G6pc2 Glucose-6-Phosphatase Catalytic subunit 2 gene (ген

каталитической субъединицы глюкозо-6-фосфатазы 2 типа мыши)

GWAS Genome Wide Association Study (полногеномное

сканирование по поиску ассоциаций) НарМар Haplotype Map - международный проект целью которого является создание базы данных полиморфизмов генома человека (http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov) HapMap-CEU популяция, включающая выходцев из Западной и Северной Европы

HERITAGE Health, Risk Factors, Exercise Training And Genetics (здоровье, факторы риска, тренировка и генетика) международный проект по исследованию генетики физической активности Islet-specific Glucose-6-phosphatase Related Protein (белок, относящийся к глюкозо-6-фосфатазному комплексу, специфический для островков поджелудочной железы) MonoCaroxylate Transporter 1 (ген транспортера монокарбоксилатов 1 типа человека) MonoCaroxylate Transporter 4 (ген транспортера монокарбоксилатов 4 типа человека) Mitochondrial Creatine Kinase Muscle isoform gene (ген митохондриальной саркомерной изоформы креатинфосфокиназы мыши)

National Center for Biotechnology Information (on-line база данных)

Online Mendelian Inheritance in Man (on-line база данных) Total Genotype Score («суммарный балл генотипа») Quantitative Trait Loci (локусы количественных признаков) Single Nucleotide Polymorphism (однонуклеотидный полиморфизм) максимальная мощность

IGRP

МСТ1 MCT4 mtCkmm

NCBI

OMIM TGS QTL SNP

W,

max

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ассоциация полиморфизмов генов AMPD1, CKMM, G6PC2 и MCT1 человека с мышечной деятельностью различной метаболической направленности»

ВВЕДЕНИЕ

Успешная реализация многолетней международной программы «Геном человека» оказала большое влияние на фундаментальную и прикладную медико-биологическую науку (Рогозкин В.А. и др., 2005). На сегодняшний день известно, что геном человека включает примерно 21000 белок-кодирующих генов (Clamp М. et al., 2007; Lander E.S., 2011). Однако в функциональном плане расшифрована лишь небольшая часть генома человека. Это указывает на относительность нашего понимания его устройства, а также на необходимость дальнейшего увеличения объема исследований в области функциональной геномики. В настоящее время молекулярными биологами и генетиками активно проводится детальная расшифровка функций генома человека, представляющая собой, помимо транскриптомных и протеомных исследований, детекцию полиморфных участков ДНК, влияющих на экспрессию генов, активность и структуру функциональных продуктов (белков, РНК) (Stranger В.Е. et al., 2005), что в результате взаимодействия с факторами окружающей среды приводит к формированию различных фенотипов.

В геноме человека обнаружено более 22 миллионов полиморфизмов генов (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP). Подавляющее большинство вариаций представлено однонуклеотидными полиморфизмами (SNP) (IHMP, 2005), инсерциями/делециями нуклеотидов (McCarroll S.A. et al., 2006), инверсиями (Kidd J.M. et al., 2008), сегментными дупликациями и повторами (Sharp A.J. et al., 2005). Функциональная значимость полиморфизмов связана с тем, что они расположены в кодирующих (экзоны и некоторые интроны, содержащие в себе гены микроРНК) и регуляторных (промоторы, энхансеры и инсуляторы) участках ДНК. В открытом доступе сети Интернет существует большое количество электронных баз данных (генетических карт и каталогов), содержащих информацию о структуре и функции различных вариантов генов и белков (www.genecards.org, www.ncbi.nih.gov и пр.). Доступность подобной обобщенной информации для ученых всего мира

значительно повышает эффективность исследований в области биологии и медицины (Lander E.S., 2011). В частности, сейчас активно продолжается поиск генов и их вариантов, связанных с проявлением различных физических качеств человека (Ahmetov I.I. and Rogozkin V.A., 2009).

Каждый год появляются новые мировые спортивные рекорды, что отражает постоянный рост спортивных результатов. Для того чтобы достичь успеха в спорте высших достижений, атлетам недостаточно лишь эффективно тренироваться в течение длительного времени или соблюдать правильный режим питания. Установлено, что пределы физических и функциональных возможностей различаются среди разных людей (Сергиенко Л.П., 1990; Дикхут Г.Г., 2004) и не всегда зависят только от внешних факторов. На сегодняшний день признано аксиомой, что высоких спортивных результатов может достичь лишь человек, обладающий определенным комплексом генетических предпосылок к спортивной деятельности (Сергиенко Л.П., 2004).

Результаты многочисленных исследований указывают на важную роль генетических факторов наряду с эпигенетическим воздействием и факторами внешней среды в детерминации индивидуальных различий в развитии и проявлении физических качеств и адаптационных возможностей человека (Ahmetov I.I. and Rogozkin V.A., 2009). Например, определено, что вклад генетических факторов, определяющих долю медленных мышечных волокон (MB) у человека, составляет 45% (Simoneau J.A. and Bouchard С., 1995). Результаты близнецовых исследований, применяемых при определении обусловленности индивидуальных различий генетическими и средовыми факторами, показали, что вклад наследственной компоненты в формирование аэробной работоспособности (на примере максимального потребления кислорода), составляет около 50% (Klissouras V., 1971; Bouchard С. et al., 1986, 1995, 1998, 1999; Fagard R. et al., 1991).

Результаты анализа влияний полиморфных генов на значимые в условиях спортивной деятельности фенотипы позволят модернизировать

систему медико-генетического обеспечения физической культуры и спорта с учетом оценки генетического потенциала организма спортсмена, внедрить в практику основы профилактической персонифицированной медицины, помочь в планировании и коррекции тренировочного процесса спортсменов.

Генетические маркеры, ассоциированные со спортивной деятельностью, нередко являются маркерами предрасположенности к различным заболеваниям. Поэтому использование генетической диагностики позволяет проводить профилактику профессиональных заболеваний в спорте, сохраняет здоровье спортсменов при реализации учебно-тренировочных программ подготовки и в стрессовых ситуациях, с которыми сопряжены занятия спортом. Также применение молекулярно-генетического тестирования возможно для определения правильной стратегии выбора программ оздоровления, связанных с физическими упражнениями, с целью улучшения состояния здоровья.

Результаты исследования, проводимого в рамках проекта HERITAGE, выявили группы испытуемых с различными значениями концентраций ферментов, участвующих в основных путях энергообеспечения скелетных мышц. Причем, среди членов семей значения активности ферментов имели меньший разброс, чем среди всех обследованных («семейное сходство») (Rico-Sanz J. et al., 2003a). Это позволяет считать преобладание у индивида определенных механизмов энергообеспечения мышечной деятельности наследуемым признаком, что создает предпосылки к поиску молекулярно-генетических маркеров предрасположенности к мышечной деятельности различной метаболической направленности, характеризующейся различными вкладами механизмов энергообеспечения.

Основываясь на результатах исследований в области биохимии, физиологии и молекулярной генетики физической активности, нами была выдвинута гипотеза о том, что полиморфизмы в генах мышечной изоформы аденозинмонофосфатдезаминазы (AMPD1), мышечной изоформы креатинфосфокиназы (СКММ), транспортера монокарбоксилатов 1 типа

(МСТ1) и каталитической субъединицы глюкозо-6-фосфатазы 2 типа (G6PC2) человека, белковые продукты которых участвуют в энергообеспечении сокращающихся мышц, могут быть маркерами, детерминирующими предрасположенность к выполнению мышечной деятельности различной направленности и влиять на эффективность выполнения физических нагрузок в результате изменения метаболизма мышечной ткани и процессов адаптации скелетных мышц к физическим нагрузкам.

Гены AMPD1 и СКММ кодируют мышечные изоформы ферментов аденозинмонофосфат дезаминазы (АМФД-М) и креатинфосфокиназы (КК-М), участвующих в реакциях ресинтеза АТФ в процессе энергообеспечения сокращающихся мышц. Катализируемая АМФД-М реакция дезаминирования АМФ смещает миокиназную реакцию в сторону продукции АТФ и минимизирует накопление АДФ в скелетных мышцах в процессе их сокращения. Фермент КК-М осуществляет фосфотрансферазную реакцию между креатинфосфатом (КФ) и АДФ, поставляя вновь синтезированную АТФ вблизи от сократительных элементов мышечного волокна (Яковлев H.H., 1983). Помимо этого КК-М участвует в транспорте макроэргического фосфата из митохондрий к сокращающимся миофибриллам («креатинфосфатный челнок») (Bessman S.P. and Geiger P.J., 1981; Saks V.A. et al., 2007).

Ген G6PC2 кодирует каталитическую субъединицу глюкозо-6-фосфатазы 2 типа (Г6ФК2) - фермента, который участвует в регуляции уровня глюкозы в крови, использующейся сокращающимися скелетными мышцами для ресинтеза АТФ.

Ген МСТ1 кодирует белок-транспортер монокарбоновых кислот 1 типа (МКТ1), который обеспечивает транспорт лактата и протонов из кровотока в медленные MB. Эффективное функционирование МКТ1 способствует поддержанию кислотно-щелочного равновесия крови и мышечной ткани, что препятствует развитию утомления в процессе выполнения интенсивной

физической нагрузки. Лактат, поступивший посредством МКТ1 в медленные MB, может быть использован ими в качестве энергетического субстрата.

Исследования С34Т полиморфизма гена AMPD1 и A/G полиморфизма гена СКММ в различных популяциях и среди спортсменов определенных видов спорта ранее уже проводились (Rubio J.C. et al., 2005; Lucia A. et al., 2005, 2006; Zhou D.Q. et al., 2006; Döring F. et al., 2010). Однако, полученные в этих работах результаты об их ассоциации с проявлением двигательной функции противоречивы. Взаимосвязь полиморфизмов генов МСТ1 и G6PC2 со спортивной деятельностью на сегодняшний день не изучена. Необходимо отметить, что А1470Т полиморфизм гена МСТ1 был выбран для изучения у спортсменов в связи с его предполагаемой функциональной значимостью (Cupeiro R. et al., 2010).

Выбор полиморфизмов генов-кандидатов AMPD1, СКММ, МСТ1 для изучения генетической предрасположенности к выполнению различных физических нагрузок основывался на знании молекулярных механизмов мышечной деятельности, в которых участвуют продукты генов, и предположении, что полиморфизмы данных генов могут повлиять на интенсивность метаболических процессов организма. Выбор G/A полиморфизма гена G6PC2 был обусловлен результатами полногеномного сканирования (GWAS - genome wide association study), проведенного с целью поиска ассоциаций уровня глюкозы в крови с генетическими особенностями человека (Bouatia-Naji N. et al., 2008).

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ Цель - изучить ассоциации полиморфизмов генов AMPD1, СКММ, G6PC2 и МСТ1 с предрасположенностью к мышечной деятельности различного характера, морфометрическими характеристиками скелетных мышц и функциональными особенностями организма человека.

Задачи исследования:

1. Проанализировать полиморфные варианты генов AMPD1 (С34Т), СКММ (A/G), G6PC2 (G/A) и МСТ1 (А1470Т), определить распределение частот генотипов и аллелей у спортсменов различной специализации и квалификации, сравнить их с данными контрольной группы (незанимающиеся спортом жители России).

2. Изучить ассоциации полиморфизмов генов AMPD1, СКММ, G6PC2 и МСТ1 с параметрами физиологических функций спортсменов и их динамикой при тренировке аэробной направленности.

3. Изучить ассоциации полиморфизмов генов AMPD1, СКММ, G6PC2 и МСТ1 с морфометрическими параметрами мышечных волокон в группе физически активных людей.

4. Изучить взаимосвязи полиморфизма гена G6PC2 с базальным уровнем глюкозы в крови и полиморфизма гена МСТ1 с уровнем лактата в крови при предельной физической нагрузке.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Полиморфизмы генов AMPD1 (С34Т), СКММ (A/G), G6PC2 (G/A) и МСТ1 (А1470Т) ассоциируются с двигательной деятельностью человека. В группе спортсменов, занимающихся видами спорта с преимущественным проявлением выносливости, частоты AMPD1 СС генотипа, СКММ А аллеля, G6PC2 GG генотипа и МСТ1 АА генотипа статистически значимо выше по сравнению с контрольной группой (незанимающиеся спортом жители России). Частоты AMPD1 СС генотипа, СКММ G аллеля, G6PC2 GG генотипа и МСТ1 АА генотипа превалируют в группе спортсменов, занимающихся видами спорта, направленными на развитие быстроты/силы. На этом основании СКММ G аллель можно рассматривать как маркер предрасположенности к развитию и проявлению быстроты/силы, СКММ А аллель - как маркер предрасположенности к развитию и проявлению выносливости. Носительство AMPD1 СС, G6PC2 GG и МСТ1 АА генотипов ассоциировано с повышенной физической работоспособностью: носители данных генотипов и аллелей в одинаковой степени предрасположены к занятиям любыми изученными в настоящей работе видами спорта.

2. Обнаружена взаимосвязь генотипов AMPD1, СКММ и МСТ1 с аэробными возможностями спортсменов, занимающихся академической греблей, лыжными гонками и биатлоном. У носителей AMPD1 СС, СКММ АА и МСТ1 АА генотипов обнаружены большие значения максимального потребления кислорода (УОгтах) при выполнении теста со ступенчато повышающейся нагрузкой до отказа. У обладателей AMPD1 СС и СКММ АА генотипов выявлены большие значения максимальной аэробной мощности. В результате длительной тренировки выносливости прирост V02max больше у обладателей AMPD1 СС и СКММ АА генотипа. СКММ GG генотип связан с высокими силовыми показателями спортсменов, занимающихся академической греблей и тяжелой атлетикой.

3. А1470Т полиморфизм гена МСТ1 и G/A полиморфизм гена G6PC2 ассоциированы с размером мышечных волокон. Носители МСТ1 АА генотипа имеют большие значения площади поперечного сечения (ППС) медленных мышечных волокон. У обладателей G6PC2 GG генотипа обнаружены большие значения ППС быстрых мышечных волокон.

4. У спортсменов, носителей МСТ1 Т аллеля, выявлен более высокий уровень лактата в крови при предельной физической нагрузке по сравнению с обладателями МСТ1 АА генотипа. Обнаружена корреляция носительства G6PC2 G аллеля с повышенной базальной концентрацией глюкозы в крови.

5. Ассоциации полиморфных вариантов генов AMPD1, СКММ, G6PC2 и МСТ1 с предрасположенностью к определенным типам двигательной деятельности согласуются с результатами корреляционного анализа этих полиморфизмов в отношении физиологических, морфометрических и биохимических параметров скелетных мышц.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые изучены полиморфизмы генов AMPD1 (С34Т), СКММ (A/G), G6PC2 (G/A) и МСТ1 (А1470Т) у жителей России и российских спортсменов. При проведении исследования «случай-контроль» обнаружены ассоциации СКММ А аллеля с двигательной деятельностью, направленной на развитие выносливости; СКММ G аллеля с предрасположенностью к выполнению силовых нагрузок; AMPD1 СС, G6PC2 GG и МСТ1 АА генотипов с физической активностью направленной на развитие как выносливости, так и быстроты/силы. Показано, что вариации в генах AMPD1, СКММ, G6PC2 и МСТ1 ассоциированы с предрасположенностью к занятиям различными видами спорта, а также с показателями аэробной работоспособности, силовыми, морфометрическими и физиологическими параметрами скелетных мышц.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Результаты настоящей работы вносят вклад в развитие геномики физической активности. Изучение полиморфных вариантов генов, белковые продукты которых связаны с энергообеспечением мышечной деятельности, поможет выявить новые сведения о механизмах, которые лежат в основе срочной и долговременной адаптации к мышечной деятельности. Анализ полиморфизмов генов AMPD1 (С34Т), СКММ (A/G), G6PC2 (G/A) и МСТ1 (А1470Т) в комплексе с другими молекулярно-генетическими маркерами и фенотипическими показателями можно рекомендовать для оценки предрасположенности к проявлению и развитию физических качеств человека. Проведение подобного комплексного анализа поможет индивидуализировать тренировочный процесс, повысить его эффективность и сохранить здоровье спортсмена в условиях интенсивной спортивной деятельности, а также существенно повысит прогностические возможности спортивного отбора. Результаты диссертационного исследования внедрены в практику подготовки спортсменов-биатлонистов Училища Олимпийского резерва №2 города Санкт-Петербурга (приложение 1), учащихся спортивного центра подготовки «Касатка» (приложение 2) и в тренировочный процесс сборной команды Санкт-Петербурга по лыжным гонкам (приложение 3).

Заключение диссертации по теме «Восстановительная медицина, спортивная медицина, лечебная физкультура, курортология и физиотерапия», Федотовская, Ольга Николаевна

ВЫВОДЫ

1. Впервые проанализированы полиморфизмы генов АМРВ1, СКММ,, С6РС2 и МСТ1 у российских спортсменов и жителей России. Частоты редких аллелей генов составили соответственно: аллель Т гена АМРБ1 -15.0% и 7.8%, аллель О гена СКММ - 34.6% и 31.9%, аллель А гена 06РС2 - 25.8% и 17.3%, аллель Т гена МСТ1 - 37.5% и 26.4%.

2. На основании сравнения данных распределений частот генотипов и аллелей генов АМРИ1, СКММ, С6РС2 и МСТ1 у спортсменов различной специализации и квалификации и в контрольной группе обнаружены ассоциации СКММ АА генотипа с предрасположенностью к развитию и проявлению выносливости; СКММ ОО генотипа - с предрасположенностью к проявлению и развитию качеств быстроты/силы; АМРИ1 СС, МСТ1 АА и в6РС2 вО генотипов - с предрасположенностью к проявлению высокой физической работоспособности.

3. Корреляционный анализ полиморфизмов генов с показателями физической работоспособности у спортсменов показал ассоциацию АМРИ1 СС генотипа, СКММ А аллеля и МСТ1 А аллеля с большими значениями У02тах У гребцов-академистов, лыжников-гонщиков и биатлонистов. В результате тренировки выносливости у носителей АМРИ1 СС генотипа и СКММ АА генотипа обнаружены большие значения прироста У02тах. Выявлены ассоциации СКММ ОО генотипа и О аллеля с большими показателями силы у гребцов-академистов и тяжелоатлетов.

4. Выявлена ассоциация МСТ1 Т аллеля с меньшими значениями ППС медленных МВ и 06РС2 А аллеля с меньшими значениями ППС быстрых МВ.

5. Обнаружено, что в группе относительно здоровых жителей России (мужчины) 06РС2 А аллель ассоциируется с более низким базальным уровнем глюкозы в крови. МСТ1 Т аллель связан с большим уровнем лактата в крови у спортсменов-мужчин при предельной физической нагрузке.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Носителям СКММАА генотипа могут быть предложены занятия видами спорта с преимущественным проявлением выносливости; носителям СКММ вв генотипа - занятия видами спорта с преимущественным проявлением качеств быстроты/силы; носителям АМР01 СС, МСТ1 АА и G6PC2 вв генотипов - занятия видами спорта, направленными на развитие как выносливости, так и быстроты/силы.

2. Генотипы АМРИ! и СКММ могут выступать в качестве предикторов роста максимального потребления кислорода (У02тах) в результате тренировки аэробной направленности. У обладателей АМРБ1 СС генотипа и СКММ АА генотипа можно спрогнозировать больший прирост У02тах в результате аэробных тренировок, чем у носителей АМРЭ1 Т аллеля и СКММ в аллеля.

3. При проведении исследований в области биохимии и физиологии физических упражнений необходимо подбирать генетически однородные выборки испытуемых с учетом генотипов МСТ1 и С6РС2, влияющих на уровни лактата при предельной физической нагрузке и глюкозы в крови натощак.

123

БЛАГОДАРНОСТИ

Выражаю свое глубокое уважение и признательность моему научному руководителю д.м.н. Ахметову Ильдусу Ильясовичу за неоценимую помощь в организации и проведении исследования. Искренне благодарю за ценные рекомендации и поддержку заслуженного деятеля наук РФ, д.б.н, профессора Виктора Алексеевича Рогозкина, к.б.н. Комкову Антонину Ивановну, к.б.н. Астратенкову Ирину Викторовну. Благодарю сотрудников сектора биохимии спорта Санкт-Петербургского НИИ физической культуры к.б.н. Гольберг Наталью Давыдовну, к.б.н. Дружевскую Анастасию Михайловну за поддержку при написании работы и проведении исследований. Выражаю большую благодарность за предоставление результатов экспериментов сотрудникам ГНЦ РФ Института медико-биологических проблем РАН профессору, д.б.н. Виноградовой Ольге Леонидовне, д.б.н. Шенкману Борису Стивовичу, Любаевой Екатерине, к.б.н. Таракину Павлу, к.б.н. Нетребе Алексею и к.б.н. Попову Даниилу, сотрудникам лаборатории молекулярной генетики Казанского медицинского университета Даниловой Алине и Борисовой Алене, а также сотрудникам сектора спортивной медицины и физиологии, сектора биохимии спорта Санкт-Петербургского НИИ физической культуры Черениной Светлане Владимировне, Масановой Фатиме Мухамедовне, Сабуровой Валентине Викторовне.

Работа была выполнена в рамках плановой темы НИОКР 02.03.02 «Исследование адаптации организма человека в экстремальных условиях двигательной деятельности и изучение подходов способствующих улучшению адаптации» в Санкт-Петербургском НИИ физической культуры. Исследования были поддержаны ГК №132, грантом для молодых ученых Санкт-Петербурга М04-2.6Д-93.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Федотовская, Ольга Николаевна, 2012 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ахметов, И.И. Анализ комбинаций генетических маркеров мышечной деятельности / И.И. Ахметов, И.В. Астратенкова, A.M. Дружевская, А.И. Комкова, И.А. Можайская, О.Н. Федотовская, В.А. Рогозкин // Генетические, психофизические и педагогические технологии подготовки спортсменов. Сб. науч. тр. - СПб. - 2006. - С.95-102.

2. Ахметов, И.И. Ассоциация полиморфизмов генов с типом мышечных волокон / И.И. Ахметов, И.В. Астратенкова, A.M. Дружевская, А.И. Комкова, Е.В. Любаева, П.П. Таракин, Б.С. Шенкман, В.А. Рогозкин // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2006. - Т.92. - №7. - С.883-888.

3. Ахметов И.И., Хакимуллина A.M., Дружевская A.M., Можайская И.А., Шихова Ю.В., Хальчицкий С.Е., Астратенкова И.В., Комкова А.И., Рогозкин В.А. Оценка суммарного вклада аллелей генов в определение предрасположенности к спорту // Теория и практика физической культуры. -2008. - №3. - С.67-72.

4. Ахметов, И.И. Молекулярная генетика спорта: монография / И.И. Ахметов - М.: Советский спорт, 2009. - 268 с.

5. Волков, Н.И. Биохимический контроль в спорте: проблемы и перспективы / Н.И. Волков // Теория и практика физической культуры. -1975. -№11. - С.28-37.

6. Волков, Н.И. Биохимия мышечной деятельности / Н.И. Волков, Э.Н. Несен, A.A. Осипенко, С.Н. Корсун - Киев: Олимпийская литература, 2000. - 503 с.

7. Волков, Н.И. Биоэнергетика спорта / Н.И. Волков, В.И. Олейников // М.: Советский спорт, 2011. - 160 с.

8. Дикхут, Г. Генетика и пределы человеческих возможностей / Г. Дикхут // Наука в олимпийском спорте. - 2004. - №2. - С.56-64.

9. Карпман В.Л. Тестирование в спортивной медицине / В.Л. Карпман, З.Б. Белоцерковский, И.А. Гудков - М.: Физкультура и спорт, 1988. - 208 с.

10. Маниатис, Т. Молекулярное клонирование / Т. Маниатис, Э. Фрич, Дж. Сэмбрук. - М.: Мир, 1984.-480 с.

11. Рогозкин, В.А. Мышечная деятельность и полиморфизм генов / В.А. Рогозкин, И.В. Астратенкова // Медико-биологические технологии повышения работоспособности в условиях напряженных физических нагрузок. Сборник статей под ред. А.И. Григорьева. - М. - 2004. - С.57-65.

12. Рогозкин, В.А. Гены-маркеры предрасположенности к скоростно-силовым видам спота / В.А. Рогозкин, И.В. Астратенкова, А.М. Дружевская, О.Н. Федотовская // Теория и практика физической культуры. - 2005. - №1. - С.2-4.

13. Сергиенко, Л.П. Генетика и спорт / Л.П. Сергиенко. - М.: Физкультура и спорт, 1990.-171 с.

14. Сергиенко, Л.П. Основы спортивной генетики: Учеб. пособие / Л.П. Сергиенко. - Киев: Вища школа, 2004. - 631 с.

15. Сологуб, Е.Б. Спортивная генетика: Учебное пособие / Е.Б. Сологуб, В.А. Таймазов. -М.: Терра-Спорт, 2000. - 127 с.

16. Чаговец, Н.Р. Биохимические критерии оценки специальной работоспособности гребцов на завершающем этапе подготовки к соревнованиям // Н.Р. Чаговец, Л.В. Максимова, Р.И. Ленкова, А.Ф. Краснова Медико-биологические аспекты предсоревновательной подготовки спортсменов. Сб.науч. тр. / Под ред. Л.С. Соколова, A.A. Аскеназий -Л..ЛНИИФК. - 1982. - С.48-64.

17. Шенкман, Б.С. Креатин как метаболический модулятор функции мышц человека в условиях силовой тренировки /Б.С. Шенкман, А.И. Нетреба, К.С. Литвинова, П.П. Таракин, И.М. Вихлянцев, З.А. Подлубная, Т.Л. Немировская, М.А. Ковалева, Т.Н. Стеханова, Д.В. Попов, О.Л. Виноградова // Медико-биологические технологии повышения работоспособности в условиях напряженных физических нагрузок. Сб. ст. / Под ред. А.И. Григорьева-М.-2004.-Вып. 1. - С. 102-116.

18. Яковлев, H.H. Биохимия спорта. - М.: Физкультура и спорт, 1974. - 288 с.

19. Яковлев, Н.Н. Химия движения: Молекулярные основы мышечной деятельности / Н.Н. Яковлев. - JL: Наука, 1983. - 192 с.

20. Ahmetov, I.I. Genes, athlete status and training - An overview / I.I. Ahmetov, V.A. Rogozkin // In: Genetics and Sports, ed.: Collins M. - Med. Sport Sci. Basel, Karger, 2009. - V.54. - P.43-71.

21. Ahmetov, I.I. The combined impact of metabolic gene polymorphisms on elite endurance athlete status and related phenotypes / I.I. Ahmetov, A.G. Williams, D.V. Popov, E.V. Lyubaeva, A.M. Hakimullina, O.N. Fedotovskaya, I.A. Mozhayskaya, O.L. Vinogradova, I.V. Astratenkova, H.E. Montgomery, V.A. Rogozkin // Hum Genet. - 2009. - V. 126(6). - P.751-761.

22. Anderson, J.L. A common variant of the AMPD1 gene predicts improved cardiovascular survival in patients with coronary artery disease / J.L. Anderson, J. Habashi, J.F. Carlquist, J.B. Muhlestein, B.D. Home, T.L. Bair, R.R. Peason, N. Hart // J Am Coll Cardiol. - 2000. - V.36. - P.1248-1258.

23. Arden, S.D. Molecular cloning of a pancreatic islet-specific glucose-6-phosphatase catalytic subunit-related protein / S.D. Arden, T. Zahn, S. Steegers, S. Webb, B. Bergman, R.M. O'Brien, J.C. Hutton JC // Diabetes. - 1999. - V.48(3). -P.531-542.

24. Ashby, B. Adenylate deaminase. Kinetic and binding studies on the rabbit muscle enzyme / B. Ashby, C. Frieden // J Biol Chem. - 1978. - V.253. - P.8728-8735.

25. Azevedo, J.L. Lactate, fructose and glucose oxidation profiles in sports drinks and the effect on exercise performance / J.L. Azevedo, E. Tietz, T. Two-Feathers, J. Paull, K. Chapman // PLoS One. - 2007. - V.2(9). - P.e927.

26. Bentley, D.J. The relationship between monocarboxylate transporters 1 and 4 expression in skeletal muscle and endurance performance in athletes / D.J. Bentley, B. Roels, C. Thomas, R. Ives, J. Mercier, G. Millet, D. Cameron-Smith // Eur J Appl Physiol. - 2009. - V.106. - P.465-471.

27. Benton, C.R. PGC-1 increases skeletal muscle lactate uptake by increasing the expression of MCT1 but not MCT2 or MCT4 / C.R. Benton, Y. Yoshida, J.

Lally, X.X. Han, H. Hatta, A. Bonen // Physiol Genomics. - 2008. - V.35. - P.45-54.

28. Bessman, S.P. Transport of energy in muscle: the phosphorylcreatine shuttle / S.P. Bessman, P.J. Geiger // Science. - 1981. - V.211(4481). - P.448-452.

29. Bhattacharya, I. GHB (gamma-hydroxybutyrate) carrier-mediated transport across the blood-brain barrier / I. Bhattacharya, K.M. Boje // J Pharmacol Exp Ther. - 2004. - V.311(1). - P.92-98.

30. Bolla, M.K. A method of determination of hundreds of APOE genotypes utilizing highly simplified, optimized protocols and restriction digestion analysis by microtitre array diagonal gel electrophoresis (MADGE) / M.K. Bolla, L. Haddad, S.E. Humphries, A.F. Winder, I.N.M. Day // Clin Chem. - 1995. - V.41. -P.1599-1604.

31. Bonen, A. Short-term training increases human muscle MCT1 and femoral venous lactate in relation to muscle lactate / A. Bonen, K.J. McCullagh, C.T. Putman, E. Hultman, N.L. Jones, G.J. Heigenhauser // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 1998. - V.274. - P. 102-107.

32. Bonen, A. Lactate transporters (MCT proteins) in heart and skeletal muscles / A. Bonen // Med Sci Sports Exerc. - 2000. - V.32. - P.778-789.

33. Bottinelli, R. Skeletal Muscle Plasticity in Health and Disease: From Genes to Whole Muscle (Advances in Muscle Research) / R. Bottinelli, C. Reggiani. -Springer, 2006. - 368 p.

34. Bouatia-Naji, N. A polymorphism within the G6PC2 gene is associated with fasting plasma glucose levels / N. Bouatia-Naji, G. Rocheleau, L. Van Lommel, K. Lemaire, F. Schuit, C. Cavalcanti-Proenca, M. Marchand, A.L. Hartikainen, U. Sovio, F. De Graeve, J. Rung, M. Vaxillaire, J. Tichet, M. Marre, B. Balkau, J. Weill, P. Elliott, M.R. Jarvelin, D. Meyre, C. Polychronakos, C. Dina, R. Sladek, P. Froguel // Science. - 2008. - V.320(5879). -P.1085-1088.

35. Bouchard, C. Aerobic performance in brothers, dizygotic and monozygotic twins / C. Bouchard, R. Lesage, G. Lortie, J.A. Simoneau, P. Hamel, M.R. Boulay, L. Perusse, G. Theriault, C. Leblanc // Med Sci Sports Exerc. - 1986. - V.18. -P.639-646.

36. Bouchard, C. The HERITAGE family study. Aims, design, and measurement protocol / C. Bouchard, A.S. Leon, D.C. Rao, J.S. Skinner, J.H. Wilmore, J. Gagnon // Med Sci Sports Exerc. - 1995. - V.27(5). - P.721-729.

37. Bouchard, C. Familial resemblance for V02max in the sedentary state: the HERITAGE family study / C. Bouchard, E.W. Daw, T. Rice, L. Perusse, J. Gagnon, M.A. Province, A.S. Leon, D.C. Rao, J.S. Skinner, J.H. Wilmore // Med Sci Sports Exerc. - 1998. - V.30(2). - P.252-258.

38. Bouchard, C. Familial aggregation of V02max response to exercise training: results from the HERITAGE Family Study / C. Bouchard, P. An, T. Rice, J.S. Skinner, J.H. Wilmore, J. Gagnon, L. Perusse, A.S. Leon, D.C. Rao // J Appl Physiol. - 1999. - V.87. - P.1003-1008.

39. Boule, N.G. Effects of exercise training on glucose homeostasis: the HERITAGE Family Study / N.G. Boule, S.J. Weisnagel, T.A. Lakka, A. Tremblay, R.N. Bergman, T. Rankinen, A.S. Leon, J.S. Skinner, J.H. Wilmore, D.C. Rao, C. Bouchard // Diabetes Care. - 2005. - V.28. - P. 108-114.

40. Bray, M.S. The Human Gene Map for Performance and Health-Related Fitness Phenotypes: The 2006-2007 Update / M.S. Bray, J.M. Hagberg, L. Perusse, T. Rankinen, S.M. Roth, B. Wolfarth, C. Bouchard // Med. Sci. Sports. Exerc. -2009.-V.41.-P. 35-73.

41. Brooks, G.A. Intra- and extra-cellular lactate shuttles / G.A. Brooks // Med Sci Sports Exerc. - 2000. - V.32. - P.790-799.

42. Brutsaert, T.D. Nature versus nurture in determining athletic ability / T.D. Brutsaert, E.J. Parra // Med Sport Sci. - 2009. - V.54. - P. 11-27.

43. Chanock, S.J. Replicating genotype-phenotype associations. NCI-NHGRI Working Group on Replication in Association Studies / S.J. Chanock, T. Manolio, M. Boehnke, E. Boerwinkle, D.J. Hunter, G. Thomas, J.N. Hirschhorn, G. Abecasis, D. Altshuler, J.E. Bailey-Wilson, L.D. Brooks, L.R. Cardon, M. Daly, P. Donnelly et al. // Nature. - 2007. - V.447(7145). - P.655-660.

44. Cheetham, M.E. Human muscle metabolism during sprint running / M.E. Cheetham, L.H. Boobis, S. Brooks, C. Williams // J Appl Physiol. - 1986. - V.61. -P.54-60.

45. Chin, E.R. The role of calcium and calcium/calmodulin-dependent kinases in skeletal muscle plasticity and mitochondrial biogenesis / E.R. Chin // Proc. Nutr. Soc. - 2004. - V.63. - P.279-286.

46. Clamp, M. Distinguishing protein-coding and noncoding genes in the human genome / M. Clamp, B. Fry, M. Kama, X. Xie, J. Cuff, M.F. Lin, M. Kellis, K. Lindblad-Toh, E.S. Lander // PNAS. - 2007. - V. 104(49). - P. 19428-19433.

47. Coerwinkel, D.M. Ncol RFLP at the creatine kinase muscle type gene locus (CKMM, chromosome 19) / D.M. Coerwinkel, M.J. Schepens, P. van Zandvoort, B. van Oost, F. Mariman, B. Wieringa // Nucleic Acids Res. - 1988. - V.16. -P.8743.

48. Coles, L. Exercise rapidly increases expression of the monocarboxylate transporters MCT1 and MCT4 in rat muscle / L. Coles, J. Litt, H. Hatta, A. Bonen // J Physiol. - 2004. - V.561. - P.253-261.

49. Constantin-Teodosiu, D. PDC activity and acetyl group accumulation in skeletal muscle during prolonged exercise / D. Constantin-Teodosiu, G. Cederblad, E. Hultman // J Appl Physiol. - 1992. - V.73. - P.2403-2407.

50. Cooke, R. The effects of ADP and phosphate on the contraction of muscle fibers / R. Cooke, E. Pate // Biophys J. - 1985. - V.48. - P.789-798.

51. Cordero, D. CK-MM Genotype and 400 Meter Swim Time-Trial Response to Endurance Swimming Training / D. Cordero, J.L. Martinez-Barreda, J. LopezTaylor, M.A. Rivera // Med Sci Sports Exerc. - 2008. - V.40. - P. 186.

52. Cupeiro, R. MCT1 genetic polymorphism influence in high intensity circuit training: a pilot study / R. Cupeiro, P.J. Benito, N. Maffiilli, F.J. Calderon, D. Gonzalez-Lamuno // J Sci Med Sport. - 2010. - V.13(5). - P.526-530.

53. Daly, L.E. Interpretation and uses of medical statistics / L.E. Daly, G.J. Bourke. McGilvray. - Oxford: Blackwell Science, 2000. - 559 p.

54. DeFronzo, R.A. Synergistic interaction between exercise and insulin on peripheral glucose uptake / R.A. DeFronzo, E. Ferrannini, Y. Sato, P. Felig, J. Wahren // J Clin Invest. - 1981. - V.68. - P. 1468-1474.

55. De Moor, M.H. Genome-wide linkage scan for athlete status in 700 British female DZ twin pairs / M.H. De Moor, T.D. Spector, L.F. Cherkas, M. Falchi, J.J.

Hottenga, D.I. Boomsma, E.J. De Geus // Twin Res Hum Genet. - 2007. - V.10. -P. 812-820.

56. Demirci, F.Y. Association of a common G6PC2 variant with fasting plasma glucose levels in non-diabetic individuals / F.Y. Demirci, A.S. Dressen, R.F. Hamman, C.H. Bunker, C.M. Kammerer, M.I. Kamboh // Ann Nutr Metab. -2010. - V.56(l). - P.59-64.

57. Deora, A.A. Mechanisms regulating tissue-specific polarity of monocarboxylate transporters and their chaperone CD 147 in kidney and retinal epithelia / A.A. Deora, N. Philp, J. Hu, D. Bok, E. Rodriguez-Boulan // Proc Natl Acad Sci USA. - 2005. - V. 102(45). - P. 16245-16250.

58. Döring, F. Single nucleotide polymorphisms in the myostatin (MSTN) and muscle creatine kinase (CKM) genes are not associated with elite endurance performance / F. Döring, S. Onur, C. Kürbitz, M.R. Boulay, L. Perusse, T. Rankinen, R. Rauramaa, B. Wolfarth, C. Bouchard // Scand J Med Sci Sports. -2010.-DOI: 10.1111/j. 1600-0838.2010.01131.x.

59. Dubouchaud, H. Endurance training, expression, and physiology of LDH, MCT1, and MCT4 in human skeletal muscle / H. Dubouchaud, G.E. Butterfield, E.E. Wolfel, B.C. Bergman, G.A. Brooks // Am J Physiol Endocrinol Metab. -2000. - V.278. - P.571-579.

60. Dupuis, J. New genetic loci implicated in fasting glucose homeostasis and their impact on type 2 diabetes risk / J. Dupuis, C. Langenberg, I. Prokopenko, R. Saxena, N. Soranzo, A.U. Jackson, E. Wheeler, N.L. Glazer, N. Bouatia-Naji et al. // Nat Genet. - 2010. - V.42(2). - P. 105-116.

61. Echegaray, M. Role of creatine kinase isoenzymes on muscular and cardiorespiratory endurance: Genetic and molecular evidence / M. Echegaray, M.A. Rivera// Sports Med. - 2001. - V.31. -P.919-934.

62. El Rammouz, R. Breed differences in the biochemical determinism of ultimate pH in breast muscles of broiler chickens - a key role of AMP deaminase? / R. El Rammouz, C. Berri, E. Le Bihan-Duval, R. Babile, X. Fernandez // Poult Sci. - 2004. - V.83(8). - P. 1445-1451.

63. Ely, S.W. Protective effects of adenosine in myocardial ischemia / S.W. Ely, R.M. Berne // Circulation. - 1992. - V.85(3). - P.893-904.

64. Enerson, B.E. Molecular features, regulation, and function of monocarboxylate transporters: implications for drug delivery / B.E. Enerson, L.R. Drewes // J Pharm Sci. - 2003. - V.92(8). - P. 1531-1544.

65. Enoki, T. Testosterone increases lactate transport, monocarboxylate transporter (MCT) 1 and MCT4 in rat skeletal muscle / T. Enoki, Y. Yoshida, J. Lally, H. Hatta, A. Bonen // J Physiol. - 2006. - V.577. - P.433-443.

66. Eppenberger, H.M The ontogeny of creatine kinase isozymes / H.M. Eppenberger, M. Eppenberger, R. Richterich, H. Aebi // Dev Biol. - 1964. - V.10. -P.l-16.

67. Esbjornsson-Liljedahl, M. Sex difference in plasma ammonia but not in muscle inosine monophosphate accumulation following sprint exercise in humans / M. Esbjornsson-Liljedahl, E. Jansson // Eur J Appl Physiol. - 1999. - V.79. -P.404-408.

68. Fagard, R. Heritability of aerobic power and anaerobic energy generation during exercise / R. Fagard, E. Bielen, A. Amery // J Appl Physiol. - 1991. - V.70. -P.357-362.

69. Fischer, H. AMP deaminase deficiency is associated with lower sprint cycling performance in healthy subjects / H. Fischer, M. Esbjornsson, R.L. Sabina, A. Stromberg, M. Peyrard-Janvid, B. Norman // J. Appl. Physiol. - 2007. - V.103. -P.315-322.

70. Fischer, S. Clinical significance and neuropathology of primary MADD in C34-T and G468-T mutations of the AMPD1 gene / S. Fischer, C. Drenckhahn, C. Wolf, K. Eschrich, S. Kellermann, U.G. Froster, R. Schober //Clin Neuropathol. -2005. - V.24(2). - P.77-85.

71. Fishbein, W.N. Lactate transporter defect: a new disease of muscle / W.N. Fishbein // Science. - 1986. - V.234(4781). - P.1254-1256.

72. Fishbein, W.N. Relative distribution of three major lactate transporters in frozen human tissues and their localization in unfixed skeletal muscle / W.N.

Fishbein, N. Merezhinskaya, J. Foellmer // Muscle Nerve. - 2002. - V.26. - P. 101112.

73. Fitts, R.H. Mechanisms of muscular fatigue / R.H. Fitts // In: Principles of Exercise Biochemistry, 3rd edn., ed.: Poortmans J.R. - Basel, Karger, 2003. -P.279-300.

74. Fluck, M. Molecular basis of skeletal muscle plasticity-from gene to form and function / M. Fluck, H. Hoppeler // Rev Physiol Biochem Pharmacol. - 2003. -V.146. -P.159-216.

75. Fluck, M. Functional, structural and molecular plasticity of mammalian skeletal muscle in response to exercise stimuli / M. Fluck // J. Exp. Biol. - 2006. -V.209. - P.2239-2248.

76. Frisch, H. Growth hormone and body composition in athletes / H. Frisch // J Endo Invest. - 1999. - V.22. - P. 106-109.

77. Fujii, N. Exercise induces isoform-specific increase in 5'AMP-activated protein kinase activity in human skeletal muscle / N. Fujii, T. Hayashi, M.F. Hirshman, J.T. Smith, S.A. Habinowski, L. Kaijser, J. Mu, O. Ljungqvist, M.J. Birnbaum, L.A. Witters, A. Thorell, L.J. Goodyear // Biochem Biophys Res Commun. - 2000. - V.273(3). - P. 1150-1155.

78. Garcia, C.K. Molecular characterization of a membrane transporter for lactate, pyruvate, and other monocarboxylates: implications for the Cori cycle / C.K. Garcia, J.L. Goldstein, R.K. Pathak, R.G. Anderson, M.S. Brown // Cell. -1994. -V.76. - P.865-873.

79. Gerin, I. Sequence of a putative glucose 6-phosphate translocase, mutated in glycogen storage disease type lb / I. Gerin, M. Veiga-da-Cunha, Y. Achouri, J.F. Collet, E. Van Schaftingen // FEBS Lett. - 1997 - V.419. - P.235-238.

80. Godfrey, R.J. The role of lactate in the exercise-induced human growth hormone response: evidence from McArdle disease / R.J. Godfrey, G.P. Whyte, J. Buckley, R. Quinlivan // Br J Sports Med. - 2009. - V.43(7). - P.521-525.

81. Gomez-Gallego, F. Endurance performance: genes or gene combinations? / F. Gomez-Gallego, C. Santiago, M. Gonzalez-Freire, C.A. Muniesa, M. Fernandez

Del Valle, M. Perez, C. Foster, A. Lucia // Int J Sports Med. - 2009. - V.30. -P.66-72.

82. Gonzalez-Freire, M. Unique among unique. Is it genetically determined? / M. Gonzalez-Freire, C. Santiago, Z. Verde, J.I. Lao, J. Oiivan, F. Gómez-Gallego, A. Lucia // Br. J. Sports Med. - 2009. - V.43(4). - P.307-309.

83. Ghosh, A. The catalytic center of glucose-6-phosphatase: His176 is the nucleophile forming the phosphohistidine-enzyme intermediate during catalysis / J.J. Shieh, C.J. Pan, M.S. Sun, J.Y. Chou // J Biol Chem. - 2002. - V.277. -P.32837-32842.

1 fsl

84. Ghosh, A. Histidine is the phosphate acceptor in glucose-6-phosphatase-beta forming a phosphohistidine enzyme intermediate during catalysis / A. Ghosh, J.J. Shieh, C.J. Pan, J.Y. Chou // J Biol Chem. - 2004. - V.279(13). - P.12479-12483.

85. Grassi, B. Faster 02 uptake kinetics in canine skeletal muscle in situ after acute creatine kinase inhibition / B. Grassi, H.B. Rossiter, M.C. Hogan, R.A. Howlett, J.E. Harris, M.L. Goodwin, J.L. Dobson, L.B. Gladden // J Physiol. -2011. - V.589. -P.221-233.

86. Gross, M. Clinical heterogeneity and molecular mechanisms in inborn muscle AMP deaminase deficiency / M. Gross // J. Inherit. Metab. Dis. - 1997. - V.20. -P.186-192.

87. Hagberg, J.M. Advances in exercise, fitness, and performance genomics / J.M. Hagberg, T. Rankinen, R.J. Loos, L. Perusse, S.M. Roth, B. Wolfarth, C. Bouchard // Med Sci Sports Exerc. - 2010. - V.42(5). - P.835-846.

88. Hagerman, F.C. Applied physiology of rowing / F.C. Hagerman // Sports Med. - 1984. - V.l(4). -P.303-326.

89. Halestrap, A.P. The proton-linked monocarboxylate transporter (MCT) family: structure, function and regulation / A.P. Halestrap, N.T. Price // Biochem J. - 1999. - V.343, P.281-299.

90. Halestrap, A.P. The SLC16 gene family-from monocarboxylate transporters (MCTs) to aromatic amino acid transporters and beyond / A.P. Halestrap, D. Meredith // Pflugers Arch. - 2004. - V.447(5). - P.619-628.

91. Hashimoto, T. Lactate sensitive transcription factor network in L6 cells: activation of MCT1 and mitochondrial biogenesis / T. Hashimoto, R. Hussien, S. Oommen, K. Gohil, G.A. Brooks // FASEB J. - 2007. - V.21. - P.2602-2612.

92. Hayesa, D.J. Myoadenylate deaminase deficiency or not?: Observations on two brothers with exercise-induced muscle pain / D.J. Hayesa, B.A. Summersa, J.A. Morgan-Hughesa // J Neurol Sci. - 1982. - V.53(l). - P. 125-136.

93. Heled, Y. CM-MM and ACE genotypes and physiological prediction of the creatine kinase response to exercise / Y. Heled, M.S. Bloom, T.J. Wu, Q. Stephens, P.A. Deuster // J Appl Physiol. - 2007. - V. 103. - P.504-510.

94. Henkin, L. Genetic epidemiology of insulin resistance and visceral adiposity. The IRAS family study design and methods / L. Henkin, R.N. Bergman, D.W. Bowden, D.L. Ellsworth, S.M. Haffner, C.D. Langefeld, B.D. Mitchell, J.M. Norris, M. Rewers, M.F. Saad, E. Stamm, L.E. Wagenknecht, S.S. Rich // Ann Epidemiol. - 2003. - V.13(4). - P.211-217.

95. Hisatome, I. Control of AMP deaminase 1 binding to myosin heavy chain / I. Hisatome, T. Morisaki, H. Kamma, T. Sugama, H. Morisaki, A. Ohtahara, E.W. Holmes // Am J Physiol Cell Physiol. - 1998. - V.275. - P.870-881.

96. Hoppeler, H. Gene Expression in Working Skeletal Muscle / H. Hoppeler, S. Klossner, M. Fliick //Adv. Exp. Med. Biol. - 2007. - V.618. - P. 245-254.

97. Hosoya, K. MCTl-mediated transport of L-lactic acid at the inner blood-retinal barrier: a possible route for delivery of monocarboxylic acid drugs to the retina / K.Hosoya, T. Kondo, M. Tomi, H. Takanaga, S. Ohtsuki, T. Terasaki // Pharm Res. - 2001. - V. 18( 12). - P. 1669-1676.

98. IHMP. International Hap Map Consortium. A haplotype map of the human genome // Nature. - 2005. - V.437. - P. 1299-1320.

99. Infante, A.A. The effect of 2,4-dinitrofluorobenzene on the activity of striated muscle / A.A. Infante, R.E. Davies // J Biol Chem. - 1965. - V.240(10). - P.3996-4001.

100. Jeukendrup, A.E. Carbohydrate intake during exercise and performance / A.E. Jeukendrup // Nutrition. - V.20(7). - P.669-677.

101. Juel, C. Lactate-proton cotransport in skeletal muscle / C. Juel // Physiol Rev.-1997.-V.77.-P.1-37.

102. Juel, C. Lactate transport in skeletal muscle - role and regulation of the monocarboxylate transporter / C. Juel, A.P. Halestrap // J Physiol. - 1999. - V.517. -P.633-642.

103. Juel, C. Current aspects of lactate exchange: lactate/H transport in human skeletal muscle / C. Juel // Eur J Appl Physiol. - 2001. - V.86. - P. 12-16.

104. Juel, C. Training-induced changes in membrane transport proteins of human skeletal muscle / C. Juel // Eur J Appl Physiol. - 2006. - V.96(6). - P.627-635.

105. Juffer, P. Genotype Distributions in Top-level Soccer Players: A Role for ACE? / P. Juffer, R. Furrer, M. Gonzalez-Freire, C. Santiago, Z. Verde, L. Serratosa, F.J. Morate, J.C. Rubio, M.A. Martin, J.R. Ruiz, J. Arenas, F. Gomez-Gallego, A. Lucia // Int J Sports Med. - 2009. - V.30(5). - P.387-392.

106. Kelly, D. Blood Glucose Levels and Performance in a Sports Camp for Adolescents with Type 1 Diabetes Mellitus: A Field Study / D. Kelly, J.K. Hamilton, M.C. Riddell // Int J Pediatr. - 2010. - DOI: 10.1155/2010/216167.

107. Keul, J. Muskelstoffwechsel / J. Keul, E. Doll, D. Keppler // Munchen: J.A.Barth Verlag, 1969. - 313 pp.

108. Khanna, G.L. Supplementary effect of carbohydrate-electrolyte drink on sports performance, lactate removal & cardiovascular response of athletes / G.L. Khanna, I. Manna // Indian J Med Res. - 2005. - V. 121(5). - P.665-669.

109. Khorsandi, S. Lack of an association between CKMM genotype and endurance performance level in Hispanic Mapathon runners / S. Khorsandi, J. Martinez, R.Sojo // Medicina Sportiva. - 2009. - V.4. - P.219-223.

110. Kidd, J.M. Mapping and sequencing of structural variation from eight human genomes / J.M. Kidd, G.M. Cooper, W.F. Donahue, H.S. Hayden, N. Sampas, T. Graves, N. Hansen, B. Teague, C. Alkan, F. Antonacci, E. Haugen, T. Zerr et al. // Nature. - 2008. - V.453(7191). - P.56-64.

111. Klissouras, V. Heritability of adaptive variation / V. Klissouras // J Appl Physiol. - 1971. - V.31. - P.33 8-344.

112. Kobayashi, M. Transport mechanism for L-lactic acid in human myocytes using human prototypic embryonal rhabdomyosarcoma cell line (RD cells) / M. Kobayashi, I. Fujita, S. Itagaki, T. Hirano, K. Iseki / Biol Pharm Bull. - 2005. - V. 28(7)-P.l 197-1201.

113. Koretsky, A.P. Insights into cellular energy metabolism from transgenic mice / A.P. Koretsky // Physiol. Rev. - 1995. - V.75(4). - P.667-688.

114. LaBella, J.J. Absence of myofibrillar creatine kinase and diaphragm isometric function during repetitive activation / J.J. LaBella, M.J. Daood, A.P. Koretsky, B.B. Roman, G.C. Sieck, B. Wieringa, J.F. Watchko // J Appl Physiol. -1998.-V.84.-P.l 166-1173.

115. Lacour, J.R. The leveling-off of oxygen uptake is related to blood lactate accumulation. Retrospective study of 94 elite rowers / J.R. Lacour, L. Messonnier, M. Bourdin // Eur J Appl Physiol. - 2007. - V.101(2). - P.241-247.

116. Lander, E.S. Initial impact of the sequencing of the human genome / E.S. Lander // Nature. - 2011. - V.470. - P. 187-197.

117. Leahy, J.L. Beta-cell dysfunction induced by chronic hyperglycemia: current ideas on mechanism of impaired glucose-induced insulin secretion / J.L. Leahy, S. Bonner-Weir, G.C. Weir // Diabetes Care. - 1992. - V.15. - P.442-455.

118. Little, J. STrengthening the REporting of Genetic Association Studies (STREGA): an extension of the STROBE statement / J. Little, J.P. Higgins, J.P. Ioannidis, D. Moher, F. Gagnon, E. von Elm, M.J. Khoury, B. Cohen, G. Davey-Smith, J. Grimshaw, P. Scheet, M. Gwinn, R.E. Williamson, G.Y. Zou, K. Hutchings, C.Y. Johnson, V. Tait, M. Wiens, J. Golding, C. van Duijn, J. McLaughlin, A. Paterson, G. Wells, I. Fortier, M. Freedman, M. Zecevic, R. King, C. Infante-Rivard, A. Stewart, N. Birkett // Eur J Clin Invest. - 2009. - V.39(4). -P.247-266.

119. Loh, E. Common variant in AMPD1 gene predicts improved clinical outcome in patients with heart failure / E. Loh, T.R. Rebbeck, P.D. Mahoney, D. DeNofrio, J.L. Swain, E.W. Holmes // Circulation. - 1999. - V.99. - P. 1422-1425.

120. Lowenstein, J.M. The purine nucleotide cycle revised / J.M. Lowenstein // Int J Sports Med. - 1990. - V. 11. - P.37-46.

121. Lucia, A. Is there an association between ACE and CKMM polymorphisms and cycling performance status during 3-week races? / A. Lucia, F. Gómez-Gallego, J.L. Chicharro, J. Hoyos, K. Celaya, A. Cordova, G. Villa, J.M. Alonso, M. Barriopedro, M. Pérez, C.P. Earnest // Int J Sports Med. - 2005. - V.26. - P. 442-447.

122. Lucia, A. C34T mutation of the AMPD1 gene in an elite white runner / A. Lucia, M.A. Martin, J. Esteve-Lanao, A.F. San Juan, J.C. Rubio, J. Olivan, J. Arenas // Br J Sports Med. - 2006. - D01:10.1136/bjsm.2005.019208.

123. Martin, C.C. Cloning and characterization of the human and rat islet-specific glucose-6-phosphatase catalytic subunit-related protein (IGRP) genes / C.C. Martin, L.J. Bischof, B. Bergman, L.A. Hornbuckle, C. Hilliker, C. Frigeri, D. Wahl, C.A. Svitek, R. Wong, J.K. Goldman, J.K. Oeser, F. Lepretre, P. Froguel, R.M. O'Brien, J.C. Hutton // J Biol Chem. - 2001. - V.276(27). - P.25197-25207.

124. Martin, C.C. Identification and characterization of a human cDNA and gene encoding a ubiquitously expressed glucose-6-phosphatase catalytic subunit-related protein / C.C. Martin, J.K. Oeser, C.A. Svitek, S.I. Hunter, J.C. Hutton, R.M. O'Brien // J Mol Endocrinol. - 2002. - V.29(2). - P.205-222.

125. Matschinsky, F.M. Banting Lecture 1995. A lesson in metabolic regulation inspired by the glucokinase glucose sensor paradigm / F.M. Matschinsky // Diabetes. - 1996. - V.45. - P.2223-2241.

126. McCarroll, S.A. Common deletion polymorphisms in the human genome / S.A. McCarroll, T.N. Hadnott, G.H Perry, P.C. Sabeti, M.C. Zody, J.C. Barrett, S. Dallaire, S.B. Gabriel, C. Lee, M.J. Daly, D.M. Altshuler // Nature Genetics. -2006. - V.38. - P.86-92.

127. McComas, A.J. Skeletal muscle: form and function / A.J. McComas. -Champaign, IL: Human Kinetics, 1996.

128. McCullagh, K.J. Role of the lactate transporter (MCT1) in skeletal muscles / K.J. McCullagh, R.C. Poole, A.P. Halestrap, M. O'Brien, A. Bonen // Am J Physiol. - 1996. - V.271. - P.143-150.

129. McCullagh, K.J. Chronic electrical stimulation increases MCT1 and lactate uptake in red and white skeletal muscle / K.J. McCullagh, R.C. Poole, A.P.

Halestrap, K.F.Tipton, M. O'Brien, A. Bonen // Am J Physiol.- 1997. - V.273. -P.239-246.

130. McDermott, J.C. Glyconeogenic and oxidative lactate utilization in skeletal muscle / J.C. McDermott, A. Bonen // Can J Physiol Pharmacol. - 1992. - V.70(l). -P.142-149.

131. Merezhinskaya, N. Mutations in MCT1 cDNA in patients with symptomatic deficiency in lactate transport / N. Merezhinskaya, W.N. Fishbein, J.I. Davis, J.W. Foellmer // Muscle Nerve. - 2000. - V.23. - P.90-97.

132. Miller, B.F. Lactate and glucose interactions during rest and exercise in men: effect of exogenous lactate infusion / B.F. Miller, J.A. Fattor, K.A. Jacobs, M.A. Horning, F. Navazio, M.I. Lindinger, G.A. Brooks // J Physiol. - 2002. -V.544. - P.963-975.

133. Mithieux, A. Novel Role for Glucose 6-Phosphatase in the Small Intestine in the Control of Glucose Homeostasis / G. Mithieux, F. Rajas, A. Gautier-Stein // J Biol Chem. - 2004. - V.279(43). - P.44231-44234.

134. Montgomery, H.E. Human gene for physical performance / H.E. Montgomery, R. Marshall, H. Hemingway, S. Myerson, P. Clarkson, C. Dollery, M. Hayward, D.E. Holliman, M. Jubb, M. World, E.L. Thomas, A.E. Brynes, N. Saeed, M. Barnard, J.D. Bell, K. Prasad, M. Rayson, P.J. Talmud, S.E. Humphries //Nature. - 1998. - V.393. -P.221-222.

135. Moonesinghe, R. Required sample size and nonreplicability thresholds for heterogeneous genetic associations / R. Moonesinghe, M.J. Khoury, T. Liu, J.P.A. Ioannidis // PNAS. - 2008. - V. 105(2). - P.617-622.

136. Morisaki, H. Alternative splicing: a mechanism for phenotypic rescue of a common inherited defect / H. Morisaki, T. Morisaki, L.K. Newby, E. W. Holmes // J Clin Invest. - 1993. - V.91(5). - P.2275-2280.

137. Morisaki, T. Adenylate deaminase: a multigene family in humans and rats / T. Morisaki, R.L. Sabina, E.W. Holmes // J Biol Chem. - 1990. - V.265. -P.l 1482-11486.

138. Morisaki, T. Molecular basis of AMP deaminase deficiency in skeletal muscle / T. Morisaki, M. Gross, H. Morisaki, D. Pongratz, N. Zollner, E.W. Holmes // Proc Natl Acad Sci USA. - 1992. - V.89. - P.6457-6461.

139. Moseley, W.S. Ampd-2 maps to distal mouse chromosome 3 in linkage with Ampd-1 / W.S. Moseley, T. Morisaki, R.L. Sabina, E.W. Holmes, M.F. Seldin // Genomics. - 1990. - V.6. - P.572-574.

140. Mounier, R. Important role for AMPKal in limiting skeletal muscle cell hypertrophy / R. Mounier, L. Lantier, J. Leclerc, A. Sotiropoulos, M. Pende, D. Daegelen, K. Sakamoto, M. Foretz, B. Viollet // FASEB J. - 2009. - V.23(7). -P.2264-2273.

141. Muniesa, C.A. World-class performance in lightweight rowing: Is it genetically influenced? A comparison with cyclists, runners and non-athletes / C.A. Muniesa, M. Gonzalez-Freire, C. Santiago, J.I. Lao, A. Buxens, J.C. Rubio, M.A. Martin, J. Arenas, F. Gomez-Gallego, A. Lucia // Br. J. Sports Med. - 2008. -DOLlO.l 136/bjsm.2008.051680.

142. Newgard, C.B. Metabolic coupling factors in pancreatic beta-cell signal transduction / C.B. Newgard, J.D. McGarry // Annu Rev Biochem. - 1995. - V.64. -P.689-719.

143. Norman, B. Muscle AMP deaminase deficiency in 2% of a healthy population / B. Norman, B. Glenmark, E. Jansson // Muscle Nerve. - 1995. - V. 18. - P.239-241.

144. Norman, B. Genetic and other determinants of AMP deaminase activity in healthy adult skeletal muscle / B. Norman, D.K. Mahnke-Zizelman, A. Vallis, A. Sabina // J. Appl. Physiol. - 1998. - V.85. - P. 1273-1278.

145. Norman, B. Regulation of skeletal muscle ATP catabolism by AMPD1 genotype during sprint-exercise in asymptomatic subjects / B. Norman, R.L. Sabina, E. Jansson // J Appl Physiol. - 2001. - V.91. - P.258-264.

146. Ostrander, E.A. Genetics of athletic performance / E.A. Ostrander, H.J. Huson, G.K. Ostrander // Ann. Rev. Genomics Hum. Genet. - 2009. - V.10. -P.407-429.

147. Page, S. Isoforms of creatine kinase: MM in the study of skeletal muscle damage / S. Page, M.J. Jackson, J. Coakley, R.H. Edwards // Eur J Clin Invest. -1989. -V. 19(2). -P.185-191.

148. Pagliassotti, M.J. Role of cell type in net lactate removal by skeletal muscle / M.J. Pagliassotti, C.M. Donovan // Am J Physiol. - 1990. - V.258. - P.635-642.

149. Pan, C.J. Transmembrane topology of glucose-6-phosphatase / C.J. Pan, K.J. Lei, B. Annabi, W. Hemrika, J.Y. Chou // J Biol Chem. - 1998. - V.273(ll). -P.6144-6148.

150. Pertea, M. GeneSplicer: a new computational method for splice site prediction / M. Pertea, X. Lin, S.L. Salzberg // Nucleic Acids Res. - 2001. -V.29(5).-P.l 185-1190.

151. Perusse, L. The human gene map for performance and health-related fitness phenotypes: the 2002 update / L. Perusse, T. Rankinen, R. Rauramaa, M.A. Rivera, B. Wolfarth B, C. Bouchard // Med Sci Sports Exerc. - 2003. - V.35(8). - P. 12481264.

152. Petrolonis, A.J. Enzymatic characterization of the pancreatic islet-specific glucose-6-phosphatase-related protein (IGRP) / A.J. Petrolonis, Q. Yang, P.J. Tummino, S.M. Fish, A.E. Prack, S. Jain, T.F. Parsons, P. Li, N.A. Dales, L. Ge, S.P. Langston, A.G. Schuller, W.F. An, L.A. Tartaglia, H. Chen, S.B. Hong // J Biol Chem. -2004. - V.279(14). -P.13976-13983.

153. Pilegaard, H. Effect of high-intensity exercise training on lactate/H transport capacity in human skeletal muscle / H. Pilegaard, K. Domino, T. Noland, C. Juel, Y. Hellsten, A.P. Halestrap, J. Bangsbo // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 1999. - V.276. - P.255-261.

154. Pilia, G. Heritability of cardiovascular and personality traits in 6,148 Sardinians / G. Pilia, W.M. Chen, A. Scuteri, M. Orru, G. Albai, M. Dei, S. Lai, G. Usala, M. Lai, P. Loi, C. Mameli, L. Vacca, M. Deiana, N. Olla, M. Masala, A. Cao, S.S. Najjar, A. Terracciano, T. Nedorezov, A. Sharov, A.B. Zonderman, G.R. Abecasis, P. Costa, E. Lakatta, D. Schlessinger // PLoS Genet. - 2006. - DOI: 10.1371/journal.pgen.0020132.

155. Poole, R. C. N-terminal protein sequence analysis of the rabbit erythrocyte lactate transporter suggests identity with the cloned monocarboxylate transport protein MCT1 / R.C. Poole, A.P. Halestrap // Biochem J. - 1994. - V.303. -P.755-759.

156. Price, N.T. Cloning and sequencing of four new mammalian monocarboxylate transporter (MCT) homologues confirms the existence of a transporter family with an ancient past / N.T. Price, V.N. Jackson, A.P. Halestrap // Biochem J. - 1998. - V.329. - P.321-328.

157. Rankinen, T. The human gene map for performance and health-related fitness phenotypes / T. Rankinen, L. Perusse, R. Rauramaa, M.A. Rivera, B. Wolfarth, C. Bouchard // Med. Sci. Sports Exerc. - 2001. - V.33. - P.855-867.

158. Rankinen, T. The human gene map for performance and health-related fitness phenotypes: the 2001 update / T. Rankinen, L. Perusse, R. Rauramaa, M.A. Rivera, B. Wolfarth, C. Bouchard // Med Sci Sports Exerc. - 2002. - V.34(8). -P.1219-1233.

159. Rankinen, T. The human gene map for performance and health-related fitness phenotypes: the 2003 update / T. Rankinen, L. Perusse, R. Rauramaa, M.A. Rivera, B. Wolfarth, C. Bouchard // Med Sci Sports Exerc. - 2004. - V.36(9). -P.1451-1469.

160. Rankinen, T. The human gene map for performance and health-related fitness phenotypes: the 2005 update / T. Rankinen, M.S. Bray, J.M. Hagberg, L. Perusse, S.M. Roth, B. Wolfarth, C. Bouchard // Med Sci Sports Exerc. - 2006. -V.38(ll). -P.1863-1888.

161. Rico-Sanz, J. Familial resemblance for muscle phenotypes in the HERITAGE Family Study / J. Rico-Sanz, T. Rankinen, D.R. Joanisse, A.S. Leon, J.S. Skinner, J.H. Wilmore, D.C. Rao, C. Bouchard // Med Sci Sports Exerc. -2003a. - V.35(8). - P.1360-1366.

162. Rico-Sanz, J. HERITAGE Family study: Associations between cardiorespiratory responses to exercise and the C34T AMPD1 gene polymorphism in the HERITAGE Family Study / J. Rico-Sanz, T. Rankinen, D.R. Joanisse, A.S.

Leon, J.S. Skinner, J.H. Wilmore, D.C. Rao, C. Bouchard // Physiol. Genomics. -2003b. -V.14.-P.161-166.

163. Riddell, M.C. Glucose ingestion matched with total carbohydrate utilization attenuates hypoglycemia during exercise in adolescents with IDDM / M.C. Riddell, O. Bar-Or, B.V. Ayub, R.E. Calvert, G.J.F. Heigenhauser // Int J of Sport Nutrition. - 1999. - V.9(l). - P.24-34.

164. Rimaud, D. Effects of compression stockings during exercise and recovery on blood lactate kinetics / D. Rimaud, L. Messonnier, J. Castells, X. Devillard, P. Calmels // Eur J Appl Physiol. - 2010. - V.l 10(2). - P.425-433.

165. Rivera, M.A. Muscle-specific creatine kinase gene polymorphism and V02max in the Heritage Family Study / M.A. Rivera, F.T. Dionne, J.A. Simoneau, L. Perusse, M. Chagnon, Y. Chagnon, J. Gagnon, A.S. Leon, D.C. Rao, J.S. Skinner, J.H. Wilmore, C. Bouchard // Med Sci Sports Exerc. - 1997a. -V.29(10). -P.1311-1317

166. Rivera, M.A. Muscle-specific creatine kinase gene polymorphisms in elite endurance athletes and sedentary controls / M.A. Rivera, F.T. Dionne, B. Wolfarth M. Chagnon, J.A. Simoneau, L. Perusse, M.R. Boulay, J. Gagnon, T.M. Song, J. Keul, C. Bouchard // Med Sci Sports Exerc. - 1997b. - V.29(l 1). - P.1444-1447.

167. Rivera, M.A. Linkage between a muscle-specific CK gene marker and V02max in the HERITAGE family study / M.A. Rivera, L. Perusse, J.A. Simoneau, J. Gagnon, F.T. Dionne, A.S. Leon, J.S. Skinner, J.H. Wilmore, M. Province, D.C. Rao, C. Bouchard // Med Sci Sports Exerc. - 1999. - V.31(5). -P.698-701.

168. Rose, A.J. Skeletal Muscle Glucose Uptake During Exercise: How is it Regulated? / A.J. Rose, E.A. Richter // Physiology. - 2005. - V.20. - P.260-270.

169. Rose, C.S. A variant in the G6PC2/ABCB11 locus is associated with increased fasting plasma glucose, increased basal hepatic glucose production and increased insulin release after oral and intravenous glucose loads / C.S. Rose, N. Grarup, N.T. Krarup, P. Poulsen, L. Wegner, T. Nielsen, K. Banasik, K. Faerch, G. Andersen, A. Albrechtsen, K. Borch-Johnsen, J.O. Clausen, T. Jorgensen, A. Vaag, O. Pedersen, T. Hansen // Diabetologia. - 2009. - V.52. - P.2122-2129.

170. Rossi, A.M. Muscle-type MM creatine kinase is specifically bound to sarcoplasmic reticulum and can support Ca2+ uptake and regulate local ATP/ADP ratios / A.M.Rossi, H.M. Eppenberger, P. Volpe, R. Cotrufo, T. Wallimann // J Biol Chem. - 1990. - V.265. - P.5258-5266.

171. Rubio, J.C. Frequency of the C34T mutation of the AMPD1 gene in world-class endurance athletes: does this mutation impair performance? / J.C. Rubio, M.A. Martin, M. Rabadan, F. Gomez-Gallego, A.F. San Juan, J.M. Alonso, J.L. Chicharro, M. Perez, J. Arenas, A. Lucia // J Appl Physiol. - 2005. - V.98(6). -P.2108-2112.

172. Ruiz, J.R. Is there an optimum endurance polygenic profile? / J.R. Ruiz, F. Gomez-Gallego, C. Santiago, M. Gonzalez-Freire, Z. Verde, C. Foster, A. Lucia // J Physiol. - 2009. - V.587. - P. 1527-1534.

173. Rundell, K.W. Altered kinetics of AMP deaminase by myosin binding / K.W. Rundell, P.C. Tullson, R.L. Terjung // Am J Physiol. - 1992. - V.263. -P.294-299.

174. Sabina, R.L. Myoadenylate deaminase deficiency. Functional and metabolic abnormalities associated with disruption of the purine nucleotide cycle / R.L. Sabina, J.L. Swain, C.W. Olanow, W.G. Bradley, W.N. Fishbein, S. DiMauro, E.W. Holmes // J Clin Invest. - 1984. - V.73(3). - P.720-730.

175. Sabina, R.L. Myoadenilate deaminase deficiency / R.L. Sabina, J.L. Swain, E.W. Holmes // In: The metabolic basis of inherited disease, 6th ed., ed: C.R. Scriver. - New York, McGraw-Hill, 1989. - P. 1077-1084.

176. Sabina, R.L. Molecular analysis of the myoadenylate deaminase deficiencies / R.L. Sabina, W.N. Fishbein, G. Pezeshkpour, P.R. Clarke, E.W. Holmes // Neurology. - 1992. - V.42. - P. 170-179.

177. Sahlin, K. Tricarboxylic acid cycle intermediates in human muscle during prolonged exercise / K. Sahlin, A. Katz, S. Broberg // Am J Physiol. - 1990. -V.259. -P.834-841.

178. Saks, V. The creatine kinase phosphotransfer network: thermodynamic and kinetic considerations, the impact of the mitochondrial outer membrane and modelling approaches / V. Saks, T. Kaambre, R. Guzun, T. Anmann, P. Sikk, U.

Schlattner, T. Wallimann, M. Aliev, M. Vendelin // Subcell Biochem. - 2007. -V.46. - P.27-65.

179. Saltin, B. Metabolic fundamentals in exercise / B. Saltin // Med. Sci. Sports. - V.5. - 1973. -P.137-146.

180. Schlattner, U. Mitochondrial creatine kinase in human health and disease / U. Schlattner, M. Tokarska-Schlattner, T. Wallimann // Biochim Biophys Acta. -2006. - V. 1762(2). - P. 164-180.

181. Sharp, A.J. Segmental duplications and copy-number variation in the human genome / A.J. Sharp, D.P. Locke, S.D. McGrath, Z. Cheng, J.A. Bailey, R.U. Vallente, L.M. Pertz, R.A. Clark, S. Schwartz, R. Segraves, V.V. Oseroff, D.G. Albertson, D. Pinkel, E.E. Eichler // Am J Hum Genet. - 2005. - V.77. - P.78-88.

182. Shieh, J.J. The islet-specific glucose-6-phosphatase-related protein, implicated in diabetes, is a glycoprotein embedded in the endoplasmic reticulum membrane / J.J. Shieh, C.J. Pan, B.C. Mansfield, J.Y. Chou // FEBS Lett. - 2004. -V.562. - P.160-164.

183. Shieh, J.J. In islet-specific glucose-6-phosphatase-related protein, the beta cell antigenic sequence that is targeted in diabetes is not responsible for the loss of phosphohydrolase activity / J.J. Shieh, C.J. Pan, B.C. Mansfield, J.Y. Chou // Diabetologia. - 2005. - V.48(9). - P. 1851-1859.

184. Simoneau, J.A. Genetic determinism of fiber type proportion in human skeletal muscle / J.A. Simoneau, C. Bouchard // FASEB J. - 1995. - V.9. -P.1091-1095.

185. Stathis, C.G. Influence of sprint training on human skeletal muscle purine nucleotide metabolism / C.G. Stathis, M.A. Febbraio, M.F. Carey, R.J. Snow // J Appl Physiol. - 1994. -V.76. - P. 1802-1809.

186. Sojo, R. Association Between CKMM Genotype and Endurance Performance Level in Hispanic Marathon Runners / R. Sojo, C. Martinez, J.L. Martinez-Barreda, J.A. Martin-Urrilade, J. Lopez-Taylor, C. Bouchard, M.A. Rivera // Med Sci Sports Exerc. - 2004. - V.36(5). - P.260

187. Steeghs, K.A. Altered Ca responses in muscles with combined mitochondrial and cytosolic creatine kinase deficiencies / K.A. Steeghs, A.

Benders, F. Oerlemans, A. de Haan, A. Heerschap, W. Ruitenbeek, C. Jost, J. van Deursen, B. Perryman, D. Pette, M. Bruckwilder, J. Koudijs, P. Jap, J. Veerkamp, B. Wieringa // Cell. - 1997. - V.89(l). - P.93-103.

188. Stepto, N.K. Global Gene Expression in Skeletal Muscle from Well-Trained Strength and Endurance Athletes / N.K. Stepto, V.G. Coffey, A.L. Carey, A.P. Ponnampalam, B.J. Canny, D. Powell, J.A. Hawley //Med Sci Sports Exerc. -2009. - V.41. - P.546-565.

189. Stranger, B.E. Genome-wide associations of gene expression variation in humans / B.E. Stranger, M.S. Forrest, A.G. Clark, M.J. Minichiello, S. Deutsch, R. Lyle, S. Hunt, B. Kahl, S.E. Antonarakis, S. Tavare, P. Deloukas, E.T. Dermitzakis //PLoS Genet. - 2005. - V.l(6). -P.78.

190. Tabor, H.K. Candidate-gene approaches for studying complex genetic traits: practical considerations / H.K. Tabor, N.J. Risch, R.M. Myers // Nat Rev Genet. -2002. - V.3. -P.391-397.

191. Takanaga, H. Nicotinic acid transport mediated by pH-dependent anion antiporter and proton cotransporter in rabbit intestinal brush-border membrane / H. Takanaga, H. Maeda, H. Yabuuchi, I. Tamai, H. Higashida, A. Tsuji // J Pharm Pharmacol. - 1996. - V.48(10). - P. 1073-1077.

192. Tarnopolsky, M.A. Myoadenylate deaminase does not affect muscle anaplerosis during exhaustive exercise in human / M.A. Tarnopolsky, G. Parise, M.J. Gibala, T.E Graham, J.W.E. Rush // J Physiol. - 2001. - V.533. - P.881-889.

193. Tarnopolsky, M. A. Clinical Use of Creatine in Neuromuscular and Neurometabolic Disorders / M.A. Tarnopolsky // Subcellular Biochemistry. -2007. -V.46.- P. 183-204.

194. Thomas, C. Monocarboxylate transporters, blood lactate removal after supramaximal exercise, and fatigue indexes in humans / C. Thomas, S. Perrey, K. Lambert, G. Hugon, D. Mornet, J. Mercier // J Appl Physiol. - 2005. - V.98. -P.804-809.

195. Thomas, C. Effects of a supplementation during exercise and recovery / C. Thomas, S. Perrey, H. Ben Saad, M. Delage, A.M. Dupuy, J.P. Cristol, J. Mercier // Int J Sports Med. - 2007. - V.28(8). - P.703-712.

196. Thorstensson, A. Fatigability and fibre composition of human skeletal muscle / A. Thorstensson, J. Karlsson // Acta Physiol Scand. - 1976. - V.98(3). -P.318-322.

197. Turner, D.C. A protein that binds specifically to the M-line of skeletal muscle is identified as the muscle form of creatine kinase / D.C. Turner, T. Wallimann, H.M. Eppenberger // Proc Natl Acad Sci USA. - 1973. - V.70(3). -P.702-705.

198. Van Deursen, J. Skeletal muscles of mice deficient in muscle creatine kinse lack burst activity / J. Van Deursen, A. Heerschap, F. Oerlemans, W. Ruitenbeek, P. Jap, H. ter Laak, B. Wieringa // Cell. - 1993. - V.174. - P.621-631.

199. Van Kuppevelt, T.H. Immunolocalization of AMP-deaminase isozymes in human skeletal muscle and cultured muscle cells: concentration of isoform M at the neuromuscular junction / T.H. Van Kuppevelt, J.H. Veerkamp, W.N. Fishbein, N. Ogasawara, R.L. Sabina // J Histochem Cytochem. - 1994. - V.42. - P.861-868.

200. Vaulont, S. Glucose regulation of gene transcription / S. Vaulont, M. Vasseur-Cognet, A. Kahn // J Biol Chem. - 2000. - V.275(41). - P.31555-31558.

201. Verzijl, H.T. Genetic characteristics of myoadenylate deaminase deficiency / H.T. Verzijl, B.G. van Engelen, J.A. Luyten, G.C. Steenbergen, L.P. van den Heuvel, H.J. ter Laak, G.W. Padberg, R.A. Wevers // Ann Neurol. - 1998. - V.44. -P.140-143.

202. Von Duvillard, S.P. Exercise lactate levels: simulation and reality of aerobic and anaerobic metabolism / S.P. von Duvillard // Eur J Appl Physiol. - 2001. -V.86(l). -P.3-5.

203. Wagner, D.R. Effects of oral ribose on muscle metabolism during bicycle ergometer in AMPD-deficient patients / D.R. Wagner, U. Gresser, N. Zollner // Ann Nutr Metab. - 1991. - V.35(5). - P.297-302.

204. Wallimann, T. Localization and function of M-line-bound creatine kinase. M-band model and creatine phosphate shuttle / T. Wallimann, H.M. Eppenberger // Cell Muscle Motil. - 1985. - V.6. - P.239-285.

205. Wallimann, T. Creatine kinase in non-muscle tissues and cells / T. Wallimann, W. Hemmer // Mol Cell Biochem. - 1994. - V.133-134. - P.193-220.

206. Wang, Y. Deletion of the gene encoding the islet-specific glucose-6-phosphatase catalytic subunit-related protein autoantigen results in a mild metabolic phenotype // Y. Wang, C.C. Martin, J.K. Oeser, S. Sarkar, O.P. McGuinness, J.C. Hutton, R.M. O'Brien // Diabetologia. - 2007. - V.50(4). -P.774-778.

207. Watchko, J.F. Combined myofibrillar and mitochondrial creatine kinase deficiency impairs mouse diaphragm isotonic function / J.F. Watchko, M.J. Daood, G.C. Sieck, J.J. LaBella, B.T. Ameredes, A.P. Koretsky, B. Wieringa // J Appl Physiol. - 1997. - V.82. - P. 1416-1423.

208. Westerblad, H. Mechanisms underlying reduced maximum shortening velocity during fatigue of intact, single fibres of mouse muscle / H. Westerblad, A.J. Dahlstedt, J. Lannergren // J Physiol. - 1998. - V.510. - P.269-277.

209. Williams, A.G. Bradykinin receptor gene variant and human physical performance / A.G. Williams, S.S. Dhamrait, P.T.E. Wootton, S.H. Day, E. Hawe, J.R. Payne, S.G. Myerson, M. World, R. Budgett, S.E. Humphries, H.E. Montgomery // J. Appl. Physiol. - 2004. - V.96. - P. 938-942.

210. Williams, A.G. Genetic Research and Testing in Sport and Exercise Science / A.G. Williams, H. Wackerhage, A. Miah, R.C. Harris, H. Montgomery // British Association of Sport and Exercise Sciences Position Stand, 2007. - 26P.

211. Williams, A.G. Similarity of polygenic profiles limits the potential for elite human physical performance / A.G. Williams, J.P. Folland // J. Physiol. - 2008. -V.586. — P. 113-121.

212. Wilson, I. A. Differential localization of the mRNA of the M and B isoforms of creatine kinase in myoblasts / I.A. Wilson, K.M. Brindle, A.M. Fulton // J. Biochem. - 1995. - V.308. -P.599-605.

213. Wilson, M.C. Lactic acid efflux from white skeletal muscle is catalyzed by the monocarboxylate transporter isoform MCT3 / M.C. Wilson, V.N. Jackson, C. Heddle, N.T. Price, H. Pilegaard, C. Juel, A. Bonen, I. Montgomery, O.F. Hutter, A.P. Halestrap // J Biol Chem. - 1998. - V.273. - P. 15920-15926.

214. Wojtaszewski, J.F. Glucose utilization during exercise: influence of endurance training / J.F. Wojtaszewski, E.A. Richter // Acta Physiol Scand. -1998. - V.162(3). -P.351-358.

215. Wolfarth, B. The human gene map for performance and health-related fitness phenotypes: the 2004 update / B. Wolfarth, M.S. Bray, J.M. Hagberg, L. Perusse, R. Rauramaa, M.A. Rivera, S.M. Roth, T. Rankinen, C. Bouchard // Med Sci Sports Exerc. - 2005. - V.37(6). - P.881-903.

216. Wolfarth, B. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism and elite endurance athlete status: the Genathlete study / B.Wolfarth, T. Rankinen, S. Muhlbauer, M. Ducke, R. Rauramaa, M.R. Boulay, L. Perusse, C. Bouchard // Scand J Med Sci Sports. - 2008. - V.18(4). - P.485-490.

217. Xu, X. Elevated growth hormone increases the Ca2+ sensitivity of slow- and fast-twitch skeletal muscle of female rats / X. Xu, J. Forrer, P.J. Bechtel, P.M. Best // Am J Physiol Cell Physiol. - 1998. - V.274(4). - P.861-865.

218. Yamashita, K. Profiles of creatine kinase isoenzyme compositions in single muscle fibers of different types / K. Yamashita, T. Yoshioka // J Muscle Res Cell Motil. - 1991. - V.12. - V.37-44.

219. Yang, Q. How many genes underlie the occurrence of common complex diseases in the population? / Q. Yang, M.J. Khoury, J. Friedman, J. Little, W.D. Flanders // Int J Epidemiol. - 2005. - V.34(5). - P.l 129-1137.

220. Yoshino, M.J. AMP deaminase reaction as a control system of glycolysis in yeast. Activation of phosphofructokinase and pyruvate kinase by the AMP deaminase-ammonia system / M. Yoshino, K. Murakami // Biol Chem. - 1982. -V.257(6). -P.2822-2828.

221. Zhang, B. The I allele of the angiotensin-converting enzyme gene is associated with an increased percentage of slow-twitch type I fibers in human skeletal muscle / B. Zhang, H. Tanaka, N. Shono, S. Miura, A. Kiyonaga, M. Shindo, K. Saku // Clin Genet. - 2003. - V.63. - P.139-144.

222. Zhou, D.Q. An A/G polymorphism in muscle-specific creatine kinase gene in Han population in northern China / D.Q. Zhou, Y. Hu, G. Liu, J. Wu, L. Gong // Yi Chuan. - 2005. - V.27(4). - P.535-538.

223. Zhou, D.Q. Muscle-specific creatine kinase gene polymorphism and running economy responses to an 18-week 5000-m training programme / D.Q. Zhou, Y. Hu, G. Liu, L. Gong, Y. Xi, L. Wen // Br J Sports Med. - 2006. - V.40(12). -P.988-991.

224. Zierath, J.R. Skeletal muscle fiber type: influence on contractile and metabolic properties / J.R. Zierath, J.A. Hawley // PLoS Biol. - 2004. - V.2(10). -P.1523-1527.

внедрения результатов научных исследований в практику

Мы, нижеподписавшиеся, представители государственного образовательного учреждения среднего профессионального образования «Санкт-Петербургское Училище Олимпийского резерва №2 (техникум)» заместитель директора по спорту Белкина Татьяна Петровна, старший тренер-преподаватель по биатлону Заварин Борис Иванович с одной стороны и сотрудники сектора биохимии спорта ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт физической культуры» Федотовская Ольга Николаевна, Гольберг Наталия Давидовна, Ахметов Ильдус Ильясович с другой стороны, составили настоящий акт о том, что в практику подготовки спортсменов-биатлонистов Училища Олимпийского резерва №2 внедрён молекулярно-генетический диагностический комплекс для выявления наследственной предрасположенности спортсменов к выполнению различных по энергетическому обеспечению физических нагрузок. В результате внедрения повысилась эффективность тренировочного процесса за счет использования генетически предпочтительных моделей физических нагрузок (по результатам анализа полиморфизмов генов АСЕ. AMPD1, СКММ, G6PC2, HIF1A, МСТ.1, NFATC4, PPARA, PPARD, PPARG, PPARGC1A, PPARGC1B, PPP3R1, TFAM, UCP2, UCP3, VEGFA).

От организации - разработчика:

ПбНИИФК

^рудник сектора ГБУ СПбНИИФК

научный сотрудник сектора биохимии спорта ФГБУ СПбНИИФК^ д.м.н. Ахметов И.И.

От организации, где осуществлялось внедрение:

Заместитель директора по спорту ГОУ СПО «Санкт-Петербургское Училище Олимпийского резерва №2 (техникум)» Белкина Т.П. Ь

I

Старший тренер-преподаватель по биатлону ГОУ СПО/Санкт-Пе i ербургское Училище Олимпийского резерва №2 (техникум)» Заварии-Б.И. /

Vv

старший научный сотрудник сектора биохимии спорта ФГБУ СПбНИИФК, к.б.н. Гольберг Н.Д.

20 января 2012 г.

01

7

'А

АКТ

внедрения результатов научных исследований в практику

Мы, нижеподписавшиеся, директор спортивного центра подготовки «Касатка» г. Санкт-Петербурга Каргин Алексей Валентинович с одной стороны, и сотрудники Санкт-Петербургского научно-исследовательского института физической культуры Федотовская Ольга Николаевна, Гольберг Наталия Давидовна и Ахметов Ильдус Ильясович с другой стороны составили настоящий акт о том, что в практику отбора и подготовки учащихся спортивного центра подготовки «Касатка» по плаванию в 2011 году внедрён диагностический комплекс, основанный на диагностике и учете генетической предрасположенности юных пловцов к выполнению мышечных нагрузок различной метаболической направленности.

№ п/п Ф.И.О. автора внедрения Наименование предложения и его краткая характеристика Эффект от внедрения

1 Федотовская О.Н Гольберг Н.Д. Ахметов И.И. Технология воспитания физических качеств детей младшего школьного возраста, основанная на диагностике и учете генетической предрасположенности юных пловцов к выполнению мышечных нагрузок различной метаболической направленности Усовершенствована дифференциация учебно-тренировочного процесса юных пловцов, основанная на использовании моделей генетического профиля занимающихся

2 Повышена эффективность физической подготовки юных спортсменов на первом этапе начальной подготовки в плавании за счет использования генетически предпочтительных моделей физических нагрузок

От организации, где^проводилась разработка * ^

43

Директор СПбЙИИфК; Шёлкрдз.О.^.

м.н

.с. Федотовская О.ЙЛ

ст.н.с., к.б.н., доц. Гольберг Н.Д. н.с., д.м.н. Ахметов Й.И.

/7т

/ / и

От организации, где осуществлялось внедрение

Дад^фо^^^ртивного центра ^ - ^ „тка>> Санкт-

2012 года

s>Vt /v*

/

АКТ ВНЕДРЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ В ПРАКТИКУ

Мы, нижеподписавшиеся, представители Региональной общественной организации «Санкт-Петербургская спортивная федерация лыжных гонок» в лице вице-президета федерации Николая Александровича Щелканова, главного тренера сборной команды Санкт-Петербурга по лыжным гонкам Евгения Александровича Досманова с одной стороны и сотрудники сектора биохимии спорта ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт физической культуры» Федотовская Ольга Николаевна, Гольберг Наталия Давидовна, Ахметов Ильдус Ильясович с другой стороны, составили настоящий акт о том, что в практику подготовки сборной команды Санкт-Петербурга по лыжным гонкам внедрён молекулярно-генетический диагностический комплекс для выявления наследственной предрасположенности спортсменов к выполнению различных по энергетическому обеспечение физических нагрузок. Даны рекомендации по коррекции тренировочного процесса, основанные на использовании моделей генетического профиля спортсменов (на основании результатов анализа

полиморфизмов генов ACE, AMPD1, СКММ, G6PC2, HIFI А, МСТ1, NFATC4, PPARA, PPARD, PPARG, PPARGC1A, PPARGC1B, PPP3R1, TFAM, UCP2, UCP3, VEGFA).

От организации - разработчика:

От организации, где осуществлялось внедрение:

Вице-президет региональной общественной организации'«Санкт-Петербургская спортивная: федерация лыжных гон,в]?» к

Главный тренер сборной команды Санкт-Петербурга по лыжным гонкам Доемаг" ~ 1П А

Научный сотрудник сектора биохимии спорта ФГБУ СПбНИИФК, д.м.н. Ахмето

Старший научный сотрудник сектора биохимии спорта ФГБУ СПбНИИФК,

к.б.н. Гольберг Н.Д.

27 января 2012 г.