Ассоциация полиморфизмов генов-регуляторов с физической деятельностью, адаптацией сердечно-сосудистой системы к физическим нагрузкам и типом мышечных волокон человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.51, кандидат медицинских наук Ахметов, Ильдус Ильясович

• Ахметов, Ильдус Ильясович
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ахметов, Ильдус Ильясович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Общие представления о генетических маркерах, ассоциируемых с физическими качествами человека.

1.2. Значение морфо-функционального ремоделирования сердечно-сосудистой системы в адаптации к физическим нагрузкам.

1.3. Состав мышечных волокон, как маркер предрасположенности к физической деятельности.

1.4. Свойства транскрипционных факторов семейства PPAR и их участие в механизме регуляции экспрессии генов.

1.5. G/C полиморфизм 7-го интрона гена PPARA.

1.6. Pro 12А1а полиморфизм гена PPARG.

1.7. +294Т/С полиморфизм гена PPARD.

1.8. Gly482Ser полиморфизм гена PGC1A.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика исследуемых групп.

2.1.1. Спортсмены.

2.1.2. Группа испытуемых.

2.1.3. Контрольная группа.

2.2. Методы молекулярной диагностики.

2.2.1. Выделение ДНК из эпителиальных клеток ротовой полости методом щелочной экстракции.

2.2.2. Выделение ДНК из эпителиальных клеток ротовой полости сорбентным способом.

2.2.3. Определение G/C полиморфизма 7-го интрона гена PPARA.

2.2.4. Определение Prol 2А1а полиморфизма гена PPARG.

2.2.5. Определение +294Т/С полиморфизма гена PPARD.

2.2.6. Определение Gly482Ser полиморфизма гена PGC1A.

2.3. Эхокардиография.

2.4. Определение гистоморфометрических показателей мышечных волокон т. vastus lateralis.

2.5. Методы статистической обработки материала.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Результаты генотипирования спортсменов и лиц контрольной группы.

3.1.1. Распределение генотипов и аллелей по PPARA.

3.1.2. Распределение генотипов и аллелей по PPARG.

3.1.3. Распределение генотипов и аллелей по PPARD.

3.1.4. Распределение генотипов и аллелей по PGC1A.

3.1.5. Комплексный анализ по результатам генотипирования.

3.2. Ассоциация полиморфизмов генов с эхокардиографическими показателями у спортсменов.

3.3. Ассоциация полиморфизмов генов с типом мышечных волокон.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ассоциация полиморфизмов генов-регуляторов с физической деятельностью, адаптацией сердечно-сосудистой системы к физическим нагрузкам и типом мышечных волокон человека»

Начало третьего тысячелетия ознаменовано большим прорывом в области молекулярной генетики человека. На данный момент уже определена нуклеотидная последовательность 99% эухроматической части генома человека и выделено более 22 тысяч белок-кодирующих генов (IHGSC, 2004). В связи с этим наступил активный период детальной расшифровки генома человека, которая включает в себя детекцию полиморфных участков дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), влияющих на экспрессию генов и ассоциирующихся с различными фенотипами (Stranger et al., 2005), а также обнаружение новых генетических кодов, связанных с регуляцией генома, эмбриогенезом и дифференцировкой тканей (Hallikas et al., 2006). На сегодняшний день насчитывается более 10 миллионов вариабельных участков (полиморфизмов) генома человека, на долю которых главным образом приходятся однонуклеотидные полиморфизмы (IHMC, 2005), сегментальные дупликации (Sharp et al., 2005) и инсерции/делеции (McCarroIl et al., 2006; Mills et al., 2006).

Многочисленные работы свидетельствуют об индивидуальных различиях в ответ на выполнение физических упражнений, а также о наследственной предрасположенности к развитию и проявлению физических качеств человека (Сологуб и Таймазов, 2000; Bouchard and Rankinen, 2001; Rankinen et al., 2006). С углублением знаний о молекулярной структуре ДНК человека становится возможным вести поиск генетических маркеров предрасположенности к развитию и проявлению физических качеств. Несмотря на обилие литературных данных об ассоциации определенных локусов ДНК с физической активностью человека (Rankinen et al., 2006), основными полиморфизмами, имеющими взаимосвязь со спортивной деятельностью, считаются I/D полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ) (Рогозкин и др., 2000; Montgomery et al., 1998; Gayagay et al., 1998; Myerson et al., 1999; Nazarov et al., 2001; Woods et al., 2001), R577X полиморфизм гена альфаактинина-3 (ACTN3) (Рогозкин и др., 2005; Yang et al., 2003; Clarkson et al., 2005; Niemi and Majamaa, 2005) и C34T полиморфизм гена АМФ-дезаминазы С4MPD1) (Рогозкин и др., 2005; Norman et al., 2001; Rubio et al., 2005).

Согласно обнаруженным эффектам полиморфизмов генов, выделяют аллели, ассоциирующиеся с проявлением выносливости (кардиореспираторной и/или мышечной), скоростно-силовых качеств (быстроты, взрывной или абсолютной силы), а также с развитием гипертрофии скелетных мышц. Существуют также аллели полиморфных участков, ограничивающие физическую деятельность человека посредством снижения (при нонсенс-мутациях - полное прекращение синтеза белка) или повышения экспрессии генов, изменения активности/структуры продуктов их экспрессии. Следствием такого ограничения физической деятельности в лучшем случае является прекращение роста спортивных результатов, в худшем - развитие патологических состояний, таких как, например, чрезмерная гипертрофия миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) с исходом в сердечную недостаточность или аритмий, в ряде случаев, приводящих к внезапной смерти.

Так, с накоплением знаний о генетических маркерах предрасположенности к физической деятельности постепенно закладываются основы принципиально новой системы медико-генетического обеспечения физической культуры и спорта, которая позволит поднять его на более высокий уровень, внедрить в практику основы профилактической медицины и генетики, активно помогать в планировании и коррекции тренировочного процесса.

Поскольку транскрипты ранее изученных генов, связанных с физической деятельностью человека влияют на отдельные функции организма, что является частой причиной безрезультатных работ по выявлению ассоциаций, то возникает необходимость выявления полиморфизмов генов-регуляторов, координирующих экспрессию десятков генов и ассоциирующихся с физической работоспособностью человека. К таким генам-регуляторам можно отнести транскрипционные факторы (ядерные рецепторы), их коактиваторы и корепрессоры.

В последние годы активно изучается семейство ядерных рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (peroxisome proliferator-activated receptor; PPAR), регулирующих экспрессию большинства генов, вовлеченных в жировой и углеводный обмен. В это семейство входят альфа-, гамма- и дельта-рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (PPARa, PPARy, PPAR6; гены, кодирующие эти белки обозначаются, соответственно, PPARA, PPARG, PPARD). В ходе исследований было выявлено, что семейство PPAR и один из их общих коактиваторов - 1-альфа-коактиватор гамма-рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом (PGCla; обозначение гена -PGCIA) играют важнейшую роль в энергообеспечении скелетных мышц и миокарда (Huss et al., 2004; Lefebvre et al., 2006; Semple et al., 2006). На этом основании можно предположить, что вариации в генах семейства PPAR и в PGC1A способны повлиять на тип мышечной деятельности (состав мышечных волокон) и тип адаптации сердечно-сосудистой системы (ССС) к физическим нагрузкам, иными словами, на локальную и общую физическую работоспособность человека.

ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель настоящей работы заключалась в изучении ассоциации полиморфизмов генов PPARA (G/C полиморфизм 7-го интрона), PPARG (Pro 12Ala), PPARD (+294Т/С) и PGCIA (Gly482Ser) с предрасположенностью к выполнению физических нагрузок различной интенсивности и длительности, с развитием структурного и функционального ремоделирования ССС в ответ на физические нагрузки, а также с типом мышечных волокон человека.

Задачи исследования:

1. Проанализировать полиморфные варианты генов PPARA, PPARG, PPARD и PGCIA у спортсменов и в контрольной группе.

2. Определить распределение частот генотипов и аллелей генов PPARA, PPARG, PPARD, PGC1A и их комбинации у спортсменов, специализирующихся в различных видах спорта в зависимости от характера физической деятельности, и сравнить их с данными контрольной группы.

3. Оценить роль полиморфизмов генов PPARA, PPARG, PPARD, PGC1A и их взаимодействие в адаптации ССС к физическим нагрузкам у спортсменов.

4. Определить ассоциацию полиморфизмов генов PPARA, PPARG, PPARD и PGCIA с типом мышечных волокон в группе испытуемых.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Полиморфизмы генов PPARA, PPARG, PPARD и PGCIA ассоциируются с физической деятельностью человека: частота PPARA G, PPARG Ala (только в группе высококвалифицированных спортсменов), PPARD С и PGCIA Gly аллелей значимо выше в группе спортсменов, занимающихся видами спорта с преимущественным проявлением выносливости по сравнению с контрольной группой, в то время как частота PPARA С, PPARD С и PPARG Ala аллелей превалирует в группе спортсменов, занимающихся скоростно-силовыми видами спорта. На этом основании PPARA G и PGCIA Gly аллели можно рассматривать как маркеры предрасположенности к развитию и проявлению выносливости, a PPARA С аллель - как маркер предрасположенности к развитию и проявлению скоростно-силовых качеств. С другой стороны, предполагается, что носительство PPARG Ala и PPARD С аллелей дает преимущество во всех видах физической деятельности, поскольку в первом случае связано с повышением чувствительности мышечной ткани к инсулину (усиливает гипертрофический эффект), а в другом случае - с увеличением утилизации жирных кислот (улучшает локальную физическую работоспособность).

2. Носительство PPARA С и PPARD С аллелей, а также в комплексе с PPARG Pro и PGC1A Ser аллелями (отдельно полиморфизмы генов PPARG и PGC1A не имеют статистически значимого эффекта) ассоциируется с риском развития ГМЛЖ, а носительство PPARA С и PPARG Pro аллелей - с гиперкинетическим типом кровообращения у спортсменов. Таким образом, PPARA С, PPARG Pro, PPARD С и PGC1A Ser аллели являются факторами, ограничивающими кардиореспираторную выносливость; носителям этих аллелей не рекомендуется заниматься циклическими видами спорта с преимущественным проявлением выносливости.

3. Полиморфизмы генов PPARA и PPARD (значимо), а также генов PPARG и PGC1A (статистически не значимо) связаны с типом мышечных волокон. Аллелями, ассоциированными с преобладанием медленных мышечных волокон (MB) можно считать PPARA G, PPARG Ala, PPARD С и PGCIA Gly аллели; и, наоборот, аллелями, ассоциированными с преобладанием быстрых мышечных волокон (БВ) можно считать PPARA С, PPARG Pro, PPARD Т и PGCIA Ser аллели. Такая корреляция полиморфизмов генов с типами мышечных волокон в некоторой степени объясняет связь аллелей с предрасположенностью к проявлению выносливости или скоростно-силовых качеств.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

В работе впервые изучены полиморфизмы генов-регуляторов у спортсменов. Показано, что вариации генов PPARA, PPARD, PPARG и PGCIA отдельно и в сочетании друг с другом играют важную роль в естественном спортивном отборе и могут влиять на успешность соревновательной деятельности. Данные о предрасположенности к определенной физической деятельности были подкреплены корреляцией между полиморфизмами генов и типом адаптации ССС к физическим нагрузкам различного характера, а также между составом мышечных волокон. При изучении полиморфизмов генов-регуляторов, впервые из них выделены генетические маркеры, ассоциируемые с риском развития ГМЛЖ у спортсменов. Кроме того, в работе впервые описаны частоты генотипов и аллелей генов РРАЯА, РРА1Ю, РРАЯй и РСС1А в популяциях Северо-Западного и Волго-Уральского регионов России.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Анализ полиморфизмов генов РРАЯА, РРАШД РРАЯС и РСС1А можно рекомендовать в качестве диагностического комплекса для оценки предрасположенности к развитию и проявлению физических качеств человека и риска развития чрезмерной ГМЛЖ в ответ на физические нагрузки различного характера, а также для косвенной оценки состава мышечных волокон в новой системе медико-генетического обеспечения физической культуры и спорта. Предлагаемый алгоритм исследований (сравнение частот генотипов и аллелей генов-кандидатов между спортсменами и контрольной группой, проведение корреляционного анализа полиморфизмов генов с типом адаптации ССС к физическим нагрузкам и составом мышечных волокон) с использованием комплексного анализа (учет сочетаний генотипов и аллелей при оценке их влияния на фенотип) может быть применен для обнаружения значимых генетических маркеров предрасположенности к физической деятельности, а также позволит избежать ложноположительных либо ложноотрицательных результатов при изучении полиморфизмов генов.

Заключение диссертации по теме «Восстановительная медицина, спортивная медицина, курортология и физиотерапия», Ахметов, Ильдус Ильясович

ВЫВОДЫ

1. Впервые проанализированы полиморфные варианты генов-регуляторов PPARA, PPARG, PPARD и PGC1A у российских спортсменов и в контрольной выборке. Частота редких аллелей у них составила, соответственно: по PPARA - 16,9% и 16,8%; по PPARG - 20,5% и 15,8%; по PPARD- 16,9% и 10,3%; по PGC1A - 28,9% и 36,2%. В целом, частоты редких аллелей генов в контрольной выборке не отличались от данных европейских популяций.

2. На основании сравнения данных распределения частот генотипов и аллелей генов PPARA, PPARG, PPARD, PGC1A и их комбинаций у спортсменов различной специализации и квалификации и в контрольной выборке, выявлена ассоциация PPARA G и PGC1A Gly аллелей с предрасположенностью к развитию и проявлению выносливости, PPARA С аллеля - с предрасположенностью к развитию и проявлению скоростно-силовых качеств, а PPARG Ala и PPARD С аллелей - с предрасположенностью к повышенной физической работоспособности.

3. Корреляционный анализ полиморфизмов генов PPARA, PPARG, PPARD и PGC1A с данными эхокардиографического обследования спортсменов показал ассоциацию PPARA С и PPARD С аллелей с риском развития гипертрофии миокарда левого желудочка, а PPARA С и PPARG Pro аллелей - с риском развития гиперкинетического типа кровообращения. При проведении комплексного анализа обнаружен аддитивный эффект PPARA С, PPARG Pro, PPARD С и PGC1A Ser аллелей на развитие выраженной гипертрофии миокарда левого желудочка.

4. Обнаружена ассоциация PPARA G аллеля с преобладанием медленных мышечных волокон, а PPARD Т аллеля - с преобладанием быстрых мышечных волокон в т. vastus lateralis в группе испытуемых. При комплексном учете PPARA G, PPARG Ala, PPARD С и PGC1A Gly аллелей выявлен аддитивный эффект на процентное соотношение медленных мышечных волокон и PPARA С, PPARG Pro, PPARD Т и PGC1A Ser аллелей - на процентное соотношение быстрых мышечных волокон.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью повышения эффективности медико-генетического отбора в спорте, полиморфизмы генов PPARA (G/C полиморфизм 7 интрона), PPARG (Pro 12Ala полиморфизм), PPARD (+294Т/С полиморфизм) и PGC1A (Gly482Ser полиморфизм) могут быть использованы в качестве генетических маркеров предрасположенности к физической деятельности. Носителям генотипов GG по PPARA, Gly/Gly либо Gly/Ser по PGC1A могут быть предложены занятия видами спорта с преимущественным проявлением выносливости; носителям генотипов GC либо СС по PPARA - занятия видами спорта с преимущественным проявлением скоростно-силовых качеств; носителям генотипов Pro/Ala либо Ala/Ala по PPARG, ТС либо СС по PPARD - занятия любыми видами спорта.

2. Носителям PPARA С аллеля следует избегать длительных физических упражнений циклического характера с большой нагрузкой на сердечнососудистую систему с целью предупреждения развития чрезмерной ГМЛЖ. В свою очередь носителям PPARD С аллеля рекомендуется больше развивать локальную мышечную, нежели кардиореспираторную выносливость (для профилактики развития чрезмерной ГМЛЖ).

3. Предлагаемые алгоритмы исследований (сравнение частот генотипов и аллелей генов-кандидатов между спортсменами и контрольной группой, проведение корреляционного анализа полиморфизмов генов с типом адаптации ССС к физическим нагрузкам и составом мышечных волокон) и комплексного анализа (учет сочетаний генотипов и аллелей при оценке их влияния на фенотип) могут быть применены для обнаружения значимых генетических маркеров предрасположенности к физической деятельности.

125

БЛАГОДАРНОСТИ

Выражаю свое глубочайшее уважение и признательность моим научным руководителям - профессору Виктору Алексеевичу Рогозкину за неоценимую помощь в организации и проведении исследования, профессору Татьяне Александровне Евдокимовой за поддержку и ценные рекомендации. Благодарю сотрудников сектора биохимии спорта Санкт-Петербургского НИИ физической культуры Астратенкову Ирину Викторовну, Комкову Антонину Ивановну и Можайскую Ирину Альбертовну за помошь в проведении исследования, а также сотрудников ГНЦ РФ Института медико-биологических проблем РАН Виноградову Ольгу Леонидовну, Шенкмана Бориса Стивовича, Линде Елену Викторовну, Любаеву Екатерину, Таракина Павла, Нетребу Алексея и Попова Даниила за предоставление биоматериала спортсменов и группы испытуемых, данных эхокардиографии и биопсии мышц. Работа была поддержана фантами Федерального агентства по физической культуре и спорту (ГК №132, «Грант-Регион-Татарстан»).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ахметов, Ильдус Ильясович, 2007 год

1. Дембо, А.Г. Спортивная кардиология / А.Г. Дембо, Э.В. Земцовский. Л.: Медицина, 1989. -464с.

2. Кочергина, A.A. Оптимизация тренировочного процесса юных лыжников с учетом их генетической предрасположенности / A.A. Кочергина, И.И. Ахметов // Физическая культура: воспитание, образование, тренировка. -2006. №1. - С.35-36.

3. Кудряшов, В.Э. Количественная оценка нарушений кровообращения /

4. B.Э. Кудряшов, C.B. Иванов, Ю.В. Белецкий. М.: Медицина, 2000.1. C.14-102.

5. Меерсон, Ф.З. Адаптация, деадаптация и недостаточность сердца / Ф.З. Меерсон. М., 1978. - С.320-339.

6. Минушкина, Л.О. Генетические предикторы гипертрофии левого желудочка: играет ли роль полиморфизм генов ядерных рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом? / Л.О. Минушкина, В.А.

7. Бражник, Д.А. Затейщиков, И.В. Игнатьев, В.В. Носиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология. 2003. №12. -С.71-75.

8. Моган, Р. Биохимия мышечной деятельности и физической тренировки / Р. Моган, М. Глессон, П. Гринхафф. Киев: Олимпийская литература, 2001.-296с.

9. Сологуб, Е. Спортивная генетика: Учебное пособие / Е. Сологуб, В. Таймазов. М.: Терра-Спорт, 2000. - 127с.

10. Фаучи, Э. Внутренние болезни: Практика / Э. Фаучи, Ю. Браунвальд, К. Иссельбахер, Дж. Уилсон, Дж. Мартин. McGraw-Hill, 2002. С.233-400.

11. Henning, D.R. English, G.D. Lopaschuk // Am J Physiol Heart Circ Physiol. -1994. V.267. - P.742-750.

12. Andersen, J.L. Muscle, genes and athletic performance / J.L. Andersen, P. Schjerling, B. Saltin // Scientific American. 2000. - V.283(3). - P.48-55.

13. Baar, K. Adaptations of skeletal muscle to exercise: rapid increase in the transcriptional coactivator PGC-1 / K. Baar, A.R. Wende, T.E. Jones, M. Marison, L.A. Nolte, M. Chen, D.P. Kelly, J.O. Holloszy // FASEB J. 2002. -V.l 6,- P. 1879-1886.

14. Baldwin, K.M. Effects of different activity and inactivity paradigms on myosin heavy chain gene expression in striated muscle / K.M. Baldwin, F. Haddad // J Appl Physiol. 2001. - V.90. - P.345-357.

15. Barger, P.M. Deactivation of peroxisome proliferator-activated receptor a during cardiac hypertrophic frowth / P.M. Barger, J.M. Brandt, T.C. Leone, C.J. Weinheimer, D.P. Kelly // J Clin Invest. 2000. - V.105. - P.1723-1730.

16. Barish, G.D. PPAR delta: a dagger in the heart of the metabolic syndrome / G.D. Barish, V.A. Narkar, R.M. Evans // J Clin Invest. 2006. - V.l 16(3). -P.590-7.

17. Barroso, I. Meta-analysis of the Gly482Ser variant in PPARGC1A in type 2 diabetes and related phenotypes / I. Barroso, J. Luan, M.S. Sandhu, P.W. Franks, V. Crowley, A.J. Schafer, S. O'rahilly, N.J. Wareham // Diabetologia. -2006.-V.49(3).-P.501-5.

18. Bayes de Luna, A. Electrocardiografía de Holter: Entogue practico / A. Bayes de Luna, S. Serra Grima, F. Oca Novarro. Barselona cientificoedica, 1983. -P.34-55.

19. Boden, G. Role of fatty acids in the pathogenesis of insulin resistance and NIDDM / G. Boden // Diabetes. 1997. - V.46. - P.3-10.

20. Bouchard, C. The HERITAGE family study. Aims, design, and measurement protocol / C. Bouchard, A.S. Leon, D.C. Rao, J.S. Skinner, J.H. Wilmore, J. Gagnon // Med Sci Sports Exerc. 1995. - V.27. - P.721-729.

21. Bouchard, C. Individual differences in the response to regular physical activity / C. Bouchard, T. Rankinen // Med Sci Sports Exerc. 2001. - V.33. - P.446-451.

22. Cheng, L. Peroxisome proliferator-activated receptor delta activates fatty acid oxidation in cultured neonatal and adult cardiomyocytes / L. Cheng, G. Ding,

23. Q. Qin, Y. Xiao, D. Woods, Y.E. Chen, Q. Yang // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004. - V.313. - P.277-286.

24. Costa, O. Current perspectives in screening for cardiac diseases whrich most frequently cause sudden death during the practice of a sports activity / O. Costa, J. Fraitas, J. Puig // Rev Port Cardiol. 1998. - V.17(3). - P.273-83.

25. Desvergne, B. Peroxisome proliferator-activated receptors: nuclear control of metabolism / B. Desvergne, W. Wahli // Endocr Rev. 1999. - V.20. - P.649-688.

26. Devereux, R.B. Methods of recognition and assessment of left ventricular hypertrophy / R.B. Devereux // Medicographia. 1995. - V.17. - P.12-16.

27. Diet, F. ACE and angiotensinogen gene genotypes and left ventricular mass in athletes / F. Diet, C. Graf, N. Mahnke, G. Wassmer, H.G. Predel, I. PalmaHohmann, R. Rost, M. Bohm // Eur J Clin Invest. 2001. - V.31(10). - P.836-42.

28. Duan, S.Z. Cardiomyocyte-specific knockout and agonist of PPARgamma both induce cardiac hypertrophy in mice / S.Z. Duan, C.Y. Ivashchenko, M.W. Russell, D.S. Milstone, R.M. Mortensen // Circ Res. 2005. - 97(4). - P.372-9.

29. Duplus, E. Fatty acid regulation of gene transcription / E. Duplus, M. Glorian, C. Forest // J. Biol. Chem. 2000. - V.40. - P.30749-30752.

30. Esterbauer, H. Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-gamma Coactivator-1 Gene Locus. Associations With Obesity Indices in Middle-Aged

31. Women / H. Esterbauer, H. Oberkofler, V. Linnemayr, B. Iglseder, M. Hedegger, P. Wolfsgruber, B. Paulweber, G. Fastner, F. Krempler, W. Patsch // Diabetes. 2002. - V.Sl. - P. 1281-1286.

32. Finck, B.N. Effects of PPARalpha on cardiac glucose metabolism: a transcriptional equivalent of the glucose-fatty acid cycle? / B.N. Finck // Expert Rev Cardiovasc Ther. 2006. - V.4(2). - P. 161-71.

33. Finck, B.N. PGC-1 coactivators: inducible regulators of energy metabolism in health and disease / B.N. Finck, D.P. Kelly II J. Clin. Invest. 2006. - V. 116. -P.615-622.

34. Finck, B.N. A potential link between muscle peroxisome proliferator-activated receptor-a signaling and obesity-related diabetes / B.N. Finck, C. Bernal-Mizrachi, D.H. Han, T. Coleman, N. Sambandam, L.L. LaRiviere, J.O.

35. Holloszy, C.F. Semenkovich, D.P. Kelly // Cell Metab. 2005. - V.l. - P. 133144.

36. Fluck, M. Molecular basis of skeletal muscle plasticity-from gene to form and function / M. Fluck, H. Hoppeler // Rev Physiol Biochem Pharmacol. 2003. -V.l46.-P. 159-216.

37. Folland, J. Angiotensin-converting enzyme genotype affects the response of human skeletal muscle to functional overload / J. Folland, B. Leach, T. Little, K. Hawker, S. Myerson, H. Montgomery, D. Jones // Exp. Physiol. 2000. -V.85. - P.575-579.

38. Futterman, L.G. Sudden death in athletes: an update / L.G. Futterman, R. Myerburg // Sports Med. 1998. - V.26(5). - P. 335.

39. Gayagay, G. Elite endurance athletes and the ACE I allele—The role of genes in athletic performance / G. Gayagay, B. Yu, B. Hambly, T. Boston, A. Hahn, D.S. Celermajer, R.J. Trent // Hum. Genet. 1998. - V. 103. - P.48-50.

40. Hallikas, O. Genome-wide prediction of mammalian enhancers based on analysis of transcription-factor binding affinity / O. Hallikas, K. Palin, N.

41. Sinjushina, R. Rautiainen, J. Partanen, E. Ukkonen, J. Taipale // Cell. 2006. -V.124. - P.47-59.

42. Handschin, C. An autoregulatory loop controls peroxisome proliferator activated receptor y coactivator la expression in muscle / C. Handschin, J. Rhee, J. Lin, P.T. Tarr, B.M. Spiegelman // PNAS. 2003. - V. 100(12). -P.7111-7116.

43. Hevener, A.L. Muscle-specific Pparg deletion causes insulin resistance / A.L. Hevener, W. He, Y. Barak, J. Le, G. Bandyopadhyay, P. Olson, J. Wilkes, R.M. Evans, J. Olefsky // Nat. Med. 2003. - V.9. - P.1491-1497.

44. Hickey, M.S. Skeletal muscle fiber composition is related to adiposity and in vitro glucose transport rate in humans / M.S. Hickey, J.O. Carey, J.L. Azevedo, J.A. Houmard, W.J. Pories, R.G. Israel, G.L. Dohm // Am. J. Physiol. 1995. -V.268. E.453-457.

45. Huss, J.M. Nuclear Receptor Signaling and Cardiac Energetics / J.M. Huss,

46. Lefebvre, P. Sorting out the roles of PPAR alpha in energy metabolism and vascular homeostasis / P. Lefebvre, G. Chinetti, J.C. Fruchart, B. Staels II J Clin Invest. 2006. - V.l 16(3). - P.571-80.

47. Lehman, J.J. PPARy coactivator-1 (PGC-1) promotes cardiac mitochondrial biogenesis / J.J. Lehman, P.M. Barger, A. Kovacs, J.E. Saffitz, D.M. Medeiros, D.P. Kelly // J. Clin. Invest. 2000. - V.l06. - P.847-856.

48. Luquet, S. Peroxisome proliferator-activated receptor delta controls muscle development and oxidative capability / S. Luquet, J. Lopez-Soriano, D. Hoist, A. Fredenrich, J. Melki, M. Rassoulzadegan, P.A. Grimaldi // FASEB J.- 2003. V. 17. -P.2299-2301.

49. Mahoney, D.J. Analysis of global mRNA expression in human skeletal muscle during recovery from endurance exercise / Mahoney, D.J., Parise G., Melov S., Safdar A., Tarnopolsky M.A. // FASEB J. 2005. - V.l9. - P. 14981500.

50. Marx, N. PPARa activators inhibit cytokine-induced vascular cell adhesion molecule-1 expression in human endothelial cells / N. Marx, G.K. Sukhova, T. Collins, P. Libby, J. Plutzky // Circulation. 1999. - V.99. -P.3125-3131.

51. Masud, S. Effect of the peroxisome proliferator-activated receptor-y gene Prol2Ala variant on body mass index: a meta-analysis / S. Masud, S. Ye // Journal of medical genetics. 2003. - V.40. - P.773-780.

52. Mills, R.E. DevineAn initial map of insertion and deletion (INDEL) variation in the human genome / Mills, R.E. C.T. Luttig, C. E. Larkins, A. Beauchamp, C. Tsui, W. S. Pittard, E. Scott // Genome Res. August 10, 2006. - 10.1101/gr.4565806.

53. Mudaliar, S. Thiazolidinediones, peripheral edema, and type 2 diabetes: incidence, pathophysiology, and clinical implications / S. Mudaliar, A.R. Chang, R.R. Henry // Endocr. Pract. 2003. - V.9. - P.406-416.

54. Murgia, M. Ras is involved in nerve-activity-dependent regulation of muscle genes / M. Murgia, A. Serrano, E. Calabria, G. Pallafacchina, T. Lono // Nat Cell Biol. 2000. - V.2. - P. 142-147.

55. Myerson, S. Human angiotensin I-converting enzyme gene and endurance performance / S. Myerson, H. Hemingway, R. Budget, J. Martin, S. Humphries, H. Montgomery // J. Appl. Physiol. 1999. - V.87. - P.1313-1316.

56. Naya, F.J. Stimulation of slow skeletal muscle fiber gene expression by calcineurin in vivo / F.J. Naya, B. Mercer, J. Shelton, J.A. Richardson, R.S. Williams, E.N. Olson // J Biol Chem. 2000. - V.275. - P.4545^1548.

57. Nazarov, I.B. The angiotensin converting enzyme I/D polymorphism in Russian athletes / I.B. Nazarov, D.R. Woods, H.E. Montgomery, O.V. Shneider, V.I. Kazakov, N.V. Tomilin, V.A. Rogozkin // Eur J Hum Genet. -2001. V.9. - P.797-801.

58. Niemi, A-K. Mitochondrial DNA and ACTN3 genotypes in Finnish elite endurance and sprint athletes / A-K. Niemi, K. Majamaa // Eur J Hum Genet. -2005. V.13. -P.965-969.

59. Noakes, T.D. Implication of exercise testing for prediction of athletic perfomance: a contemporary perspective / T.D. Noakes // Med Sci Sport exerc. 1988. -V.20. - P.319-330.

60. Noakes, T.D. Maximal oxygen uptake: classical versus contemporary viewpoints. A rebuttal / T.D. Noakes // Med Sci Sport Exerc. 1998. -V.30(9).-P. 1381-1398.

61. Norman, B. Regulation of skeletal muscle ATP catabolism by AMPD1 genotype during sprint-exercise in asymptomatic subjects / B. Norman, R.L. Sabina, E. Jansson // J Appl Physiol. 2001. - V.91. - P.258-264.

62. Norrbom, J. PGC-1 alfa mRNA expression is influenced by metabolic perturbation in exercising human skeletal muscle / J. Norrbom, C.J. Sundberg, H. Ameln, W.E. Kraus, E. Jansson, T. Gustafsson // J Appl Physiol. 2004. -V.96. - P. 189-194.

63. Oh, E.Y. Significance of Prol2Ala Mutation in PPARG 2 in Korean Diabetic and Obese Subjects / E.Y. Oh, K.M. Min, J.H. Chung, Y.K. Min,

64. M.S. Lee, K.W. Kim, M.K. Lee // J Clin Endocrinol Metab. 2000. - V.85(5). -P.1801-1804.

65. Oldfors, A. Myopathies associated with myosin heavy chain mutations / A. Oldfors, H. Tajsharghi, N. Darin, C. Lindberg // Acta Myol. 2004. -V.23(2). - P.90-6.

66. Pellicia, A. Athletes heart electrocardiogram mimicking hypertrophic cardiomyopathy / A. Pellicia, B. Maron // Curr Cardiol Rep. 2001. - V.3(2). — P. 147-51.

67. Pilegaard, H. Exercise induces transient transcriptional activation of the PGC-la gene in human skeletal muscle / H. Pilegaard. B. Saltin, P.D. Neufer // J Physiol. 2003. - V.546. - P.851-858.

68. Pluim, B.M. The athlete's heart. A meta-analysis of cardiac structure and function J B.M. Piuim, A.H. Zwindennan, A. van der Laarse, E.E. van der Wall /1 Circulation. 2000. - V.101(3). - P.336-44.

69. Rosen, E. PPARy: a Nuclear Regulator of Metabolism, Differentiation, and Cell Growth / E. Rosen, B. Spiegelman // J Biol Chem. 2001. - V.41. -P.37731-37734.

70. Ryder, J.W. Skeletal muscle reprogramming by activation of calcineurin improves insulin action on metabolic pathways /J.W. Ryder, R. Bassel-Duby, E.N. Olson, J.R. Zierath // J Biol Chem. 2003. - V.278. - P.44298-44304.

71. Semple, R.K. PPAR gamma and human metabolic disease / R.K. Semple, V.K. Chatterjee, S. O'Rahilly // J Clin Invest. 2006. - V. 116(3). -P.581-9.

72. Sharp, N.C. Sport and the overtraining syndrome: Immunological aspect /N.C. Sharp, Y. Koutedakis // Br Med Bull. 1992. - V.48(3). - P. 518-33.

73. Sher, T. cDNA cloning, chromosomal mapping and functional characterization of the human peroxisome proliferator activated receptor / T. Sher, H.F. Yi, O.W. McBride, F.J. Gonzalez // Biochemistry. 1993. - V.32. -P.5598-5604.

74. Shin, H.D. Genetic polymorphisms in peroxisome proliferator-activated receptor d associated with obesity / H.D. Shin, B.L. Park, L.H. Kim, H.S. Jung,

75. Y.M. Cho, M.K. Moon, Y.J. Park, H.K. Lee, K.S. Park // Diabetes. 2004. -V.53. - P.847- 851.

76. Simoneau, J.-A. Genetic determinism of fiber type proportion in human skeletal muscle / J.-A. Simoneau, C. Bouchard // FASEB J. 1995. - V.9. -P.1091-1095.

77. Skogsberg, J. Characterization of the human peroxisome proliferator activated receptor delta gene and its expression / J. Skogsberg, K. Kannisto, L. Roshani, E. Gagne, A. Hamsten, C. Larsson, E. Ehrenborg // Int J Mol Med. -2000. V.6. - P.73-81.

78. Spataro, A. Extreme cardiac hypertrophy in athletes. Morphological and functional echographic study / A. Spataro, A. Pelliccia, E. Amici, G. Caselli, A. Biffi H G Ital Cardiol. 1988. - V. 18(3). - P. 171-80.

79. Stumvoll, M. The peroxisome proliferator-activated receptor-gamma2 Pro 12Ala polymorphism / M. Stumvoll, H. Haring // Diabetes. 2002. -V.51(8).-P.2341-7.

80. Tan, N.S. Multiple expression control mechanisms of peroxisome proliferator-activated receptors and their target genes / N.S. Tan, L. Michalik, B. Desvergne, W. Wahli // J Steroid Biochem Mol Biol. 2005. - V.93(2-5). -P.99-105.

81. Tan, N.S. Critical roles of PPAR beta/ delta in keratinocyte response to inflammation / N.S. Tan, L. Michalik, N. Noy, R. Yasmin, C. Pacot, M. Heim, B. Fluhmann, B. Desvergne, W. Wahli // Genes Dev. 2001. - V.15. -P.3263-3277.

82. Wade, A.J. Muscle fiber type and aetiology of obesity / A.J. Wade, M.M. Marbut, J.M. Round // Lancet. 1990. - V.335. - P.806-808.

83. Wang, Y.X. Regulation of Muscle Fiber Type and Running Endurance by PPAR5 / Y.X. Wang, C.L. Zhang, R.T. Yu, H.K. Cho, M.C. Nelson, C.R. Bayuga-Ocampo, J. Ham, H. Kang, R.M. Evans // PLoS Biol. 2004. -V.2(10). - E.294.

84. Wang, Y.X. Peroxisome-proliferatoractivated receptor delta activates fat metabolism to prevent obesity / Y.X. Wang, C.H. Lee, S. Tiep, R.T. Yu, J. Ham, H. Kang, R.M. Evans // Cell. 2003. - V.l 13. - P.159-170.

85. Weyand, P.G. Running performance has a structural basis / P.G. Weyand, A.J. Davis // The Journal of Experimental Biology. 2005. - V.208. - P.2625-2631.

86. Woods, D. Elite swimmers and the D allele of the ACE I/D polymorphism / D. Woods, M. Hickman, Y. Jamshidi, D. Brull, V. Vassiliou, A. Jones, S. Humphries, H. Montgomery // Hum. Genet. 2001. - V.l08. -P.230-232.

87. Wu, H. Regulation of mitochondrial biogenesis in skeletal muscle by CaMK / H. Wu, S.B. Kanatous, F.A. Thurmond, T. Gallardo, E. Isotani, R. Bassel-Duby, R.S. Williams // Science. 2002. - V.296. - P.349-352.

88. Xu, H.E. Structural basis for antagonist-mediated recruitment of nuclear co-repressors by PPARa / H.E. Xu, T.B. Stanley, V.G. Montana, M.H. Lambert, B.G. Shearer, J.E. Cobb, D.D. McKee, C.M. Galardi, K.D. Plunket,mTV^

89. R.T. Nolte, D.J. Parks, J.T. Moore, S.A. Kliewer, T.M. Willson, J.B. Stimmel II Nature. 2002. - V.415. - P.813-817.

90. Yamamoto, K. Peroxisome Proliferator-Activated Receptor y Activators Inhibit Cardiac Hypertrophy in Cardiac Myocytes / K. Yamamoto, R. Ohki, R. Lee, U. Ikeda, K. Shimada // Circulation. -2001. V.104. - P. 1670-1682.

91. Yang, N. ACTN3 genotype is associated with human elite athletic performance / N. Yang, D.G. MacArthur, J.P. Gulbin, A.G. Hahn, A.H. Beggs, S. Easteal, K. North // Am J Hum Genet. 2003. - V.73(3). - P.627-31.

92. Yang, Q. How many genes underlie the occurrence of common complex diseases in the population? / Q. Yang, M.J. Khoury, J. Friedman, J. Little, W.D. Flanders II Int J Epidemiol. 2005. - V.34(5). - P. 1129-37.

93. Yoshikawa, T. Assignment of the human nuclear hormone receptor, NUC1 (PPARd), to chromosome 6p21.1-p21.2 / T. Yoshikawa, Z. Brkanac, B.R. Dupont, G.Q. Xing, R.J. Leach, S.D. Detera-Wadleigh II Genomics. -1996. V.35. - P.637-638.