Полиморфизмы генов серотонинергической системы - маркеры устойчивости спортсмена к физическим и психическим нагрузкам тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.51, кандидат биологических наук Тимофеева, Марина Алексеевна

• Тимофеева, Марина Алексеевна
• кандидат биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Тимофеева, Марина Алексеевна

Список терминов и сокращений.

Введение.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1. Утомление.

1.2. Серотониновая система.

1.2.1. Синтез и метаболизм серотонина.

1.2.2. Роль серотонина в процессах утомляемости.

1.2.3. Роль серотонина в регуляции поведения.

1.3. Генетические основы изучения связи вариаций генов серотониновой системы с процессами утомления ЦНС.

1.3.1. Генетический код.

1.3.2. Генетические вариации.

1.3.3. Генетические исследования.

1.4. Вариации генов серотонинергической системы.

1.4.1. Транспортер серотонина.

1.4.2. Серотониновые рецепторы.

1.5. Методы определения генетических полиморфизмов.

ГЛАВА 2. Организация и методы исследования.

2.1. Испытуемые.

2.2. Материалы исследования и методы молекулярно-генетического исследования.

2.3. Организация исследований.

2.4. Методы статистической обработки.

ГЛАВА 3. Сопоставление методов детекции вариаций генов серотониновой системы.

3.1. Анализ на основе разницы длин амплификационных продуктов.

3.2. Биочипы.

3.3. ПЦР в реальном времени.

ГЛАВА 4. Сравнение гено-фенотипических признаков в группах спортсменов и в контрольной группе испытуемых.

4.1. Сравнение нейродинамических характеристик в группах спортсменов и в не спортивной группе испытуемых.

4.2. Частотное распределение аллелей генов ЯЬС6А4, 5НТ1А, 5НТ2А в группе спортсменов и не спортивной группе.

ГЛАВА 5. Ассоциации генетических вариантов с изменениями нейродинамических показателей под влиянием физической нагрузки.

5.1. Влияние физической нагрузки на нейродинамические параметры.

5.2. Ассоциации генетических вариантов с изменениями нейродинамических показателей под влиянием физической нагрузки.

5.3. Совместное влияние генов.

ГЛАВА 6. Ассоциации генетических вариантов с изменениями нейродинамических показателей под влиянием монотонной умственной нагрузки.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Полиморфизмы генов серотонинергической системы - маркеры устойчивости спортсмена к физическим и психическим нагрузкам»

Актуальность. Активность серотониновой системы, одной из основных нейромедиаторных систем человеческого организма, чутко реагирует на образ жизни человека. Так, известно, что под воздействием регулярных физических и психических нагрузок, сопровождающих жизнь спортсмена, происходят изменения в серотониновой передаче, а введение в организм агентов, препятствующих резкому возрастанию концентраций серотонина (5НТ) в ЦНС, повышает работоспособность во время спортивных тренировок и продлевает время до наступления у спортсмена утомления. Утомление как комплексное явление состоит из двух, сопровождающих друг друга, компонент - периферической и центральной. Периферическое утомление характеризуется пониженной работоспособностью мышц, снижением силы, скорости, точности, согласованности и ритмичности движений. Центральное утомление, возникающее вследствие нарушений центральной нервной регуляции, у спортсменов усугубляется постоянным психическим напряжением во время соревнований. Участие серотониновой системы в процессах развития центрального утомления при выполнении физической работы, а также под воздействием психических нагрузок делает проблему изучения индивидуальных особенностей функционирования серотониновой системы особенно актуальной не только с теоретической, но и с практической точки зрения (и^Ыо А.Ь., 2004; ЛУеюкег Н., 2001). В настоящее время известно, что функциональная активность серотониновой системы тесно связана с индивидуальными генетическими вариациями, которые являются маркерами особенностей функционирования физиологических систем. Практическая актуальность темы заключается в возможности использования информации, полученной при изучении связи генетических вариаций с нейродинамическими реакциями на мышечную деятельность, для разработки прогностических критериев устойчивости спортсмена к физическим и психологическим нагрузкам, а так же для разработки новых методов восстановления спортсмена.

Цель исследования - выявление диагностических значений ключевых полиморфизмов генов 5НТ системы в аспекте прогностической оценки устойчивости ЦНС к развитию центрального утомления в условиях напряженной мышечной деятельности.

Для достижения этой цели были поставлены следующие основные задачи:

Провести экспериментальное сравнение существующих методов детекции полиморфизмов генов 5НТ системы, и подобрать наиболее подходящий для использования в настоящем исследовании.

Изучить и сравнить частоту встречаемости генетических вариантов 8ЬС6А4, 5НТ1А, 5НТ2А в группах спортсменов и контроля;

Провести оценку состояния ЦНС спортсменов и испытуемых контрольной группы до и после физических и психических нагрузок;

Провести анализ ассоциаций полиморфных локусов генов 5НТ системы с изменениями показателей состояния ЦНС спортсменов и контроля до и после физических и психических нагрузок;

Гипотеза. Предполагалось, что полиморфные варианты генов БЬС6А4, 5НТ1А, 5НТ2А ассоциированы с устойчивостью ЦНС к развитию центрального утомления при мышечной работе и психических нагрузках. Установление гено-фенотипических ассоциаций позволит разработать подход для прогностической оценки типа нейродинамических реакций ЦНС в ответ на напряженную мышечную деятельность.

Научная новизна исследования заключается в расширении имеющихся знаний о реализации индивидуального генотипа в фенотипе человека, в применении нового подхода использования вариаций генов 5НТ системы для прогноза реакций ЦНС спортсмена в ответ на напряженные физические и психические нагрузки. Впервые показано, что частота встречаемости различных аллелей вариаций генов 8ЬС6А4, 5НТ1А, 5НТ2А отличается в группах спортсменов и в группе контроля. Было проведено подробное комплексное исследование с выявлением новых ассоциаций полиморфных вариантов генов 8ЬС6А4, 5НТ1А, 5НТ2А с показателями устойчивости нервной системы к развитию утомления под воздействием физической и психической нагрузки.

Научно-практическая значимость. Обнаруженные значимые ассоциации генов 5НТ системы с процессами утомляемости и устойчивости процессов нервной системы к стрессовым для организма нагрузкам открывают перспективы для использования информации о генетических вариациях в практике спортивного отбора, а также для контроля и коррекции тяжести и интенсивности упражнений при разработке тренировочного процесса. Полученная информация может использоваться для прогноза подверженности спортсмена центральному утомлению на основе его индивидуальных особенностей с целью профилактики синдрома перетренированности и переутомления, имеющей существенное значение для восстановительной медицины

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Полиморфизмы генов серотониновой системы являются маркерами устойчивости спортсменов к физическим и психическим нагрузкам, отражая различные типы нейродинамических реакций на нагрузку.

2. Нейродинамические характеристики дифференцировано проявляются в группе спортсменов и контроля и отражают особенности спортивной специализации.

3. Распределение аллелей полиморфизма 5НТТЬРЯ гена 8ЬС6А4, полиморфизма С(-1019)0 гена 5НТ1А, полиморфизма С102Т гена 5НТ2А отражает направленность отбора к напряженной мышечной деятельности. Так что в группе спортсменов существенно повышена частота встречаемости активного (Ь) аллеля полиморфизма 5НТТЬРЯ гена 8ЬС6А4, активного (

1019)0 аллеля полиморфизма С(-1019)0 гена 5НТ1А и низкоактивного 102С аллеля полиморфизма С102Т гена 5НТ2А.

4. Аллели полиморфизма 5НТТЬРЯ гена 8ЬС6А4 и полиморфизма С102Т гена 5НТ2А ассоциированы с различной подвижностью и устойчивостью ЦНС к центральному утомлению под воздействием нагрузок. Носители Ь аллеля гена БЬС6А4 проявляют более устойчивые нейродинамические реакции в условиях интенсивных физических и психических нагрузок, тогда как носители 8 аллеля характеризуются меньшей устойчивостью, но более высокими скоростями реакций. Носители С102 аллеля гена 5НТ2А характеризуются неизменной устойчивостью и повышением скорости реакций под воздействием физической нагрузки, тогда как у Т102 носителей скорость реакции остается неизменной при понижении ее устойчивости.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 124 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, 3 глав, итогового заключения, выводов и списка цитируемой литературы. Последний включает 142 источника, из которых 10 отечественных изданий, 132 - иностранных. Диссертация иллюстрирована 10 рисунками и 16 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Восстановительная медицина, спортивная медицина, курортология и физиотерапия», Тимофеева, Марина Алексеевна

Выводы

1. Полиморфизмы генов ееротониновой системы являются маркерами устойчивости спортсменов к физическим и психическим нагрузкам, отражая различные типы нейродинамических реакций на нагрузку.

2. Нейродинамические характеристики дифференцировано проявляются в группе спортсменов и в группе не спортсменов, а также отражают особенности спортивной специализации, охватывая широкие пределы изменчивости, представляя, тем самым, адекватную модель для изучения связи с генетическими вариациями. Так устойчивость простой зрительно-моторной реакции (ПЗМР) в группе спортсменов на 19% выше, чем среди не спортсменов, скорость реакции различения на 8% выше, а скорость протекания нервных процессов выше на 20%. Скорость простой и сложной реакций максимальна среди представителей игровых видов спорта и минимальна среди представителей циклических, направленных на развитие выносливости, видов спорта. Средняя устойчивость ПЗМР самая высокая среди представителей игровых видов спорта, тогда как средняя устойчивость реакции различения выше всего среди представителей сложнокоординационных видов, (различия между группами значимые, р<0.05)

3. Особенности изменчивости нейродинамических характеристик сопровождаются вариабельностью распределения полиморфизмов генов ееротониновой системы. Так, что в группе спортсменов существенно повышена частота встречаемости активного (Ь) аллеля полиморфизма 5НТТЬРЯ гена БЬС6А4 (63% по сравнению с 49% в контрольной группе), активного (-1019)0 аллеля полиморфизма С(-1019)С гена 5НТ1А (51% по сравнению с 46% в контрольной группе) и низкоактивного 102С аллеля полиморфизма С102Т гена 5НТ2А (63% по сравнению с 55% в контрольной группе).

4. Носители Ь аллеля гена БЬС6А4 проявляют себя более стабильными и устойчивыми к развитию центрального утомления в условиях интенсивных физических и психических нагрузок, что проявляется в малом изменении скорости и устойчивости реакций под влиянием психических и физических нагрузок. Носители Б аллеля в тех же условиях характеризуются более высокими скоростями простой и сложной реакции, но меньшей устойчивостью.

5. Носители С102 аллеля гена 5НТ2А характеризуются неизменной устойчивостью и повышением скорости реакций под воздействием физической нагрузки, тогда как у Т102 носителей скорость реакции остается неизменной при понижении ее устойчивости.

6. Для определения полиморфизмов генов в научно-исследовательских целях целесообразно применять метод ПЦР в реальном времени, в связи с пониженным риском контаминации и меньшими затратами труда и времени по сравнению с методами биологических микрочипов и ПЦР-РЬШ7.

Практические рекомендации

1. При отборе юных спортсменов на этапе специализации однократно рекомендуется проводить определение полиморфизмов генов серотониновой системы. Критерием отбора для спортивной деятельности, направленной на развитие выносливости может быть носительство Ь аллеля полиморфизма 5НТТЬРЯ гена 8ЬС6А4, (-1019)0 аллеля полиморфизма С(-1019)0 гена 5НТ1А. Критерием отбора для спортивной деятельности, направленной на развитие скоростных качеств может быть носительство 8 аллеля полиморфизма 5НТТЬРЯ гена 8ЬС6А4, (-1019)С аллеля полиморфизма С(-1019)0 гена 5НТ1А

2. Определение аллелей полиморфизмов генов серотониновой системы позволяет прогнозировать степень устойчивости спортсмена к центральному утомлению и может служить дополнительным критерием для подбора адекватного плана тренировочного процесса. Предрасположенность носителей Б аллеля полиморфизма 5НТТЬРЯ гена БЬС6А4 и (-1019)С аллеля полиморфизма С(-1019)0 гена 5НТ1А к развитию центрального утомления определяет необходимость коррекции тренировочного процесса на понижение монотонии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Тимофеева, Марина Алексеевна, 2008 год

1. Айала Ф.Дайгер Д. Современная генетика. М.: Мир, 1988.

2. Горбунова В.Н.,Баранов B.C. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. СПб.: Специальная литература, 1997. - 287 с.

3. Доскин В.А., Лаврентьев H.A., Мирошников М.П.,Шарай В.Б. Тест дифференцированной самооценки функционального состояния. // Вопросы психологии. 1973. - Т.6. - С.141-145.

4. Ильин Е.П. Психофизиология физического воспитания. М.: Просвещение, 1983. - 223 с.

5. Карпман В.Л., Белоцерковский З.Б.,Гудков И.А. Исследования физической работоспособности у спортсменов. М.: Физкультура и спорт, 1974. - 95 с.

6. Леонова А.Б. Психодиагностика функциональных состояний человека. -М.: Московский Университет, 1984. 199 с.

7. Макарова Г.А. Спортивная медицина. Учебник. М.: Издательство Советский спорт, 2003. - 480 с.

8. ШмидтР.,Тевс Г. Физиология человека. М.: Мир, 1996.

9. Шульговский В.В. Физиология высшей нервной деятельности с основами нейробиологии (учебник для студентов биологических и медицинских вузов). М.: Академия, 2002. - 464 с.

10. Кудрявцева Н.Н., Филиппенко М.Л.,Бакштановская И.В.и.др. Изменение экспрессии моноаминергических генов под влиянием повторного опыта агонистических взаимодействий: от поведения к гену. // Генетика. 2004. - Т.40. - №.6. - С.732-748.

11. Херрингтон С.,Макги Д. Молекулярная клиническая диагностика. Методы. М.: Мир, 1999. - 558 с.

12. Aghajanian G.K.,Sanders-Bush, Е. Serotonin // Neuropsychopharmacology: the fifth generation of progress / Eds. Davis K.L., Chamey D., Coyle J.T.,Nemeroff C. Philadelphia.: Lippincott Williams & Wilkins. 2002. P. 1535.

13. Albert P.R.,Lemonde S. 5-HT1A Receptors, Repression, and Depression. // Neuroscientist. 2004. - Vol.10. - N.6. - P.575-593.

14. Amin A.H., Crawford T.B.,Gaddum J.H. The distribution of substance P and 5-hydroxytryptamine in the central nervous system of the dog. // J Physiol. 1954.-Vol.126.-P.596-618.

15. Arteaga-Salas J.M., Zuzan H., Langdon W.B., Upton G.J.,Harrison A.P. An overview of image-processing methods for Affymetrix GeneChips. // Brief Bioinform. 2008. - Vol.9. - N.l. - P.25-33.

16. Astrand P., Rodahl K., Dahl H.,Stromme S. Textbook of work physiology: physiological bases of exercise. 4th ed. New York.: Human Kinetics, 2003. 656 p.

17. Bentwich I. Prediction and validation of microRNAs and their targets. // FEBS Lett. 2005. - Vol.579. - P.5904-5910.

18. Bjork J.M., Moeller F.G., Dougherty D.M., Swann A.C., Machado M.A.,Hanis C.L. Serotonin 2a receptor T102C polymorphism and impaired impulse control. // Am J Med Genet. 2002. - Vol.114 . - N.3 . - P.336-339.

19. Blomstrand E., Hassmen P., Ek S., Ekblom B.,Newsholme E. Influence of ingesting a solution of branched-chain amino acids on perceived exertion during exercise. // Acta Physiol Scand. 1997. - Vol.159. - P.41-49.

20. Bockaert J., Claeysen S., Becamel C., Dumuis A.,Marin P. Neuronal 5-HT metabotropic receptors: fine-tuning of their structure, signaling, and roles in synaptic modulation. // Cell Tissue Res. 2006. - Vol.326. - N.2. - P.553-572.

21. Bond A.J., Wingrove J.,Critchlow D.G. Tryptophan depletion increases aggression in women during the premenstrual phase. // Psychopharmacology (Berl). 2001. - Vol.156. - P.477-480.

22. Brookes A.J. The essence of SNPs. // Gene. 1999. - Vol.234. - P. 177-186.

23. Burns C.M., Chu H., Rueter S.M., Hutchinson L.K., Canton H.5 SandersBush E.,Emeson R.B. Regulation of serotonin-2C receptor G-protein coupling by RNA editing. // Nature. 1997. - Vol.387. - N.6630. - P. 303-308.

24. Bush G., Luu P.,Posner M.I. Cognitive and emotional influences in anterior cingulate cortex. // Trends Cogn Sci. 2000. - Vol.4. - N.6. - P.215-222.

25. Carlsson A., Fuxe K.,Ungerstedt U. The effect of imipramine on central 5-hydroxytryptamine neurons. // J Pharm Pharmacol. 1968. - Vol.20. - P. 150151.

26. Celada P., Puig M.V., Casanovas J.M., Guillazo G.,Artigas F. Control of dorsal raphe serotonergic neurons by the medial prefrontal cortex: Involvement of serotonin-lA, GABA(A), and glutamate receptors. // J Neurosci. 2001. -Vol.21.-P.9917-9929.

27. ChaouloffF. Physical exercise and brain monoamines: a review. // Acta Physiol Scand . 1989. - Vol.137. - N.l. - P. 1-13.

28. Chaudhuri A.,Behan P.O. Fatigue and basal ganglia. // J Neurol Sci. -2000. Vol.179. - N.S 1-2. - P.34-42.

29. Clamp M., Fry B., Kamal M., Xie X, Cuff J., Lin M.F., Kellis M, Lindblad-Toh K.,Lander E.S. Distinguishing protein-coding and noncoding genes in the human genome. // Proc Natl Acad Sci USA. 2007. - Vol. 104. - P. 1942819433.

30. Cook D.B., O'Connor P.J., Lange G.,Steffener J. Functional neuroimaging correlates of mental fatigue induced by cognition among chronic fatiguesyndrome patients and controls. // Neuroimage . 2007. - Vol.36. - P. 108-122

31. Critchley H.D., Mathias C.J., Josephs O., O'Doherty J., Zanini S., Dewar B.K., Cipolotti L., Shallice T.,Dolan RJ. Human cingulate cortex and autonomic control: converging neuroimaging and clinical evidence. // Brain . -2003. Vol.126. - P.2139-2152.

32. Cunliffe A., Obeid O.A.,Powell-Tuck J. A placebo controlled investigation of the effects of tryptophan or placebo on subjective and objective measures of fatigue. // Eur J Clin Nutr. 1998. - Vol.52. - N.6. - P.425-430.

33. Dahlstrom A.,Fuxe K. Localization of monoamines in the lower brain stem. // Experientia. 1964. - Vol.20. - P.398-399.

34. Damberg M., Garpenstrand H., Hallman J.,Oreland L. Genetic mechanisms of behavior-don't forget about the transcription factors. // Mol Psychiatry. -2001. Vol.6. -P.503-510.

35. Davis J.M., Alderson N.L.,Welsh R.S. Serotonin and central nervous system fatigue: nutritional considerations. // Am J Clin Nutr . 2000. -Vol.72(suppl). - P.573S-578S.

36. Dennis L., Murphy , Lerner A., Rudnick G.,Lesch K. Serotonin Transporter: Gene, Genetic Disorders, and Pharmacogenetics. // Molecular and Clinical Psychobiology. 2004. - P. 109-122.

37. Drevets W.C., Frank E., Price J.C., Kupfer D.J., Holt D., Greer P.J., Huang Y., Gautier C.,Mathis C. PET imaging of serotonin 1A receptor binding in depression. // Biol Psychiatry. 1999. - Vol.46. - P. 1375-1387.

38. Eriksson E.,Humble M. Serotonin in psychiatric pathophysiology. A review of data from experimental and clinical research. Basel.: Karger, 1990.

39. Ewing B.,Green P. Analysis of expressed sequence tags indicates 35,000 human genes. // Nat Genet. 2000. - Vol.25. - P.232-234.

40. Fallgatter A.J., Herrmann M.J., Roemmler J., Ehlis A., Wagener A., Heidrich A., Ortega G., Zeng Y.,Lesch K. Allelic Variation of Serotonin

41. Transporter Function Modulates the Brain Electrical Response for Error Processing. // Neuropsychopharmacology . 2004. - Vol.29. - P.1506-1511.

42. Gaddum J.H. Antagonism between lysergic acid diethylamide and 5-hydroxytryptamine. // J Physiol. 1953. - Vol.121. - P.15.

43. Gandevia S.C. Spinal and supraspinal factors in human muscle fatigue. // Physiological Reviews. 2001. - Vol.8. - N.l. - P. 1725-1789.

44. Glazier A.M., Nadeau J.H.,Aitman T.J. Finding genes that underlie complex traits. // Science. 2002. - Vol.298. - P.2345-2349.

45. Goldstein J.M., Seidman L.J., Horton N., Makris N., Kennedy D.N., Caviness V.S.J., Faraone S.V.,Tsuang M.T. Normal sexual dimorphism of the adult human brain assessed by in vivo magnetic resonance imaging. // Cereb. Cortex . 2001. - Vol.11. - P.490-497

46. Gomez-Merino D., Bequet F., Berthelot M., Chennaoui M.,Guezennec C.Y. Site-dependent effects of an acute intensive exercise on extracellular 5-HT and 5-HIAA levels in rat brain. // Neurosci Lett. 2001. - Vol.301. - N.2. - P.143-146.

47. Gonzalez-Alonso J., Dalsgaard M.K., Osada T., Volianitis S., Dawson E.A., Yoshiga C.C.,Secher N.H. Brain and central haemodynamics and oxygenation during maximal exercise in humans. // J Physiol . 2004. - Vol.557. - P.331— 342.

48. Graber J.H., Smith C.L.,Cantor C. Differential sequencing with mass spectrometry. // Genet. Anal. Biomol. Eng. 1999. - Vol.14. - P.215-219.

49. Gusella J.F., Wexler N.S., Conneally P.M., Naylor S.L., Anderson M.A., Tanzi R.E., Watkins P.C., Ottina K., Wallace M.R.,Sakaguchi A.Y. A polymorphic DNA marker genetically linked to Huntington's disease. // Nature. 1983. - Vol.306. - P.234-238.

50. Hajos M., Hajos-Korcsok E.,Sharp T. Role of the medial prefrontal cortex in 5-HT1A receptor-induced inhibition of 5-HT neuronal activity in the rat. // Br J Pharmacol. 1999. - Vol.126. - P.1741-1750.

51. Hamer D.H., Greenberg B.D., Sabol S.Z.,Murphy D.L. Role of the serotonin transporter gene in temperament and character. // J Personal Disord. 1999. - Vol.13. -P.312-327.

52. Hariri A.R., Mattay V.S., Tessitore A., Kolachana B., Fera F., Goldman D., Egan M.F.,Weinberger D.R. Serotonin transporter genetic variation and the response of the human amygdala. // Science. 2002. - Vol.297. - N.5580. -P.400-403.

53. Heid C.A., Stevens J., Livak K.J.,Williams P.M. Real time quantitative PCR. // Genome Res. 1996. - Vol.6. - N.10. - P.986-994.

54. Higuchi R., Fockler C., Dollinger G.,Watson R. Kinetic PCR analysis: realtime monitoring of DNA amplification reactions. // Biotechnology (N Y). • 1993. - Vol.11. - N.9. - P.1026-1030.

55. HomungJ.P. The human raphe nuclei and the serotonergic system.// J Chem Neuroanat. 2003. - Vol.26. - N.4. - P.331-343.

56. Hoyer D., Hannon J.P.,Martin G.R. Molecular, pharmacological and functional diversity of 5-HT-receptors. // Pharmacol Biochem Behav. 2002. -Vol.71. -N.4.-P.533-554.

57. Iafrate A.J., Feuk L., Rivera M.N., ListewniK M.L., Donahoe P.K., Qi Y., Scherer S.W.,Lee C. Detection of large-scale variation in the human genome. // Nat Genet. 2004. - Vol.36. - P.949-951.

58. Innis M.A., Gelfand D.H., Sninsky J.J.,White T.J. PCR protocols: a guide tomethods and applicationals . Academic Press, 1990.

59. Jakeman P.M., Hawthorne J.E., Maxwell S.R.J., Kendall M.J., Holder G. Evidence for down regulation of hypothalamic 5-hydroxytryptamine receptor function in endurance-trained athletes. // Exper Physiol. 1994. - Vol.79. - P. 461-464.

60. Jeffreys A.J., Wilson V.,Thein S.L. Hypervariable 'minisatellite' regions in human DNA. // Nature. 1985. - Vol.314. - P.67-73.

61. Kiss G.B., Csanadi G., Kalman K., Kalo P.,Okresz L. Construction of a basic genetic map for alfalfa using RFLP, RAPD, isozyme and morphological markers. // Mol Gen Genet. 1993. - Vol.238. - N.l-2. - P.129-137.

62. Kostrikis L.G., Tyagi S., Mhlanga M.M., Ho D.D.,Kramer R.F. MOLECULAR BEACONS: Spectral Genotyping of Human Alleles. // Science. 2003. - Vol.279. - N.5354. - P.1228-1229.

63. Kruglyak L.,Nickerson D.A. Variation is the spice of life. // Nat Genet. -2001. Vol.27. -P.234-236.

64. Kuhn R. The treatment of depressive states with G 22355 (imipramine hydrochloride). // Am J Psychiatry. 1958. - Vol.l 15. - P.459-464.

65. Lemonde S., Turecki G., Bakish D.,Du L. Impaired repression at a 5-hydroxytryptamine 1A receptor gene polymorphism associated with major depression and suicide. // J Neurosci. 2003. - Vol.23. - P.8788-8799

66. Lesch K.P., Meyer J., Glatz K., Flugge G., Hinney A., Hebebrand J., Klauck S.M., Poustka A., Poustka F., Bengel D., Mossner R., Riederer P.,Heils A. The

67. HT transporter gene-linked polymorphic region (5-HTTLPR) in evolutionary perspective: alternative biallelic variation in rhesus monkeys. // J Neural Transm. 1997. - Vol.104. - N.l 1-12. - P.1259-1266.

68. Lesch K.P.,Mossner R. Inactivation of 5HT transport in mice: modeling altered 5HT homeostasis implicated in emotional dysfunction, affective disorders, and somatic syndromes. // Handb Exp Pharmacol. 2006. - P.417-456.

69. Loomer H.P., Saunders J.C.,Kline N.S. A clinical and pharmacodynamic evaluation of iproniazid as a psychic energizer. // Psychiatr Res Rep Am Psychiatr Assoc. 1957. - Vol.135. - P. 129-141.

70. Lucki I. The spectrum of behaviors influenced by serotonin. //Biol Psychiatry. 1998. - Vol.44. - P. 151 -162.

71. Luders E., Narr K.L., Thompson P.M., Rex D.E., Woods R.P., Deluca H., Jancke L.,Toga A. W. Gender effects on cortical thickness and the influence of scaling . // Hum. Brain. Mapp. 2005. - Vol.27 . - P.314-324

72. Lundberg J., Borg J., Halldin C.,Farde L. A PET study on regional coexpression of 5-HT 1A receptors and 5-HTT in the human brain. // Psychopharmacology (Berl). 2007. - Vol.195 . - N.3 . - P.425-433.

73. Madsen B.E., Villesen P.,Wiuf C. A periodic pattern of SNPs in the human genome. // Genome Res. 2007. - Vol.17. - P. 1414-1419.

74. Majer M., Welberg L.A., Capuron L., Miller A.H., Pagnoni G.,Reeves W.C. Neuropsychological Performance in Persons With Chronic Fatigue Syndrome: Results From a Population-Based Study. // Psychosom Med. 2008. - Epub ahead of print.

75. Marcora S.M. Perception of effort during exercise is independent of afferent feedback from skeletal muscles, heart, and lungs. // J Appl Physiol. 2008. -Epub ahead of print.

76. Marcora S.M., Staiano W.,Manning V. Mental fatigue impairs physical performance in humans. // J Appl Physiol. 2009. - Vol.106. - N.3. - P.857-864.

77. Meeusen R., Thorre K., Chaouloff F., Sarre S., De Meirleir K., Ebinger G.,Michott Y. Effects of tryptophan and/or acute running on extracellular 5-HT and 5-HIAA levels in the hippocampus of food-deprived . // Brain Res.

78. Vol.740. -N. 1-2. -P.245-252.

79. Menkes D.B., Coates D.C.,Fawcett J.P. Acute tryptophan depletion aggravates premenstrual syndrome. // Journal of Affective Disorders. 1994. -Vol.32.-P.37-44.

80. Nakamura K.,Hasegawa H. Developmental role of tryptophan hydroxylase in the nervous system. // Mol Neurobiol. 2007. - Vol.35. - P.45-54.

81. Nakamura Y., Leppert M., O'Connell P., Wolff R., Holm T., Culver M, Martin C-, Fujimoto E., Hoff M.,Kumlin E. Variable number of tandem repeat (VNTR) markers for human gene mapping. // Science. 1987. - Vol.235.1. P.1616-1622.

82. Narita M., Nishigami N., Narita N., Yamaguti K., Okado N., Watanabe Y.,Kuratsune H. Association between serotonin transporter gene polymorphism and chronic fatigue syndrome. // Biochem Biophys Res Commun . 2003. - Vol.311. - N.2. - P.264-266.

83. Nicholls, J.G., Martin, A.R., Wallace, B.G. and Fuchs P A. Neuron to Brain, Fourth Edition, // Sunderland (Massachusetts).: Sinauer. 2001.

84. Nishizawa S., Benkelfat C., Young S.N., Leyton M., Mzengeza S., de Montigny C., Blier P.,Diksic M. Differences between males and females in rates of serotonin synthesis in human brain. // Proc. Natl Acad. Sci. USA . -1997. Vol.94 . - P.5308-5313.

85. Nordstrom P.,Asberg M. Suicide risk and serotonin. // Int Clin Psychopharmacol. 1992. - Vol.6. Suppl 6. - P.12-21.

86. Norton N.,Owen M.J. HTR2A: association and expression studies in neuropsychiatrie genetics. // Ann Med. 2005. - Vol.37. - P.121-129.

87. Owens M.J.,Nemeroff C.B. Role of Serotonininthe Pathophysiologyof Depression:Focuson the serotonin transporter. // Clinical Chemistry. 1994. -Vol.40. -N.2.-P.288-295.

88. Peltier S.J., LaConte S.M., Niyazov D.M., Liu J.Z., Sahgal V., Yue G.H.,Hu

89. X.P. Reductions in interhemispheric motor cortex functional connectivity after muscle fatigue. // Brain Res. 2005. - Vol.1057. - N. 1-2. - P. 10-16.

90. Placidi G.P., Oquendo M.A., M.K.M., Huang Y.Y., Ellis S.P.,Mann J.J. Aggressivity, suicide attempts, and depression: relationship to cerebrospinal fluid monoamine metabolite levels. // Biol Psychiatry. 2001. - Vol.50.1. P.783-791.

91. Polesskaya 0.0.,Sokolov B.P. Differential expression of the 'C' and 'T' alleles of the 5-HT2A receptor gene in the temporal cortex of normal individuals and schizophrenics. // J Neurosci Res. 2002. - Vol.67. - P.812-822.

92. Pusch W., Wurmbach J.H., Thiele H.,Kostrzewa M. MALDI-TOF mass spectrometry-based SNP genotyping. // Pharmacogenomics. 2002. - Vol.3. -N.4. - P.537-548.

93. Rapport M.M., Green A.A.,Page I.H. Serum vasoconstrictor, serotonin; chemical inactivation. // J Biol Chem. 1948. - Vol.176. - P.1237-1241.

94. Richards J.G., Saura J., Ulrich J.,DA Prada M. Molecular neuroanatomy of monoamine oxidases in human brainstem. // Psychopharmacology (Berl). -1992. Vol.106 Suppl. - P.21-23.

95. Robinson D.S., Sourkes T.L., Nies A., Harris L.S., Spector S., Bartlett D.L.,Kaye I.S. Monoamine metabolism in human brain. // Arch. Gen. Psychiatry . 1977. - Vol.34 . - P.89-92

96. Sauna Z.E., Kimchi-Sarfaty C., Ambudkar S.V.,Gottesman M.M. Silent polymorphisms speak: how they affect pharmacogenomics and the treatment of cancer. // Cancer Res. 2007. - Vol.67. - P.9609-9612.

97. Schalling D., Asberg M., Edman G.,Oreland L. Markers for vulnerability to psychopathology: temperament traits associated with platelet MAO activity. // Acta Psychiatr Scand. 1987. - Vol.76. - P. 172-182.

98. Sebat J., Lakshmi B., Troge J., Alexander J., Young J., Lundin P., Maner S.,

99. Massa H., Walker M., Chi M., Navin N., Lucito R., Healy J., Hicks J., Ye K., Reiner A., Gilliam T.C., Trask B., Patterson N., Zetterberg A.,Wigler M. Large-scale copy number polymorphism in the human genome. // Science. -2004. Vol.305.-P.525-528.

100. Shih J.C., Chen K.,Ridd M.J. Monoamine oxidase: from genes to behavior. // Annu Rev Neuroscience. 1999. - Vol.22. - P. 197-217.

101. Strobel A., Gutknecht L., Rothe C., Reif A., Mossner R., et al Allelic variation in 5-HT1A receptor expression is associated with anxiety- and depression-related personality traits. // J Neural Transm. 2003. - Vol.110. -N.12. - P.1445-1453.

102. Taylor J.L., Butler J.E., Allen G.M.,Gandevia S.C. Changes in motor cortical excitability during human muscle fatigue. // J Physiol. 1996. -Vol.490 . -N.2. -P.519-528.

103. Thelwell N., Millington S., Solinas A., Booth J.,Brown T. Mode of action and application of Scorpion primers to mutation detection. // Nucleic Acids Res. 2000. - Vol.28. - N.19. - P.3752-3761.

104. Thorpe L.W., Westlund K.N., Kochersperger L.M., Abell C.W.,Denney R.M. Immunocytochemical localization of monoamine oxidases A and B in human peripheral tissues and brain. // J Histochem Cytochem. 1987. -Vol.35. - P.23-32.

105. Traskman L., Asberg M., Bertilsson L.,Sjostrand L. Monoamine metabolites in CSF and suicidal behavior. // Archives of General Psychiatiy. -1981. Vol.38.-P.631-636.

106. Tsai S.J., Hong C.J., Hsu C.C., Cheng C.Y., Liao W.Y., Song H.L.,Lai H.C. Serotonin-2A receptor polymorphism (102T/C) in mood disorders. // Psychiatry Res. 1999. - Vol.87. - N.2-3. - P.233-237.

107. Twarog B.M.,Page I.H. Serotonin content of some mammalian tissues and urine and a method for its determination. // Am J Physiol. 1953. - Vol.175. -P.157-161.

108. Tyagi S.,Kramer F.R. Molecular beacons: probes that fluoresce upon hybridization. // Nat Biotechnol. 1996. - Vol.14. - N.3. - P.303-308.

109. Uusitalo A.L., Valkonen-Korhonen M., Helenius P., Vanninen E., Bergstrom K.A.,Kuikka J.T. Abnormal serotonin reuptake in an overtrained, insomnic and depressed team athlete. // Int J Sports Med. 2004. - Vol.25. -N.2. - P.150-153.

110. Vialli M.,Erspamer V. Ricerche sul secreto delle cellule enterocromaffini. IX Intomo alia natura chimica della sostanza speciflca. // Boll Soc fried Chir Pavia. 1937. - Vol.51. -P.l 111-1116.

111. Von Knorring L., Oreland L.,Winblad B. Personality traits related to monoamine oxidase activity in platelets. // Psychiatry Res. 1984. - Vol.12. -P.l1-26.

112. Walther D.J., Peter J.U., Bashammakh S., Hortnagl H., Voits M., Fink H.,Bader M. Synthesis of serotonin by a second tryptophan hydroxylase isoform. // Science. 2003. - Vol.299. - P.76

113. Walton M.E., Bannerman D.M., Alterescu K.,Rushworth M.F. Functional specialization within medial frontal cortex of the anterior cingulate for evaluating effort-related decisions. // J Neurosci . 2003. - Vol.23. - P.6475-6479

114. Walton M.E., Kennerley S.W., Bannerman D.M., Phillips P.E.,Rushworth M.F. Weighing up the benefits of work: behavioral and neural analyses of effort-related decision making. // Neural Netw . 2006. - Vol.19. - P. 13021314.

115. Warren J.T., Jr. Peacock M.L., Rodriguez L.C.,Fink J.K. An Mspl polymorphism in the hyman serotonin receptor gene (HTR2): detection by DGGE and RFLP analysis. // Hum Mol Genet. 1993. - Vol.2. - P.338.

116. Watson J.D.,Crick F.H. Molecular structure of nucleic acids; a structure for deoxyribose nucleic acid. // Nature. 1953. - Vol.171. - P.737-738.

117. Weicker H.,Struder H.K. Influence of exercise on serotonergic neuromodulation in the brain. // Amino Acids. 2001. - Vol.20. - N.l. - P.35-47.

118. Williamson J.W., Fadel P.J.,Mitchell J.H. New insights into central cardiovascular control during exercise in humans: a central command update. // Exp Physiol. 2006.-Vol.91.-P.51-58.

119. Woo T.H., Patel B.K., Smythe L.D., Norris M.A., Symonds M.L.,Dohnt M.F. Identification of pathogenic Leptospira by TaqMan probe in a LightCycler. // Anal Biochem. 1998. - Vol.256. - N.l. - P.132-134.

120. Xie Z., Lee S.P., O'Dowd B.F.,George S.R. Serotonin 5-HT1B and 5-HT1D receptors form homodimers when expressed alone and heterodimers when co-expressed. // FEBS Lett. 1999. - Vol.456. - N.l. - P.63-67.

121. Yagi Y., Coburn K.L., Estes K.M.,Arruda J.E. Effects of aerobic exercise and gender on visual and auditory P300, reaction time, and accuracy. // European Journal of Applied Physiology. 1999. - Vol.80. - P.402-408.

122. Zifa E.,Fillion G. 5-Hydroxytryptamine receptors.// Pharmacol. Rev. -1992. -Vol.44. -P.401-458.