Взаимосвязь функционального состояния белка теплового шока 27кДа (Hsp27) с уровнем экспрессии Her2/neu в опухолевых клетках при раке молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Богатюк, Мария Вячеславна

• Богатюк, Мария Вячеславна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Богатюк, Мария Вячеславна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Белки теплового шока. Основные представители и их функции

1.1.1 Белки теплового шока и опухолевый процесс

1.1.2 Белок теплового шока 27 кДа (Hsp27)

1.2 Рецептор эпидермального фактора роста Her2/neu

1.2.1 Механизмы регуляции экспрессии Her2/neu рецептора

1.3 Her2/neu-позитивные варианты рака молочной железы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материал исследования

2.2 Методы исследования

2.2.2 Определение амплификации гена erbВ2 в опухолевых клетках РМЖ

2.2.3 Статистическая обработка результатов

2.2.4 Дизайн исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Функциональные особенности Hsp27 в опухолевых клетках разных морфологических структур инвазивной карциномы неспецифического типа молочной железы

3.1.1 Функциональные особенности Hsp27 в опухолевых клетках разных морфологических структур инвазивной карциномы неспецифического

типа молочной железы

3.1.2 Функциональные особенности внутриклеточного Hsp27 при инвазивной карциноме неспецифического типа молочной железы при различных молекулярно -генетических типах РМЖ

3.1.3 Функциональные особенности Hsp27 в опухолевых клетках разных морфологических структур инвазивной карциномы неспецифического

типа молочной железы с учетом молекулярно -генетического типа опухоли

3.2 Функциональные особенности №р27 при позитивной экспрессии рецептора Нег2/пеи и отрицательной амплификации гена егЬВ2 в опухолевых

клетках инвазивной карциномы неспецифического типа

3.3 Экспрессия №р27 в клетках рака молочной железы при «полисомии 17 хромосомы» в группе диссонанса негативной амплификации гена егЬБ2 и позитивной презентации рецептора Иег2/пеи

3.4 Оценка взаимосвязи функционального состояния №р27 с уровнем экспрессии рецепторов к половым гормонам (ER, PR) и пролиферативной активностью опухоли (К-67) в зависимости от Нег2/пеи статуса рака молочной железы

3.5 Связь различных вариантов сочетания функциональной активности шаперона №р27 и Нег2/пеи статуса с лимфогенным метастазированием при раке молочной железы

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Взаимосвязь функционального состояния белка теплового шока 27кДа (Hsp27) с уровнем экспрессии Her2/neu в опухолевых клетках при раке молочной железы»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Рак молочной железы (РМЖ) устойчиво занимает лидирующие позиции в структуре заболеваемости (25,1% от всех злокачественных опухолей) и смертности (14,7% смертей от злокачественных опухолей) среди женского населения во всём мире. По данным Международного агентства по изучению рака IARC (International Agency for Research on Cancer) в мире ежегодно регистрируется более 1,38 млн. случаев РМЖ и погибает около 458 тыс. женщин. Показатели заболеваемости РМЖ в мире в течение последних 30 лет увеличились, что связано с различными социально -экономическими причинами (абсолютный рост заболеваемости) и улучшением скрининговой диагностики (относительный рост заболеваемости). Данное заболевание часто встречается не только у пожилых женщин, но и у лиц трудоспособного возраста (от 40-60 лет). В Российской Федерации РМЖ является также частым заболеванием (23,7% от всех злокачественных опухолей) и ведущей причиной смертности у женщин (17,8% смертей от злокачественных опухолей) [20,117,128].

В настоящее время для оценки особенностей клинического течения, возможного исхода заболевания и выбора адекватной тактики лечения помимо описания клинико-морфологических характеристик (возраст, размер первичного опухолевого узла, гистологический тип, степень злокачественности и др.) оценивают молекулярно -биологические свойства опухоли. В 2000 г. Perou C.M. и соавторы с помощью микрочипового метода и применения кластерного анализа выделили несколько экспрессионных паттернов РМЖ. В соответствии с уровнем экспрессии рецепторов к стероидным гормонам (к эстрогенам (ER), к прогестерону (PR)), рецептора фактора роста 2 типа (Her2/neu) и маркера пролиферации (Ki-67) в опухолевых клетках РМЖ авторы разделили все карциномы на следующие молекулярные типы: люминальный А (ER+ и/или PR+, Her2/neu-, Ki-67 (<20%)), люминальный В (1 подтип: ER+ и/или PR+, Her2/neu-, Ki-67 (>20%); 2 подтип: ER+ и/или PR+, Her2/neu+, уровень Ki-67 не имеет значения);

трижды-негативный (ER-, PR-, Her2/neu-), Нег2/пеи-позитивный (ER-, PR-, Her2/neu+) [129,257,326,333].

Таким образом, позитивная экспрессия Her2/neu характерна для второго подтипа люминального В рака и для рака с экспрессией Her2/neu. Люминальный В при РМЖ встречается в 14-18% случаев, является эстроген-зависимой опухолью. Обнаруживается у более молодых больных. В сравнении с люминальным А, чаще сопровождается метастатическим поражением лимфатических узлов и рецидивированием. Эти новообразования чаще являются устойчивыми к химио- и гормональной терапии, но чувствительны к транстузумабу в случаях с позитивной экспрессией Her2/neu [74,149,226,286,333].

Her2/neu-позитивный РМЖ встречается в 8-15% случаев. При иммуногистохимическом исследовании определяется негативная экспрессия рецепторов к половым гормонам (ER, PR), позитивная экспрессия Her2/neu, высокий пролиферативный индекс (экспрессия Ki-67 более 20%). Клинически для таких опухолей характерен большой размер, частое вовлечение в метастатический процесс лимфатических узлов, низкие показатели общей выживаемости. Для этой группы опухолей эффективно назначение транстузумаба в адъювантном режиме. Опухоли этой группы не чувствительны к гормонотерапии [74,149,226,319].

Her2/neu (human epidermal growth factor receptor 2) - продукт онкогена erbB2, тирозинкиназный рецептор, представитель семейства рецепторов эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor, EGFR). Стимуляция данного рецептора приводит к активации сигнальных путей запускающих транскрипционные механизмы пролиферации, роста, ангиогенеза, метастазирования и выживания опухолевых клеток [130,232,257].

Наличие позитивной экспрессии Her2/neu на поверхности опухолевых клеток предопределяет специфичность к проведению таргетной терапии (трастузумаб, лапатиниб и др.). Общепринятым методом оценки чувствительности к таргетной терапии является иммуногистохимическое исследование (ИГХ) и определение амплификации гена erbB2 методом гибридизации in situ (fluorescence in situ hybridization, FISH). В настоящее время принят алгоритм Her2/neu-тестирования

(герцепт-тест) при РМЖ. На первом этапе экспрессию Her2/neu на мембране опухолевых клеток оценивают ИГХ реакцией по балльной системе (0, 1+, 2+, 3+). Опухоли со статусом (0 и 1+) считаются негативными и не подлежат лечению герцептином, (2+) - неопределенный результат, требующий проведения исследования амплификации гена erbB2, и (3+) - позитивные опухоли, подлежащие лечению герцептином. На втором этапе проводится исследование FISH-методом всех случаев со статусом (2+). При наличии амплификации erbB2 опухоли считаются позитивными и подлежат лечению герцептином [158,347].

В подавляющем большинстве случаев причиной экспрессии белка (3+) является амплификация гена erbB2. Однако результаты крупных исследований показали, что при умеренной экспрессии Her2/neu (2+) в части случаев (от 12 до 24%) проведение FISH-анализа также позволяет выявить амплификацию гена. Вместе с тем показано, что в группе больных, имевших повышенную экспрессию Her2/neu (2+) или (3+), но FISH-отрицательных, частота объективного эффекта терапии была равна нулю. На сегодняшний день молекулярные механизмы диссонанса экспрессии Her2/neu при отрицательной амплификации гена erbB2 остаются до конца не изученными [142,222,242,284,290].

Данный феномен может быть обусловлен тем, что уровень экспрессии Her2/neu зависит не только от количества копий гена erbB2, но и от интенсивности процессов транскрипции, трансляции, скорости деградации и регуляции презентации рецептора на поверхности клеток. Столь же недостаточно изученными являются особенности экспрессии Her2/neu при полисомии 17 хромосомы, наблюдаемой в части случаев при экспрессии Her2/neu на уровне (2+) [118,242].

В качестве потенциальных причин диссонанса экспрессии Her2/neu при негативной амплификации гена erbB2 могут быть белки теплового шока (heat shock proteins, Hsp), находящиеся в разном функциональном состоянии. Основными функциями Hsp, как молекулярных шаперонов, является фолдинг белков (связывание новообразующихся белков, контроль корректного формирования их третичной структуры), в том числе онкобелков (Her2/neu, myc,

P53, bFGF, Ras), рефолдинг (восстановление структуры белка после воздействия неблагоприятного фактора) и мисфолдинг (связывание неправильно свернутых протеинов для защиты клеток от образования агрегатов, например, в результате мутации гена P53). Hsp выполняют в клетке разнообразные функции. Они участвуют в регуляции процесса апоптоза, пролиферации, дифференцировки, эпителиально-мезенхимального перехода и др. [6,7,10,11,12,13,18,31,170,177, 296,307,344].

Одним из представителей Hsp является белок теплового шока 27 кДа (Hsp27), который ранее был изучен как p29, srp27 и р24 [83]. Спектр его белков-субстратов достаточно широк и включает в себя рецепторы (Her2/neu, ERß, AR, CD10), белки цитоскелета (F-актин, ламин, тубулин), ферменты (Akt, Г-6-ФДГ, каспаза-3, каспаза-8, IKKb, PKCd, PKCa, MMP, урокиназа), факторы транскрипции (STAT, HSF1, GATA-1, Snail) и т.д. Как молекулярный шаперон он может участвовать в фолдинге и рефолдинге белка Her2/neu. Hsp27 конститутивно экспрессируются на низком уровне в физиологических условиях в нетрансформированных клетках и повышенном в опухолевых клетках (РМЖ, рак предстательной железы рак легкого, рак желудка, рак печени, плоскоклеточный рак гортани и т.д.) [88,113,168,314,317].

В настоящее время существуют противоречивые данные о прогностической значимости шаперона Hsp27, как молекулярного маркера РМЖ [127,134,152,317].

Известно, что экспрессия Hsp27 наблюдается при Her2/neu-позитивных вариантах РМЖ [361]. Hsp27, выполняя функцию молекулярного шаперона, может участвовать в стабилизации Her2/neu рецептора. Предполагается, что данная взаимосвязь Her2/neu-Hsp27 является одним из механизмов, лежащих в основе отсутствия терапевтического эффекта герцептина при Her2/neu-позитивных вариантах РМЖ. Так, в эксперименте на клетках РМЖ ингибирование Hsp27 потенцирует эффект герцептина, приводит к снижению уровня экспрессии Her2/neu и подавлению пролиферативной активности [176].

Hsp27 может быть локализован как в ядре, так и в цитоплазме, но до сих пор остается открытым вопрос какова роль варианта внутриклеточной локализации

Hsp27 в экспрессии и функциональном состоянии Her2/neu, и какое это может иметь клиническое значение.

Важную роль в регуляции активности шаперона Hsp27 играет его фосфорилированный статус, который обуславливает его олигомеризацию, связывание Hsp27 с белками-субстратами и как следствие реализацию внутриклеточных процессов, в том числе устойчивости к стрессу, пролиферации, дифференцировки и апоптотической гибели клеток [32,34,268]. Horman S. и др. показали, что изменение фосфорилированного статуса Hsp27 ассоциировано с модуляцией роста и дифференцировкой MCF-7 клеток РМЖ, а увеличение фосфорилированной формы Hsp27 не связано с реализацией апоптоза данных клеток [153]. Также показано, что ингибирование фосфорилирования Hsp27 приводит к блокированию миграции и инвазии опухолевых клеток линии MDA-MB-231 [295]. Casado P. и др. на клеточной линии MCF-7 выявили, что противоопухолевый препарат винкристин вызывает увеличение фосфорилированной формы Hsp27 в клетках РМЖ, что может иметь важное значение в регулировании миграции клеток и химиорезистентности [69].

Al-Madhoun A.S. и др. показали, что фосфорилированная форма Hsp27 в цитоплазме клеток (перинуклеарной зоне) через N-терминальный домен связывает рецептор к эстрогену в (ERP) [27]. При этом гиперэкспрессия Hsp27 подавляет 170-эстрадиол-опосредованную транскрипцию генов. Таким образом, предполагается, что Hsp27 является корепрессором сигналов эстрогена [228].

Следует отметить, что большую часть (до 80%) всех гистологических типов РМЖ составляет инвазивная карцинома неспецифического типа (ИКНТ), характеризующаяся выраженной морфологической гетерогенностью. В выполненных ранее нашим коллективом исследованиях продемонстрировано, что инфильтративный компонент ИКНТ характеризуется гетерогенностью морфологического строения. Показано, что пять разных типов структур (альвеолярные, тубулярные, трабекулярные, солидные и дискретные группы клеток) имеют молекулярно-генетические различия, связанные с прогнозом заболевания и чувствительностью к терапии [1,3,5,16,97,124,203,358,359]. В связи

с этим данные обстоятельства следует учитывать и при оценке экспрессии №р27 в опухолевых клетках.

Можно предположить, что внутриклеточная локализация и фосфорилированный статус №р27 в опухолевых клетках РМЖ будет определять особенности экспрессии, транскрипции, трансляции и презентации его белков -субстратов, в частности, Иег2/пеи.

Таким образом, исследование взаимосвязи фосфорилированного статуса и внутриклеточной локализации №р27 с уровнем экспрессии рецептора Нег2/пеи и амплификации гена егЬБ2 в опухолевых клетках РМЖ, а также с клинико -морфологическими параметрами опухоли вскроют фундаментальные аспекты явления диссонанса экспрессии белка и амплификации гена егЬБ2. Это позволит представить более полное понимание предикторной значимости данного шаперона при РМЖ. Кроме того, будет сделан очередной шаг в изучении внутриопухолевой гетерогенности инвазивной карциномы неспецифического типа.

Цель исследования

Изучить особенности экспрессии и фосфорилированного состояния молекулярного шаперона №р27 при различных вариантах Иег2/пеи статуса инвазивной карциномы неспецифического типа молочной железы.

Задачи исследования

1. Проанализировать особенности экспрессии фосфорилированных и нефосфорилированных форм шаперона №р27 в опухолевых клетках разных морфологических структур инфильтративного компонента инвазивной карциномы неспецифического типа с учетом молекулярно -генетических типов рака молочной железы.

2. Провести оценку взаимосвязи функционального состояния №р27 с уровнем экспрессии рецепторов к эстрогенам, прогестерону и пролиферативной активностью опухоли (Кь67) в зависимости от Нег2/пеи статуса инвазивной карциномы неспецифического типа молочной железы.

3. Оценить особенности экспрессии шаперона №р27 в группе с Нег2/пеи-положительным и Нег2/пеи-отрицательным статусом рака молочной железы, а также в группе с наличием диссонанса амплификации гена егЬВ2 и презентации рецептора Нег2/пеи на мембране опухолевых клеток.

4. Определить экспрессию шаперона №р27 в клетках рака молочной железы при диссонансе амплификации гена егЬВ2 и презентации Нег2/пеи на мембране с учетом наличия «полисомии 17 хромосомы».

5. Изучить связь различных вариантов сочетания функциональной активности шаперона №р27 и Нег2/пеи статуса с состоянием репродуктивной функции и лимфогенным метастазированием при раке молочной железы.

Научная новизна

Получены оригинальные данные о роли внутриклеточной локализации и фосфорилированного статуса №р27 в феномене диссонанса амплификации гена егЬВ2 и презентации Нег2/пеи на мембране клеток РМЖ.

Впервые обнаружено, что в опухолях инвазивной карциномы неспецифического типа молочной железы с экспрессией Нег2/пеи на мембране при отсутствии амплификации гена егЬВ2, в цитоплазме опухолевых клеток наблюдается высокий уровень содержания нефосфорированной формы №р27 (Нвр27-Ц), что также характерно для опухолей с Нег2/пеи-позитивным статусом. Кроме того, при неамплифицированной экспрессии Нег2/пеи по сравнению с Нег2/пеи-негативными и Нег2/пеи-позитивными опухолями определяется низкий уровень фосфорилированных форм №р27 (р -№р27) в цитоплазме опухолевых клеток.

Впервые показано, что «полисомия 17 хромосомы», низкий уровень фосфорилированной формы №р27 (р -№р27) в цитоплазме и отсутствие его в ядре связаны с экспрессией рецептора Нег2/пеи на мембране опухолевых клеток инвазивной карциномы неспецифического типа молочной железы при отсутствии амплификации гена егЬВ2 в опухолевых клетках.

Впервые установлено, что наличие фосфорилированной формы молекулярного шаперона №р27 в ядре и цитоплазме опухолевых клеток инвазивной карциномы неспецифического типа молочной железы имеет прямую корреляционную связь с кластерным типом амплификации гена егЬВ2.

Получены принципиально новые результаты, показывающие особенности содержания фосфорилированных и нефосфорилированных форм шаперона №р27 в опухолевых клетках, особенности их внутриклеточной локализации при различных молекулярно -генетических типах РМЖ с учетом внутриопухолевой гетерогенности. В группе больных с сохраненной менструальной функцией молекулярный шаперон имеет высокий уровень фосфорилирования как в ядре, так и цитоплазме в опухолевых клетках альвеолярных, солидных и дискретных групп клеток, по сравнению с локализацией в трабекулярных и тубулярных структурах инфильтративного компонента инвазивной карциномы неспецифического типа молочной железы.

Впервые установлено, что у пациенток с сохраненной менструальной функцией, опухоли с трижды негативным типом имеют относительно низкий уровень экспрессии №р27 в отличие от люминального В2 и Нег2/пеи-позитивного молекулярно-генетического типа РМЖ.

Получены новые данные о взаимосвязи фосфорилированного статуса и внутриклеточной локализации №р27 с уровнем экспрессии рецепторов к половым гормонам. В опухолевых клетках инвазивной карциномы неспецифического типа независимо от молекулярно -генетического типа ядерная фосфорилированная и нефосфорилированная форма №р27 взаимосвязана с низким уровнем экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону.

Впервые показано, что в опухолевых клетках инвазивной карциномы неспецифического типа молочной железы с Нег2/пеи-позитивным и Нег2/пеи-негативным статусом ядерная фосфорилированная и нефосфорилированная форма №р27 ассоциирована с лимфогенным метастазированием. При феномене диссонанса экспрессии Нег2/пеи (экспрессии 3+/2+ Нег2/пеи на мембране при отрицательной амплификации гена егЬВ2), уровень нефосфорилированной формы

№р27 в цитоплазме позитивно коррелирует с количеством пораженных метастазами лимфоузлов.

Представлены новые методологические подходы оценки экспрессии шаперона (коэффициент внутриклеточного распределения, коэффициент

фосфорилирования), которые позволили в значительной степени повысить информативность характеристики функционального состояния №р27.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные результаты расширили фундаментальные представления о связи №р27 с экспрессией Нег2/пеи в опухолевых клетках РМЖ. Установление наличия прямой связи фосфорилированной формы №р27 с уровнем амплификации гена егЬВ2 может быть полезным в понимании этиологии генетической нестабильности, возникновения различных молекулярно-генетических типов РМЖ.

Предложены новые методологические подходы оценки экспрессии №р27 в опухолевых клетках (коэффициент внутриклеточного распределения, коэффициент фосфорилирования). Данные коэффициенты более четко отражают различные функциональные состояния опухолевых клеток, чем классическая оценка экспрессии шаперона только в цитоплазме. Данный подход способствует получению новых фундаментальных знаний о молекулярных шаперонах и функциональных состояниях опухолевых клеток.

Оценка экспрессии №р27 в опухолевых клетках может быть использована в качестве предсказательного маркера лимфогенного метастазирования РМЖ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Феномен диссонанса экспрессии Нег2/пеи на мембране опухолевых клеток при отсутствии амплификации гена егЬВ2 взаимосвязан с функциональным состоянием молекулярного шаперона №р27 и «полисомией 17 хромосомы».

2. Фосфорилированные и нефосфорилированные формы №р27 имеют гетерогенный характер экспрессии при РМЖ. Функциональные изменения

№р27 связаны с уровнем экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону опухолевых клеток ИКНТ.

3. Применение коэффициента внутриклеточного распределения (ядро/цитоплазма) и коэффициента фосфорилирования №р27 позволяет более детально оценить особенности экспрессии молекулярного шаперона, нежели его простая оценка только в цитоплазме, и выявить тем самым различия в функциональном состоянии опухолевых клеток ИКНТ.

4. Ядерная экспрессия №р27 ассоциирована с лимфогенным метастазированием РМЖ.

Апробация работы

Основные положении и результаты научных исследований доложены и обсуждены на всероссийской конференции молодых ученых-онкологов «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии», посвященная памяти академика РАМН Н.В. Васильева (Томск, 25 апреля 2014 г.); на международной конференции «Фундаментальные исследования» (Москва, 1322 апреля 2014 г.); на IV научно -практической конференции с международным участием «Естественные науки достижения нового века» (Тюмень, 27-28 августа 2014 г.); на VIII съезде онкологов и радиологов СНГ и Евразии «Диагностика, лечение и реконструктивная хирургия рака молочной железы» (Казань, 16-18 сентября 2014 г.); на III международной научно -практической конференции «Современные тенденции в фундаментальных и прикладных исследованиях» (Рязань, 30 июня 2015 г.); на всероссийской конференции молодых ученых -онкологов, посвященной памяти академика РАМН Н.В. Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии», проведенной в рамках III форума молодых ученых U-NOVUS (Томск, 13 мая 2016 г.); на IV открытой научно-практической конференции врачей «Современные вопросы оказания медицинской помощи» (Междуреченск, 27 мая 2016 г.).

В работе приводятся результаты исследований, поддержанных Советом по грантам при Президенте РФ для поддержки молодых докторов наук по проблеме

«Разработка новых подходов к прогнозированию течения и эффективности терапии онкологических заболеваний (рак молочной железы, плоскоклеточный рак гортани и гортаноглотки) на основе использования шаперонов в качестве молекулярных маркеров» (№ МД-168.2014.7).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, из них 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК отражающих основные положения диссертации, 3 статьи в зарубежных журналах, 8 тезисных работ в материалах региональных, всероссийских и международных съездов и конференций, оформлена 1 база данных и получен 1 патент.

Внедрение результатов исследования Результаты исследования внедрены в работу отделения патанатомии и цитологии НИИ онкологии Томского НИМЦ и используются в учебном процессе на кафедре биохимии и молекулярной биологии с курсом клинической лабораторной диагностики ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет».

Личный вклад автора Личный вклад автора состоит в непосредственном участии в составлении электронной базы данных, в проведении морфологических методов исследования, в статистической обработке и интерпретации полученных результатов, а также подготовке научных публикаций и информационно -патентного поиска.

Объем и структура диссертации Диссертационная работа изложена на 186 странице машинописного текста и состоит из введения, трех разделов, обсуждения результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка литературы, который включает 371 источников, из них 20 отечественных и 351 иностранных. Работа иллюстрирована 85 таблицами и 29 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Белки теплового шока. Основные представители и их функции При воздействии на клетки организма различными физическими, химическими и другой природы факторами, чаще всего повреждаются белки - нарушается их структура и функциональная активность. Поэтому для защиты от стрессовых воздействий в клетках существуют специфические белки, основной функцией которых является связывание внутриклеточных протеинов для достижения их функциональной конформации. В связи с этим, такую функцию стали называть шаперонной, а белки, участвующие в данных процессах, отнесли к классу молекулярных шаперонов (от фр. chaperon - компаньонка) [197].

Молекулярные шапероны представляют класс белков, в который входит большое семейство белков теплового шока (heat shock protein, Hsp). Изучение Hsp началось в одной из итальянских лабораторий (1962 г.), когда случайно установили высокую температуру в инкубаторе с плодовыми мушками Drosophila melanogaster. Затем при исследовании хромосом из слюнных желез мушек, генетик Ritossa F. обнаружил изменения, связанные с набуханием некоторых участков хромосом. Данное явление получило название «ответа на тепловой шок», а индуцируемые протеины были названы белками теплового шока. В настоящее время Hsp обозначают белками стресса, так как содержание Hsp в ответ на воздействие различных неблагоприятных факторов может достигать 10 -20 % от всех растворимых цитоплазматических протеинов [234,274].

Биологические функции Hsp заключаются в связывании новосинтезированных белков и корректном формировании их третичной структуры (фолдинг). Hsp восстанавливают структуру поврежденных и денатурированных белков (рефолдинг), связывают неправильно свернутые протеины (мисфолдинг), участвуют в конформационном ремоделировании белковых агрегатов (анфолдазная активность) и реализуют посттрансляционную их репарацию (протеосомальная деградация) [143,171,246,271,280]. Предполагается, что Hsp в процессе эволюции приобрели дополнительные «экстрашаперонные» функции, к

которым относятся дифференцировка клеток [95], экспрессия генов [180], репарация ДНК [254], сигнальная трансдукция [178], транспортировка белковых молекул через мембраны митохондрий и ядерную оболочку [52,178], регуляция запрограммированной клеточной гибели [170,179,313], окислительно -восстановительного состояния клетки [103], клеточного старения [321], иммунной системы [67,293] и канцерогенеза [65,81,169,353]. Hsp специфически связываются с поверхностными структурами антигенпрезентирующих клеток, подвергаются эндоцитозу и представлению иммуногенного пептида в ассоциации с МНС-1 цитотоксическим Т-лимфоцитам, что позволяет использовать их в создании вакцин для лечения, профилактики инфекционных и онкологических заболеваний [61,366].

В настоящее время известно более 100 различных Hsp. Все Hsp классифицируют по молекулярной массе: 100 кДа (Hsp 100), 90 кДа (Hsp90), 70 кДа (Hsp70), 60 кДа (Hsp60), 40 кДа (Hsp40), 10 кДа (Hsp 10) и малые Hsp (small heat shock protein, sHsp) от 12 до 43 кДа. При этом Hsp 10 и Hsp40 функционально выделяют в группу ко-шаперонов (Hsp40 регулирует активность Hsp70, а Hsp10 образует комплекс с Hsp60) [54,57]. Данные белки также группируют в зависимости от АТФ-азной активности, которой обладают «фолдазы» (Hsp100, Hsp90, Hsp70 и Hsp60), и не имеют «холдазы» (sHsps) [63,64,144,177]. В 2009 г. была предложена номенклатура Hsp основанная на названии их генов: HSPE1, HSPB1, DNAJ, HSPD1, HSPA1A, HSPC1, HSPH (таблица 1) [169,174].

Таблица 1 - Классификация Hsp

1. Классификация Hsp по молекулярной массе_

• высокомолекулярные 110-100 кДа (ClpAp, ClpBp, ClpXp, Hsp104e)_

• 90 кДа (HtpGP, Hsp83e, Hsp89e, Hsp90e)_

• 70 кДа (DnaKp, Hsp70-1ae, Hsp70-1be, Hsp-1te, Hsp70-2e, Hsp70-5e, Hsp70-6e, Hsc70e, Hsp70-9e)_

• 60 кДа (GroELp, Hsp60e, TriCe)_

• 40 кДа (DnasJp, Hsp40e)*_

• 12-43 кДа (Hsp16.3p, IbpA/IbpBp, CRYAAe, CRYABe, Hsp27e, HSPB2e, HSPB3e, _HSPB4e (аА-кристаллин), HSPB5e (аВ-кристаллин), HSPB6e, HSPB8e)_

• 10 кДа (GroESp, Hsp10e)*_

Продолжение таблицы 1

2. Классификация Hsp по АТФ-азной активности

«фолдазы» (Hsp100, Hsp90, Hsp70, Hsp60)

«холдазы» (sHsps)

3. Классификация Hsp по названию генов

HSPA (Hsp70)

HSPB (sHsp)

HSPC (Hsp90)

HSPD (Hsp60)

HSPE (Hsp10)

HSPH (HSP100)

DNAJ (Hsp40)

Примечание - p - представители Hsp у прокариот; e - представители Hsp у эукариот; * - ко -шапероны

Нарушение механизма регуляции экспрессии Hsp является причиной многих патологических состояний. Угнетение синтеза Hsp инициирует аккумуляцию агрегатов из неправильно свернутых или частично денатурированных белков, что лежит в основе патогенеза некоторых нейродегенеративных заболеваний (болезнь Паркинсона, Альцгеймера, Хантингтона) [238]. В случае мутаций Hsp, все заболевания объединены в группу «шаперонопатии» (наследственная спастическая параплегия, моторно-сенсорная невропатия Шарко-Мари-Тута, дилатационная кардиомиопатия, мышечная дистрофия, врожденные катаракты) [214,215]. Патологические процессы, в которых Hsp сопутствуют развитию заболевания, относят в группу «шаперонопатии по-ошибки» (опухолевая трансфорация, аутоиммунные заболевания) [214,215]. Патогенез некоторых аутоиммунных заболеваний связан с феноменом «молекулярной мимикрии» между человеческими и бактериальными Hsp (ревматоидный артрит, атеросклероз, болезнь Эрба-Гольдфлама) [120,214,216,360]. Например, у женщин с хламидийной инфекцией, несмотря на видовую специфичность хламидийного Hsp60 (Chsp60), на раннем этапе беременности антитела к Chsp60 распознают человеческий Hsp60 на поверхности децидуальных и эмбриональных клеток. Данная аутоиммунологическая реакция приводит к прямым нарушениям плода и плодной оболочки с формированием хронической невынашиваемости и бесплодия [208].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Богатюк, Мария Вячеславна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Берштейн, Л.М. Гормональный канцерогенез / Л.М.Берштейн // Природа. -

2000. - 3. - С.1-9.

2. Вторушин, С.В. Морфологические особенности рака молочной железы при возникновении рецидивов заболевания у больных с разным состоянием менструальной функции / С.В. Вторушин, М.В. Завьялова, В.М. Перельмутер,

A.В. Дорошенко [и др.] // Сибирский онкологический журнал. 2010. -№1(37). - С.41-44.

3. Геращенко, Т.С. Внутриопухолевая гетерогенность: природа и биологическое значение / Т.С. Геращенко, Е.В. Денисов, Н.В. Литвяков, М.В. Завьялова [и др.] // Биохимия. - 2013. - №78(11). - С.1531-1549.

4. Завалишина, Л.Э. Особенности амплификации генов на длинном плече 17-й хромосомы в различных молекулярно -генетических подтипах рака молочной железы / Н.В. Данилова, А.Э. Мационис, И.А. Павленко // Архив патологии. - 2014. - №2. - С.8-12.

5. Завьялова, М.В., Зависимость лимфогенного метастазирования от морфологического строения первичного опухолевого узла при уницентрическом инфильтрирующем протоковом раке молочной железы у больных с разным состоянием менструальной функции / М.В. Завьялова,

B.М. Перельмутер, Е.М. Слонимская, С.В. Вторушин // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - №3 (27). - С.5-9.

6. Кайгородова Е.В., Рязанцева Н.В., Новицкий В.В. Апоптоз и белки теплового шока. Томск: Изд-во «Печатная мануфактура», 2012. - 180 с.

7. Кайгородова, Б.В. Молекулярные механизмы регуляторного влияния белков теплового шока на апоптоз опухолевых клеток автореф. дис. ... д. мед. наук: 14.03.03 / Кайгородова Евгения Викторовна. - Томск., 2012. - 44 с.

8. Кайгородова, Е.В. Белок теплового шока 90 - модулятор Т№а-индуцированного апоптоза опухолевых клеток линии 1игка1 /Кайгородова Е.В., Рязанцева Н.В., Новицкий В.В., Марошкина А Н. [и др.] // Вестник РАМН . - 2011. - Т.11, № 8. - С.3-7

9. Кайгородова, Е.В. Взаимосвязь экспрессии белка теплового шока 90 кДа и рецептора прогестерона в опухолевых клетках рака молочной железы / Е.В. Кайгородова, М.В. Богатюк, М.В. Завьялова, В.М. Перельмутер // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. -2015. - №9(часть 2). - С.275-278.

10. Кайгородова, Е.В. Молекулярные механизмы регуляторного влияния белка теплового шока 27 кДа на апоптоз опухолевых клеток Бюллетень сибирской медицины. - 2011. - Т.10. - № 4. - С. 65-70.

11.Кайгородова, Е.В. Роль белка теплового шока 90 в регуляции апоптоза опухолевых клеток / Е.В. Кайгородова, Н.В. Рязанцева, В.В. Новицкий, М.В. Белкина [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2010. - Т. 150. - № 10. - С.424-426.

12. Климова, М.В. Молекулярные механизмы влияния белков теплового шока №р27 и №р90 на рецепторный путь апоптоза опухолевых клеток: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.03.03, 03.03.04 / Климова Марина Викторовна. -Томск., 2012. - 24 с.

13. Марошкина, А.Н. Роль белков теплового шока №р90 и №р27 в дизрегуляции митохондриального пути апоптоза опухолевых клеток: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.03.03, 03.03.04 / Марошкина Анна Николаевна. - Томск., 2012. - 23 с.

14.Матчук, О.Н. Высокий радиационно-индуцированный уровень белков теплового шока с молекулярной массой 27 и 70 кДа - характерная особенность радиорезистентных клеток БР в культуре рака молочной железы линии МСБ-7 / О.Н. Матчук, И.А. Замулаева // Радиационная биология.Радиоэкология. - 2016. - №4. - С.382-388.

15.Носарева, О.Л. Нрушение экспрессии мРНК №р27 и убиквитина как механизма ускользания опухолевых клеток линии 1ика от апоптоза / О.Л. Носарева, Е.А. Степовая, Н.В. Рязанцева, Е.В. Закирова [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2015. - Т.14. - №1. - С.66-72.

16. Перельмутер, В.М. Взаимосвязь морфологической гетерогенности

инфильтрирующего протокового рака молочной железы с различными формами опухолевой прогрессии / В.М. Перельмутер, М.В. Завьялова, С.В. Вторушин, Е.М. Слонимская [и др.] // Сибирский онкологический журнал -2007. - №3(23). - С.58-63.

17.Петров, С.В. Иммуногистохимическая диагностика опухолей щитовидной железы, матки, яичников, яичек. В кн.: Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. Казань, РИЦ «Титул»; 2000. с. 72.

18. Попков В.М., Барсуков В.Ю., Чеснокова Н.П., Ледванов М.Ю. Активация липопероксидации как ведущий патогенетический фактор развития типовых патологических процессов и заболеваний различной этиологии. Саратов: Издательство СГМУ 2013; 366.

19.Рязанцева, Н.В. Молекулярные участники рецепторного пути регуляции апоптоза в опухолевых и нормальных лимфоцитах в условиях ингибирования белка теплового шока 90 in vitro / Н.В. Рязанцева, Е.В. Кайгородова, В.В. Новицкий, М.В. Белкина [и др.] // Сибирский онкологический журнал. -2011. - №2. - С.52-56.

20. Федоров, В.Э. Характеристика распространенности рака молочной железы за рубежом (обзор литературы) / В.Э. Федоров, М. Ласкано, М.Ю. Чебуркаева // Международный научно-исследовательский журнал. - 2016. - №4(46). -Часть 5. - С. 138-141.

21.Abrahao-Machado, L.F. HER2 testing in gastric cancer: An update / L.F. Abrahao-Machado, C. Scapulatempo-Neto // World J Gastroenterol. - 2016. - Vol.22(19). -P.4619-4625.

22. Acunzo, J. Small heat shock proteins HSP27 (HspB1), aB-crystallin (HspB5) and HSP22 (HspB8) as regulators of cell death / J. Acunzo, M. Katsogiannou, P. Rocchi // Int J Biochem Cell Biol. - 2012. - Vol.44(10). - P.1622-1631.

23.Agarwal, M. Inhibition of telomerase activity enhances hyperthermia-mediated radiosensitization / M. Agarwal, S. Pandita, C.R. Hunt, A. Gupta [et al.] // Cancer Res. - 2008. - Vol.68(9). -P.3370-3378.

24.Ahmed, T. Role of HSP27 and reduced glutathione in modulating malathion-induced apoptosis of human peripheral blood mononuclear cells: ameliorating effect of N-acetylcysteine and curcumin / T. Ahmed, A.K. Tripathi, S.G. Suke, V. Kumar [et al.] // Toxicol In Vitro. - 2009. - Vol.23(7). - P.1319-1325.

25. Albertson, D.G. Gene amplification in cancer. TRENDS in Genetics. - 2006. -Vol.22(8). - P.447-455.

26.Alexandrova, E.M. Mutant p53 - heat shock response oncogenic cooperation: a new mechanism of cancer cell survival / E.M. Alexandrova, N.D. Marchenko // Front Endocrinol (Lausanne). - 2015. - Vol.6. - P.53.

27.Al-Madhoun, A.S. The interaction and cellular localization of HSP27 and ERbeta are modulated by 17beta-estradiol and HSP27 phosphorylation / A.S. Al-Madhoun, Y.X. Chen, L. Haidari, K. Rayner [et al.] // Mol Cell Endocrinol. - 2007. -Vol.270(1-2). - P.33-42.

28.Aloy, M.T. Protective role of Hsp27 protein against gamma radiation-induced apoptosis and radiosensitization effects of Hsp27 gene silencing in different human tumor cells / M.T. Aloy, E. Hadchity, C. Bionda, C. Diaz-Latoud [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2008. - Vol. 70(2). - P.543-553.

29.Andrieu, C. Heat shock protein 27 confers resistance to androgen ablation and chemotherapy in prostate cancer cells through eIF4E / C. Andrieu, D. Taieb, V. Baylot, S. Ettinger [et al.] // Oncogene. - 2010. - Vol.29(13). - P.1883-1896.

30.Antoon, J.W. Inhibition of p38-MAPK alters SRC coactivation and estrogen receptor phosphorylation / J.W. Antoon, M.R. Bratton, L.M. Guillot, S. Wadsworth [et al.] // Cancer Biol Ther. - 2012. - Vol.13(11). - P.1026-1033.

31.Arrigo, A.P. Hsp27 (HspB1) and alphaB-crystallin (HspB5) as therapeutic targets / A.P. Arrigo, S. Simon, B. Gibert, C. Kretz-Remy [et al.] // FEBS Lett. - 2007. -Vol. 581(19). - P.3665-3674.

32.Arrigo, A.P. HspB1 dynamic phospho-oligomeric structure dependent interactome as cancer therapeutic target / A.P. Arrigo, B. Gibert // Curr Mol Med. - 2012. -Vol. 12(9). - P. 1151-1163.

33.Arrigo, A.P. Human small heat shock proteins: protein interactomes of homo- and

hetero-oligomeric complexes: an update / A.P. Arrigo // FEBS Lett. - 2013. -Vol.587(13). - P.1959-1969.

34.Arrigo, P.A. Mammalian HspBl (Hsp27) is a molecular sensor linked to the physiology and environment of the cell / P.A. Arrigo // Cell Stress and Chaperones. - 2017. - DOI: 10.1007/s 12192-017-0765-1.

35.Asea, A.S. HSP70 stimulates cytokine production through a CD14-dependant pathway, demonstrating its dual role as a chaperone and cytokine / A. Asea, S.K. Kraeft, E.A. Kurt-Jones, M.A. Stevenson [et al.] // Nat Med. -2000.- Vol. 6(4).-P.435-442.

36.Bachelot, T. Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE): a single-group phase 2 study / T. Bachelot, G. Romieu, M. Campone, V. Dieras [et al.] // Lancet Oncol. - 2013. - Vol. 14(1). - P.64-71.

37.Bagci, O. Amplification of cellular oncogenes in solid tumors / O. Bagci, S. Kurtgöz // North American Journal of Medical Sciences.-2015.- Vol.7(8). -P.341-346.

38.Bahreini, F. A meta-analysis on concordance between immunohistochemistry (IHC) and fluorescence in situ hybridization (FISH) to detect HER2 gene overexpression in breast cancer / F. Bahreini, A.R. Soltanian, P. Mehdipour // Breast Cancer. - 2015. - Vol.22(6). - P.615-625.

39.Banerjee, S. Heat shock protein 27 differentiates tolerogenic macrophages that may support human breast cancer progression / S. Baneijee, C.F. Lin, K.A. Skinner, L.M. Schiffhauer [et al.] // Cancer Res. - 2011. - Vol.71(2). - P.318-327.

40.Barthélémy P, Leblanc J, Goldbarg V, Wendling F, Kurtz JE. Pertuzumab:development beyond breast cancer / P. Barthélémy, J. Leblanc, V. Goldbarg, F. Wendling, J.E. Kurtz // Anticancer Res. - 2014. - Vol.34(4). -P.1483-91.

41. Bartlett, J.M. Recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline update / J.M. Bartlett, M. Bilous,

P. Fitzgibbons, W. Hanna [et al.] // Arch Pathol Lab Med. - 2014. - Vol. 138(2). -P.241-256.

42.Baselga, J. Case records of the massachusetts general hospital. Case 16-2012. A 32-year-old woman with HER2-positive breast cancer / J. Baselga, B.L. Smith, E.A. Rafferty, A. Bombonati // N Engl J Med. - 2012. - Vol.366(21). - P.2018-2026.

43.Batulan, Z. Extracellular release and signaling by heat shock protein 27: role in modifying vascular inflammation / Z. Batulan, V.K. Pulakazhi Venu, Y. Li, G. Koumbadinga [et al.] // Front Immunol. - 2016. - Vol.7. - P.285.

44.Beere, H.M. "The stress of dying": the role of heat shock proteins in the regulation of apoptosis / H.M. Beere // J Cell Sci. - 2004. - Vol.117(Pt 13). - P.2641-2651.

45.Berchuck, A. Overexpression of HER-2/neu is associated with poor survival in advanced epithelial ovarian cancer / A. Berchuck, A. Kamel, R. Whitaker, B. Kerns [et al.] // Cancer Research. - 1990. - Vol.50(13). - P.4087-4091.

46.Berezowska, S. Association between HSP90 and Her2 in gastric and gastroesophageal carcinomas / S. Berezowska, A. Novotny, K. Bauer, A. Feuchtinger [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8(7). - P.e69098.

47. Berrieman, H.K. Hsp27 may allow prediction of the response to single-agent vinorelbine chemotherapy in non-small cell lung cancer / H.K. Berrieman, L. Cawkwell, S.L. O'Kane, L. Smith [et al.] // Oncol Rep. - 2006. - Vol. 15(1). -P.283-286.

48.Bertelsen, V. The mysterious ways of ErbB2/Her2 trafficking / C. Tse, A.S. Gauchez, W. Jacot, P.J. Lamy // Membranes (Basel). - 2014. - Vol.4(3). - P.424 -446.

49.Björnström, L. Estrogen receptor-dependent activation of AP-1 via non-genomic signaling / Björnström L., Sjöberg M. // Nuclear Receptor. - 2004. - Vol.2(3). doi:10.1186/1478-1336-2-3.

50.Bockstaele, L. Regulated activating Thr172 phosphorylation of cyclin-dependent kinase 4 (CDK4): its relationship with cyclins and CDK "inhibitors" / L. Bockstaele, H. Kooken, F. Libert, S. Paternot [et al.] // Mol Cell Biol. - 2006. -

Vol.26(13). - P.5070-85.

51.Boncoraglio, A. The family of mammalian small heat shock proteins (HSPBs): implications in protein deposit diseases and motor neuropathies / A. Boncoraglio, M. Minoia, S. Carra // Int J Biochem Cell Biol. - 2012. - Vol.44(10). - P.1657-1669.

52.Borges, J.C. Protein folding assisted by chaperones / J.C. Borges, C.H. Ramos // Protein Pept Lett. - 2005. -Vol. 12(3). - P.257-261.

53.Borges, T.J. The anti-inflammatory mechanisms of Hsp70 / T.J. Borges, L. Wieten, M.J. van Herwijnen, F. Broere [et al.] // Front Immunol. - 2012. - Vol. 3:95.

54.Boshoff A. Chaperonin-co-chaperonin interactions / A. Boshoff // Subcell Biochem. - 2015. - Vol.78. - P.153-178.

55.Boulay, P.L. Rab11-FIP1C Is a critical negative regulator in ErbB2-mediated mammary tumor progression / P.L. Boulay, L. Mitchell, J. Turpin, J.E. Huot-Marchand [et al.] // Cancer Res. - 2016. - Vol. 76(9). - P.2662-2674.

56.Bravo Marques, J.M. Treatment of brain metastases in patients with HER2+ breast cancer / J.M. Bravo Marques // Adv Ther. - 2009. - Vol.26(l). - P.18-26.

57.Brocchieri, L. Hsp70 genes in the human genome: conservation and differentiation patterns predict a wide array of overlapping and specialized functions / L. Brocchieri, C.E. Macario, A.J. Macario // BMC Evol. Biol. - 2008. - Vol.8. -P.19.

58.Bryantsev, A.L. Recruitment of phosphorylated small heat shock protein Hsp27 to nuclear speckles without stress / A.L. Bryantseva, M.B. Chechenovaa, E.A. Sheldena // Experimental cell research. - 2007. - Vol.313. - P.195-209.

59.Budhram-Mahadeo I.S., Heads R.J. Heat shock protein-27 (HSP-27) in breast cancers: regulation of expression and function (Chapter 5) S.K. Calderwood, M.Y. Sherman and D.R. Ciocca (eds.), Heat Shock Proteins in Cancer, 93-130.

60.Bukach, O.V. Heterooligomeric complexes formed by human small heat shock proteins HspB1 (Hsp27) and HspB6 (Hsp20) / O.V. Bukach, A.E. Glukhova, A.S. Seit-Nebi, N.B. Gusev // Biochim Biophys Acta. - 2009. -Vol. 1794(3). - P.486-495.

61.Buonaguro, L.; Petrizzo, A.; Tornesello, M. L.; Buonaguro, F. M. Translating

Tumor Antigens into Cancer Vaccines / L. Buonaguro, A. Petrizzo, M.L. Tornesello, F.M. Buonaguro // Clinical and vaccine immunology. - 2011. -Vol. 18(1). - P.23-34.

62.Burstein, H.J. The distinctive nature of HER2-positive breast cancers / H.J. Burstein // N Engl J Med. - 2005. - Vol.353(16). - P.1652-1654.

63.Calderwood, S.K. Extracellular HSPs: The complicated roles of extracellular HSPs in immunity / S.K. Calderwood, J. Gong, A. Murshid // Front Immunol. - 2016. -Vol. 7. - P159.

64.Calderwood, S.K. Heat shock proteins in cancer: chaperones of tumorigenesis / S.K. Calderwood, M.A. Khaleque, D.B. Sawyer, D.R. Ciocca // Trends Biochem Sci. - 2006. - Vol.31(3). - P. 164-72.

65.Calderwood, S.K. Heat shock proteins promote cancer: It's a protection racket / S.K. Calderwood, J. Gong // Trends Biochem Sci. - 2016. - Vol.41(4). - P311 -23.

66.Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. Nature. - 2012. - Vol.490(7418):61-70.

67.Cappello, F. Convergent sets of data from in vivo and in vitro methods point to an active role of Hsp60 in chronic obstructive pulmonary disease pathogenesis / F. Cappello, F. Cappello, G. Caramori, C. Campanella [et al.] // PLoS One. - 2011. -Vol.6(11). - P.11.

68.Cappello, F. Immunohistochemistry of human Hsp60 in health and disease: from autoimmunity to cancer / F. Cappello, E.C. de Macario, G. Zummo, A.J. Macario // Methods Mol Biol. - 2011. - Vol.787. - P.245-254.

69.Casado, P. Vincristine regulates the phosphorylation of the antiapoptotic protein HSP27 in breast cancer cells / P. Casado, P. Zuazua-Villar, E. del Valle, C. Martínez-Campa [et al.] // Cancer Lett. - 2007. - Vol.247(2). - P.273-282.

70.Castro, G.N. Hsp27 (HSPB1): a possible surrogate molecular marker for loss of heterozygosity (LOH) of chromosome 1p in oligodendrogliomas but not in astrocytomas / G.N. Castro, N. Cayado-Gutiérrez, V.L. Moncalero, P. Lima, R.L. [et al.] // Cell Stress and Chaperones. - 2012. - Vol.17. - P.779-790.

71.Chandarlapaty, S. Inhibitors of HSP90 block p95-HER2 signaling in Trastuzumab-

resistant tumors and suppress their growth / S. Chandarlapaty, M. Scaltriti, P. Angelini, Q. Ye [et al.] // Oncogene. - 2010. - Vol.29(3). - P.325-334.

72.Charette, S.J. Inhibition of daxx-mediated apoptosis by heat shock protein 27 / S.J. Charette, J.N. Lavoie, H. Lambert, J. Landry // Mol. Cell Biol. - 2000. - Vol. 20. -P.7602-7612.

73.Chaturvedi, P. Structure, evolution, and biology of the MUC4 mucin / P. Chaturvedi, A.P. Singh, S.K. Batra // The FASEB Journal. - 2008. - Vol.22(4) -P.966-981.

74.Cheang, M.C. Ki67 index, HER2 status, and prognosis of patients with luminal B breast cancer / M.C. Cheang, S.K. Chia, D. Voduc, D. Gao [et al.] // J Natl Cancer Inst. - 2009. - Vol. 101(10). - P.736-750.

75.Chen, L. Investigation of phosphoprotein signatures of archived prostate cancer tissue specimens via proteomic analysis / L. Chen, B. Fang, F. Giorgianni, J.R. Gingrich, S. Beranova-Giorgianni // Electrophoresis. - 2011. - Vol.32. - P.1984-1991.

76.Chen, R. Unfolded protein response suppresses cisplatin-induced apoptosis via autophagy regulation in human hepatocellular carcinoma cells / R. Chen, R.Y. Dai, C. Y. Duan, Y. P. Liu [et al.] // Folia Biol (Praha). - 2011. - Vol.57 (3). - P.87-95.

77.Chen, S. Translocation of constitutively expressed heat shock protein hsc70 to synapse-enriched areas of the cerebral cortex after hyperthermic stress / S. Chen, I.R. Brown // J. of Neurosci. Res. - 2007. - Vol.85. - P.402-409.

78.Chen, Y.B. Mesenchymal stem cell-based HSP70 promoter-driven VEGFA induction by resveratrol promotes angiogenesis in a mouse model / Y.B. Chen, Y.W. Lan, T.H. Hung, L.G. Chen [et al.] // Cell Stress Chaperones. - 2015. -Vol. 20(4). - P.643-652.

79.Chi, K.N. A phase I dose-escalation study of apatorsen (OGX-427), an antisense inhibitor targeting heat shock protein 27 (Hsp27), in patients with castration-resistant prostate cancer and other advanced cancers / K.N. Chi, E.Y. Yu, C. Jacobs, J. Bazov [et al.] // Ann Oncol. - 2016. - Vol.27(6). - P.1116-1122.

80.Chiavarina, B. Triple negative tumors accumulate significantly less methylglyoxal

specific adducts than other human breast cancer subtypes / B. Chiavarina, M.J. Nokin, F. Durieux, E. Bianchi [et al.] // Oncotarget. - 2014. - Vol.5(14). - P.5472-5482.

81.Ciocca, D.R. Heat shock proteins and heat shock factor 1 in carcinogenesis and tumor development: an update / D.R. Ciocca, A.P. Arrigo, S.K. Calderwood // Arch Toxicol. - 2013. - Vol. 87(1). -P.19-48.

82.Ciocca, D.R. Heat shock proteins in cancer: diagnostic, prognostic, predictive, and treatment implications / D.R. Ciocca, S.K. Calderwood // Cell Stress Chaperones. -2005. - Vol. 10(2). - P.86-103.

83.Ciocca, D.R. Immunological evidence for the identity between the hsp27 estrogen-regulated heat shock protein and the p29 estrogen receptor-associated protein in breast and endometrial cancer / D.R. Ciocca, E.H. Luque // Breast Cancer Res Treat. - 1991. - Vol.20(1). - P.33-42.

84.Cirligeriu, L. Dual role of podoplanin in oral cancer development / L. Cirligeriu, A.M. Cimpean, M. Raica, C.I. Doro§ // In Vivo. - 2014. - Vol.28(3). - P.341-347.

85.Contino, F. Negative transcriptional control of ERBB2 gene by MBP-1 and HDAC1: diagnostic implications in breast cancer / F. Contino, C. Mazzarella, A. Ferro, M. Lo Presti [et al.] // BMC Cancer. - 2013. - Vol. 13:81.

86.Cordonnier, T. Hsp27 regulates EGF/ß-catenin mediated epithelial to mesenchymal transition in prostate cancer / T. Cordonnier, J.L. Bishop, M. Shiota, K.M. Nip [et al.] // Int J Cancer. - 2015. - Vol. 136(6):E496-507.

87.Cornejo, K.M. Theranostic and molecular classification of breast cancer / K.M. Cornejo, D. Kandil, A. Khan, E.F. Cosar. Theranostic and molecular classification of breast cancer. Arch Pathol Lab Med. - 2014. - Vol.138(1). - P.44-56.

88.Cornford, P.A. Heat shock protein expression independently predicts clinical outcome in prostate cancer / P.A. Cornford, A.R. Dodson, K.F. Parsons, A.D. Desmond [et al.] // Cancer Res. - 2000. - Vol.60. - P.7099-7105.

89.Cosentino, C. ATM activates the pentose phosphate pathway promoting antioxidant defence and DNA repair / C. Cosentino, D. Grieco, V. Costanzo // EMBO J. - 2011. -Vol.30(3). - P.546-555

90.Crowe, J. Heat shock protein Bl-deficient mice display impaired wound healing / J. Crowe, A. Aubareda, K. McNamee, P.M. Przybycien [et al.] // PLoS One. -2013. - Vol. 8(10):e77383.

91.Cuesta, R. Chaperone hsp27 inhibits translation during heat shock by binding eIF4G and facilitating dissociation of cap-initiation complexes / R. Cuesta, G. Laroia, R.J. Schneider // Genes Dev. - 2000. - Vol. 14(12). - P.1460-1470.

92.Dal Lago, L. Correction for chromosome-17 is critical for the determination of true Her-2/neu gene amplification status in breast cancer / L. Dal Lago, V. Durbecq, C. Desmedt, R. Salgado [et al.] // Mol Cancer Ther. - 2006. - Vol.5(10). - P.2572-2579.

93.Daswani, B. Serum levels of phosphorylated heat shock protein 27 (pHSP27) are associated with bone mineral density in pre- & postmenopausal women: A pilot study / B. Daswani, S. Gavali, M. Desai, A. Patil [et al.] // Indian J Med Res. -2016. - Vol. 143(3). - P.288-296.

94.Dávila, D. Hsp27 binding to the 3'UTR of bim mRNA prevents neuronal death during oxidative stress-induced injury: a novel cytoprotective mechanism / D. Dávila, E.M. Jiménez-Mateos, C.M. Mooney, G. Velasco [et al.] // Mol Biol Cell.

- 2014. - Vol.25(21). - P.3413-3423.

95.de Thonel, A. HSP27 controls GATA-1 protein level during erythroid cell differentiation / A. de Thonel, J. Vandekerckhove, D. Lanneau, S. Selvakumar [et al.] // Blood - 2010. - Vol. 116(1). - P.85-96.

96.Delacroix, L. Distal ERBB2 promoter fragment displays specific transcriptional and nuclear binding activities in ERBB2 overexpressing breast cancer cells / L. Delacroix, D. Begon, G. Chatel, P. Jackers [et al.] // DNA Cell Biol. - 2005. -Vol. 24(9). - P.582-584.

97.Denisov, E. Relationship between morphological and cytogenetic heterogeneity in invasive micropapillary carcinoma of the breast: a report of one case / E.V. Denisov, N.A. Skriabin, S.A. Vasilyev, T.S. Gerashchenko [et al.] //J Clin Pathol.

- 2015. - Vol. 68(9). - P.758-762.

98.DeZwaan, D.C. HSP90 manages the ends / D.C. DeZwaan, B.C. Freeman // Trends

Biochem Sci. - 2010. - Vol.35(7). - P.384-391.

99.Di Fiore, P.P. ErbB-2 is a potent oncogene when overexpressed in NIH/3T3 cells / P.P. Di Fiore, J.H. Pierce, M.H. Kraus, O. Segatto [et al.] // Science. - 1987. -Vol.237. - P.178-182.

100. Díaz-Chávez, J. Proteomic profiling reveals that resveratrol inhibits HSP27 expression and sensitizes breast cancer cells to doxorubicin therapy / J. Díaz-Chávez, M.A. Fonseca-Sánchez, E. Arechaga-Ocampo, A. Flores-Pérez [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol.8(5):e64378.

101. Dieterich, L.C. Regulation of Angiogenesis by the Small Heat Shock Protein alphaB-Crystallin / L.C. Dieterich, A. Dimberg // Current Angiogenesis. - 2012. -Vol.1. - №1. - P.39-45.

102. Dillon, R.L. An EGR2/CITED1 transcription factor complex and the 14-3-3 sigma tumor suppressor are involved in regulating ErbB2 expression in a transgenic-mouse model of human breast cancer / R.L. Dillon, S.T. Brown, C. Ling, T. Shioda [et al.] // Mol Cell Biol. - 2007. - Vol.27(24). - P.8648-8657.

103. Dimauro, I. Exercise-induced ROS in heat shock proteins response / I. Dimauro, N. Mercatelli, D. Caporossi // Free Radic Biol Med. - 2016. -Vol.98. - P.46-55.

104. Ding, L. HSP70 desensitizes osteosarcoma cells to baicalein and protects cells from undergoing apoptosis / L. Ding, S. He, X. Sun // Apoptosis. - 2014. -Vol. 19(8). - P.1269-1280.

105. Doerwald, L. The effect of alphaB-crystallin and Hsp27 on the availability of translation initiation factors in heat-shocked cells / L. Doerwald, S.T. van Genesen, C. Onnekink, L. Marín-Vinader [et al.] // Cell Mol Life Sci. - 2006. - Vol.63(6). -P.735-743.

106. Donepudi, M.S. Breast cancer statistics and markers / M.S. Donepudi, K. Kondapalli, S.J. Amos, P. Venkanteshan // J Cancer Res Ther. - 2014. - Vol. 10(3). - P.506-511.

107. Dong, H. Breast cancer MDA-MB-231 cells use secreted heat shock protein-90 alpha (Hsp90a) to survive a hostile hypoxic environment / H. Dong, M. Zou, A. Bhatia, P. Jayaprakash [et al.] // Sci Rep. - 2016. - Vol.6. - P.20605.

108. Downs-Kelly, E. The influence of polysomy 17 on HER2 gene and protein expression in adenocarcinoma of the breast: a fluorescent in situ hybridization, immunohistochemical, and isotopic mRNA in situ hybridization study / E. Downs-Kelly, B.J. Yoder, M. Stoler, R.R. Tubbs [et al.] // Am J Surg Pathol. - 2005. -Vol.29(9). - P.1221-1227.

109. Eisenberg, A. Transactivation of erbB2 by short and long isoforms of leptin receptors / A. Eisenberg, E. Biener, M. Charlier, R.V. Krishnan [et al.] // FEBS Lett. - 2004. - Vol.565(1-3). - P.139-142.

110. El-Meghawry El-Kenawy, A. Heat shock protein expression independently predicts survival outcome in schistosomiasis-associated urinary bladder cancer / A. El-Meghawry El-Kenawy, A.F. El-Kott, M.S. Hasan // Int J Biol Markers. - 2008.

- Vol.23(4). - P.214-218.

111.Elpek, G.O. Expression of heat-shock proteins hsp27, hsp70 and hsp90 in malignant epithelial tumour of the ovaries / G.O. Elpek, S. Karaveli, T. S imçek, N. Keles [et al.] // APMIS. - 2003. - Vol. 111(4). - P.523-530.

112. Erkizan, O. Significance of heat shock protein-27 expression in patients with renal cell carcinoma / O. Erkizan, G. Kirkali, K. Yörükoglu, Z. Kirkali // Urology.

- 2004. - Vol. 64(3). - P .474-478.

113. Eto, D. Expression of HSP27 in hepatocellular carcinoma / D. Eto, T. Hisaka, H. Horiuchi, S. Uchida [et al.] // Anticancer Res. - 2016. - Vol.36(7). - P.3775-3779.

114. Falck, A.K. Biomarker expression and St Gallen molecular subtype classification in primary tumours, synchronous lymph node metastases and asynchronous relapses in primary breast cancer patients with 10 years' follow-up / A.K. Falck, P.O. Bendahl, G. Chebil, H. Olsson [et al.] // Breast Cancer Res Treat. - 2013. -Vol. 140(1). - P.93-104.

115. Faried, A. Expression of heat-shock protein Hsp60 correlated with the apoptotic index and patient prognosis in human oesophageal squamous cell carcinoma / A. Faried, M. Sohda, M. Nakajima, T. Miyazaki [et al.] // Eur J Cancer. - 2004. -Vol. 40(18). - P.2804-2811.

116. Farooqui-Kabir, S.R. Regulation of Hsp27 expression and cell survival by the

POU transcription factor Brn3a / S.R. Farooqui-Kabir [et al.] // Cell Death Differ. -2004. - Vol. 11 - P. 1242-1244.

117. Ferlay, J. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012 / J. Ferlay, I. Soerjomataram, R. Dikshit, S. Eser [et al.] // Int J Cancer. - 2015. - Vol.136(5). - P.359-386.

118. Fotiades, P.P. HER2/CHR 17 tissue microarray chromogenic in situ hybridization analysis in colon adenocarcinoma: multiple gene signals vs protein expression / P.P. Fotiades, E. Tsiambas, A.C. Lazaris, A.A. Saetta [et al.] // J BUON. - 2014. -Vol. 19(1). - P.109-114.

119. Gajria D., Chandarlapaty S. HER2-amplified breast cancer: mechanisms of trastuzumab resistance and novel targeted therapies. Expert Rev Anticancer Ther. 2011. - Vol. 11(2). - P.263-75.

120. Gammazza, A.M. The molecular anatomy of human HSP60 and its similarity with that of bacterial orthologs and acetylcholine receptor reveal a potential pathogenetic role of anti-chaperonin immunity in myasthenia gravis / A.M. Gammazza, F. Bucchieri, L.M. Grimaldi, A. Benigno [et al.] // Cell Mol Neurobiol.

- 2012. - Vol.32. - P.943-947.

121.Gardai, S.J. Phosphorylation of Bax Ser184 by Akt regulates its activity and apoptosis in neutrophils / S.J. Gardai, D.A. Hildeman, S.K. Frankel, B.B. Whitlock [et al.] // J Biol Chem. - 2004. - Vol.279(20). - P.21085-21095.

122.Garrido, C. Mechanisms of cytochrome c release from mitochondria / C. Garrido, L. Galluzzi, M. Brunet, P.E. Puig [et al.] // Cell Death Differ. - 2006. - Vol.13(9).

- P.1423-33.

123. Garrido, C. HSP27 and HSP70: potentially oncogenic apoptosis inhibitors / C. Garrido, E. Schmitt, C. Candé, N. Vahsen [et al.] // Cell Cycle. - 2003. - Vol.2(6).

- P.579-584.

124. Gerashchenko, T. Intratumoral morphological heterogeneity of breast cancer and its implication in chemotherapy resistance / T. Gerashchenko, E. Denisov, M. Zavyalova, N. Cherdyntseva [et al.] //Breast. - 2015. - Vol.24(2). - P.72.

125. Ghosh, A. ErbB3-binding protein EBP1 decreases ErbB2 levels via a

transcriptional mechanism / A. Ghosh, S. Awasthi, A.W. Hamburger // Oncol Rep. - 2013. - Vol.29(3). - P.1161-1166.

126. Gibert, B. Knock down of heat shock protein 27 (HspBl) induces degradation of several putative client proteins / B. Gibert, B. Eckel, L. Fasquelle, M. Moulin [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol.7(1):e29719.

127. Gibert, B. Targeting heat shock protein 27 (HspBl) interferes with bone metastasis and tumour formation in vivo / B. Gibert, B. Eckel, V. Gonin, D. Goldschneider [et al.] // Br J Cancer. - 2012. - Vol. 107(1). - P.63-70.

128. GLOBOCAN 2012. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: www. http ://globocan. iarc. fr

129. Goldhirsch A., Winer E.P., Coates A.S., Gelber R.D., Piccart-Gebhart M., Thürlimann B., Senn H.J.; Panel members.. Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013. Ann Oncol. 2013 Sep;24(9):2206-23.

130. Goud, K.I. Evaluation of HER-2/neu status in breast cancer specimens using immunohistochemistry (IHC) & fluorescence in-situ hybridization (FISH) assay / K.I. Goud, S. Dayakar, K. Vijayalaxmi, S.J. Babu [et al.] // Indian J Med Res. -2012. - Vol. 135. - P.312-317.

131. Graus-Porta, D. ErbB-2, the preferred heterodimerization partner of all ErbB receptors, is a mediator of lateral signaling / D. Graus-Porta, R.R. Beerli, J.M. Daly, N.E. Hynes // The EMBO Journal - 1997. - Vol. 16(7). - P.1647-1655.

132. Gruber, R. YAP1 and TAZ control pancreatic cancer initiation in mice by direct up-regulation of JAK-STAT3 signaling / R. Gruber, R. Panayiotou, E. Nye, B. Spencer-Dene [et al.] // Gastroenterology. - 2016. Vol. 151(3). - P.526-539.

133. Grushko, T.A. An exploratory analysis of HER-2 amplification and overexpression in advanced endometrial carcinoma: a gynecologic oncology group study / T.A. Grushko, V.L. Filiaci, A.J. Mundt, K. Riddersträle [et al.] // Gynecologic Oncology. - 2008. - Vol. 108(1). - P.3-9.

134. Grzegrzolka, J. Hsp-27 expression in invasive ductal breast carcinoma / J.

Grzegrzolka, K. Kurnol, P. Piotrow, B. Pula [et al.] // Folia Histochem Cytobiol. -2012. - Vol.50(4). - P.527-533.

135. Guo, K. Translocation of HSP27 into liver cancer cell nucleus may be associated with phosphorylation and O-GlcNAc glycosylation / K. Guo, L. Gan, S. Zhang, F.J. Cui [et al.] // Oncol Rep. - 2012. - Vol.28(2). - P.494-500.

136. Gurgis, F.M. Mitogen-activated protein kinase-activated protein kinase 2 in neuroinflammation, heat shock protein 27 phosphorylation, and cell cycle: role and targeting / F.M. Gurgis, W. Ziaziaris, L. Munoz // Mol. Pharmacol. - 2014. -Vol.85. - P.345-356.

137. Gusev, N.B. Structure and properties of small heat shock proteins (sHsp) and their interaction with cytoskeleton proteins / N.B. Gusev, N.V. Bogatcheva, S.B. Marston // Biochemistry (Mosc). - 2002. - Vol. 67(5). - P.511-519.

138. Hanahan, D. Accessories to the crime: functions of cells recruited to the tumor microenvironment / D. Hanahan, L.M. Coussens // Cancer Cell. - 2012. -Vol.21(3). - P.309-322.

139. Hanahan, D. Hallmarks of cancer: the next generation / D. Hanahan, R.A.Weinberg // Cell. - 2011. - Vol. 144(5). - P.646-74.

140. Hance, M.W. Secreted Hsp90 is a novel regulator of the epithelial to mesenchymal transition (EMT) in prostate cancer / M.W. Hance, K. Dole, U. Gopal, J.E. Bohonowych [et al.] // J Biol Chem.-2012.-Vol.287(45).- P.37732-44.

141. Hanna, W.M. HER2 in situ hybridization in breast cancer: clinical implications of polysomy 17 and genetic heterogeneity / W.M. Hanna, J. Rüschoff, M. Bilous, R.A. Coudry [et al.] // Mod Pathol. - 2014. - Vol.27(1). - P.4-18.

142. Hanna, W.M. Human epidermal growth factor receptor 2 testing in primary breast cancer in the era of standardized testing: a Canadian prospective study / W.M. Hanna, P.J. Barnes, M.C. Chang, C.B. Gilks [et al.] // J Clin Oncol. - 2014. -Vol.32(35). - P.3967-3973.

143.Hartl, F.U. Molecular chaperones in the cytosol: from nascent chain to folded protein / F.U. Hartl, M. Hayer-Hartl // Science.- 2002. - Volo.295. - P.1852-1858.

144. Haslbeck, M. Assays to characterize molecular chaperone function in vitro / M.

Haslbeck, J. Buchner // Methods Mol Biol. - 2015. - Vol.1292. - P.39-51.

145.Havasi, A. Hsp27 inhibits Bax activation and apoptosis via a phosphatidylinositol 3-kinase-dependent mechanism / A. Havasi, Z. Li, Z. Wang, J.L. Martin [et al.] // J Biol Chem. - 2008. - Vol.283(18). - P.12305-12313.

146. He, H. miR-125a-5p expression is associated with the age of breast cancer patients / H. He, F. Xu, W. Huang, S.Y. Luo [et al.] // Genet Mol Res. - 2015. -Vol. 14(4). - P. 17927-33.

147. Hedges, J.C. A role for p38(MAPK)/HSP27 pathway in smooth muscle cell migration / J.C. Hedges, M.A. Dechert, I.A. Yamboliev, J.L. Martin [et al.] // J Biol Chem. - 1999. - Vol.274(34). - P.24211-24219.

148. Heinmöller, P. HER2 status in non-small cell lung cancer: results from patient screening for enrollment to a phase II study of herceptin / P. Heinmöller, C. Gross, K. Beyser, C. Schmidtgen [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2003. - Vol.9(14). - P.5238-5244.

149. Helbig, G. NF-kB promotes breast cancer cell migration and metastasis by inducing the expression of the chemokine receptor CXCR4 / G. Helbig, K.W. Christopherson, P. Bhat-Nakshatri, S. Kumar [et al.] // J. Biol. Chem. - 2003. -Vol.278. - P.21631-38.

150. Holm, K. Molecular subtypes of breast cancer are associated with characteristic DNA methylation patterns / K. Holm, C. Hegardt, J. Staaf, J. Vallon-Christersson [et al.] // Breast Cancer Res. - 2010. - Vol.12(3):R36.

151. Holmgren, A. Charcot-Marie-Tooth causing HSPB1 mutations increase Cdk5-mediated phosphorylation of neurofilaments / A. Holmgren, D. Bouhy, V. De Winter, B. Asselbergh [et al.] // Acta Neuropathol.-2013.- Vol. 126(1). - P.93-108.

152. Homaei-Shandiz, F. Anti-heat shock protein-27 antibody levels in women with breast cancer: Association with disease complications and two-year disease-free survival / F. Homaei-Shandiz, H. Mehrad-Majd, M. Tasbandi, A. Aledavood [et al.] // Asian Pac J Cancer Prev. - 2017. - Vol. 17(10). - P.4655-4659.

153.Horman, S. Changes in the phosphorylation status of the 27 kDa heat shock protein (HSP27) associated with the modulation of growth and/or differentiation in

MCF-7 cells / S. Horman, P. Galand, R. Mosselmans, N. Legros [et al.] // Cell Prolif. - 1997. - Vol.30(1). - P.21-35.

154. Hosonaga, M. Expression of CD24 is associated with HER2 expression and supports HER2-Akt signaling in HER2-positive breast cancer cells / M. Hosonaga, Y. Arima, E. Sugihara, N. Kohno [et al.]//Cancer Sci.-2014.-Vol.105(7).-P.779-787.

155. Hu, P. In vivo identification of the interaction site of ErbB2 extracellular domain with its autoinhibitor / P. Hu, J. Feng, T. Zhou, J. Wang [et al.] // J Cell Physiol. -2005. - Vol.205(3). - P.335-343.

156. Huang, S. Blockade of NF-kB activity in human prostate cancer cells is associated with suppression of angiogenesis, invasion, and metastasis / S. Huang, C.A. Pettaway, H. Uehara, C.D. Bucana [et al.] // Oncogene. - 2001. - Vol.20. -P.4188-97.

157. Hyun, C.L. The effect of chromosome 17 polysomy on HER-2/neu status in breast cancer / C.L. Hyun, H.E. Lee, K.S. Kim, S.W. Kim [et al.] // J Clin Pathol. -2008. - Vol.61(3). - P.317-321.

158. Iqbal, N. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in cancers: overexpression and therapeutic implications / N. Iqbal, N. Iqbal // Molecular Biology International. - 2014. - Vol.2014. - P.9.

159. Ithimakin, S. HER2 drives luminal breast cancer stem cells in the absence of HER2 amplification: implications for efficacy of adjuvant trastuzumab / S. Ithimakin, K.C. Day, F. Malik, Q. Zen [et al.] // Cancer Res. - 2013. - Vol.73(5). - P.1635-1646.

160. Jackson, C. Clinical significance of HER-2 splice variants in breast cancer progression and drug resistance / C. Jackson, D. Browell, H. Gautrey, A. Tyson-Capper // Int J Cell Biol. -2013:973584.

161. Jan Ankersmit, H. Increased serum levels of HSP27 as a marker for incipient chronic obstructive pulmonary disease in young smokers / H. Jan Ankersmit, S. Nickl, E. Hoeltl, M. Toepker [et al.] // Respiration.-2012.-Vol.83(5). - P.391-399.

162. Jantschitsch, C. Expression of the small heat shock protein HSP 27 in developing

human skin / C. Jantschitsch, I. Kindas-Mugge, D. Metze, G. Amann [et al.] // Br J Dermatol. - 1998. - Vol. 139(2). - P.247-253.

163. Jemal, A. Cancer statistics, 2010 / A. Jemal, R. Siegel, J. Xu, E. Ward // CA Cancer J Clin. - 2010. - Vol.60(5). - P.277-300.

164. Jiang, H. Evaluation of chromosome 17 polysomy in breast cancer by FISH analysis of whole nuclei, and its clinicopathological significance / H. Jiang, X. Bai, F. Meng, C. Zhang [et al.] // Oncol Lett. - 2014. - Vol.7(6). - P.1954-1958.

165. Jiang, H. Fluorescence in situ hybridization of chromosome 17 polysomy in breast cancer using thin tissue sections causes the loss of CEP17 and HER2 signals / H. Jiang, X. Bai, T. Zhao, C. Zhang [et al.] // Oncol Rep. - 2014. - Vol.32(5). -P.1889-1896.

166. Jin, C. Human myocardium releases heat shock protein 27 (HSP27) after global ischemia: the proinflammatory effect of extracellular HSP27 through toll-like receptor (TLR)-2 and TLR4 / C. Jin, J.C. Cleveland, L. Ao, J. Li [et al.] // Mol Med. - 2014. - Vol.20. - P.280-289.

167. Junttila, T.T. Trastuzumab-DM1 (T-DM1) retains all the mechanisms of action of trastuzumab and efficiently inhibits growth of lapatinib insensitive breast cancer / T.T. Junttila, G. Li, K. Parsons, G.L. Phillips [et al.] // Breast Cancer Res Treat. -2011 - Vol. 128(2). - P.347-356.

168. Kaigorodova, E.V. Functional state of the Hsp27 chaperone as a molecular marker of an unfavorable course of larynx cancer / E.V. Kaigorodova, M.V. Zavyalova, V.A. Bychkov, V.M. Perelmuter [et al.] // Cancer Biomark. - 2016. -Vol. 17(2). - P. 145-153.

169. Kaigorodova, E.V. Heat shock proteins as prognostic markers of cancer / E.V. Kaigorodova, M.V. Bogatyuk // Current Cancer Drug Targets. - 2014. - Vol. 14(8). - P.713-726.

170. Kaigorodova, E.V. The role of heat shock protein 90 in the regulation of tumor cell apoptosis / E.V. Kaigorodova, N.V. Ryazantseva, V.V. Novitskii, M.V. Belkina [et al.] // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2011. -Vol.150. - P.450-452.

171. Kakkar, V. Barcoding heat shock proteins to human diseases: looking beyond the heat shock response / V. Kakkar, M. Meister-Broekema, M. Minoia, S. Carra [et al.] // Dis Model Mech. - 2014. - VoL7(4). - P.421-434.

172. Kalra, J. Suppression of Her2/neu expression through ILK inhibition is regulated by a pathway involving TWIST and YB-1 / J. Kalra, B.W. Sutherland, A.L. Stratford, W. Dragowska [et al.] // 0ncogene.-2010. - Vol.29(48). - P.6343-6356.

173. Kamada, M. Hsp27 knockdown using nucleotide-based therapies inhibit tumor growth and enhance chemotherapy in human bladder cancer cells / M. Kamada, A. So, M. Muramaki, P. Rocchi, E. Beraldi [et al.] // Mol Cancer Ther. - 2007. -Vol.6(1). - P.299-308.

174. Kampinga, H.H. Guidelines for the nomenclature of the human heat shock proteins / H.H. Kampinga, J. Hageman, M.J. Vos, H. Kubota [et al.] // Cell Stress Chaperones. - 2009. - Vol. 14(1). -P.105-111.

175. Kanagasabai, R. Forced expression of heat shock protein 27 (Hsp27) reverses P-glycoprotein (ABCB1)-mediated drug efflux and MDR1 gene expression in Adriamycin-resistant human breast cancer cells / R. Kanagasabai, K. Krishnamurthy, L.J. Druhan, G. Ilangovan // J Biol Chem. - 2011.-Vol.286(38). -P.33289-33300.

176. Kang, S.H. Upregulated HSP27 in human breast cancer cells reduces Herceptin susceptibility by increasing Her2 protein stability / S.H. Kang, K.W. Kang, K.H. Kim, B. Kwon [et al.] // BMC Cancer. - 2008. - Vol.8. - P.286.

177. Kapoor, M. Heat-shock proteins and molecular chaperones: role in regulation of cellular proteostasis and stress management / M. Kapoor, S.S. Roy // Abiotic stresses in crop plants. Chapter 1. - 2015. - P. 1-20.

178. Katsogiannou, M. The functional landscape of Hsp27 reveals new cellular processes such as DNA repair and alternative splicing and proposes novel anticancer targets / M. Katsogiannou, C. Andrieu, V. Baylot, A. Baudot [et al.] // Mol. Cell Proteom. - 2014. - Vol. 13(12). - P.3585-3601.

179. Kaygorodova, E. Effects of inhibitors heat shock proteins 90 and 27 on etoposide-induced apoptosis of tumor cells / E. Kaygorodova, N. Ryazantseva, V. Novitsky,

M. Belkina [et al.] // The 6th International Congress of Pathophysiology "Geneenvironment interaction in health and disease" (22-25 September 2010, Montreal, Canada) - Montreal (Canada), 2010. - P.69-70.

180. Khurana, N. Hsp90, the concertmaster: tuning transcription / N. Khurana, S. Bhattacharyya // Front Oncol. - 2015. - Vol.5. - P. 100.

181. Kim, M.K. HSP27 phosphorylation inhibitor regulates Her2 expression in human breast cancer cell line SK-BR-3 with induced Herceptin resistance / M.K. Kim, S.C. Kim, W.K. Kim, K. Kim [et al.] // The EPMA Journal .-2014. - Vol.5(1):A47.

182. Kimura, A. Nuclear heat shock protein 110 expression is associated with poor prognosis and chemotherapy resistance in gastric cancer / A. Kimura, K. Ogata, B. Altan, T. Yokobori [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7(14). - P.18415-18423.

183. Kimura, E. Regulation of HSP60 mRNA expression in a human ovarian carcinoma cell line / E. Kimura, R.E. Enns, F. Thiebaut, S.B. Howell // Cancer Chemother Pharmacol. - 1993. - Vol.32(4). - P.279-285.

184. Knapinska, A.M. Chaperone Hsp27 modulates AUF1 proteolysis and AU-rich element-mediated mRNA degradation / A.M. Knapinska, F.M. Gratacos, C.D. Krause, K. Hernandez [et al.] // Mol Cell Biol. - 2011. -Vol.31(7). - P.1419-1431.

185. Konda, J.D. Heat Shock protein 27 (HSP27, HSPB1) is synthetic lethal to cells with oncogenic activation of MET, EGFR and BRAF / J.D. Konda, M. Olivero, D. Musiani, S. Lamba [et al.] // Mol Oncol. - 2017. - DOI:10.1002/1878-0261.12042.

186. Korkaya, H. HER2 regulates the mammary stem/progenitor cell population driving tumorigenesis and invasion / H. Korkaya, A. Paulson, F. Iovino, M.S. Wicha // Oncogene. - 2008. - Vol.27(47). - P.6120-6130.

187. Kostenko, S. Heat shock protein 27 phosphorylation: kinases, phosphatases, functions and pathology / S. Kos tenko, U. Moens // Cell Mol Life Sci. - 2009. -Vol. 66(20). - P.3289-3307.

188. Kounelis, S. Evaluation of HER2 gene status in breast cancer by chromogenic in situ hybridization: comparison with immunohistochemistry / S. Kounelis, N. Kapranos, N. Malamos, E. Kouri-Bairaktari // Anticancer Res. - 2005. -Vol.25(2A). - P.939-946.

189. Kufe, D.W. MUC1-C oncoprotein as a target in breast cancer: activation of signaling pathways and therapeutic approaches / D.W. Kufe // Oncogene. - 2013. - Vol. 32(9). - P.1073-1081.

190. Lagadari, M. Hsp90-binding immunophilin FKBP51 forms complexes with hTERT enhancing telomerase activity / M. Lagadari, N.R. Zgajnar, L.I. Gallo, M.D. Galigniana // Mol Oncol. - 2016. - Vol. 10(7). - P.1086-1098.

191. Lambert, H. HSP27 multimerization mediated by phosphorylation-sensitive intermolecular interactions at the amino terminus / H. Lambert, S.J. Charette, A.F. Bernier, A. Guimond [et al.] // J. Biol. Chem. - 1999. -Vol. 274(14).-P.9378-9385.

192. Lamouille, S. Molecular mechanisms of epithelial-mesenchymal transition / S. Lamouille, J. Xu, R. Derynck // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2014. - Vol.15(3). -P.178-196.

193. Lamoureux, F. Molecular mechanisms of castrate resistant prostate cancer / F. Lamoureux, A. Zoubeidi, M.E. Gleave // Prostate Cancer. - 2013. - P.43-64.

194. Lamoureux, F. Suppression of heat shock protein 27 using OGX-427 induces endoplasmic reticulum stress and potentiates heat shock protein 90 inhibitors to delay castrate-resistant prostate cancer / F. Lamoureux, C. Thomas, M.J. Yin, L. Fazli [et al.] // Eur Urol. - 2014. - Vol.66(1). - P. 145-55.

195. Landgraf, R. HER2 therapy. HER2 (ERBB2): functional diversity from structurally conserved building blocks / R. Landgraf // Breast Cancer Research. -2007. - Vol. 9(9) - P. 1-8.

196. Lanneau, D. Heat Shock Proteins: cell protection through protein triage / D. Lanneau, G. Wettstein, P. Bonniaud, C. Garrido // The Scientific World Journal. -2010. - Vol. 10. - P. 1543-1552.

197. Laskey, R.A. Nucleosomes are assembled by an acidic protein which binds histones and transfers them to DNA / R.A. Laskey, B.M. Honda, A.D. Mills, J.T. Finch // Nature - 1978. - Vol.275. - P.416-420.

198. Lee, S.A. Expression of the Brn-3b transcription factor correlates with expression of HSP-27 in breast cancer biopsies and is required for maximal activation of the HSP-27 promoter / S.A. Lee, D. Ndisang, C. Patel, J.H. Dennis, [et al.] // Cancer

Res. - 2005. - Vol.65. - P.3072-80.

199. Leivonen, S.K. High-throughput screens identify microRNAs essential for HER2 positive breast cancer cell growth / S.K. Leivonen, K.K. Sahlberg, R. Mäkelä, E.U. Due [et al.] // Mol Oncol. - 2014. - Vol. 8(1). - P.93-104.

200. Lelj-Garolla, B. Hsp27 inhibition with OGX-427 sensitizes non-small cell lung cancer cells to erlotinib and chemotherapy / B. Lelj-Garolla, M. Kumano, E. Beraldi, L. Nappi [et al.] // Mol Cancer Ther. - 2015. - Vol. 14(5). - P.1107-1116.

201.Lemmens, K. Role of Neuregulin-1/ErbB signaling in cardiovascular physiology and disease / K. Lemmens, K. Doggen, G.W. De Keulenaer // Circulation. - 2007. - 116. - P.954-960.

202. Leyland-Jones, B. Human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and central nervous system metastases / B. Leyland-Jones // J Clin Oncol. -2009. - Vol.27. - P. 5278-5286.

203. Li, C.I. Clinical characteristics of different histologic types of breast cancer / C.I. Li, D.J. Uribe, J.R. Daling // Br J Cancer. - 2005. - Vol.93(9). - P. 1046-1052.

204. Li, D. SAHA shows preferential cytotoxicity in mutant p53 cancer cells by destabilizing mutant p53 through inhibition of the HDAC6-Hsp90 chaperone axis / D. Li, N.D. Marchenko, U.M. Moll // Cell Death Differ. - 2011. - Vol.18(12).-P.1904-1913.

205. Li, M.L. Hsp27 and F-box protein ß-TrCP promote degradation of mRNA decay factor AUF1 / M.L. Li, J. Defren, G. Brewer // Mol Cell Biol. - 2013. -Vol.33(11). - P.2315-2326.

206. Li, W. Extracellular Hsp90 (eHsp90) as the actual target in clinical trials: intentionally or unintentionally / W. Li, F. Tsen, D. Sahu, A. Bhatia [et al.] // Int Rev Cell Mol Biol. - 2013. - Vol.303. - P.203-235.

207. Lindner, R.A. Mouse Hsp25, a small shock protein. The role of its C-terminal extension in oligomerization and chaperone action / R.A. Lindner, J.A. Carver, M. Ehrnsperger, J. Buchner [et al.] // Eur J Biochem. 2000.-Vol.267(7).-P. 1923-1932.

208. Linhares, I.M. Immunopathogenic consequences of chlamydia trachomatis 60 kDa heat shock protein expression in the female reproductive tract / I.M. Linhares,

S.S. Witkin // Cell Stress and Chaperones. - 2010. - Vol. 15(5). - P.467-473.

209. Liu, S. Breast cancer stem cells transition between epithelial and mesenchymal states reflective of their normal counterparts / S. Liu, Y. Cong, D. Wang, Y. Sun [et al.] // Stem Cell Reports. - 2013. - Vol.2(1). - P.78-91.

210. Lo Presti, M. Myc promoter-binding protein-1 (MBP-1) is a novel potential prognostic marker in invasive ductal breast carcinoma / M. Lo Presti, A. Ferro, F. Contino, C. Mazzarella [et al.] // PLoS One. - 2010. - Vol.5(9):e12961.

211. Loi, S. Gene expression profiling identifies activated growth factor signaling in poor prognosis (Luminal-B) estrogen receptor positive breast cancer / S. Loi, C. Sotiriou, B. Haibe-Kains, F. Lallemand [et al.] // BMC Med Genomics. - 2009. -Vol.2. - P.37.

212. Lu, K.T. Ovatodiolide Inhibits Breast Cancer Stem/Progenitor Cells through SMURF2-Mediated Downregulation of Hsp27 / K.T. Lu, B.Y. Wang, W.Y. Chi, J. Chang-Chien [et al.] // Toxins (Basel). - 2016. - Vol.8(5).

213. Ma, X. Heat shock protein 27 attenuates neointima formation and accelerates reendothelialization after arterial injury and stent implantation: importance of vascular endothelial growth factor up-regulation / X. Ma, B. Hibbert, M. McNulty, T. Hu [et al.] // FASEB J. - 2014. - Vol.28(2). - P.594-602.

214. Macario, A.J.L. Chaperonopathies by defect, excess, or mistake / A.J.L. Macario, E. Conway de Macario // Ann N Y Acad Sci. - 2007. - Vol. 1113. - P. 178-191.

215. Macario, A.J.L. Chaperonopathies of senescence and the scrambling of interactions between the chaperoning and the immune systems / A.J.L. Macario, F. Cappello, G. Zummo, E. Conway de Macario // Ann N Y Acad Sci - 2010. -Vol.1197. - P.85-93.

216. Macario, A.J.L. Chapter 2 - Chaperones: general characteristics and classifications. In the chaperonopathies diseases with defective molecular chaperones / A.J.L. Macario, E. Conway de Macario, F. Cappello // Ed Springer Briefs in Biochemestry and Molecular Biology. - 2013. - P.15-30.

217. Malumbres, M. To cycle or not to cycle: a critical decision in cancer / M. Malumbres, M. Barbacid // Nat Rev Cancer. - 2001. - Vol. 1(3). - P.222-231.

218. Malusecka, E. Stress proteins HSP27 and HSP70i predict survival in non-small cell lung carcinoma / E. Malusecka, S. Krzyzowska-Gruca, J. Gawrychowski, A. Fiszer-Kierzkowska [et al.] // Anticancer Res. - 2008. - Vol.28(1B). - P.501-506.

219. Marchini, C. The human splice variant A16HER2 induces rapid tumor onset in a reporter transgenic mouse / C. Marchini, F. Gabrielli, M. Iezzi, S. Zenobi [et al.] // PLoS One. - 2011. - Vol. 6(4):e18727.

220. Marin-Vinader, L. Hsp27 enhances recovery of splicing as well as rephosphorylation of SRp38 after heat shock / L. Marin-Vinader, C. Shin, C. Onnekink, J.L. Manley [et al.] // Mol Biol Cell. - 2006. - Vol. 17(2). - P.886-894.

221. Marx, C. Therapeutic destabilization of ErbB2 transcripts mediated by U-rich mRNA binding proteins and microRNAs / C. Marx, C. Berger, S. Benz, M. Mattie [et al.] // Proc Amer Assoc Cancer Res. - 2006. - Vol.47:a5616.

222. Mass, R.D. The concordance between the Clinical Trials Assy (CTA) and fluorescence in situ hybridization (FISH) in the herceptin pivotal trials / R.D. Mass, C. Sander, K. Charlene, L. Johnson [et al.] // Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 291

223. Matsui, K. PEA3 cooperates with c-Jun in regulation of HER2/neu transcription / K. Matsui, K. Sugimori, H. Motomura, N. Ejiri [et al.] // Oncol Rep. - 2006. -Vol. 16(1). - P. 153-158.

224. Matsunaga, A. Inhibition of heat shock protein 27 phosphorylation promotes sensitivity to 5-fluorouracil in colorectal cancer cells / A. Matsunaga, Y. Ishii, M. Tsurta, K. Okabayashi [et al.] // Oncology Letters.-2014.-Vol. 8(6).- P.2496-2500.

225. Mehalingam, D. Targeting HSP90 for cancer therapy / D. Mehalingam, R. Swords, J.S. Carew, S.T. Newrocki [et al.] // British Journal of Cancer. - 2009. -Vol. 100(10). - P.1523-1529.

226. Melchor, L. Distinct genomic aberration patterns are found in familial breast cancer associated with different immunohistochemical subtypes / L. Melchor, E. Honrado, M.J. Garcia, S. Alvarez [et al.] // Oncogene. - 2008. - Vol.27(22). -P.:3165-3175.

227. Merkhofer, E.C. Her2 activates NF-kappaB and induces invasion through the canonical pathway involving IKKalpha / E.C. Merkhofer, P. Cogswell, A.S. Baldwin // Oncogene. - 2010. - Vol.29(8). - P.1238-1248.

228. Miller, H. Modulation of estrogen signaling by the novel interaction of heat shock protein 27, a biomarker for atherosclerosis, and estrogen receptor beta: mechanistic insight into the vascular effects of estrogens / H. Miller, S. Poon, B. Hibbert, K. Rayner [et al.] // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2005. - Vol.25(3). - P.10-14.

229. Miller-Graziano, C.L. HSP27: an anti-inflammatory and immunomodulatory stress protein acting to dampen immune function / C.L. Miller-Graziano, A. De, K. Laudanski, T. Herrmann [et al.]//Novartis Found Symp.-2008.-Vol.291.-P.196-208.

230. Mitra, D. An oncogenic isoform of HER2 associated with locally disseminated breast cancer and trastuzumab resistance / D. Mitra, M.J. Brumlik, S.U. Okamgba, Y. Zhu [et al.] // Mol Cancer Ther. - 2009. - Vol.8(8). - P.2152-2162.

231. Modi, S. HSP90 inhibition is effective in breast cancer: a phase II trial of tanespimycin (17-AAG) plus trastuzumab in patients with HER2-positive metastatic breast cancer progressing on trastuzumab / S. Modi, A. Stopeck, H. Linden, D. Solit [et al.] // Clin Cancer Res. - 2011. - Vol. 17(15). - P.5132-5139.

232. Mohd Sharial, M.S. Overcoming resistance and restoring sensitivity to HER2-targeted therapies in breast cancer / M.S. Mohd Sharial, J. Crown, B.T. Hennessy // Ann Oncol. - 2012. - Vol.23(12). - P.3007-3016.

233. Montemurro, F. Outcome of patients with HER2-positive advanced breast cancer progressing during trastuzumab-based therapy / F. Montemurro, M. Donadio, M. Clavarezza, S. Redana [et al.] // Oncologist. - 2006. - Vol. 11(4). - P.318-324.

234. Morange, M. What history tells us II. The discovery of chaperone function/ M. Morange // J. Biosci. - 2005. - Vol.30(4). - P.461-464.

235. Multhoff, G. Heat shock protein 70 (Hsp70): membrane location, export and immunological relevance // Methods. - 2007. - Vol.43(3). - P.229-237.

236. Musiani, D. Heat-shock protein 27 (HSP27, HSPB1) is up-regulated by MET kinase inhibitors and confers resistance to MET-targeted therapy / D. Musiani, J.D. Konda, S. Pavan, E. Torchiaro [et al.] // FASEB J.-2014.-Vol.28(9)-P.4055-4067.

237. Mymrikov, E.V. Large potentials of small heat shock proteins / E.V. Mymrikov, A.S. Seit-Nebi, N.B. Gusev // Physiol Rev. - 2011. - Vol.91(4). - P.1123-1159.

238. Nikitina, E.A. Effect of heat shock on courtship behavior, sound production, and learning in comparison with the brain content of LIMK1 in Drosophila melanogaster males with altered structure of the LIMK1 gene / E.A. Nikitina, A.N. Kaminskaya, D.A. Molotkov, A.V. Popov [et al.] // Zh Evol Biokhim Fiziol. -2014. - Vol.50(2). - P.154-166.

239. Noguchi, T. Expression of heat shock protein 70 in grossly resected esophageal squamous cell carcinoma / T. Noguchi, S. Takeno, T. Shibata, Y. Uchida [et al.] // Ann Thorac Surg. - 2002. - Vol. 74(1). - P.222-226.

240. Ohtsuka, K. Roles of HSF1 and heat shock proteins in cancer / K. Ohtsuka, // Chapter Hyperthermic Oncology from Bench to Bedside. - 2016. - P.33-48.

241. Okuno, M. The significance of phosphorylated heat shock protein 27 on the prognosis of pancreatic cancer / M. Okuno, I. Yasuda, S. Adachi, M. Nakashima [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7(12). - P.14291-14299.

242. Orsaria, M. Chromosome 17 polysomy: correlation with histological parameters and HER2NEU gene amplification / M. Orsaria, S. Khelifa, N. Buza, A. Kamath [et al.] // J Clin Pathol. - 2013. - Vol.66(12). - P.1070-1075.

243. Oya-Ito, T. Heat-shock protein 27 (Hsp27) as a target of methylglyoxal in gastrointestinal cancer / T. Oya-Ito, Y. Naito, T. Takagi, O. Handa [et al.] // Biochim Biophys Acta. - 2011. - Vol.1812(7). -P.769-781.

244. Paik, S. HER2 status and benefit from adjuvant trastuzumab in breast cancer / S. Paik, C. Kim, N. Wolmark // N Engl J Med.- 2008. - Vol.358(13). - P.1409-1411.

245.Pandey, P. Hsp27 functions as a negative regulator of cytochrome c-dependent activation of procaspase-3 / P. Pandey, R. Farber, A. Nakazawa, S. Kumar [et al.] // Oncogene. - 2000. - Vol.19(16). - P.1975-1981.

246. Papsdorf, K. Protein folding, misfolding and quality control: the role of molecular chaperones / K. Papsdorf, K. Richter // Essays Biochem.-2014.-Vol.56. - P.53-68.

247. Parcellier, A. HSP27 favors ubiquitination and proteasomal degradation of p27Kip1 and helps S-phase re-entry in stressed cells / A. Parcellier, M. Brunet, E.

Schmitt, E. Col [et al.] // FASEB J. - 2006. - Vol.20(8). - P.1179-1181.

248. Parcellier, A. HSP27 is a ubiquitin-binding protein involved in I-kappaBalpha proteasomal degradation / A. Parcellier, E. Schmitt, S. Gurbuxani, D. Seigneurin-Berny [et al.] // Mol Cell Biol. - 2003. - Vol.23. - p.5790-802.

249. Paris, L. Inhibition of phosphatidylcholine-specific phospholipase C downregulates HER2 overexpression on plasma membrane of breast cancer cells / L. Paris, S. Cecchetti, F. Spadaro, L. Abalsamo [et al.] // Breast Cancer Res. -2010. - Vol. 12(3):R27.

250. Park, A.M. Heat Shock Protein 27 plays a pivotal role in myofibroblast differentiation and in the development of bleomycin-induced pulmonary fibrosis / A.M. Park, K. Kanai, T. Itoh, T. Sato [et al.] // PLoS One. - 2016. -Vol. 11(2):e0148998.

251. Paula, C. Dynamic processes that reflect anti-apoptotic strategies set up by HspB1 (Hsp27) / C. Paula, S. Simona, B. Giberta, S. Virota [et al.] // Experimental cell research. - 2010. - Vol.316. - P.1535-1552.

252. Pavan, S. HSP27 is required for invasion and metastasis triggered by hepatocyte growth factor / S. Pavan, D. Musiani, E. Torchiaro, G. Migliardi [et al.] // Int J Cancer. - 2014. - Vol.134(6). - P.1289-1299.

253. Pellikainen, J. Reduced nuclear expression of transcription factor AP-2 associates with aggressive breast cancer / J. Pellikainen, V. Kataja, K. Ropponen, J. Kellokoski [et al.] // Clin Cancer Res. - 2002. - Vol.8(11). - P.3487-3495.

254. Pennisi, R. Hsp90: A New Player in DNA Repair? / R. Pennisi, P. Ascenzi, A. di Masi // Biomolecules. - 2015. - Vol.5(4). - P.2589-2618.

255. Perez, E.A. HER2 and chromosome 17 effect on patient outcome in the N9831 adjuvant trastuzumab trial / E.A. Perez, M.M. Reinholz, D.W. Hillman, K.S. Tenner [et al.] // J Clin Oncol. - 2010. - Vol.28(28). - P.4307-4315.

256. Perez, E.A. HER2 testing in patients with breast cancer: poor correlation between weak positivity by immunohistochemistry and gene amplification by fluorescence in situ hybridization / E.A. Perez, P.C. Roche, R.B. Jenkins, C.A. Reynolds [et al.] // Mayo Clin Proc. - 2002. - Vol. 77(2). - P.148-154.

257. Perou, C.M. Molecular portraits of human breast tumours / C.M. Perou, T. Sorlie, M.B. Eisen, M. van de Rijn [et al.] // Nature.-2000. - Vol.406(6797). - P.747-752.

258. Petroni, S. Centromere 17 copy number alteration: negative prognostic factor in invasive breast cancer? / S. Petroni, T. Addati, E. Mattioli, M.A. Caponio [et al.] // Arch Pathol Lab Med. - 2012. - Vol.136(9). - P.993-1000.

259. Pharmakakis N. Immunohistochemical detection of heat shock protein 27 and Ki-67 in human pterygium / N. Pharmakakis, M. Assimakopoulou // Br J Ophthalmol. - 2001. -Vol.85(11). - P.1392-3.

260. Picard, D. Hsp90 facts & literature. [Электронный ресурс ] / D. Picard // Didier Picard's Laboratory. - 2016. - Vol.10. - P.1-154. - Режим доступа: https://www.picard.ch/downloads/Hsp90facts.pdf

261. Pick, E. High HSP90 expression is associated with decreased survival in breast cancer / E. Pick, Y. Kluger, J.M. Giltnane, C. Moeder [et al.] // Cancer Res. -2007. - Vol. 67(7). - P.2932-2937.

262. Pirkkala, L. Roles of the heat shock transcription factors in regulation of the heat shock response and beyond / L. Pirkkala, P. Nykanen, L. Sistonen // FASEB J. -2001. - Vol. 15(7). - P. 1118-31.

263. Piura, B. Heat shock proteins and malignancies of the female genital tract / B. Piura, A. Rabinovich, V. Yavelsky, M. Wolfson // Harefuah. - 2002. -Vol. 141(11). - P.969-972.

264. Pocaly, M. Overexpression of the heat-shock protein 70 is associated to imatinib resistance in chronic myeloid leukemia / M. Pocaly, V. Lagarde, G. Etienne, J.A. Ribeil [et al.] // Leukemia. - 2007. - Vol.21(1). - P.93-101.

265. Powe, D.G. Investigating AP-2 and YY1 protein expression as a cause of high HER2 gene transcription in breast cancers with discordant HER2 gene amplification / D.G. Powe, G. Akhtar, H.O. Habashy, T. Abdel-Fatah [et al.] // Breast Cancer Res. - 2009. - Vol.11(6):R90.

266. Prives, C. Cancer: Mutant p53 and chromatin regulation / C. Prives, S.W. Lowe // Nature. - 2015. - Vol.525(7568). -P.199-200.

267. Prohaszka, Z. Heat shock protein 70 is a potent activator of the human

complement system / Z. Prohaszka, M. Singh, K. Nagy, E. Kiss [et al.] // Cell Stress Chaperones. - 2002. - Vol.7(1). - P.17-22.

268. Qi, S. HSP27 phosphorylation modulates TRAIL-induced activation of Src-Akt/ERK signaling through interaction with P-arrestin2 / S. Qi, Y. Xin, Z. Qi, Y. Xu [et al.] // Cell Signal. - 2014. - Vol.26(3). - P.594-602.

269. Qi, X.J. Evidence that Ser87 of BimEL is phosphorylated by Akt and regulates BimEL apoptotic function / X.J. Qi, G.M. Wildey, P.H. Howe // J Biol Chem. -2006. - Vol.281. - P.813-823.

270. Qian, L. A novel cis-acting element in Her2 promoter regulated by Stat3 in mammary cancer cell / L. Qian, L. Chen, M. Shi, M. Yu [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. - 2006. - Vol. 345(2). - P. 660-668.

271. Rao, R. HDAC inhibitors and chaperone function / R. Rao, W. Fiskus, S. Ganguly, S. Kambhampati [et al.] // Adv Cancer Res.- 2012.- Vol. 116.- P.239-62.

272. Rappa, F. HSP-molecular chaperones in cancer biogenesis and tumor therapy: an overview / F. Rappa, F. Farina, G. Zummo, S. David [et al.] // Anticancer Res. -2012. - Vol.32(12). - P.5139-5150.

273. Razandi, M. Heat Shock Protein 27 Is required for sex steroid receptor trafficking to and functioning at the plasma membrane / M. Razandi, A. Pedram, E.R. Levin // Molecular and Cellular Biology. - 2010. - Vol.30(13). - P.3249-3261.

274. Ricaniadis, N. Long-term prognostic significance of HSP-70, c-myc and HLA-DR expression in patients with malignant melanoma / N. Ricaniadis, A. Kataki, N. Agnantis, G. Androulakis [et al.] // Eur J Surg Oncol.- 2001.-Vol.27(1).- P.88-93.

275. Ritossa, F.A. A new puffing pattern induced by temperature shock and DNP in Drosophila / F.A. Ritossa // Experientia - 1962. - Vol. 18. - P.571-573.

276. Romond, E.H. Seven-year follow-up assessment of cardiac function in NSABP B-31, a randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel (ACP) with ACP plus trastuzumab as adjuvant therapy for patients with node-positive, human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer / E.H. Romond, J.H. Jeong, P. Rastogi, S.M. Swain [et al.] // J Clin Oncol. -2012. -Vol.30(31). - P.:3792-3799.

277. Roskoski, R.Jr. The ErbB/HER family of protein-tyrosine kinases and cancer / R.Jr. Roskoski // Pharmacol Res. - 2014. - Vol.79. - P.34-74.

278. Rouanet, P. HER2 overexpression a major risk factor for recurrence in pT1a-bN0M0 breast cancer: results from a french regional cohort / P. Rouanet, P. Roger, E. Rousseau, S. Thibault [et al.] // Cancer Med. - 2014. - Vol.3(1). - P.134-142.

279. Sagol, O. Immunohistochemical detection of pS2 protein and heat shock protein-70 in pancreatic adenocarcinomas. Relationship with disease extent and patient survival / O. Sagol, B. Tuna, A. Coker, S. Karademir[et al.] // Pathol Res Pract. -2002. - Vol. 198(2). - P.77-84.

280. Saibil, H. Chaperone machines for protein folding, unfolding and disaggregation / H. Saibil // Nature Reviews Molecular Cell Biology.- 2013.- Vol. 14. - P.630-642.

281. Salari, S. Extracellular HSP27 acts as a signaling molecule to activate NF-kappaB in macrophages / S. Salari, T. Seibert, Y.X. Chen, T. Hu [et al.] // Cell Stress Chaperones. - 2013. - Vol.18(1). - P.53-63.

282. Salido, M. Polysomy of chromosome 17 in breast cancer tumors showing an overexpression of ERBB2: a study of 175 cases using fluorescence in situ hybridization and immunohistochemistry / M. Salido, I. Tusquets, J.M. Corominas, M. Suarez [et al.] // Breast Cancer Res. - 2005. - Vol.7(2). - P.267-273.

283. Santarosa, M. Expression of heat shock protein 72 in renal cell carcinoma: possible role and prognostic implications in cancer patients / M. Santarosa, D. Favaro, M. Quaia, E. Galligioni // Eur J Cancer. - 1997. - Vol.33(6). - P.873-877.

284. Sapino, A. Current challenges for HER2 testing in diagnostic pathology: state of the art and controversial issues / A. Sapino, M. Goia, D. Recupero, C. Marchio // Front Oncol. - 2013. - Vol.3. - P.129.

285. Sasso, M. HER2 splice variants and their relevance in breast cancer / M. Sasso, F. Bianchi, V. Ciravolo, E. Tagliabue, M. Campiglio // J Nucleic Acids Investig. -2011. - Vol.2(1):e9.

286. Sawaki, M. Anti-HER2 therapy in elderly breast cancer patients / M. Sawaki // Rev Recent Clin Trials. - 2014. - Vol.9(4). - P.263-266.

287. Schneider, J. Immunohistochemical detection of HSP60-expression in human

ovarian cancer. Correlation with survival in a series of 247 patients / J. Schneider, E. Jiménez, K. Marenbach, H. Romero [et al.] // Anticancer Res. - 1999. -Vol. 19(3A). -P.2141-2146.

288. Schulze-Osthoff, K. Apoptosis signaling by death receptors / K. Schulze--Osthoff, D. Ferrari, M. Los, S. Wesselborg [et al.] // Eur J Biochem. - 1998. - Vol.254(3). -P.439-59.

289. Scott, G.K. Destabilization of ERBB2 transcripts by targeting 3' untranslated region messenger RNA associated HuR and histone deacetylase-6 / G.K. Scott, C. Marx, C.E. Berger, L.R. Saunders [et al.] // Mol Cancer Res.-2008.-Vol.6(7).-P.1250-1258.

290. Seidman A.D., [et al.] Final report: weekly (W) Herceptin (H) and taxol (T) for metastatic breast cancer (MBC): analysis of efficacy by HET2 immunophenotype (immunohistochemistry [IHC]) and gene amplification [fluorescent in situ hybridization]. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 319.

291. Seo, J. Expression of histone deacetylases HDAC1, HDAC2, HDAC3, and HDAC6 in invasive ductal carcinomas of the breast / J. Seo, S.K. Min, H.R. Park, D.H. Kim [et al.] // J Breast Cancer. - 2014. - Vol. 17(4). - P.323-331.

292. Shen, Q. Targeting the activator protein 1 transcription factor for the prevention of estrogen receptor-negative mammary tumors / Q. Shen, I.P. Uray, Y. Li, Y. Zhang [et al.] // Cancer Prev Res (Phila). - 2008. - Vol. 1(1). - P.45-55.

293. Shevtsov, M. Heat shock protein-peptide and HSP-based immunotherapies for the treatment of cancer / M. Shevtsov, G. Multhoff // Front Immunol. - 2016. -Vol.7. -P.171-178.

294. Shi, L. Anti-heat shock protein autoantibody profiling in breast cancer using customized protein microarray / L. Shi, T. Gehin, Y. Chevolot, E. Souteyrand, [et al.] // Anal Bioanal Chem. - 2016. - Vol. 408(5). - P.497-506.

295. Shin, K.D. Blocking tumor cell migration and invasion with biphenyl isoxazole derivative KRIBB3, a synthetic molecule that inhibits Hsp27 phosphorylation /

K.D. Shin, M.Y. Lee, D.S. Shin, S. Lee [et al.] //J Biol Chem. - 2005. -Vol.280(50). - P.41439-41448.

296. Shiota, M. Hsp27 regulates epithelial mesenchymal transition, metastasis, and circulating tumor cells in prostate cancer / M. Shiota, J.L. Bishop, K.M. Nip, A. Zardan [et al.] // Cancer Res. - 2013. - Vol.73(10). - P.3109-3119.

297. Simioni, B.M. Heat shock protein 27 is involved in SUMO-2/3 modification of heat shock factor 1 and thereby modulates the transcription factor activity / B.M. Simioni, A. De Thonel, A. Hammann, A.L. Joly [et al.] // Oncogene. - 2009. -Vol. 28(37). - P.3332-3344.

298. Slamon, D. Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer / D. Slamon, W. Eiermann, N. Robert, T. Pienkowski [et al.] // N Engl J Med. - 2011. -Vol.365(14). - P.1273-1283.

299. Sorliea, T. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications / T. Sorlie, C.M. Perou, R. Tibshirani, T. Aas [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2001. - Vol.98(19). - P. 10869-10874.

300. Spano, D. Molecular networks that regulate cancer metastasis / D. Spano, C. Heck, P. De Antonellis, G. Christofori, M. Zollo // Semin Cancer Biol. - 2012. -Vol.22(3). - P.234-249.

301. Srethapakdi, M. Inhibition of Hsp90 function by ansamycins causes retinoblastoma gene product-dependent G1 arrest / M. Srethapakdi, F. Liu, R. Tavorath, N. Rosen // Cancer Res. - 2000. - Vol. 60(14). -P.3940-3946.

302. Staaf, J. High-resolution genomic and expression analyses of copy number alterations in HER2-amplified breast cancer / J. Staaf, G. Jönsson, M. Ringner, J. Vallon-Christersson [et al.] // Breast Cancer Research: BCR. - 2010. -Vol. 12(3):R25.

303. Staufer, K. Implication of heat shock protein 90 (HSP90) in tumor angiogenesis: a molecular target for anti-angiogenic therapy? / K. Staufer, O. Stoeltzing // Curr Cancer Drug Targets. - 2010. - Vol. 10(8). - P.890-897.

304. Stern, D.F. ERBB3/HER3 and ERBB2/HER2 duet in mammary development and breast cancer // J Mammary Gland Biol Neoplasia. - 2008. - Vol. 13. - P.215-223.

305. Storlazzi, C.T. Gene amplification as double minutes or homogeneously staining regions in solid tumors: origin and structure / C.T. Storlazzi, A. Lonoce, M.C. Guastadisegni, D. Trombetta [et al.] // Genome Res. - 2010. - Vol.20(9). -P.1198-1206.

306. Storm, F.K. Hsp-27 has no diagnostic or prognostic significance in prostate or bladder cancers / F.K. Storm, D.M. Mahvi, K.W. Gilchrist // Urology. - 1993. -Vol. 42(4). - P.379-382.

307. Straume, O. Suppression of heat shock protein 27 induces long-term dormancy in human breast cancer / O. Straume, T. Shimamura, M.J. Lampa, J. Carretero [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2012. - Vol. 109(22). - P.8699-8704.

308. Sullivan, N.J. Interleukin-6 induces an epithelial-mesenchymal transition phenotype in human breast cancer cells / N.J. Sullivan, A.K. Sasser, A.E. Axel, F. Vesuna [et al.] // Oncogene. - 2009. - Vol.28(33). - P.2940-2947.

309. Sun, B. Identification of metastasis-related proteins and their clinical relevance to triple-negative human breast cancer / B. Sun, S. Zhang, D. Zhang // Clin Cancer Res. - 2008. - Vol.14. - P.7050-7059.

310. Swain, S.M. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA study): overall survival results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study / S.M. Swain, S.B. Kim, J. Cortés, J. Ro [et al.] // Lancet Oncol. - 2013. - Vol. 14(6). - P.461-471.

311. Syrigos, K.N. Clinical significance of heat shock protein-70 expression in bladder cancer / K.N. Syrigos, K.J. Harrington, A.J. Karayiannakis, E. Sekara, E. [et al.] // Urology. - 2003. - Vol.61(3). - P.677-680.

312. Taipale, M. HSP90 at the hub of protein homeostasis: emerging mechanistic insights / M. Taipale, D.F. Jarosz, S. Lindquist // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2010. -Vol.11(7). - P.515-528.

313. Takayama, S. Heat-shock proteins as regulators of apoptosis / S. Takayama, J.C. Reed, S. Homma // Oncogene. - 2003. - Vol.8;22(56). - P.9041-9077.

314. Takeno, S. Analysis of the survival period in resectable stage IV gastric cancer / S. Takeno, T. Noguchi, R. Kikuchi, T. Sato [et al.] // Ann Surg Oncol. - 2001. -

Vol.8(3). - P.215-21.

315. Tanner, M, Amplification of HER-2/neu and topoisomerase Ilalpha in primary and metastatic breast cancer / M. Tanner, P. Järvinen, J. Isola // Cancer Res. -2001. - Vol.61(14) - P.5345-5348.

316. Tar, K. Role of protein phosphatase 2A in the regulation of endothelial cell cytoskeleton structure / K. Tar, C. Csortos, I. Czikora, G. Olah [et al.] // J Cell Biochem. - 2006. -Vol. 98(4). - P.931-953.

317. Thanner, F. Heat shock protein 27 is associated with decreased survival in node-negative breast cancer patients / F. Thanner, M.W. Sütterlin, M. Kapp, L. Rieger [et al.] // Anticancer Res. - 2005. - Vol.25(3A). - P.1649-1653.

318. Thanner, F. Heat-shock protein 70 as a prognostic marker in node-negative breast cancer / F. Thanner, M.W. Sütterlin, M. Kapp, L. Rieger [et al.] // Anticancer Res.

- 2003. - Vol.23(2A). - P.1057-1062.

319. Theillet, C. What do we learn from HER2-positive breast cancer genomic profiles? / C. Theillet // Breast Cancer Res. - 2010. - Vol. 12(3). - P.107.

320. Thuringer, D. Extracellular HSP27 mediates angiogenesis through Toll-like receptor 3 / D. Thuringer, G. Jego, G. Wettstein, O. Terrier [et al.]// FASEB J. -2013. - Vol.27(10). - P.4169-4183.

321.Toogun, O.A. The hsp90 molecular chaperone modulates multiple telomerase activities / O.A. Toogun, D.C. Dezwaan, B.C. Freeman // Mol. Cell. Biol. - 2008.

- Vol.28. - P.457-467.

322. Tse, C. Her2 shedding and serum HER2 extracellular domain: biology and clinical utility in breast cancer / C. Tse, A.S. Gauchez, W. Jacot, P.J. Lamy // Cancer Treat Rev. - 2012. - Vol.38(2). - Vol. 133-142.

323. Tsujimoto, M. Factor Xa Inhibitor Suppresses the Release of Phosphorylated HSP27 from Collagen-Stimulated Human Platelets: Inhibition of HSP27 Phosphorylation via p44/p42 MAP Kinase / M. Tsujimoto, G. Kuroyanagi, R. Matsushima-Nishiwaki, Y. Kito [et al.] // PLoS One. -2016.- Vol.11(2):e0149077.

324. Tsuneki, M. Extracellular heat shock protein A9 is a novel interactionpartner of podoplanin in oral squamous cell carcinoma cells / M. Tsuneki, S. Maruyama, M.

Yamazaki, B. Xu [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. - 2013. - Vol.434(1).

- P.124-130.

325. Uehara Y. Natural product origins of Hsp90 inhibitors / Y. Uehara // Curr Cancer Drug Targets. - 2003. - Vol.3(5). - P.325-330.

326. Untch, M. 13th st. Gallen international breast cancer conference 2013: primary therapy of early breast cancer evidence, controversies, consensus -opinion of a german team of experts (zurich 2013) / M. Untch, B. Gerber, N. Harbeck, C. Jackisch [et al.] // Breast Care (Basel). - 2013. - Vol.8(3). - P.221-229.

327. Vahid, S. Molecular chaperone Hsp27 regulates the Hippo tumor suppressor pathway in cancer / S. Vahid, D. Thaper, K.F. Gibson, J.L. Bishop [et al.] // Sci Rep. - 2016. - Vol. 6:31842.

328. van Ommeren, R. Advances in HSP27 and HSP90-targeting strategies for glioblastoma / R. van Ommeren, M.D. Staudt, H. Xu, M.O. Hebb // J Neurooncol.

- 2016. - Vol. 127(2). - P.209-219.

329. Van Roy, N. Translocation-excision-deletion-amplification mechanism leading to nonsyntenic coamplification of MYC and ATBF1 / N. Van Roy, J. Vandesompele, B. Menten, H. Nilsson [et al.] // Genes Chromosomes Cancer. -2006. - Vol. 45(2). - P. 107-117.

330. Vanden Bempt, I. Polysomy 17 in breast cancer: clinicopathologic significance and impact on HER-2 testing / I. Vanden Bempt, P. Van Loo, M. Drijkoningen, P. Neven [et al.] // J Clin Oncol. - 2008. - Vol.26(30). - P.4869-4874.

331.Varga, Z. Concomitant detection of HER2 protein and gene alterations by immunohistochemistry (IHC) and silver enhanced in situ hybridization (SISH) identifies HER2 positive breast cancer with and without gene amplification / Z. Varga, R.R. Tubbs, H. Moch // PLoS One. - 2014. - Vol.9(8):e105961.

332. Varga, Z. Impact of modified 2013 ASCO/CAP guidelines on HER2 testing in breast cancer. One Year Experience. / Z. Varga, A. Noske // PLoS One. - 2015. -Vol. 10(10):e0140652.

333. Vaz-Luis, I. Human epidermal growth factor receptor-2-positive breast cancer: does estrogen receptor status define two distinct subtypes? / I. Vaz-Luis, E.P.

Winer, N.U. Lin // Annals of Oncology. - 2013. - Vol.24(2). - P.283-291.

334. Venkatakrishnan, C.D. HSP27 regulates p53 transcriptional activity in doxorubicin-treated fibroblasts and cardiac H9c2 cells: p21 upregulation and G2/M phase cell cycle arrest / C.D. Venkatakrishnan, K. Dunsmore, H. Wong, S. Roy [et al.] // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2008. - Vol.294(4). - P.H1736-1744.

335. Verma, S. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer / S. Verma, D. Miles, L. Gianni, I.E. Krop [et al.] // N Engl J Med. - 2012. -Vol.367(19). - P.1783-1791.

336. Vernimmen, D. Identification of HTF (HER2 transcription factor) as an AP-2 (activator protein-2) transcription factor and contribution of the HTF binding site to ERBB2 gene overexpression / D. Vernimmen, D. Begon, C. Salvador, S. Gofflot, [et al.] // Biochem J. P.- 2003. - Vol.370(Pt 1). - P.323-329.

337. Vilaboa, N.E. Regulation of multidrug resistance 1 (MDR1)/P-glycoprotein gene expression and activity by heat-shock transcription factor 1 (HSF1) / N.E. Vilaboa, A. Galán, A. Troyano, E. de Blas [et al.] // J Biol Chem. - 2000. - Vol.275(32). -P.24970-24976.

338. Voellmy, R. On mechanisms that control heat shock transcription factor activity in metazoan cells / R. Voellmy // Cell Stress Chaperones. - 2004. - Vol.9(2). -P.122-133.

339. Vos, M.J. Specific protein homeostatic functions of small heat-shock proteins increase lifespan / M.J. Vos, S. Carra, B. Kanon, F. Bosveld [et al.] // Aging Cell. -2016. - Vol. 15(2). - P.217-226.

340. Vranic, S. Assessment of HER2 gene status in breast carcinomas with polysomy of chromosome 17 / S. Vranic, B. Teruya, S. Repertinger, P. Ulmer [et al.] // Cancer. - 2011. - Vol. 117(1). - P.48-53.

341. Vydra, N. Pleiotropic role of HSF1 in neoplastic transformation / N. Vydra, A. Toma, W. Widlak // Current Cancer Drug Targets.-2014.- Vol. 14(2). - P.144-155.

342. Wang, B. Heat shock factor 1 induces cancer stem cell phenotype in breast cancer cell lines / B. Wang, C.W. Lee, A. Witt, A. Thakkar [et al.] // Breast Cancer Res Treat. - 2015. - Vol. 153(1). - P.57-66.

343. Wang, X. HSP27, 70 and 90, anti-apoptotic proteins, in clinical cancer therapy (Review) / X. Wang, M. Chen, J. Zhou, X. Zhang // Int J Oncol. - 2014. -Vol.45(1). - P.18-30.

344. Wei, L. Hsp27 participates in the maintenance of breast cancer stem cells through regulation of epithelial-mesenchymal transition and nuclear factor-KB / L. Wei, T.T. Liu, H.H. Wang, H.M. Hong [et al.] // Breast Cancer Res. - 2011.-Vol. 13(5):R101.

345. Wettstein, G. Inhibition of HSP27 blocks fibrosis development and EMT features by promoting Snail degradation / G. Wettstein, P.S. Bellaye, M. Kolb, A. Hammann [et al.] // FASEB J. - 2013. - Vol.27(4). - P.1549-1560.

346. Wiech, M. Molecular mechanism of mutant p53 stabilization: the role of HSP70 and MDM2 / M. Wiech, M.B. Olszewski, Z. Tracz-Gaszewska, B. Wawrzynow [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol.7(12). -P.e51426.

347. Wolff, A.C. Recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline update / A.C. Wolff, M.E. Hammond, D.G. Hicks, M. Dowsett [et al.] // Arch Pathol Lab Med. - 2014. -Vol. 138(2). -P.241-256.

348. Wu, X. Hsp90 is expressed and represents a therapeutic target in human oesophageal cancer using the inhibitor 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin / X. Wu, A. Wanders, P. Wardega, B. Tinge [et al.] // Br J Cancer. - 2009. -Vol. 100(2). - P.334-343.

349. Xu, L. Genistein inhibits matrix metalloproteinase type 2 activation and prostate cancer cell invasion by blocking the transforming growth factor beta-mediated activation of mitogen-activated protein kinase-activated protein kinase 2-27-kDa heat shock protein pathway / L. Xu, R.C.Bergan // Mol Pharmacol. - 2006. -Vol. 70(3). - P.869-877.

350. Xu, W. A new role for the PI3K/Akt signaling pathway in the epithelialmesenchymal transition / W. Xu, Z. Yang, N. Lu // Cell Adh Migr. - 2015. -Vol. 9(4). - P.317-324.

351. Xu, W. Chaperone-dependent E3 ubiquitin ligase CHIP mediates a degradative pathway for c-ErbB2/Neu / W. Xu, M. Marcu, X. Yuan, E. Mimnaugh [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2002. - Vol.99(20). - P. 12847-12852.

352. Xu, Y. Phosphorylated Hsp27 activates ATM-dependent p53 signaling and mediates the resistance of MCF-7 cells to doxorubicin-induced apoptosis / Y. Xu, Y. Diao, S. Qi, X. Pan [et al.] // Cell Signal. - 2013. - Vol.25(5). - P.1176-1185.

353. Yang, Z. Upregulation of heat shock proteins (HSPA12A, HSP90B1, HSPA4, HSPA5 and HSPA6) in tumour tissues is associated with poor outcomes from HBV-related early-stage hepatocellular carcinoma / Z. Yang, L. Zhuang, P. Szatmary, L. Wen [et al.] // Int J Med Sci. - 2015. - Vol. 12(3). - P.256-263.

354. Zagouri, F. Heat Shock Protein 90 (Hsp90) expression and breast cancer / F. Zagouri, E. Bournakis, K. Koutsoukos, C.A. Papadimitriou // Pharmaceuticals. -2012. - Vol.5(9). -P.1008-1020.

355. Zagouri, F. Hsp90 in the continuum of breast ductal carcinogenesis: Evaluation in precursors, preinvasive and ductal carcinoma lesions /F. Zagouri, T.N. Sergentanis, A. Nonni, C.A. Papadimitriou [et al.] // BMC Cancer. - 2010. - Vol.10. - P.353.

356. Zanini, C. Proteomic identification of hsp27 as a differentiation and prognostic marker in neuroblastoma but not in Ewing's sarcoma / C. Zanini, F. Pulera, F. Carta, G. Giribaldi [et al.]//Virchows Arch. - 2008 - Vol. 452(2) - P.157-167.

357. Zanin-Zhorov, A. Heat shock protein 60 enhances CD4+ CD25+ regulatory T cell function via innate TLR2 signaling / A. Zanin-Zhorov, L. Cahalon, G. Tal, R. Margalit [et al.]// J Clin Invest. - 2006. - Vol. 116(7). -P.2022-2032.

358. Zavyalova, M.V. Phenotypic drift as a cause for intratumoral morphological heterogeneity of invasive ductal breast carcinoma not otherwise specified / Zavyalova M.V., Denisov E.V., Tashireva L.A., Gerashchenko T.S. [et al.] // BioResearch Open Access. - 2013. - Vol.2(2). - P. 148-154.

359. Zavyalova, M.V. The presence of alveolar structures in invasive ductal NOS breast carcinoma is associated with lymph node metastasis / Zavyalova M.V., Perelmuter V.M., Vtorushin S.V., Denisov E.V. [et al.] // DiagnCytopathol. - 2011. - Vol.41(3). - P.279-282.

360. Zeidler, H. New insights into chlamydia and arthritis. Promise of a cure? / H. Zeidler, A.P. Hudson // Ann Rheum Dis. - 2014. - Vol. 73(4). - P.637-44.

361. Zhang, D. Phosphorylation of Ser78 of Hsp27 correlated with HER-2/neu status and lymph node positivity in breast cancer / D. Zhang, L.L. Wong, E.S. Koay // Mol Cancer. - 2007. - Vol. 6:52.