Прогностическое значение провоспалительного статуса при немелкоклеточном раке лёгкого тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Письменный Дмитрий Сергеевич

• Письменный Дмитрий Сергеевич
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Письменный Дмитрий Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Роль хронического воспаления в формировании опухолевой и преметастатической ниши

1.2 Провоспалительный статус. Маркеры провоспалительного статуса

1.2.1 Воспалительные индексы

1.2.2 Цитокины, участвующие в воспалении

1.3. Экспрессия провоспалительных цитокинов в первичных опухолях

1.4 Гормоны стресса: роль в прогрессии опухоли

1.5 Морфологическая характеристика бронхиального эпителия

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Морфологическое исследование

2.2.2 Оценка экспрессии 1Ь-1Ь, ТОТ-а, SDF-1, VEGFA и TGF-P в первичной опухоли иммуногистохимическим методом

2.2.3 Иммуноферментный анализ

2.2.4 Мультиплексный анализ

2.2.5 Гематологические методы

2.2.6 Статистические методы обработки результатов

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Особенности провоспалительного статуса при гематогенном метастазировании немелкоклеточного рака легких с учетом проведения неоадъювантной химиотерапии без учета развития базальноклеточной гиперплазии

3.1.1. Характеристика провоспалительного статуса, ассоциированные с гематогенным метастазированием с учетом проведения неоадъювантной химиотерапии на основе показателей полученных из периферической крови

3.1.2 Ассоциация концентрации воспалительных цитокинов в крови с риском формирования преметастатических ниш и гематогенного метастазирования

3.1.3 Оценка связи экспрессии воспалительных цитокинов в опухоли в зависимости от наличия гематогенных метастазов с учетом проведения неоадъювантной химиотерапии

3.1.4. Ассоциация воспалительной инфильтрации и выраженности стромы опухоли с параметрами провоспалительного статуса с учетом наличия гематогенных метастазов и проведения неоадъювантной химиотерапии

3.2. Характеристика провоспалительного статуса в зависимости от гематогенного метастазирования и морфологических изменений бронхиального эпителия у пациентов с учетом проведения неоадъювантной химиотерапии

2

3.2.1. Характеристика параметров провоспалительного статуса в зависимости от наличия гематогенных метастазов и изменений бронхиального эпителия у пациентов, не получавших неоадъювантную химиотерапию, на основе показателей, определяемых в периферической крови

3.2.2. Сравнение концентрации воспалительных цитокинов в крови в зависимости от наличия гематогенных метастазов у пациентов с базальноклеточной гиперплазией, не получавших неоадъювантную химиотерапию

3.2.3. Связь экспрессии цитокинов в опухоли с учетом разной внутриклеточной локализации, в зависимости от наличия гематогенных метастазов и морфологических изменений в бронхах у пациентов без проведения неоадъювантной химиотерапии

3.2.4. Изменения экспрессии цитокинов в опухоли в зависимости от наличия гематогенных метастазов при наличии при наличии базальноклеточной гиперплазии в бронхах у пациентов, не получавших неоадъювантную химиотерапию

3.2.5. Характеристика параметров провоспалительного статуса у пациентов в зависимости от наличия гематогенных метастазов и морфологических изменений бронхиального эпителия у пациентов, получавших неоадъювантную химиотерапию на основе показателей, определяемых в периферической крови

3.2.6. Связь экспрессии цитокинов, с учетом разной внутриклеточной локализации, с гематогенным метастазированием в зависимости от характера морфологических изменений в бронхах у пациентов, получавших неоадъювантную химиотерапию

3.2.7. Связь экспрессии цитокинов в опухоли, в зависимости от гематогенного метастазирования, в группах с базальноклеточной гиперплазией в бронхах у пациентов, получавших неоадъювантную химиотерапию

3.3. Влияние неоадъювантной химиотерапии на параметры провоспалительного статуса у пациентов с немелкоклеточным раком легкого

3.3.1. Характеристика показателей провоспалительного статуса в зависимости от неоадъювантной химиотерапии у пациентов без гематогенных метастазов и отсутствия базальноклеточной гиперплазии в бронхах

3.3.2. Влияние неоадъювантной химиотерапии на показатели провоспалительного статуса у пациентов без гематогенных метастазов с наличием базальноклеточной гиперплазии

3.3.3. Влияние неоадъювантной химиотерапии на концентрацию воспалительных цитокинов в крови у пациентов без гематогенных метастазов с наличием базальноклеточной гиперплазией эпителия в бронхах

3.3.4. Влияние неоадъювантной химиотерапии на экспрессию цитокинов в первичной опухоли у пациентов без гематогенных метастазов при наличии базальноклеточной гиперплазии в бронхах

3.3.5. Влияние неоадъювантной химиотерапии на экспрессию цитокинов в первичной опухоли у пациентов с гематогенными метастазами при наличии базальноклеточной гиперплазии в бронхах

3.3.6. Влияние неоадъювантной химиотерапии на экспрессию цитокинов в клетках опухоли с учетом внутриклеточной локализации у пациентов с гематогенными метастазами и наличии базальноклеточной гиперплазии в бронхах

3.4. Особенности провоспалительного статуса в зависимости от морфологических изменений бронхиального эпителия в бронхах у пациентов с немелкоклеточным раком легкого

3.4.1. Характеристика провоспалительного статуса в зависимости от наличия базальноклеточной гиперплазии в бронхах у пациентов без гематогенных метастазов и неоадъювантной химиотерапии

3.4.2 Концентрация воспалительных цитокинов в крови в зависимости от наличия базальноклеточной гиперплазией у пациентов без гематогенных метастазов и неоадъювантной химиотерапии

3.4.3 Связь экспрессии цитокинов в клетках опухоли с характером морфологических изменений в мелких бронхах у пациентов без гематогенных метастазов и неоадъювантной химиотерапии

3.4.4. Характеристика провоспалительного статуса у пациентов без гематогенных метастазов, получавших неоадъювантную химиотерапию в зависимости от наличия базальноклеточной гиперплазии

3.4.5. Сравнение концентрации воспалительных цитокинов в зависимости от морфологических изменений эпителия в бронхах у пациентов без гематогенных метастазов, получавших неоадъювантную химиотерапию

3.4.6. Связь экспрессии цитокинов в опухоли с характером морфологических изменений в бронхах у пациентов без гематогенных метастазов, получавших неоадъювантную химиотерапию

3.5. Характеристика провоспалительного статуса при синхронном лимфогенном метастазировании

3.5.1. Характеристика провоспалительного статуса у пациентов с синхронным лимфогенным метастазированием, не получавших неоадъювантную химиотерапию

3.5.2. Концентрация цитокинов в крови у пациентов с синхронным лимфогенным метастазированием, не получавших неоадъювантную химиотерапию

3.5.3 Характеристика провоспалительного статуса у пациентов с синхронным лимфогенным метастазированием, получавших неоадъювантную химиотерапию

3.5.4. Концентрация цитокинов в крови у пациентов с синхронным лимфогенным метастазированием, получавших неоадъювантную химиотерапию

3.6. Алгоритм прогнозирования отдаленного гематогенного и синхронного лимфогенного метастазирования при НМРЛ на основе определения параметров провоспалительного статуса

ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогностическое значение провоспалительного статуса при немелкоклеточном раке лёгкого»

Актуальность проблемы

По данным мировой статистики злокачественные новообразования являются одной из основных причин заболеваемости и смертности, после патологии сердечно сосудистой системы [233]. Рак легких занимает ведущии позиции в структуре онкологических заболеваний [167, 254]. Существует множество причин развития рака легких, включая активное курение сигарет [261], воздействие вторичного сигаретного дыма (пассивное курение) [262], таких агентов, как асбест, никель, хром и мышьяк [8], радиации [182], загрязнение воздуха [259].

Рак легкого подразделяется на мелкоклеточный (около 15% случаев) и немелкоклеточный (НМРЛ) (около 85% случаев). Основными гистологическими подтипами НМРЛ являются аденокарцинома и плоскоклеточный рак [102]. Для небольших локализованных опухолей при выявлении на ранней стадии НМРЛ (стадия I) хирургическая резекция дает благоприятный прогноз с 5-летней выживаемостью 70-90% [92]. Тем не менее, большинство пациентов (около 75%) имеют прогрессирующее заболевание на момент постановки диагноза (стадия III - IV) [273], и, несмотря на значительные достижения в лечении поздней стадии рака легких в последние годы, выживаемость остается низкой. Недостаточность диагностических и прогностических возможностей, приводит к поиску доступных маркеров для предсказания метастазирования опухоли.

Неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) является важным инструментом в лечении многих онкологических заболеваний. НАХТ воздействует на первичную опухоль, уменьшая ее объем - таким образом, повышая шансы на

выполнение радикальной операции. Кроме того, НАХТ улучшает общую выживаемость и увеличивает продолжительности безрецидивного периода [327]. Однако, в некоторых случаях НАХТ может способствовать возникновению условий, способствующих развитию отдаленных метастазов и рецидивов [328].

По данным литературы, в месте развития хронического воспаления могут возникать злокачественные опухоли [52]. Кроме того, субклинические очаги хронического воспаления могут быть местом формирования преметастатической ниши [13, 90, 123]. Понятие провоспалительного статуса (ПС) в литературе используется редко. Под провоспалительным статусом понимают состояние макроорганизма, характеризующееся лейкоцитарными, биохимическими, а также цитокиновыми показателями имеющие отношение к воспалению. В качестве показателей провоспалительного статуса оценивают количество нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов и тромбоцитов, а также их соотношение - воспалительные индексы (NLR [307, 325], PLR [47, 245], SП [71, 89], LMR [42, 242] и другие).

Показано, что величина этих воспалительных индексов ассоциирована с выживаемостью пациентов с различными типами рака. В последнее время, всё чаще предпринимаются попытки прогнозировать риск возникновения рецидивов и отдаленных метастазов опухоли, а также выживаемости пациентов на основе определения различных воспалительных индексов. Хотя воспалительные индексы, как и количество разных форм лейкоцитов крови, характеризуют системный провоспалительный статус, хорошо известно, что все эти параметры чувствительны к изменению концентрации глюкокортикоидов и других гормонов, отражающих развитие общего адаптационного синдрома. В связи с этим, уровень индексов ПС одновременно отражает и степень активации гипоталямо-гипофизарно-надпочечниковой системы [1].

На уровень параметров ПС пациента влияют сама первичная опухоль,

неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) а также развитие рецидивов и

6

метастазов, которые с одной стороны являются индукторами синтеза воспалительных цитокинов и других провоспалительных факторов, с другой

- стрессорами. Однако следует отметить, что связь параметров ПС и гематогенным метастазированием остается недостаточно изученной. Еще меньше информации о связи показателей ПС с лимфогенным метастазированием.

Анализ литературы свидетельствует, что наиболее популярные показателя ПС (воспалительные индексы) используются, как правило, без учета проведения НАХТ. Наконец, недостаточно исследований, в которых для прогноза использовалась бы совокупность разных индексов и еще меньше работ, в которых воспалительные индексы использовались для прогноза в сочетании с другими параметрами, характеризующими воспалительный процесс.

Еще один аспект патогенетической связи воспаления и прогрессии НМРЛ

- описанная в последнее время ассоциация регенераторных изменений бронхиального эпителия в смежных с опухолью бронхах с высоким риском рецидивирования (сочетание базальноклеточной гиперплазии (БКГ) и плоскоклеточной метаплазии) и гематогенного метастазирования (изолированная базальноклеточная гиперплазия) НМРЛ. Эти изменения, как полагают авторы, являются следствием хронического воспалительного процесса и могут отражать конститутивно обусловленные индивидуальные эпителиально-стромальные отношенияу пациентов, страдающих раком легкого, и быть частично похожими на процессы, протекающие в микроокружении опухоли [57, 200]

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: изучить провоспалительный статус у больных немелкоклеточным раком лёгкого и его связь с метастазированием.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

7

1. Определить соотношение популяций лейкоцитов, концентрацию провоспалительных цитокинов в периферической крови (IL-1b, IL-8, IL-4, IL-33, IL-6, TNF- а, MCP-1, RANTES, SDF-1, VEGFA) и экспрессию цитокинов в опухоли (TGF-ß, TNF-а, SDF-1, VEGFA) в зависимости от гематогенного метастазирования с учетом проведения НАХТ у больных НМРЛ.

2. Изучить ассоциацию степени воспалительной инфильтрации и выраженности стромы опухоли с соотношением популяций лейкоцитов периферической крови больных НМРЛ в зависимости от гематогенного метастазирования и проведения НАХТ.

3. Изучить ассоциацию соотношения популяций лейкоцитов, концентрации провоспалительных цитокинов (IL-1b, IL-8, IL-4, IL-33, IL-6, TNF-а, MCP-1, RANTES, SDF-1, VEGFA) и экспрессию цитокинов в опухоли (TGF-ß, TNF-а, SDF-1, VEGFA) в опухоли с гематогенным метастазированием в зависимости от состояния эпителия бронхов мелкого калибра, смежного с опухолью и проведения НАХТ.

4. Оценить влияние НАХТ на соотношения популяций лейкоцитов, концентрацию провоспалительных цитокинов (IL-1b, IL-8, IL-4, IL-33, IL-6, TNF-а, MCP-1, RANTES, SDF-1, VEGFA) и экспрессию цитокинов в опухоли (TGF-ß, TNF-а, SDF-1, VEGFA) в опухоли больных НМРЛ с учетом гематогенного метастазирования и морфологии эпителия бронхов мелкого калибра, смежных с опухолью.

5. Исследовать ассоциацию соотношения популяций лейкоцитов, концентрации провоспалительных цитокинов (IL-1b, IL-8, IL-4, IL-33, IL-6, TNF-а, MCP-1, RANTES, SDF-1, VEGFA) и экспрессию цитокинов в опухоли (TGF-ß, TNF-а, SDF-1, VEGFA) в опухоли с морфологическими изменениями эпителия в бронхах мелкого калибра.

6. Изучить ассоциацию концентрации белков острой фазы (СРБ, фибриноген), кортизола, соотношения популяций лейкоцитов, концентрации провоспалительных цитокинов (ГЬ-1Ь, ^-8, ГЬ-4, IL-33, IL-6, TNF-a, МСР-1, RANTES, SDF-1, VEGFA) в периферической крови больных НМРЛ с лимфогенным метастазированием с учетом проведения НАХТ.

7. Разработать математические модели прогнозирования риска развития гематогенных и лимфогенных метастазов у больных НМРЛ на основе патогенетически значимых маркёров ПС.

МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В основу методологии выполнения работы положены современные представления о роли воспаления в возникновении и прогрессии злокачественных опухолей и о закономерностях отражения этой роли в параметрах провоспалительного статуса.

Исследование выполнялось в несколько этапов. Проводилось микротомирование для приготовления тонких срезов из фиксированных в формалине и заключенных в парафин образцов опухолевой ткани. Срезы окрашивались гематоксилином и эозином.

Проводился морфологический анализ срезов опухолевой ткани. Оценивалась выраженность стромы и воспалительная инфильтрация.

Следующий этап включал в себя иммуногистохимическое исследование операционного материала, где оценивались экспрессионные особенности опухоли.

Оценка содержания белков СРБ и фибриногена, а также гормона кортизола в периферической крови производилась методом иммуноферментного анализа.

Оценка содержания провоспалительных цитокинов (ТЫБ-а, ^-1Ь, 33, IL-6, VEGFА, ^-8, SDF-1, МСР-1, RANTES) в периферической крови методом мультиплексного анализа.

На основе стандартного гематологического метода было определено содержание популяций лейкоцитов в крови и их соотношение («воспалительные индексы»).

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием стандартных непараметрических методов, дисперсионного, корреляционного и регрессионного анализа.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые при НМРЛ проведена комплексная оценка параметров, характеризующих провоспалительный статус по соотношению популяций лейкоцитов и воспалительных индексов (NLR, PLR, LMR, SII) в крови, концентрации провоспалительных цитокинов (Т№-а, ГЬ-1Ъ, IL-33, ^-6, VEGFА, IL-8, SDF-1, МСР-1, RANTES) в периферической крови и экспрессии цитокинов в опухоли (TGF-P, Т№-а, SDF-1, УЕОБА).

Впервые показана возможность прогнозирования гематогенного и лимфогенного метастазирвания НМРЛ благодаря использованию комплекса разных параметров провоспалительного статуса. В прогнозировании отдаленного гематогенного метастазирования участвуют такие параметры как: состояние базального эпителия; IL-6; IL-8; МСР-1; RANTES; SDF-1. В математическую модель прогнозирования синхронного лимфогенного метастазирования вошли такие параметры как: уровень лейкоцитов, фибриногена, СРБ, индекс PLR и концентрацией кортизола в крови. Впервые показана необходимость обязательного учета воздействия НАХТ при

прогнозировании прогрессии НМРЛ по параметрам провоспалительного статуса. Данная необходимость обусловлена тем, что НАХТ влияет на параметры ПС и нивелирует их выраженность, в отличии от параметров ПС пациентов, которым НАХТ не была назначена.

Впервые обнаружено, что влияние НАХТ на уровень воспалительных индексов ассоциировано с развитием в отдаленные сроки гематогенных метастазов и наличием на момент операции базальноклеточной гиперплазии эпителия мелких бронхов, смежных с опухолью.

Впервые показана связь воспалительной инфильтрации и выраженности стромы опухоли при НМРЛ с параметрами провоспалительного статуса.

Впервые показано, что базальноклеточная гиперплазия эпителия мелких бронхов, смежных с опухолью - прогностический признак высокого риска гематогенного метастазирования при НМРЛ - сопряжена с более выраженным уровнем провоспалительного статуса. В частности, при наличии базальноклеточной гиперплазии повышаются такие параметры как: уровень нейтрофилов, индекс PLR и SII и большей частотой экспрессии TGF-Р в макрофагах альвеол.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Связь уровней цитокинов (ГЬ-8, MCP-1, RANTES и SDF-1) с риском развития гематогенных метастазов НМРЛ является аргументом, подтверждающим дискутируемую роль этих цитокинов в формировании преметататических ниш.

Связь большей выраженности стромы опухоли с более высоким уровнем воспалительных индексов у пациентов, у которых в течение срока наблюдения появляются гематогенные метастазы, с одной стороны подчеркивает значение стромально-паренхиматозных отношений в метастазировании, с другой стороны свидетельствует о том, что состояние стромы (микроокружение опухолевых клеток) зависит от внеопухолевых систем, связанных с развитием воспаления, которые могут быть мишенью для терапевтического управления прогрессией.

Изменение уровней воспалительных индексов при НМРЛ в условиях НАХТ является индикатором состояний, различающих группы с разным риском гематогенного метастазирования, и может рассматриваться как модель для фундаментальных исследований.

Большая выраженность провоспалительного статуса при наличии базальноклеточной гиперплазии в мелких бронхах, подтверждает опубликованную ранее гипотезу, согласно которой БКГ является прогностическим признаком высокого риска гематогенного метастазирования при НМРЛ, поскольку служит индикатором варианта иммунно-воспалительного микроокружения в опухоли, способствующего метастазированию.

Результаты работы должны учитываться для патогенетического обоснования назначения противовоспалительных препаратов онкологическим больным в комплексе со стандартной противоопухолевой терапией.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Результаты работы свидетельствуют о необходимости комплексной оценки провоспалительного статуса. Определять один из воспалительных индексов или один из воспалительных цитокинов, недостаточно.

Построены модели логистической регрессии, в которые вошли разные параметры провоспалительного статуса, демонстрирующие их связь с гематогенным метастазированием при НМРЛ. Разработанные модели позволили установиь связь параметров провоспалительного статуса с гематогенным метастазированием с учетом проведения НАХТ и наличия или отсутствия базальноклеточной гиперплазии эпителия в мелких бронхах, смежных с опухолью.

Получены модели, позволяющие уточнить вероятность появления гематогенных метастазов в группе высокого риска, определенного по наличию признаков базальноклеточной гиперплазии бронхиального эпителия.

На основании изучения параметров провоспалительного статуса предложены две модели для прогнозирования риска развития лимфогенных метастазов в отсутствии НАХТ и при ее проведении с целью определения оптимального объема оперативного лечения.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Параметры провоспалительного статуса при НМРЛ ассоциированы с риском развития гематогенного и лимфогенного метастазирования.

2. Уровни и варианты сочетаний параметров провоспалительного статуса, определяемых с прогностической целью, существенно различаются у

пациентов с НРМЛ, получавших и не получавших неоадъювантную химиотерапию.

3. Влияние неоадъювантной химиотерапии на параметры провоспалительного статуса при НМРЛ различны в группах с наличием и отсутствием гематогенных метастазов.

4. Уровень выраженности провоспалительного статуса ассоциирован с вероятностью развития в мелких бронхах, смежных с опухолью, базальноклеточной гиперплазии бронхиального эпителия - критерия высокого риска возникновения гематогенных метастазов.

СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ И АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на XXIV Всероссийской конференции молодых учёных с международным участием «Актуальные проблемы биомедицины», Санкт-Петербург, 12-13 апреля 2018; на IV Всероссийской конференции по молекулярной онкологии «Успехи молекулярной онкологии», Москва, 17-19 декабря 2018; на российской научно-практической конференции, посвященной 40-летию НИИ онкологии Томского НИМЦ «Фундаментальная и клиническая онкология: достижения и перспективы развития», 22-24 мая 2019, Томск; на VI Петербургском международном онкологическом форуме «Белые ночи 2020», Санкт-Петербург, 25-28 июня 2020; на конгрессе молодых ученых «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической медицины», Томск, 19-20 ноября 2020, Томск; на международной научно-практической конференции «Наука о данных», Санкт-Петербург, 25-26 декабря 2020.

Работа выполнена при финансовой поддержке Гранта Президента НШ-2701.2020.7

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 научных работы, в том числе 3 статьи, опубликованных в научных изданиях, рекомендованных ВАК Российской Федерации, получено 2 патента.

Личный вклад автора.

Личный вклад автора состоит в анализе и изучении литературы по теме диссертационного исследования, в определении дизайна исследования, наборе клинического материала пациентов, находившихся на лечении в отделении торакальной онкологии НИИ онкологии Томского НИМЦ, проведение исследований, выполнения статистической обработки материала и интерпретации полученных результатов, подготовке научных публикаций и оформлении диссертационной работы.

Объём и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 161 страницах машинописного текста и состоит из введения, трёх глав (аналитического обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований), обсуждения полученных результатов, списка условных сокращений и указателя литературы, включающего 332 источников, из них 3 отечественных и 329 иностранных. Работа содержит 32 таблицы и 15 рисунков.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Рак лёгкого (РЛ) занимает первое место по заболеваемости и смертности от злокачественных опухолей в мире и в России. Ежегодно регистрируют более 1 миллиона новых случаев РЛ по всему миру, из них 60 000 в России. Прирост заболеваемости при этом составляет 5-8%. В России в структуре онкологической смертности рак легкого занимает 31%, при этом большую часть (80%) погибших пациентов составляют мужчины. Такая динамика обусловливает актуальность разработки эффективных способов прогнозирования прогрессии РЛ.

1.1 Роль хронического воспаления в формировании опухолевой и

преметастатической ниши

Процессы воспаления сопряжены с развитием злокачественных заболеваний и возможностью опухоли метастазировать в определенные органы и ткани [52, 55, 75, 253]. Базой для развития опухоли чаще всего является хроническое воспаление. На основе литературных данных известно, что пациенты, принимающие противоспалительные препараты, имеют меньший шанс развития злокачественных опухолей [52, 168, 258]. Более того, при удалении опухоли в послеоперационном периоде назначение противовоспалительных препаратов предотвращает риск развития метастазов и рецидивов [77, 78, 219].

Очаги персистирующего хронического воспаления могут быть основой для развития прениши [3], а затем и преметастатической ниши [13, 90, 123]. Все изученные молекулы-участники формирования преметастатических ниш известны как факторы, задействованные при развитии воспалительных реакций, не связанных с опухолевым процессом [205].

Концепцию преметастатической ниши предложил Д. Лайден, взяв в основу гипотезу «семян и почвы» С. Педжета [197]. Гематогенным путем опухолевые клетки-«семена» рекрутируются в преметастатическую нишу, поддерживающую их выживание путем взаимодействия с клетками-предшественниками макрофагов, эндотелиальных, гемопоэтических прогениторных клеток и мезенхимальных стволовых клеток [23, 286].

Исследования показывают, что клетки первичной опухоли активно контролируют метастатический потенциал злокачественных клеток во вторичных органах [15, 56, 202, 210], регулируя ангиогенез [192, 317] и ремоделируя вторичные органы для содействия метастазированию [66].

В связи с этим, на основе определения маркеров, характеризующих провоспалительный статус (ПС) пациента, и популяций клеток-предшественников костномозгового происхождения можно оценить потенции к формированию преметастатической ниши и прогнозировать риск возникновения метастазов.

1.2 Провоспалительный статус. Маркеры провоспалительного статуса

В настоящее время ведется активный поиск потенциальных маркеров воспаления. Некоторые исследователи делают попытки прогнозировать риск возникновения рецидивов и метастазов опухоли, а также выживаемости пациентов на основе отдельных провоспалительных маркеров. Предложены несколько прогностических шкал на основе их оценки, которые ассоциированы с выживаемостью пациентов с различными типами рака: GPS (Glasgow prognostic score), NLR (neutrophil to lymphocyte ratio), PLR (platelet to lymphocyte ratio), PI (prognostic index), PNI (prognostic nutritional index) [294], ALI (advanced lung cancer inflammation index) [70], SII (systemic immune-inflammation index) [111].

В литературе понятие провоспалительного статуса используется редко, отсутствует точное определение этого состояния. Под провоспалительным статусом понимают состояние, характеризующееся высокими значениями биохимических (белки острой фазы, такие как С-реактивный белок, а2-макроглобулин, а1-антитрипсин, фибриноген и др.), провоспалительных цитокинов (^-1р, IL-4, 1Ь-6, 1Ь-10, 1Ь-17; ТОБ-а) [50, 95, 257], клеточных показателей (соотношение различных популяций клеток крови, в частности лейкоцитов, тромбоцитов), традиционно связываемых с развитием воспаления и определяемых в периферической крови, хемокинов (СХСЬ5, СХСЬ8, БОБ-!) [222, 298] и факторов роста (^ОБ, ТОБ-р) [176, 270].

1.2.1 Воспалительные индексы

Воспалительное микроокружение играет решающую роль в развитии и прогрессировании злокачественных новообразований. NLR (neutrophil to lymphocyte ratio) является простым параметром для оценки провоспалительного статуса. В онкологии, данный показатель является сильным прогностическим фактором в некоторых типах рака: назофарингиальной карциноме [117], рака яичников [325], при колоректальном раке [230, 239], раке простаты [248], раке желудка [319], плоскоклеточном раке пищевода [307], лимфоме Ходжкина [215], раке мочевого пузыря [10], раке легкого [278], раке молочной железы [245]. Так же прогностический маркер NLR служит важным предиктором химиотерапевтического ответа [246, 295, 300, 324.]. Однако, стоит заметить, что, судя по результатам исследований, маркер NLR в не всегда является однозначным предиктором [44, 47, 112, 292].

Высокие значения индекса NLR (> 3) - прогностический признак низкой выживаемости при НМЛР [196]. Высокий уровень NLR (> 2,5) был

сопряжен с плохой выживаемостью и при терапии НМЛР с применением ингибиторов PD-1 [218].

Количество тромбоцитов отражает неспецифический тромбопоэз при воспалении, выброс реактивных клеток из костного мозга в кровоток и их миграцию в очаги воспаления. PLR (platelet to lymphocyte ratio) - маркер, который используется для оценки системного воспаления. Данный индекс является прогностическим биомаркером при таких онкологических заболеваниях, как рак яичников [293], рак желудка [319], рак мочевого пузыря [238], рак поджелудочной железы [292], плоскоклеточный рак полости рта [47], лимфома Ходжкина [215], гепатоцеллюлярная карцинома [326], рак молочной железы [245].

Однако некоторые исследования показывают, что PLR обладает недостаточной специфичностью или вовсе не имеет статистически значимой силы, что не позволяет говорить о его универсальности [110, 117, 239, 248]. Использование данного биомаркера в сочетании с другими индикаторами воспаления позволяет обеспечить прогностически более точную информацию для клиницистов [145].

Высокие значения PLR ассоциированы с уменьшением общей выживаемости при IV стадии НМРЛ [148].

В микроокружении опухоли воспалительные цитокины TNF-a, IL-1 и хемокины, секретируемые клетками опухоли, рекрутируют иммунные клетки, такие как лимфоциты, макрофаги и дендритные клетки вызывая хроническое воспаление [168] которое способствует росту и прогрессированию опухоли. [132].

LMR (lymphocyte-to-monocyte ratio) - отношение количества

лимфоцитов к количеству моноцитов. LMR является маркером хронического

воспаления, позволяющим получать долгосрочный прогноз у онкологических

больных. Это связано с тем, что моноциты и макрофаги, происходящие из

19

моноцитов, и лимфоциты играют главную роль при хроническом воспалении [203, 288].

В исследованиях сообщается, что LMR является прогностическим фактором при колоректальном раке [42, 242], лимфомах [146] раке глотки [142], раке легкого [91], поджелудочной железы [241] рака пищевода [155] и раке желудка [198]. Метаанализ проведенный при исследовании результатов лечения 8304 пациентов с НМЛР показал, что по сравнению с группой пациентов высокими значениями LMR, в группе с низким уровнем показателя имели худшую общую выживаемость и выживаемость без прогрессии [280].

SII (systemic immune-inflammation index) - это системный воспалительный индекс, который рассчитывается на основе количества тромбоцитов, нейтрофилов и лимфоцитов для оценки баланса между воспалительными факторами и иммунным статусом больных злокачественными заболеваниями [315, 316]. SII является прогностическим биомаркером при мелкоклеточном раке легкого [274], раке молочной железы [320], колоректальном раке [297], рака печени и пищевода [299], рака желудка [104] и рака языка [61].

Результаты метаанализа Zhang Y. и соавторов проведены при лечении 2786 пациентах НМРЛ указывает, что повышенный уровень индекса SII прогнозирует худшую общую выживаемость при раке легкого [321].

1.2.2 Цитокины, участвующие в воспалении

IL-1 (интерлейкин 1) - медиатор воспаления, был открыт в 1972 году, и изначально вследствие своей способности повышать температуру тела назывался эндогенным пирогеном. Существует два вида интерлейкина 1: IL-1а и IL-1P [63, 64, 235].

IL-1ß высвобождается в основном моноцитами и макрофагами, а также неиммунными клетками, такими как фибробласты и эндотелиальные клетки [67, 184, 221, 224.] и является основополагающим фактором инициирования врожденных и формирования адаптационных иммунных реакций [88], а также опосредует секрецию Т-хелперных клеток 1 (Th1) [67, 184.]. Уровень экспрессии IL-1ß регулируется несколькими факторами, включая рецептор ретиноевой кислоты (RAR), бактериальные LPS, эфиры форбола, TNF [74, 153 229] AP-1 и NF-kB [80, 153, 282]

Однако в случае хронического воспаления IL-1ß может способствовать распространению опухоли различными механизмами [25, 88, 95]. В частности, IL-1b экспрессируется при различных типах рака, включая рак молочной железы [29], желудка [304], поджелудочной железы [19], толстой кишки [53, 176], меланомы [62], плоскоклеточной карциномы полости рта [139, 140, 289].

IL-1 индуцирует экспрессию сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и фактора роста фибробластов (FGF). Эти проангиогенные молекулы затем приводят к ангиогенезу и обеспечивают более благоприятное микроокружение для растущей опухоли. [109] Повышение активности IL-1b приводит к агрессивной биологии опухоли, связанной с эпителиально-мезенхимным переходом (ЕМТ), инвазией клеток, и развитием метастазов при различных карциномах [16, 22, 68, 144, 268].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Письменный Дмитрий Сергеевич, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Гаркави, Л. Х., Квакина Е. Б., Уколова М. А. Адаптационные реакции и резистентность организма. - 1990., Стресс без дистресса / Г. Селье, Ю. М. Саарма, А. Н. Лука, И. С. Хорол. //Прогресс. - 1979. -126 c.

2. Панкова, О. В. Взаимосвязь неопластических изменений с базальноклеточной гиперплазией бронхиального эпителия при плоскоклеточном раке и аденокарциноме легкого / О. В. Панкова, В. М. Перельмутер, Н. В. Литвяков, Е. В. Денисов, Л. В. Гердт // Сибирский онкологический журнал. - 2011. - №. 5- С. 57-60.

3. Перельмутер, В. М. Прениша как отсутствующее звено концепции метастатических ниш, объясняющее избирательное метастазирование злокачественных опухолей и форму метастатической болезни/ В. М. Перельмутер, В. Н. Манских // Биохимия. - 2012. - Т. 77. - № 1. - С. 130-139.

4. Abakumova, T. V. The vascular endothelial growth factor in patients with advanced ovarian cancer on the background of chemotherapy according to the AP scheme / T. V. Abakumova, S. O. Gening, D. R. Dolgova, T. P. Gening, I. I. Antoneeva, L. V. Poludnyakova, E. G. Panchenko // Klinicheskaia laboratornaia diagnostika. - 2018. - Т. 63. - №. 9. - P. 543-548.

5. Adler, E. P. A dual role for tumor-derived chemokine RANTES (CCL5) / E. P. Adler, C. A. Lemken, N. S. Katchen, R. A. Kurt // Immunology letters. - 2003. - Т. 90. - №. 2-3. - P. 187-194.

6. Ahn, Y. T. Dynamic interplay of transcriptional machinery and chromatin regulates "late" expression of the chemokine RANTES in T lymphocytes / Y. T. Ahn, B. Huang, L. McPherson, C. Clayberger, A. M. Krensky // Molecular and cellular biology. - 2007. - Т. 27. - №. 1. - P. 253-266.

7. Akimoto, M. Soluble IL-33 receptor sST2 inhibits colorectal cancer malignant growth by modifying the tumour microenvironment / M. Akimoto, R. Maruyama, H. Takamaru, T. Ochiya, K. Takenaga // Nature communications. -2016. - Т. 7. - №. 1. - P. 1-15.

8. Alberg, A. J. Respiratory cancer and exposure to arsenic, chromium, nickel, and polycyclic aromatic hydrocarbons / T. V. Abakumova, S. O. Gening, D. R. Dolgova, T. P. Gening, I. I. Antoneeva, L. V. Poludnyakova, E. G. Panchenko // Clinics in Occupational and Environmental Medicine. - 2002. - T. 2. - №. 4. - P. 779-801.

9. Alsina-Sanchí, E. TGFp controls ovarian cancer cell proliferation / E. Alsina-Sanchís, A. Figueras, A. Lahiguera, M. Gil-Martín, B. Pardo, J. M. Piulats, F. Viñals // International journal of molecular sciences. - 2017. - T. 18. - №. 8. -P. 1658.

10. Altan, M. A critical prognostic analysis of neutrophil-lymphocyte ratio for patients undergoing nephroureterectomy due to upper urinary tract urothelial carcinoma / M. Altan, H. B. Haberal, B. Akdogan, H. Ozen //International journal of clinical oncology. - 2017. - T. 22. - №. 5. - P. 964-971.

11. Alves, M. J. Adipose tissue fibrosis in human cancer cachexia: the role of TGFp pathway / M. J. Alves, R. G. Figueredo, F. F. Azevedo, D. A. Cavallaro, N. I. P. Neto, J. D. C. Lima, M Seelaender //BMC cancer. - 2017. - T. 17. - №. 1. -P. 190.

12. Amarante, M. K. Potential use of CXCL12/CXCR4 and sonic hedgehog pathways as therapeutic targets in medulloblastoma / M. K. Amarante, G. A. F. Vitiello, M. H. Rosa, I. A. Mancilla, M. A. E. Watanabe //Acta Oncologica. -2018. - T. 57. - №. 9. - P. 1134-1142.

13. Anders, H. J. Beyond tissue injury—damage-associated molecular patterns, Toll-like receptors, and inflammasomes also drive regeneration and fibrosis / H. J. Anders, L. Schaefer // Journal of the American Society of Nephrology. - 2014. -T. 25. - №. 7. - P. 1387-1400.

14. Antczak, A. J. Internalization of IgG-coated targets results in activation and secretion of soluble CD40 ligand and RANTES by human platelets / A. J. Antczak, J. A. Vieth, N. Singh, R. G Worth // Clinical and Vaccine Immunology. - 2011. -T. 18. - №. 2. - P. 210-216.

15. Antoni, M. H. The influence of bio-behavioural factors on tumour biology: pathways and mechanisms / M. H. Antoni, S. K. Lutgendorf, S. W. Cole, F. S. Dhabhar, S. E. Sephton, P. G. McDonald, A. K. Sood // Nature Reviews Cancer. -2006. - T. 6. - №. 3. - P. 240.

16. Apte, R. N. The involvement of IL-1 in tumorigenesis, tumor invasiveness, metastasis and tumor-host interactions / R. N. Apte, S. Dotan, M. Elkabets, M. R. White, E. Reich, Y. Carmi, E. Voronov // Cancer and Metastasis Reviews. - 2006. - T. 25. - №. 3. - P. 387-408.

17. Araki, S. Interleukin-8 is a molecular determinant of androgen independence and progression in prostate cancer / S. Araki, Y. Omori, D. Lyn, R. K. Singh, D. M. Meinbach, Y. Sandman, B. L. Lokeshwar // Cancer research. - 2007. - T. 67. -№. 14. - P. 6854-6862.

18. Arch, R. H. Tumor necrosis factor receptor-associated factors (TRAFs)—a family of adapter proteins that regulates life and death / R. H. Arch, R. W. Gedrich, C. B. Thompson // Genes & development. - 1998. - T. 12. - №. 18. - P. 28212830.

19. Arima, K. Downregulation of 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase by interleukm-ip from activated macrophages leads to poor prognosis in pancreatic cancer / K. Arima, Y. Komohara, L. Bu, M. Tsukamoto, R. Itoyama, K. Miyake, T. Ishimoto // Cancer science. - 2018. - T. 109. - №. 2. - P. 462-470.

20. Aringer, M. The role of tumor necrosis factor-alpha in systemic lupus erythematosus / M. Aringer, J. S. Smolen //Arthritis research & therapy. - 2008. -T. 10. - №. 1. - P. 202.

21. Asfaha, S. Mice that express human interleukin-8 have increased mobilization of immature myeloid cells, which exacerbates inflammation and accelerates colon carcinogenesis / S. Asfaha, A. N. Dubeykovskiy, H. Tomita, X. Yang, S. Stokes, W. Shibata, T. C. Wang // Gastroenterology. - 2013. - T. 144. -№. 1. - P. 155-166.

22. Barber, M. D. A polymorphism of the interleukin-1 p gene influences survival in pancreatic cancer / M. D. Barber, J. J. Powell, S. F. Lynch, K. C. H. Fearon, J. A. Ross // British journal of cancer. - 2000. - T. 83. - №. 11. - P. 1443.

23. Barcellos-Hoff, M. H. The evolution of the cancer niche during multistage carcinogenesis / M. H. Barcellos-Hoff, D. Lyden, T. C. Wang // Nature Reviews Cancer. - 2013. - T. 13. - №. 7. - P. 511.

24. Ben-Eliyahu, S. Stress increases metastatic spread of a mammary tumor in rats: evidence for mediation by the immune system / S. Ben-Eliyahu, R. Yirmiya, J. C. Liebeskind, A. N. Taylor, R. P. Gale // Brain, behavior, and immunity. -1991. - T. 5. - №. 2. - P. 193-205.

25. Bent, R. Interleukin-1 Beta—A Friend or Foe in Malignancies? / R. Bent, L. Moll, S. Grabbe, M. Bros // International journal of molecular sciences. - 2018. -T. 19. - №. 8. - P. 2155.

26. Bernabé, D. G. Increased plasma and salivary Cortisol levels in patients with oral cancer and their association with clinical stage / D. G. Bernabé, A. C. Tamae, G. I. Miyahara, M. L. M. Sundefeld, S. P. Oliveira, É. R. Biasoli // Journal of clinical pathology. - 2012. - T. 65. - №. 10. - P. 934-939.

27. Bernabé, D. G. Stress hormones increase cell proliferation and regulates interleukin-6 secretion in human oral squamous cell carcinoma cells / D. G. Bernabé, A. C. Tamae, G. I. Miyahara, M. L. M. Sundefeld, S. P. Oliveira, É. R. Biasoli // Brain, behavior, and immunity. - 2011. - T. 25. - №. 3. - P. 574-583.

28. Bota, S. Follow-up of bronchial precancerous lesions and carcinoma in situ using fluorescence endoscopy / S. Bota, J. B. Auliac, C. Paris, J. Métayer, R. Sesboue, G. Nouvet, L. Thiberville // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2001. - T. 164. - №. 9. - P. 1688-1693.

29. Bouchard, L. C. Post-Surgical Depressive Symptoms and Pro-Inflammatory Cytokine Elevations in Women Undergoing Primary Treatment for Breast Cancer / L. C. Bouchard, M. H. Antoni, B. B. Blomberg, J. M. Stagl, L. M. Gudenkauf, D. R. Jutagir, C. S. Carver // Psychosomatic medicine. - 2016. - T. 78. - №. 1. - P. 26.

30. Bradley, J. R. TNF-mediated inflammatory disease / J. R. Bradley // The Journal of Pathology: A Journal of the Pathological Society of Great Britain and Ireland. - 2008. - T. 214. - №. 2. - P. 149-160.

31. Brana, I. Carlumab, an anti-CC chemokine ligand 2 monoclonal antibody, in combination with four chemotherapy regimens for the treatment of patients with solid tumors: an open-label, multicenter phase 1b study / I. Brana, A. Calles, P. M. LoRusso, L. K. Yee, T. A. Puchalski, S. Seetharam, E. Calvo // Targeted oncology. - 2015. - T. 10. - №. 1. - P. 111-123.

32. Brennan, F. M. Evidence that cytokines play a role in rheumatoid arthritis / F. M. Brennan, I. B. McInnes // The Journal of clinical investigation. - 2008. - T. 118. - №. 11. - P. 3537-3545.

33. Breuer, R. The natural course of preneoplastic lesions in bronchial epithelium / R. H. Breuer, A. Pasic, E. F. Smit, E. van Vliet, A. V. Noordegraaf, E. J. Risse, T. G. Sutedja, // Clinical Cancer Research. - 2005. - T. 11. - №. 2. - P. 537-543.

34. Busch, K. Fundamental properties of unperturbed haematopoiesis from stem cells in vivo / K. Busch, K. Klapproth, M. Barile, M. Flossdorf, T. Holland-Letz, S. M. Schlenner, H. R. Rodewald // Nature. - 2015. - T. 518. - №. 7540. - P. 542.

35. Bussolino, F. Molecular mechanisms of blood vessel formation / F. Bussolino, A. Mantovani, G. Persico // Trends in biochemical sciences. - 1997. -T. 22. - №. 7. - P. 251-254.

36. Cardoso, A. L. Towards frailty biomarkers: Candidates from genes and pathways regulated in aging and age-related diseases / A. L. Cardoso, A. Fernandes, J. A. Aguilar-Pimentel, M. H. de Angelis, J. R. Guedes, M. A. Brito, A. U. Trendelenburg // Ageing research reviews. - 2018. - T. 47. - P. 214-277.

37. Carriere, V. IL-33, the IL-1-like cytokine ligand for ST2 receptor, is a chromatin-associated nuclear factor in vivo / V. Carriere, L. Roussel, N. Ortega, D. A. Lacorre, L. Americh, L. Aguilar, J. P. Girard // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2007. - T. 104. - №. 1. - P. 282-287.

38. Catalán, V. Up-regulation of the novel proinflammatory adipokines lipocalin-2, chitinase-3 like-1 and osteopontin as well as angiogenic-related factors in visceral adipose tissue of patients with colon cancer / V. Catalán, J. Gómez-Ambrosi, A. Rodríguez, B. Ramírez, C. Silva, F. Rotellar, G. Frühbeck // The Journal of nutritional biochemistry. - 2011. - T. 22. - №. 7. - P. 634-641.

39. Cavallaro, S. CXCR4/CXCL12 in non-small-cell lung cancer metastasis to the brain / S. Cavallaro// International journal of molecular sciences. - 2013. - T. 14. - №. 1. - P. 1713-1727.

40. Cavnar, S. P. Microfluidic source-sink model reveals effects of biophysically distinct CXCL12 isoforms in breast cancer chemotaxis / S. P. Cavnar, P. Ray, P. Moudgil, S. L. Chang, K. E. Luker, J. J. Linderman, G. D. Luker // Integrative Biology. - 2014. - T. 6. - №. 5. - P. 564-576.

41. Chambers, A. F. Metastasis: dissemination and growth of cancer cells in metastatic sites / A. F. Chambers, A. C. Groom, I. C. MacDonald // Nature Reviews Cancer. - 2002. - T. 2. - №. 8. - P. 563.

42. Chan, J. C. Y. The lymphocyte-to-monocyte ratio is a superior predictor of overall survival in comparison to established biomarkers of resectable colorectal cancer / J. C. Chan, D. L. Chan, C. I. Diakos, A. Engel, N. Pavlakis, A. Gill, S. J. Clarke // Annals of surgery. - 2017. - T. 265. - №. 3. - P. 539.

43. Chang, C. H. Circulating interleukin-6 level is a prognostic marker for survival in advanced nonsmall cell lung cancer patients treated with chemotherapy / C. H. Chang, C. F. Hsiao, Y. M. Yeh, G. C. Chang, Y. H. Tsai, Y. M. Chen, W. C. Su // International journal of cancer. - 2013. - T. 132. - №. 9. - P. 1977-1985.

44. Chawla, A. Pretherapy neutrophil to lymphocyte ratio and platelet to lymphocyte ratio do not predict survival in resectable pancreatic cancer / A. Chawla, T. L. Huang, A. M. Ibrahim, J. M. Hardacre, C. Siegel, J. B. Ammori // HPB. - 2018. - T. 20. - №. 5. - P. 398-404.

45. Chen, H. W. Cytoplasmic CXCR4 high-expression exhibits distinct poor clinicopathological characteristics and predicts poor prognosis in triple-negative

breast cancer / H. W. Chen, C. W. Du, X. L. Wei, U. S. Khoo, G. J. Zhang // Current molecular medicine. - 2013. - T. 13. - №. 3. - P. 410-416.

46. Chen, L. HIF-1 alpha overexpression correlates with poor overall survival and disease-free survival in gastric cancer patients post-gastrectomy / L. Chen, Y. Shi, J. Yuan, Y. Han, R. Qin, Q. Wu, S. Jiao // PloS one. - 2014. - T. 9. - №. 3. -P. e90678.

47. Chen, S. The preoperative platelet-lymphocyte ratio versus neutrophil-lymphocyte ratio: which is better as a prognostic factor in oral squamous cell carcinoma? / S. Chen, J. Guo, C. Feng, Z. Ke, L. Chen, Y. Pan //Therapeutic advances in medical oncology. - 2016. - T. 8. - №. 3. - P. 160-167.

48. Cheng, D. Prognostic value of interleukin-8 and MMP-9 in nasopharyngeal carcinoma / D. Cheng, Y. Li // European Archives of Oto-Rhino-Laryngology. -2014. - T. 271. - №. 3. - P. 503-509.

49. Cheng, Y. Synergistic anti-tumor efficacy of sorafenib and fluvastatin in hepatocellular carcinoma / Y. Cheng, R. Luo, H. Zheng, B. Wang, Y. Liu, D. Liu, Y. Zhu // Oncotarget. - 2017. - T. 8. - №. 14. - P. 23265.

50. Chiu, H. C. Effect of high glucose, Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide and advanced glycation end-products on production of interleukin-6/-8 by gingival fibroblasts / H. C. Chiu, M. M. J. Fu, T. S. Yang, E. Fu, C. Y. Chiang, H. P. Tu, K. C. Shih // Journal of periodontal research. - 2017. -T. 52. - №. 2. - P. 268-276.

51. Conway, E. M. Thrombomodulin and its role in inflammation / E. M. Conway // Seminars in immunopathology. - Springer-Verlag, 2012. - T. 34. - №. 1. - P. 107-125.

52. Coussens, L. M. Inflammation and cancer / L. M. Coussens, Z. Werb // Nature. - 2002. - T. 420. - №. 6917. - P. 860-867.

53. Cui, G. IL-1p/IL-6 network in the tumor microenvironment of human colorectal cancer / G. Cui, A. Yuan, Z. Sun, W. Zheng, Z. Pang // Pathology-Research and Practice. - 2018. - T. 214. - №. 7. - P. 986-992.

54. Dacic, S. Pulmonary preneoplasia / S. Dacic // Archives of pathology & laboratory medicine. - 2008. - T. 132. - №. 7. - P. 1073-1078.

55. Demaria, S. Cancer and inflammation: promise for biological therapy / S. Demaria, E. Pikarsky, M. Karin, L. M. Coussens, Y. C. Chen, E. M. El-Omar, M. T. Lotze // Journal of immunotherapy (Hagerstown, Md.: 1997). - 2010. - T. 33. -№. 4. - P. 335.

56. Deng, J. S1PR1-STAT3 signaling is crucial for myeloid cell colonization at future metastatic sites / J. Deng, Y. Liu, H. Lee, A. Herrmann, W. Zhang, C. Zhang, H. Yu // Cancer cell. - 2012. - T. 21. - №. 5. - P. 642-654.

57. Denisov, E. V. Gene expression profiling revealed 2 types of bronchial basal cell hyperplasia and squamous metaplasia with different progression potentials / E. V. Denisov, A. A. Schegoleva, T. S. Gerashchenko, N. A. Skryabin, A. A. Sleptcov, V. D. Yakushina, L. S. Lyapunova, S. A. Tuzikov, O.V. Pankova, V. M. Perelmuter // Applied Immunohistochemistry & Molecular Morphology. - 2020. -T. 28. - №6. P.477-483.

58. Denton, C. P. Systemic sclerosis: current pathogenetic concepts and future prospects for targeted therapy / C. P. Denton, C. M. Black, J. H. Korn, B. De Crombrugghe // The Lancet. - 1996. - T. 347. - №. 9013. - P. 1453-1458.

59. Dethlefsen, C. The role of intratumoral and systemic IL-6 in breast cancer / C. Dethlefsen, G. H0jfeldt, P. Hojman // Breast: cancer research and treatment. -2013. - T. 138. - №. 3. - P. 657-664.

60. Detterbeck, F. C. The IASLC/ITMIG Thymic Epithelial Tumors Staging Project: proposal for an evidence-based stage classification system for the forthcoming (8th) edition of the TNM classification of malignant tumors / F. C. Detterbeck, K. Stratton, D. Giroux, H. Asamura, J. Crowley, C. Falkson, P. Van Schil // Journal of Thoracic Oncology. - 2014. - T. 9. - №. 9. - P. S65-S72

61. Deveci, i. Correlation of Systemic Immune-Inflammation Index and Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio with Histopathological Findings in Patients with Tongue Cancer / i. Deveci, M. Surmeli // Haydarpasa Numune Med J. - 2018. - T. 58. - P. 122-127.

62. Dinarello, C. A. Biologic basis for interleukin-1 in disease / C. A Dinarello // Blood. - 1996. - T. 87. - №. 6. - P. 2095-2147.

63. Dinarello, C. A. Immunological and inflammatory functions of the interleukin-1 family / C. A. Dinarello // Annual review of immunology. - 2009. -T. 27. - P. 519-550.

64. Dinarello, C. A. Interleukin-1 in the pathogenesis and treatment of inflammatory diseases / C. A. Dinarello // Blood. - 2011. - T. 117. - №. 14. - P. 3720-3732.

65. Duda, D. G. CXCL12 (SDF1a)-CXCR4/CXCR7 pathway inhibition: an emerging sensitizer for anticancer therapies? / D. G. Duda, S. V. Kozin, N. D Kirkpatrick, L. Xu, D. Fukumura, R. K. Jain // Clinical cancer research. - 2011. -T. 17. - №. 8. - P. 2074-2080.

66. Duda, D. G. Malignant cells facilitate lung metastasis by bringing their own soil / D. G. Duda, A. M. Duyverman, M. Kohno, M. Snuderl, E. J. Steller, D. Fukumura, R. K. Jain // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2010.

- T. 107. - №. 50. - P. 21677-21682.

67. Dudek, A. M. Inducers of immunogenic cancer cell death / A. M. Dudek, A. D. Garg, D. V. Krysko, D. De Ruysscher, P. Agostinis // Cytokine & growth factor reviews. - 2013. - T. 24. - №. 4. - P. 319-333.

68. Elaraj, D. M. The role of interleukin 1 in growth and metastasis of human cancer xenografts / D. M. Elaraj, D. M. Weinreich, S. Varghese, M. Puhlmann, S. M. Hewitt, N. M. Carroll, H. R. Alexander // Clinical Cancer Research. - 2006. -T. 12. - №. 4. - P. 1088-1096.

69. Feldmann, M. Role of cytokines in rheumatoid arthritis / M. Feldmann, F. M. Brennan, R. N Maini // Annual review of immunology. - 1996. - T. 14. - №. 1.

- P. 397-440.

70. Feng, J. F. A new inflammation index is useful for patients with esophageal squamous cell carcinoma / J. F. Feng, Y. Huang, Q. X. Chen // OncoTargets and therapy. - 2014. - T. 7. - P. 1811.

71. Feng, J. F. Systemic immune-inflammation index (SII) is a useful prognostic indicator for patients with squamous cell carcinoma of the esophagus / J. F. Feng, S. Chen, X. Yang // Medicine. - 2017. - T. 96. - №. 4.

72. Feng, L.W. Predictive Scoring System Based on Inflammatory and Tumor Markers for Gastric Cancer Patients Undergoing Curative Resection / L. W. Feng, J. Li, L. F. Liang, Q. Q. Guo, J. Li, J. Wu, Y. R. Qin // Cancer management and research. - 2020. - T. 12. - P. 3937-3948.

73. Feng, Z. Chronic restraint stress attenuates p53 function and promotes tumorigenesis / Z. Feng, L. Liu, C. Zhang, T. Zheng, J. Wang, M. Lin, W. Hu // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2012. - T. 109. - №. 18. - P. 7013-7018.

74. Fenton, M. J. Transcriptional regulation of the human prointerleukin 1 beta gene / M. J. Fenton, B. D. Clark, K. L. Collins, A. C. Webb, A. Rich, P. E. Auron // The Journal of Immunology. - 1987. - T. 138. - №. 11. - P. 3972-3979.

75. Finger, E. C. Hypoxia, inflammation, and the tumor microenvironment in metastatic disease / E. C. Finger, A. J. Giaccia // Cancer and Metastasis Reviews. -2010. - T. 29. - №. 2. - P. 285-293.

76. Flint, M. S. Chronic exposure to stress hormones promotes transformation and tumorigenicity of 3T3 mouse fibroblasts / M. S. Flint, A. Baum, B. Episcopo, K. Z. Knickelbein, A. J. Liegey Dougall, W. H. Chambers, F. J. Jenkins // Stress. -2013. - T. 16. - №. 1. - P. 114-121.

77. Forget, P. Do intraoperative analgesics influence breast cancer recurrence after mastectomy? A retrospective analysis / P. Forget, J. Vandenhende, M. Berliere, J. P. Machiels, B. Nussbaum, C. Legrand, M. De Kock // Anesthesia & Analgesia. - 2010. - T. 110. - №. 6. - P. 1630-1635.

78. Forget, P. Neutrophil: lymphocyte ratio and intraoperative use of ketorolac or diclofenac are prognostic factors in different cohorts of patients undergoing breast, lung, and kidney cancer surgery / P. Forget, J. P. Machiels, P. G. Coulie, M. Berliere, A. J. Poncelet, B. Tombal, M. De Kock // Annals of surgical oncology. -2013. - T. 20. - №. 3. - P. 650-660.

79. Fournie, J. J. The pro-tumorigenic IL-33 involved in antitumor immunity: a yin and yang cytokine / J. J. Fournie, M. Poupot // Frontiers in immunology. -2018. - T. 9. - P. 2506.

80. Franchi, L. The inflammasome: a caspase-1-activation platform that regulates immune responses and disease pathogenesis / L. Franchi, T. Eigenbrod, R. Munoz-Planillo, G. Nunez // Nature immunology. - 2009. - T. 10. - №. 3. - P. 241-247.

81. Fridlender, Z. G. CCL2 blockade augments cancer immunotherapy / Z. G. Fridlender, G. Buchlis, V. Kapoor, G. Cheng, J. Sun, S. Singhal, S. M. Albelda // Cancer research. - 2010. - T. 70. - №. 1. - P. 109-118.

82. Fu, S. Inhibition of interleukin 8/C XC chemokine receptor 1,/2 signaling reduces malignant features in human pancreatic cancer cells / S. Fu, X. Chen, H. J. Lin, J. Lin // International journal of oncology. - 2018. - T. 53. - №. 1. - P. 349357.

83. Fujimoto, Y. Significant association between high serum CCL5 levels and better disease-free survival of patients with early breast cancer / Y. Fujimoto, N. Inoue, K. Morimoto, T. Watanabe, S. Hirota, M. Imamura, Y. Miyoshi // Cancer Science. - 2020. - T. 111. - №. 1. - P. 209.

84. Gabellini, C. Functional activity of CXCL8 receptors, CXCR1 and CXCR2, on human malignant melanoma progression / C. Gabellini, D. Trisciuoglio, M. Desideri, A. Candiloro, Y. Ragazzoni, A. Orlandi, D. Del Bufalo // European journal of cancer. - 2009. - T. 45. - №. 14. - P. 2618-2627.

85. Gallo, M. RANTES and IL-6 cooperate in inducing a more aggressive phenotype in breast cancer cells / M. Gallo, D. Frezzetti, C. Roma, N. Chicchinelli, A. Barbieri, C. Arra, N. Normanno // Oncotarget. - 2018. - T. 9. - №. 25. - P. 17543.

86. Gao, X. Tumor necrosis factor-a induces endothelial dysfunction in Leprdb mice / X. Gao, S. Belmadani, A. Picchi, X. Xu, B. J. Potter, N. Tewari-Singh, C. Zhang // Circulation. - 2007. - T. 115. - №. 2. - P. 245.

87. Garg, B. NFkB in Pancreatic Stellate Cells Reduces Infiltration of Tumors by Cytotoxic T Cells and Killing of Cancer Cells, via Up-regulation of CXCL12 / B. Garg, B. Giri, S. Modi, V. Sethi, I. Castro, O. Umland, V. Dudeja // Gastroenterology. - 2018. - T. 155. - №. 3. - P. 880-891.

88. Garlanda, C. The interleukin-1 family: back to the future / C. Garlanda, C. A. Dinarello, A. Mantovani // Immunity. - 2013. - T. 39. - №. 6. - P. 1003-1018.

89. Geng, Y. Systemic immune-inflammation index predicts prognosis of patients with esophageal squamous cell carcinoma: a propensity score-matched analysis / Y. Geng, Y. Shao, D. Zhu, X. Zheng, Q. Zhou, W. Zhou, J. Jiang // Scientific reports. - 2016. - T. 6. - P. 1-9.

90. Ghajar, C. M. The perivascular niche regulates breast tumour dormancy / C. M. Ghajar, H. Peinado, H. Mori, I. R. Matei, K. J. Evason, H. Brazier, M. J. Bissell // Nature cell biology. - 2013. - T. 15. - №. 7. - P. 807-817.

91. Go, S. I. Prognostic significance of the lymphocyte-to-monocyte ratio in patients with small cell lung cancer / S. I. Go, R. B. Kim, H. N. Song, M. H. Kang, U. S. Lee, H. J. Choi, G. W. Lee // Medical oncology. - 2014. - T. 31. - №. 12. -P. 323.

92. Goldstraw, P. The IASLC lung cancer staging project: proposals for revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (eighth) edition of the TNM classification for lung cancer / P. Goldstraw, K. Chansky, J. Crowley, R. Rami-Porta, H. Asamura, W. E. Eberhardt, K. Yokoi // Journal of Thoracic Oncology. -2016. - T. 11. - №. 1. - P. 39-51.

93. Gordian, E. Transforming growth factor p-induced epithelial-to-mesenchymal signature predicts metastasis-free survival in non-small cell lung cancer / E. Gordian, E. A. Welsh, N. Gimbrone, E. M. Siegel, D. Shibata, B. C. Creelan, T. Muñoz-Antonia // Oncotarget. - 2019. - T. 10. - №. 8. - P. 810.

94. Goussia, A. Associations of angiogenesis-related proteins with specific prognostic factors, breast cancer subtypes and survival outcome in early-stage breast cancer patients. A Hellenic Cooperative Oncology Group (HeCOG) trial / A.

Goussia, N. Simou, F. Zagouri, K. Manousou, G. Lazaridis, H. Gogas, A. Batistatou // PloS one. - 2018. - T. 13. - №. 7. - P. e0200302.

95. Graziano, F. Prognostic role of interleukin-1ß gene and interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphisms in patients with advanced gastric cancer / F. Graziano, A. Ruzzo, D. Santini, B. Humar, G. Tonini, V. Catalano, M. Magnani // Journal of Clinical Oncology. - 2005. - T. 23. - №. 10. - P. 2339-2345.

96. Greenberg, A. K. Preneoplastic lesions of the lung / A. K. Greenberg, H. Yee, W. N. Rom // Respiratory research. - 2002. - T. 3. - №. 1. - P. 1-10.

97. Guembarovski, A. L. CXCL12 chemokine and CXCR4 receptor: association with susceptibility and prognostic markers in triple negative breast cancer / A. L. Guembarovski, R. L. Guembarovski, B. K. B. Hirata, G. A. F. Vitiello, K. M. Suzuki, M. T. Enokida, E. M. V. Reiche // Molecular biology reports. - 2018. - P. 741-750.

98. Guo, Y. IL 8 promotes proliferation and inhibition of apoptosis via STAT3/AKT/NF kB pathway in prostate cancer / Y. Guo, Y. Zang, L. Lv, F. Cai, T. Qian, G. Zhang, Q. Feng // Molecular medicine reports. - 2017. - T. 16. - №. 6. - P. 9035-9042.

99. Hajek, E. Braf inhibitors stimulate inflammasome activation and interleukin 1 beta production in dendritic cells / E. Hajek, F. Krebs, R. Bent, K. Haas, A. Bast, I. Steinmetz, M. Bros // Oncotarget. - 2018. - T. 9. - №. 47. - P. 28294.

100. Hedrick, E. TGFß-Induced Lung Cancer Cell Migration Is NR4A1-Dependent / E. Hedrick, K. Mohankumar, S. Safe // Molecular Cancer Research. -2018. - T. 16. - №. 12. - P. 1991-2002.

101. Heinrich P. C. Interleukin-6 and the acute phase response / P. C. Heinrich, J. V. Castell, T. Andus // Biochemical journal. - 1990. - T. 265. - №. 3. - P. 621636.

102. Herbst, R. S. Molecular origins of cancer / J. V. Heymach, S. Lippman // N Engl j Med. - 2008. - T. 359. - №. 13. - P. 1367-80.

103. Hicklin, D. J. Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis / D. J. Hicklin, L. M. Ellis // Journal of clinical oncology. - 2005. - T. 23. - №. 5. - P. 1011-1027.

104. Hirahara, N. Comparison of the prognostic value of immunoinflammation-based biomarkers in patients with gastric cancer / N. Hirahara, T. Matsubara, Y. Fujii, S, Kaji, Y. Kawabata, R. Hyakudomi, Y. Tajima // Oncotarget. - 2020. - T. 11. - №. 27. - P. 2625.

105. Hirano, T. Purification to homogeneity and characterization of human B-cell differentiation factor (BCDF or BSFp-2) / T. Hirano, T. Taga, N. Nakano, K. Yasukawa, S. Kashiwamura, K. Shimizu, T. Kishimoto // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1985. - T. 82. - №. 16. - P. 5490-5494.

106. Holen, I. IL-1 drives breast cancer growth and bone metastasis in vivo / I. Holen, D. V. Lefley, S. E. Francis, S. Rennicks, S. Bradbury, R. E. Coleman, P. Ottewell // Oncotarget. - 2016. - T. 7. - №. 46. - P. 75571.

107. Holland, J. D. Combined Wnt/p-catenin, Met, and CXCL12/CXCR4 signals characterize basal breast cancer and predict disease outcome / J. D. Holland, B. Gyorffy, R. Vogel, K. Eckert, G. Valenti, L. Fang, W. Birchmeier // Cell reports. -2013. - T. 5. - №. 5. - P. 1214-1227.

108. Hoshino, H. Biological features of bronchial squamous dysplasia followed up by autoflfluorescence bronchoscopy / H. Hoshino, K. Shibuya, M. Chiyo, A. Iyoda, S. Yoshida, Y. Sekine, T. Fujisawa // Lung Cancer. - 2004. - T. 46. - №. 2. - P. 187-196.

109. Hu, L. A. Serum IL-33 as a diagnostic and prognostic marker in non-small cell lung cancer / L. A. Hu, Y. Fu, D. N. Zhang, J. Zhang // Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. - 2013. - T. 14. - №. 4. - P. 2563-2566.

110. Hu, W. Lymphocyte-related inflammation and immune-based scores predict prognosis of chordoma patients after radical resection / W. Hu, J. Yu, Y. Huang, F. Hu, X. Zhang, Y. Wang, // Translational oncology. - 2018. - T. 11. - №. 2. - P. 444-449.

111. Huang, L. Systemic immune-inflammation index, thymidine phosphorylase and survival of localized gastric cancer patients after curative resection / L. Huang, S. Liu, Y. Lei, K. Wang, M. Xu, Y. Chen, X. Yuan // Oncotarget. - 2016. - T. 7. -№. 28. - P. 44185.

112. Ida, N. Prognostic nutritional index as a predictor of survival in patients with recurrent cervical cancer / N. Ida, K. Nakamura, M. Saijo, T. Kusumoto, H. Masuyama // Molecular and Clinical Oncology. - 2018. - T. 8. - №. 2. - P. 257263.

113. Ishibashi, T. Interleukin-6 is a potent thrombopoietic factor in vivo in mice / T. Ishibashi, H. Kimura, Y. Shikama, T. Uchida, S. Kariyone, T. Hirano, Y. Akiyama // Blood. - 1989. - T. 74. - №. 4. - P. 1241-1244.

114. Izumi, D. CXCL12/CXCR4 activation by cancer-associated fibroblasts promotes integrin p1 clustering and invasiveness in gastric cancer / D. Izumi, T. Ishimoto, K. Miyake, H. Sugihara, K. Eto, H. Sawayama, H. Baba // International journal of cancer. - 2016. - T. 138. - №. 5. - P. 1207-1219.

115. Jia, F. Mechanism of EGFR over-expression and mutations leading to biological characteristics changes of human lung adenocarcinoma cells through cxcr4/cxcl12 signaling pathway / F. E. N. G. Jia, W. E. I. Xueyan, L. I. Chuang, G. U. O. Mingxiong, P. E. N. G. Min, S. O. N. G. Qibin, H. A. N. Guang, // Zhongguo Fei Ai Za Zhi. - 2018. - T. 21. - №. 7.

116. Jiang, Y. Berberine Attenuates NLRP3 Inflammasome Activation in Macrophages to Reduce the Secretion of Interleukin-1p / Y. Jiang, K. Huang, X. Lin, Q. Chen, S. Lin, X. Feng, S. Wang // Annals of Clinical & Laboratory Science. - 2017. - T. 47. - №. 6. - P. 720-728.

117. Jiang, Y. Prognostic value of neutrophil-to-lymphocyte ratio and platelet-to-lymphocyte ratio in intensity modulated radiation therapy for nasopharyngeal carcinoma / Y. Jiang, S. Qu, X. Pan, S. Huang, X. Zhu // Oncotarget. - 2018. - T. 9. - №. 11. - P. 9992.

118. Johnson, D. E. Targeting the IL-6/JAK/STAT3 signalling axis in cancer / D. E. Johnson, R. A. O'Keefe, J. R. Grandis // Nature Reviews Clinical Oncology. -2018. - T. 15. - №. 4. - P. 234.

119. Joseph, P. R. B. Heparin-bound chemokine CXCL8 monomer and dimer are impaired for CXCR1 and CXCR2 activation: implications for gradients and neutrophil trafficking / P. R. B. Joseph, K. V. Sawant, K. Rajarathnam // Open biology. - 2017. - T. 7. - №. 11. - P. 170168.

120. Julien, S. Activation of NF-kB by Akt upregulates Snail expression and induces epithelium mesenchyme transition / S. Julien, I. Puig, E. Caretti, J. Bonaventure, L. Nelles, F. Van Roy, L. Larue // Oncogene. - 2007. - T. 26. - №. 53. - P. 7445.

121. Kadara H., Wistuba I. I. Molecular biology of lung preneoplasia / H. Kadara, I. Wistuba // Lung Cancer. - 2014. - P. 110-128.

122. Kalluri, R. The basics of epithelial-mesenchymal transition / R. Kalluri, R. A. Weinberg // The Journal of clinical investigation. - 2010. - T. 120. - №. 5. - P. 1786-1786.

123. Kaplan, R. N. VEGFR1-positive haematopoietic bone marrow progenitors initiate the pre-metastatic niche / R. N. Kaplan, R. D. Riba, S. Zacharoulis, A. H. Bramley, L. Vincent, C. Costa, D. Lyden // Nature. - 2005. - T. 438. - №. 7069. -P. 820-827.

124. Karaman, S. Vascular endothelial growth factor signaling in development and disease / S. Karaman, V. M. Leppanen, K. Alitalo // Development. - 2018. -T. 145. - №. 14. - P. dev151019.

125. Kerr, K. M. Pre-invasive lung lesions / K. M. Kerr, H. H. Popper // Europen Respiratory Monograph. - 2007. - T. 12. - №. 39. - P. 37-63.

126. Kerr, K. M. Preneoplastic and preinvasive lesions // Diagnostic Pulmonary Pathology. - CRC Press - 2008. - T. 226. - P. 519-538.

127. Kerr, K. M. The differential diagnosis of pulmonary pre-invasive lesions / K. M. Kerr, H. H. Popper // EUROPEAN RESPIRATORY MONOGRAPH. - 2007. - T. 39. - P. 37.

128. Khalid, A. Recent advances in discovering the role of CCL5 in metastatic breast cancer / A. Khalid, J. Wolfram, I. Ferrari, C. Mu, J. Mai, Z. Yang, H. Shen // Mini reviews in medicinal chemistry. - 2015. - T. 15. - №. 13. - P. 1063-1072.

129. Kim, M. S. Circulating IL-33 level is associated with the progression of lung cancer / M. S. Kim, E. Kim, J. S. Heo, D. J. Bae, J. U. Lee, T. H. Lee, C. S. Park // Lung cancer. - 2015. - T. 90. - №. 2. - P. 346-351

130. Kishimoto, T. Interleukin-6 family of cytokines and gp130 / T. Kishimoto, S. Akira, M. Narazaki, T. Taga // Blood. - 1995. - T. 86. - №. 4. - P. 1243-1254.

131. Kitamura, T. CCL2-induced chemokine cascade promotes breast cancer metastasis by enhancing retention of metastasis-associated macrophages / T. Kitamura, B. Z. Qian, D. Soong, L. Cassetta, R. Noy, G. Sugano, J. W. Pollard // Journal of Experimental Medicine. - 2015. - T. 212. - №. 7. - P. 1043-1059.

132. Klampfer, L. Cytokines, inflammation and colon cancer / L. Klampfer // Current cancer drug targets. - 2011. - T. 11. - №. 4. - P. 451-464.

133. Kowanetz, M. Vascular endothelial growth factor signaling pathways: therapeutic perspective / M. Kowanetz, N. Ferrara // Clinical Cancer Research. -2006. - T. 12. - №. 17. - P. 5018-5022.

134. Kumar, A. Nuclear factor-KB: its role in health and disease / A. Kumar, Y. Takada, A. M. Boriek, B. B. Aggarwal // Journal of molecular medicine. - 2004. -T. 82. - №. 7. - P. 434-448.

135. Kumar, T. V. A. Design, 3D QSAR modeling and docking of TGF-P type I inhibitors to target cancer / T. A. Kumar, A. A. S. Athavan, C. Loganathan, K. Saravanan, S. Kabilan, V. Parthasarathy // Computational biology and chemistry. -2018. - T. 76. - P. 232-244.

136. Lança, T. Protective role of the inflammatory CCR2/CCL2 chemokine pathway through recruitment of type 1 cytotoxic y5 T lymphocytes to tumor beds / T. Lança, M. F. Costa, N. Gonçalves-Sousa, M. Rei, A. R. Grosso, C. Penido, B. Silva-Santos // The Journal of Immunology. - 2013. - T. 190. - №. 12. - P. 66736680.

137. Lantuejoul, S. Pulmonary preneoplasia - sequential molecular carcinogenetic events / S. Lantuejoul, D. Salameire, C. Salon, E. Brambilla // Histopathology. - 2009. - T. 54. - №. 1. - P. 43-54.

138. Lebrun, J. J. The dual role of TGF in human cancer: from tumor suppression to cancer metastasis / J. J. Lebrun, J. C. Neel, L. Humbert // ISRN molecular biology. - 2012. - T. 2012.

139. Lee, C. H. IL-1P promotes malignant transformation and tumor aggressiveness in oral cancer / C. H. Lee, J. S. M. Chang, S. H. Syu, T. S. Wong, J. Y. W. Tang, Y. C. Chan, K. J. Liu // Journal of cellular physiology. - 2015. - T. 230. - №. 4. - P. 875-884.

140. Lee, C. H. Interleukin-1 beta transactivates epidermal growth factor receptor via the CXCL1-CXCR2 axis in oral cancer / C. H. Lee, S. H. Syu, K. J. Liu, P. Y. Chu, W. C. Yang, P. Lin, W. Y. Shieh // Oncotarget. - 2015. - T. 6. - №. 36. - P. 38866.

141. Li, B. Epigenetic regulation of CXCL12 plays a critical role in mediating tumor progression and the immune response in osteosarcoma / B. Li, Z. Wang, H. Wu, M. Xue, P. Lin, S. Wang, Z Ye // Cancer research. - 2018. - T. 78. - №. 14. -P. 3938-3953.

142. Li, J. A large cohort study reveals the association of elevated peripheral blood lymphocyte-to-monocyte ratio with favorable prognosis in nasopharyngeal carcinoma / J. Li, R. Jiang, W. S. Liu, Q. Liu, M. Xu, Q. S. Feng, Y. X. Zeng // PloS one. - 2013. - T. 8. - №. 12. - P. e83069.

143. Li, L. Expression of PTEN and TGF-P in prostate cancer tissues and correlation with clinical pathological features / J. Liu, M. Qiu, B. Gong // Int J Clin Exp Pathol. - 2016. - T. 9. - №. 3. - P. 3233-3238.

144. Li, Y. IL-1P promotes sternness and invasiveness of colon cancer cells through Zeb1 activation / Y. Li, L. Wang, L. Pappan, A. Galliher-Beckley, J. Shi// Molecular cancer. - 2012. - T. 11. - №. 1. - P. 1-13.

145. Li, Y. J. Clinical implications of six inflammatory biomarkers as prognostic indicators in Ewing sarcoma / Y. J. Li, X. Yang, W. B. Zhang, C. Yi, F. Wang, P. Li // Cancer management and research. - 2017. - T. 9. - P. 443.

146. Li, Z. M. Blood lymphocyte-to-monocyte ratio identifies high-risk patients in diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP / Z. M. Li, J. J. Huang, Y. Xia, J. Sun, Y, Huang, Y. Wang, W. Q. Jiang // PloS one. - 2012. - T. 7. - №. 7. -P. e41658.

147. Liberman, J. Involvement of the CXCR7/CXCR4/CXCL12 axis in the malignant progression of human neuroblastoma / J. Liberman, H. Sartelet, M. Flahaut, A. Mühlethaler-Mottet, A. Coulon, C. Nyalendo, N. Gross // PloS one. -2012. - T. 7. - №. 8. - P. e43665.

148. Lim, J. U. Elevated pretreatment platelet-to-lymphocyte ratio is associated with poor survival in stage IV non-small cell lung cancer with malignant pleural effusion / J. U. Lim, C. D. Yeo, H. S. Kang, C. K. Park, J. S. Kim, J. W. Kim, S. H. Lee // Scientific reports. - 2019. - T. 9. - №. 1. - P. 1-8.

149. Lin, M. T. IL-6 inhibits apoptosis and retains oxidative DNA lesions in human gastric cancer AGS cells through up-regulation of anti-apoptotic gene mcl-1 / M. T. Lin, C. Y. Juan, K. J. Chang, W. J. Chen, M. L. Kuo // Carcinogenesis. -2001. - T. 22. - №. 12. - P. 1947-1953.

150. Liou, C. J. inhibits interleukin-1p-induced ICAM-1 and MUC5AC expression by blocking NF-kB, PI3K-Akt, and MAPK signaling in human lung epithelial cells / C. J. Liou, W. C. Huang // Oncotarget. - 2017. - T. 8. - №. 60. -P. 101175.

151. Litmanovich, A. The role of interleukin-1 in the pathogenesis of cancer and its potential as a therapeutic target in clinical practice / A. Litmanovich, K. Khazim, I.Cohen // Oncology and Therapy. - 2018. - T. 6. - №. 2. - P. 109-127.

152. Liu, G. Prostate-specific IL-6 transgene autonomously induce prostate neoplasm through amplifying inflammation in the prostate and peri-prostatic adipose tissue / G. Liu, J. Zhang, L. Frey, X. Gang, K. Wu, Q. Liu, J. Wu // Journal of hematology & oncology. - 2017. - T. 10. - №. 1. - P. 1-10.

138

153. Liu, L. Retinoic acid induces expression of the interleukin-1p gene in cultured normal human mammary epithelial cells and in human breast carcinoma lines / L. Liu, L. J. Gudas // Journal of cellular physiology. - 2002. - T. 193. - №. 2. - P. 244-252.

154. Liu, X. IL-33/ST2 pathway contributes to metastasis of human colorectal cancer / X. Liu, L. Zhu, X. Lu, H. Bian, X. Wu, W. Yang, Q. Qin // Biochemical and biophysical research communications. - 2014. - T. 453. - №. 3. - P. 486-492.

155. Liu, X. The lymphocyte-monocyte ratio predicts tumor response and survival in patients with locally advanced esophageal cancer who received definitive chemoradiotherapy / X. Liu, M. Li, F. Zhao, Y. Zhu, Y. Luo, L. Kong, J. Yu // OncoTargets and therapy. - 2017. - T. 10. - P. 871.

156. Liu, Y. Association of chemokine and chemokine receptor expression with the invasion and metastasis of lung carcinoma / Y. Liu, B. Q. Wu, H. Geng, M. L. Xu, H. H. Zhong // Oncology letters. - 2015. - T. 10. - №. 3. - P. 1315-1322.

157. Lointier, P. The effects of steroid hormones on a human colon cancer / P. Lointier, D. M. Wildrick, B. M. Boman // Anticancer Res. - 1992. - T. 12. - P. 1327.

158. Long, X. Long non-coding RNA LSINCT5 promotes ovarian cancer cell proliferation, migration and invasion by disrupting the CXCL12/CXCR4 signalling axis / X. Long, L. Li, Q. Zhou, H. Wang, D. Zou, D. Wang, W. Nian // Oncology letters. - 2018. - T. 15. - №. 5. - P. 7200-7206.

159. Lu, Y. miR-147a suppresses the metastasis of non-small-cell lung cancer by targeting CCL5 / Y. Lu, X. R Luan // Journal of International Medical Research. -2020. - T. 48. - №. 4. - P. 0300060519883098.

160. Lu, Z. Therapies Targeting the Tumor Stroma and the VEGF/VEGFR Axis in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma: a Systematic Review and Meta-Analysis / Z. Lu, M. Weniger, K. Jiang, S. Boeck, K. Zhang, A. Bazhin, J. G. D'Haese // Targeted oncology. - 2018. - P. 1-13.

161. Luker, K. E. Bioluminescent CXCL12 fusion protein for cellular studies of CXCR4 and CXCR7 / K. E. Luker, M. Gupta, G. D. Luker // Biotechniques. -2009. - T. 47. - №. 1. - P. 625-632.

162. Luker, K. E. Functions of CXCL12 and CXCR4 in breast cancer / K. E. Luker, G. D. Luker // Cancer letters. - 2006. - T. 238. - №. 1. - P. 30-41.

163. Luppi, F. Interleukin-8 stimulates cell proliferation in non-small cell lung cancer through epidermal growth factor receptor transactivation / F. Luppi, A. M. Longo, W. I. De Boer, K. F. Rabe, P. S. Hiemstra // Lung cancer. - 2007. - T. 56. - №. 1. - P. 25-33.

164. Lutgendorf, S. K. Interleukin-6, cortisol, and depressive symptoms in ovarian cancer patients / S. K. Lutgendorf, A. Z. Weinrib, F. Penedo, D. Russell, K. DeGeest, E. S. Costanzo, D. M. Lubaroff // Journal of Clinical Oncology. -2008. - T. 26. - №. 29. - P. 4820.

165. Lutgendorf, S. K. Stress-related mediators stimulate vascular endothelial growth factor secretion by two ovarian cancer cell lines / S. K. Lutgendorf, S. Cole, E. Costanzo, S. Bradley, J. Coffin, S. Jabbari, A. K. Sood // Clinical Cancer Research. - 2003. - T. 9. - №. 12. - P. 4514-4521.

166. Maccio A., Madeddu C. The role of interleukin-6 in the evolution of ovarian cancer: clinical and prognostic implications—a review //Journal of molecular medicine. - 2013. - T. 91. - №. 12. - C. 1355-1368.

167. Malvezzi, M. European cancer mortality predictions for the year 2015: does lung cancer have the highest death rate in EU women? / M. Malvezzi, P. Bertuccio, T. Rosso, M. Rota, F. Levi, C. La Vecchia, E. Negri // Annals of Oncology. -2015. - T. 26. - №. 4. - P. 779-786.

168. Mantovani, A. Cancer-related inflammation / A. Mantovani, P. Allavena, A. Sica, F. Balkwill // nature. - 2008. - T. 454. - №. 7203. - P. 436-444.

169. Marques, C. S. CXCR4 and its ligand CXCL12 display opposite expression profiles in feline mammary metastatic disease, with the exception of HER2-overexpressing tumors / C. S. Marques, A. R. Santos, A. Gameiro, J. Correia, F. Ferreira // BMC cancer. - 2018. - T. 18. - №. 1. - P. 1-13.

140

170. Masuda, K. Arid5a controls IL-6 mRNA stability, which contributes to elevation of IL-6 level in vivo / K. Masuda, B. Ripley, R. Nishimura, T. Mino, O. Takeuchi, G. Shioi, T. Kishimoto // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2013. - T. 110. - №. 23. - P. 9409-9414.

171. Melamed, R. Marginating pulmonary-NK activity and resistance to experimental tumor metastasis: suppression by surgery and the prophylactic use of a P-adrenergic antagonist and a prostaglandin synthesis inhibitor / R. Melamed, E. Rosenne, K. Shakhar, Y. Schwartz, N. Abudarham, S. Ben-Eliyahu // Brain, behavior, and immunity. - 2005. - T. 19. - №. 2. - P. 114-126.

172. Meng, L. Survivin is critically involved in VEGFR2 signaling-mediated esophageal cancer cell survival / L. Meng, Z. Fuhao, Z. Xiaoming, Z. Yuxiu, D. Zhaojun, L. Bingcheng, S. Shuyan, // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2018. -T. 107. - P. 139-145.

173. Mikami, S. Expression of TNF-a and CD 44 is implicated in poor prognosis, cancer cell invasion, metastasis and resistance to the sunitinib treatment in clear cell renal cell carcinomas / S. Mikami, R. Mizuno, T. Kosaka, H. Saya, M. Oya, Y. Okada // International journal of cancer. - 2015. - T. 136. - №. 7. - P. 1504-1514.

174. Milosavljevic, M. Z. Deletion of IL-33R attenuates VEGF expression and enhances necrosis in mammary carcinoma / M. Z. Milosavljevic, I. P. Jovanovic, N. N. Pejnovic, S. L. Mitrovic, N. N. Arsenijevic, B. J. S. Markovic, M. L. Lukic // Oncotarget. - 2016. - T. 7. - №. 14. - P. 18106.

175. Milovanovic, J. Interleukin-6 and interleukin-8 serum levels in prognosis of hormone-dependent breast cancer / J. Milovanovic, N. Todorovic-Rakovic, M. Radulovic // Cytokine. - 2019. - T. 118. - P. 93-98.

176. Miranda, D. O. Elevated serum levels of proinflammatory cytokines potentially correlate with depression and anxiety in colorectal cancer patients in different stages of the antitumor therapy / D. O. Miranda, E. Anatriello, L. R. Azevedo, J. F. Cordeiro, F. M. Peria, M. Floria-Santos, G. Pereira-da-Silva // Cytokine. - 2018. - T. 104. - P. 72-77.

177. Mishra, P. Chemokines at the crossroads of tumor-fibroblast interactions that promote malignancy / P. Mishra, D. Banerjee A. Ben-Baruch // Journal of leukocyte biology. - 2011. - T. 89. - №. 1. - P. 31-39.

178. Mitchem, J. B. Battle over CCL2 for control of the metastatic niche: neutrophils versus monocytes / J. B. Mitchem, D. G. DeNardo // Breast Cancer Research. - 2012. - T. 14. - №. 4. - P. 1-3.

179. Mitchem, J. B. Targeting tumor-infiltrating macrophages decreases tumor-initiating cells, relieves immunosuppression, and improves chemotherapeutic responses / J. B. Mitchem, D. J. Brennan, B. L. Knolhoff, B. A. Belt, Y. Zhu, D. E. Sanford, D. G. DeNardo // Cancer research. - 2013. - T. 73. - №. 3. - P. 11281141.

180. Mousavi, A. Expression Patterns of CXCL12 and its Receptor in Colorectal Carcinoma / A. Mousavi, S. Hashemzadeh, T. Bahrami, M. A. Estiar, M. A. Feizi, N. Pouladi, E. Sakhinia // Clinical laboratory. - 2018. - T. 64. - №. 5. - P. 871876.

181. Narbutt J. Serum concentration of interleukin-6 is increased both in active and remission stages of pemphigus vulgaris / J. Narbutt, J. Lukamowicz, J. Bogaczewicz, A. Sysa-Jedrzejowska, J. D. Torzecka, A. Lesiak // Mediators of inflammation. - 2008. - T. 2008.

182. National Research Council Committee on Health Risks of Exposures to Radon, Board on Radiation Effects Research. Health effects of exposure to radon (BEIR VI). - 1988.

183. Naumnik, W. Novel cytokines: IL-27, IL-29, IL-31 and IL-33. Can they be useful in clinical practice at the time diagnosis of lung cancer? / W. Naumnik, B. Naumnik, K. Niewiarowska, M. Ossolinska, E. Chyczewska // Experimental Oncology. - 2012.

184. Netea, M. G. IL-1P processing in host defense: beyond the inflammasomes / M. G. Netea, A. Simon, F. van de Veerdonk, B. J. Kullberg, J. W. Van der Meer, L. A. Joosten // PLoS pathogens. - 2010. - T. 6. - №. 2. - P. e1000661.

185. Nilsson, M. B. Stress hormones regulate interleukin-6 expression by human ovarian carcinoma cells through a Src-dependent mechanism / M. B. Nilsson, G. Armaiz-Pena, R. Takahashi, Y. G. Lin, J. Trevino, Y. Li, A. K. Sood // Journal of Biological Chemistry. - 2007. - T. 282. - №. 41. - P. 29919-29926.

186. Nixon, A. B. Prognostic and predictive blood-based biomarkers in patients with advanced pancreatic cancer: results from CALGB80303 (Alliance) / A. B. Nixon, H. Pang, M. D. Starr, P. N. Friedman, M. M. Bertagnolli, H. L. Kindler, //Clinical Cancer Research. - 2013. - T. 19. - №. 24. - P. 6957-6966.

187. Noguerido, A. The safety of ramucirumab for the treatment of colorectal cancer / A. Noguerido, N. Mulet-Margalef, I. Matos, J. Ros, G. Argiles, E. Elez, J. Tabernero // Expert opinion on drug safety. - 2018. - T. 17. - №. 9. - P. 945-951.

188. Ogawa H. Interleukin-6 blockade attenuates lung cancer tissue construction integrated by cancer stem cells / H. Ogawa, M. Koyanagi-Aoi, K. Otani, Y. Zen, Y. Maniwa, T. Aoi // Scientific reports. - 2017. - T. 7. - №. 1. - P. 1-13.

189. Ohri, C. M. Tumour necrosis factor-alpha expression in tumour islets confers a survival advantage in non-small cell lung cancer / C. M. Ohri, A. Shikotra, R. H. Green, D. A. Waller, P. Bradding // BMC cancer. - 2010. - T. 10. - №. 1. - P. 323.

190. Ohtani, H. Immune cell expression of TGFP1 in cancer with lymphoid stroma: dendritic cell and regulatory T cell contact / H. Ohtani, T. Terashima, E. Sato // Virchows Archiv. - 2018. - T. 472. - №. 6. - C. 1021-1028.

191. Orditura, M. Elevated serum levels of interleukin-8 in advanced non-small cell lung cancer patients: relationship with prognosis / M. Orditura, F. De Vita, G. Catalano, S. Infusino, E. Lieto, E. Martinelli, G. Galizia // Journal of interferon & cytokine research. - 2002. - T. 22. - №. 11. - P. 1129-1135.

192. Orimo, A. Stromal fibroblasts present in invasive human breast carcinomas promote tumor growth and angiogenesis through elevated SDF-1/CXCL12 secretion / A. Orimo, P. B. Gupta, D. C. Sgroi, F. Arenzana-Seisdedos, T. Delaunay, R. Naeem, R. A. Weinberg // Cell. - 2005. - T. 121. - №. 3. - P. 335348.

193. Osman, N. M. SDF-1 and MMP2 cross talk in cancer cells and tumor microenvironment in non-small cell lung cancer / N. M. Osman, W. M. Osman // Egyptian Journal of Chest Diseases and Tuberculosis. - 2016. - T. 65. - №. 2. - P. 517-525.

194. Osorio-Costa, F. TNF-a in obesity-associated colon cancer / F. OsorioCosta, J. B. C. Carvalheira // Translational Gastrointestinal Cancer. - 2013. - T. 2. - №. 4. - P. 179-193.

195. Otsuka, S. The CXCR4/SDF-1 chemokine receptor axis: a new target therapeutic for non-small cell lung cancer / S. Otsuka, G. Bebb // Journal of Thoracic Oncology. - 2008. - T. 3. - №. 12. - P. 1379-1383.

196. Ozyurek, B. A. Prognostic value of the neutrophil to lymphocyte ratio (NLR) in lung cancer cases / B. A. Ozyurek, T. S. Ozdemirel, S. B. Ozden, Y. Erdogan, B. Kaplan, T. Kaplan // Asian Pacific journal of cancer prevention: APJCP. - 2017. - T. 18. - №. 5. - P. 1417.

197. Paget, S. The distribution of secondary growths in cancer of the breast // Cancer Metastasis Rev. - 1889. - Vol.8. - P. 98-101.

198. Pan, Y. C. Preoperative lymphocyte-to-monocyte ratio (LMR) could independently predict overall survival of resectable gastric cancer patients / Y. C. Pan, Z. F. Jia, D. H. Cao, Y. H. Wu, J. Jiang, S. M. Wen, X. Y. Cao // Medicine. -2018. - T. 97. - №. 52.

199. Panahi, M. Differences in proliferation rate between CADASIL and control vascular smooth muscle cells are related to increased TGF P expression / M. Panahi, N. Yousefi Mesri, E. B. Samuelsson, K. G. Coupland, C. Forsell, C. Graff, H. Behbahani // Journal of Cellular and Molecular Medicine. - 2018. - T. 22. - №. 6. - P. 3016-3024.

200. Pankova, O. V. Recurrence of squamous cell lung carcinoma is associated with the co-presence of reactive lesions in tumor-adjacent bronchial epithelium / O. V. Pankova, E. V. Denisov, A. A. Ponomaryova, T. S. Gerashchenko, S. A. Tuzikov, V. M. Perelmuter // TumorBiology. - 2016. - 37. - 3. - P. 3599-3607.

201. Park, H. R. Expression of osteoprotegerin and RANK ligand in breast cancer bone metastasis / H. R. Park, S. K. Min, H. D. Cho, D. H. Kim, H. S. Shin, Y. E. Park // Journal of Korean medical science. - 2003. - T. 18. - №. 4. - P. 541.

202. Peinado, H. Corrigendum: melanoma exosomes educate bone marrow progenitor cells toward a pro-metastatic phenotype through MET / H. Peinado, M. Aleckovic, S. Lavotshkin, I. Matei, B. Costa-Silva, G. Moreno-Bueno, D. Lyden // Nature medicine. - 2016. - T. 22. - №. 12. - P. 1502.

203. Peng, L. Tumor-associated monocytes/macrophages impair NK-cell function via TGFP1 in human gastric cancer / L. S. Peng, J. Y. Zhang, Y. S. Teng, Y. L. Zhao, T. T. Wang, F. Y. Mao, Y. Zhuang // Cancer immunology research. - 2017.

- T. 5. - №. 3. - P. 248-256.

204. Peng, T. MACC1 promotes angiogenesis in cholangiocarcinoma by upregulating VEGFA / T. Peng, Z. Li, D. Li, S.Wang // OncoTargets and therapy.

- 2019. - T. 12. - P. 1893.

205. Perelmuter, V. M. The Concept of a Preniche for Localization of Future Metastases / V. M. Perelmuter, V. N. Manskikh // Tumors of the Central Nervous System, Volume 13. - Springer, Dordrecht, 2014. - P. 93-106.

206. Phillips, R. J. The stromal derived factor-1/CXCL12-CXC chemokine receptor 4 biological axis in non-small cell lung cancer metastases / R. J. Phillips, M. D. Burdick, M. Lutz, J. A. Belperio, M. P. Keane, R. M. Strieter // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2003. - T. 167. - №. 12. - P. 1676-1686.

207. Pickup, M. The roles of TGFP in the tumor microenvironment / M. Pickup, S. Novitskiy, H. L. Moses // Nature Reviews Cancer. - 2013. - T. 13. - №. 11. - P. 788.

208. Pietrzyk, L. Obesity and obese-related chronic low-grade inflammation in promotion of colorectal cancer development / L. Pietrzyk, A. Torres, R. Maciejewski, K. Torres // Asian Pac J Cancer Prev. - 2015. - T. 16. - №. 10. - P. 4161-4168.

209. Pils, D. In ovarian cancer the prognostic influence of HER2/neu is not dependent on the CXCR4/SDF-1 signalling pathway / D. Pils, A. Pinter, J. Reibenwein, A. Alfanz, P. Horak, B. C. Schmid, M.Krainer // British journal of cancer. - 2007. - T. 96. - №. 3. - P. 485-491.

210. Psaila, B. The metastatic niche: adapting the foreign soil / B. Psaila, D. Lyden // Nature Reviews Cancer. - 2009. - T. 9. - №. 4. - P. 285-293., Steeg, P. S. Targeting metastasis / P. S. Steeg // Nature reviews cancer. - 2016. - T. 16. - №. 4. - P. 201-218.

211. Qian, B. Z. CCL2 recruits inflammatory monocytes to facilitate breast-tumour metastasis / B. Z. Qian, J. Li, H. Zhang, T. Kitamura, J. Zhang, L. R. Campion, J. W. Pollard // Nature. - 2011. - T. 475. - №. 7355. - P. 222-225.

212. Qin, S. Distinct Roles of VEGFA and ANGPT2 in Lung Adenocarcinoma and Squamous Cell Carcinoma / S. Qin, M. Yi, D. Jiao, A. Li, K. Wu // Journal of Cancer. - 2020. - T. 11. - №. 1. - P. 153.

213. Qin, Y. Constitutive aberrant endogenous interleukin-1 facilitates inflammation and growth in human melanoma / Y. Qin, S. Ekmekcioglu, P. Liu, L. M. Duncan, G. Lizee, N. Poindexter, E. A. Grimm // Molecular Cancer Research. -2011. - T. 9. - №. 11. - P. 1537-1550.

214. Raschioni, C. CXCR4/CXCL12 Signaling and Protumor Macrophages in Primary Tumors and Sentinel Lymph Nodes Are Involved in Luminal B Breast Cancer Progression / C. Raschioni, G. Bottai, A. Sagona, V. Errico, A. Testori, W. Gatzemeier, L. Di Tommaso // Disease markers. - 2018. - T. 2018.

215. Reddy, J. P. Pre-treatment neutrophil/lymphocyte ratio and platelet/lymphocyte ratio are prognostic of progression in early-stage classical Hodgkin lymphoma / J. P. Reddy, M. Hernandez, J. R. Gunther, B. S. Dabaja, G. V. Martin, W. Jiang, M. A. Fanale // British journal of haematology. - 2018. - T. 180. - №. 4. - P. 545-549.

216. Reiche, E. M. V. Stress, depression, the immune system, and cancer / E. M. V. Reiche, S. O. V. Nunes, H. K. Morimoto // The lancet oncology. - 2004. - T. 5. - №. 10. - P. 617-625.

217. Reithmeier, A. Tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP/ACP5) promotes metastasis-related properties via TGFp2/TpR and CD44 in MDA-MB-231 breast cancer cells / A. Reithmeier, E. Panizza, M. Krumpel, L. M. Orre, R. M. Branca, J. Lehtio, G. Andersson // BMC cancer. - 2017. - T. 17. - №. 1. - P. 1-19.

218. Ren, F. Neutrophil-lymphocyte ratio (NLR) predicted prognosis for advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients who received immune checkpoint blockade (ICB) / F. Ren, T. Zhao, B. Liu, L. Pan // OncoTargets and therapy. - 2019. - T. 12. - P. 4235.

219. Retsky, M. Reduction of breast cancer relapses with perioperative non-steroidal anti-inflammatory drugs: new findings and a review / M. Retsky, R. Demicheli, P. Forget, M. De Kock, I. Gukas, R. A Rogers, J. S Vaidya // Current medicinal chemistry. - 2013. - T. 20. - №. 33. - P. 4163-4176.

220. Rich, T. Elevated serum cytokines correlated with altered behavior, serum cortisol rhythm, and dampened 24-hour rest-activity patterns in patients with metastatic colorectal cancer / T. Rich, P. F. Innominato, J. Boerner, M. C. Mormont, S. Iacobelli, B. Baron, F. Levi // Clinical cancer research. - 2005. - T. 11. - №. 5. - P. 1757-1764.

221. Rider, P. Interleukin-1a / P. Rider, Y. Carmi, E. Voronov, R. N. Apte // Seminars in immunology. - Academic Press, 2013. - T. 25. - №. 6. - P. 430-438.

222. Roca, H. Apoptosis-induced CXCL5 accelerates inflammation and growth of prostate tumor metastases in bone / H. Roca, J. D. Jones, M. C. Purica, S. Weidner, A. J. Koh, R. Kuo, L. K. McCauley // The Journal of Clinical Investigation. -2018. - T. 128. - №. 1. - P. 248-266.

223. Rollins B. J. Cloning and expression of JE, a gene inducible by platelet-derived growth factor and whose product has cytokine-like properties / B. J. Rollins E. D. Morrison, C. D. Stiles // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1988. - T. 85. - №. 11. - P. 3738-3742.

224. Sabry, A. Proinflammatory cytokines (TNF-a and IL-6) in Egyptian patients with SLE: its correlation with disease activity / A. Sabry, A. El-husseini, K.

Mahmoud, K. F. Eldahshan, S. K. George, E. Abdel-Khalek, H. Abo-Zenah // Cytokine. - 2006. - T. 35. - №. 3-4. - P. 148-153.

225. Salcedo, R. Human endothelial cells express CCR2 and respond to MCP-1: direct role of MCP-1 in angiogenesis and tumor progression / R. Salcedo, M. L. Ponce, H. A. Young, K. Wasserman, J. M. Ward, H. K. Kleinman, W. J. Murphy // Blood, The Journal of the American Society of Hematology. - 2000. - T. 96. - №. 1. - p. 34-40.

226. Salomonnson, E. Imaging CXCL12-CXCR4 signaling in ovarian cancer therapy / E. Salomonnson, A. C. Stacer, A. Ehrlich, K. E. Luker, G. D. Luker, // PloS one. - 2013. - T. 8. - №. 1. - P. e51500.

227. Salvucci, O. The role of CXCR4 receptor expression in breast cancer: a large tissue microarray study / O. Salvucci, A. Bouchard, A. Baccarelli, J. Deschenes, G. Sauter, R. Simon, M. Basik // Breast cancer research and treatment. - 2006. - T. 97. - №. 3. - P. 275-283.

228. Schall, T. J. A human T cell-specific molecule is a member of a new gene family / T. J Schall, J. Jongstra, B. J. Dyer, J. Jorgensen, C. Clayberger, M. M. Davis, A. M. Krensky // The Journal of Immunology. - 1988. - T. 141. - №. 3. -P. 1018-1025.

229. Schindler, R. IL-1 induces IL-1. IV. IFN-gamma suppresses IL-1 but not lipopolysaccharide-induced transcription of IL-1 / R. Schindler, P. Ghezzi, C. A. Dinarello // The Journal of Immunology. - 1990. - T. 144. - №. 6. - P. 2216-2222.

230. Seong, M. K. Prognostic inflammation score in surgical patients with colorectal cancer / M. K. Seong // Journal of Korean medical science. - 2015. - T. 30. - №. 12. - P. 1793-1799.

231. Seto, T. Prognostic value of expression of vascular endothelial growth factor and its flt-1 and KDR receptors in stage I non-small-cell lung cancer / T. Seto, M. Higashiyama, H. Funai, F. Imamura, K. Uematsu, N. Seki, Y. Ichinose // Lung cancer. - 2006. - T. 53. - №. 1. - P. 91-96.

232. Shingyoji, M. VEGF in patients with non-small cell lung cancer during combination chemotherapy of carboplatin and paclitaxel / M. Shingyoji, S. Ando,

148

H. Nishimura, T. Nakajima, A. Ishikawa, M. Itakura, H. Kimura // Anticancer research. - 2009. - T. 29. - №. 7. - P. 2635-2639.

233. Siegel, R. L. Cancer statistics, 2020 / R. L. Siegel, K. D. Miller, A. Jemal // CA: A Cancer Journal for Clinicians. - 2020. - T. 70. - №. 1. - P. 7-30.

234. Singh S. K. CCR5/CCL5 axis interaction promotes migratory and invasiveness of pancreatic cancer cells / S. K. Singh, M. K. Mishra, I. E. A. Eltoum, S. Bae, J. W. Lillard, R. Singh // Scientific reports. - 2018. - T. 8. - №. 1. - P. 1-12.

235. Smith, D. E. Four new members expand the interleukin-1 superfamily / D. E. Smith, B. R. Renshaw, R. R. Ketchem, M. Kubin, K. E. Garka, J. E. Sims // Journal of Biological Chemistry. - 2000. - T. 275. - №. 2. - P. 1169-1175.

236. Sobin, L. H. Classification of malignant tumours (TNM) / L. H. Sobin, C. H.Wittekind // International Union Against Cancer UICC. - 2009. - T. 6. - P. 13141.

237. Solomon, P. Interleukin 8 is a biomarker of telomerase inhibition in cancer cells / P. Solomon, Y. Dong, S. Dogra, R. Gupta // BMC cancer. - 2018. - T. 18. -№. 1. - P. 1-9.

238. Son, S. Prognostic value of preoperative systemic inflammation markers in localized upper tract urothelial cell carcinoma: a large, multicenter cohort analysis / S. Son, E. C. Hwang, S. I. Jung, D. D. Kwon, S. H. Choi, T. G. Kwon, H. H. Kim // Minerva urologica e nefrologica The Italian journal of urology and nephrology. -2018. - T. 70. - №. 3. - P. 300-309.

239. Song, Y. The preoperative neutrophil to lymphocyte ratio is a superior indicator of prognosis compared with other inflammatory biomarkers in resectable colorectal cancer / Y. Song, Y. Yang, P. Gao, X. Chen, D. Yu, Y. Xu, Z. Wang // BMC cancer. - 2017. - T. 17. - №. 1. - P. 744.

240. Soria, G. Inflammatory mediators in breast cancer: coordinated expression of TNFa & IL-1P with CCL2 & CCL5 and effects on epithelial-to-mesenchymal transition / G. Soria, M. Ofri-Shahak, I. Haas, N. Yaal-Hahoshen, L. Leider-Trejo,

T. Leibovich-Rivkin, A.Ben-Baruch // BMC cancer. - 2011. - T. 11. - №. 1. - P. 1-20.

241. Stotz, M. The lymphocyte to monocyte ratio in peripheral blood represents a novel prognostic marker in patients with pancreatic cancer / M. Stotz, J. Szkandera, T. Stojakovic, J. Seidel, H. Samonigg, P. Kornprat, M. Pichler // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM). - 2015. - T. 53. - №. 3. -P. 499-506.

242. Stotz, M. The preoperative lymphocyte to monocyte ratio predicts clinical outcome in patients with stage III colon cancer / M. Stotz, M. Pichler, G. Absenger, J. Szkandera, F. Arminger, R. Schaberl-Moser, & A. Gerger // British journal of cancer. - 2014. - T. 110. - №. 2. - P. 435-440.

243. Sugimoto T. Clock gene Per1 regulates the production of CCL2 and interleukin-6 through p38, JNK1 and NF-kB activation in spinal astrocytes / T. Sugimoto, N. Morioka, F. F. Zhang, K. Sato, H. Abe, K. Hisaoka-Nakashima, Y. Nakata // Molecular and Cellular Neuroscience. - 2014. - T. 59. - P. 37-46.

244. Sun P. Serum interleukin-33 levels in patients with gastric cancer / P. Sun, Q. Ben, S. Tu, W. Dong, X. Qi, Y. Wu // Digestive diseases and sciences. - 2011. - T. 56. - №. 12. - P. 3596-3601.

245. Sun, H. Clinical Significance of Routine Blood Test-Associated Inflammatory Index in Breast Cancer Patients / H. Sun, C. Q. Yin, Q. Liu, F. Wang, C. H. Yuan // Medical science monitor: international medical journal of experimental and clinical research. - 2017. - T. 23. - P. 5090.

246. Sun, H. Predictive value of inflammatory indexes on the chemotherapeutic response in patients with unresectable lung cancer: A retrospective study / H. Sun, P. Hu, J. Du, X. Wang, // Oncology letters. - 2018. - T. 15. - №. 3. - P. 40174025.

247. Sun, Y. CXCL12-CXCR4 axis promotes the natural selection of breast cancer cell metastasis / Y. Sun, X. Mao, C. Fan, C. Liu, A. Guo, S. Guan, F. Jin // Tumor Biology. - 2014. - T. 35. - №. 8. - P. 7765-7773

248. Sun, Z. Clinical implications of pretreatment inflammatory biomarkers as independent prognostic indicators in prostate cancer / Z. Sun, Y. Ju, F. Han, X. Sun, F. Wang // Journal of clinical laboratory analysis. - 2018. - T. 32. - №. 3. -P. e22277.

249. Szlosarek, P. W. Tumour necrosis factor a: a potential target for the therapy of solid tumours / P. W. Szlosarek, F. R. Balkwill // The lancet oncology. - 2003. -T. 4. - №. 9. - P. 565-573.

250. Takabatake, K. The Role of Sonic Hedgehog Signaling in the Tumor Microenvironment of Oral Squamous Cell Carcinoma / K. Takabatake, T. Shimo, J. Murakami, C. Anqi, H. Kawai, S. Yoshida, H. Nagatsuka // International journal of molecular sciences. - 2019. - T. 20. - №. 22. - P. 5779.

251. Tanaka, T. IL-6 in inflammation, immunity, and disease / T. Tanaka, M. Narazaki, T. Kishimoto // Cold Spring Harbor perspectives in biology. - 2014. - T. 6. - №. 10. - P. a016295.

252. Tang, M. R. Prognostic significance of in situ and plasma levels of transforming growth factor p1,-2 and-3 in cutaneous melanoma / M. R. Tang, Y. X. Wang, S. Guo, S. Y. Han, H. H. Li, S. F.Jin // Molecular medicine reports. -2015. - T. 11. - №. 6. - P. 4508-4512.

253. Thompson, P. A. Environmental immune disruptors, inflammation and cancer risk / P. A. Thompson, M. Khatami, C. J. Baglole, J. Sun, S. A. Harris, E. Y. Moon, W. H. Bisson // Carcinogenesis. - 2015. - T. 36. - №. Suppl_1. - P. S232-S253.

254. Torre, L. A. Global cancer statistics, 2012 / L. A. Torre, F. Bray, R. L. Siegel, J. Ferlay, J. Lortet-Tieulent, A. Jemal // CA: a cancer journal for clinicians. - 2015. - T. 65. - №. 2. - P. 87-108.

255. Travis, W. D. Diagnosis of lung cancer in small biopsies and cytology: implications of the 2011 International Association for the Study of Lung Cancer /American Thoracic Society/European Respiratory Society classification / W. D. Travis, E. Brambilla, M. Noguchi, A. G. Nicholson, K. Geisinger, Y. Yatabe, M.

Tsao // Archives of Pathology and Laboratory Medicine. - 2013. - T. 137. - №. 5.

- P. 668-684.

256. Travis, W. D. WHO classification of tumours of the lung, pleura, thymus and heart. International Agency for Research on Cancer / W. D. Travis, E. Brambilla, A. Burke, A. Marx, A. G. Nicholson // Journal of Thoracic Oncology -2015. - T. 10 - №. 9. - P. 1243-1260.

257. Trejo-Moreno, C. Acetone fraction from Sechium edule (Jacq.) Sw edible roots exhibits anti-endothelial dysfunction activity / C. Trejo-Moreno, G. Castro-Martínez, M. Méndez-Martínez, J. E. Jiménez-Ferrer, J. Pedraza-Chaverri, G. Arrellín, G. Rosas // Journal of ethnopharmacology. - 2018. - T. 220. - P. 75-86.

258. Trinchieri, G. Cancer and inflammation: an old intuition with rapidly evolving new concepts / G. Trinchieri // Annual review of immunology. - 2012. -T. 30. - P. 677-706.

259. Turner, M. C. Long-term ambient fine particulate matter air pollution and lung cancer in a large cohort of never-smokers / M. C. Turner, D. Krewski, C. A. Pope III, Y. Chen, S. M. Gapstur, M. J. Thun // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2011. - T. 184. - №. 12. - P. 1374-1381.

260. Uddin, M. M. Proteasome inhibition induces IKK-dependent interleukin-8 expression in triple negative breast cancer cells: Opportunity for combination therapy / M. M. Uddin, Y. Zou, T. Sharma, H. R. Gatla, I. Vancurova, // PloS one.

- 2018. - T. 13. - №. 8. - P. e0201858.

261. US Department of Health and Human Services The health consequences of smoking: a report of the Surgeon General. - 2004.

262. US Department of Health and Human Services The health consequences of involuntary exposure to tobacco smoke: a report of the Surgeon General. - 2006.

263. Vainer, N. Systematic literature review of IL-6 as a biomarker or treatment target in patients with gastric, bile duct, pancreatic and colorectal cancer / N. Vainer, C. Dehlendorff, J. S. Johansen // Oncotarget. - 2018. - T. 9. - №. 51. - P. 29820.

264. Vanbrabant, T. Influence of hormonal functional status on survival in adrenocortical carcinoma: systematic review and meta-analysis / T. Vanbrabant, M. Fassnacht, G. Assie, O. M. Dekkers // European journal of endocrinology. -2018. - T. 179. - №. 6. - P. 429-436.

265. Vasala, A. Role of angiogenesis in colorectal carcinomas using VEGF and BCl2: An IHC study / A. Vasala, H. Nair, T. S. Rao, S. S. Murthy, R. Tagore, F. Ahmed // Annals of diagnostic pathology. - 2017. - T. 31. - P. 41-44.

266. Vela, M. Chemokine receptor-specific antibodies in cancer immunotherapy: achievements and challenges / M. Vela, M. Aris, M. Llorente, J. A. Garcia-Sanz, L. Kremer // Frontiers in immunology. - 2015. - T. 6. - P. 12.

267. Vetrano, S. The lymphatic system controls intestinal inflammation and inflammation-associated colon cancer through the chemokine decoy receptor D6 / S. Vetrano, E. M. Borroni, A. Sarukhan, B. Savino, R. Bonecchi, C. Correale, S. Danese // Gut. - 2010. - T. 59. - №. 2. - P. 197-206.

268. Vincenti, M. P. Signal transduction and cell-type specific regulation of matrix metalloproteinase gene expression: Can MMPs be good for you? / M. P. Vincenti, C. E. Brinckerhoff // Journal of cellular physiology. - 2007. - T. 213. -№. 2. - P. 355-364.

269. Voigt, C. Cancer cells induce interleukin-22 production from memory CD4+ T cells via interleukin-1 to promote tumor growth / C. Voigt, P. May, A. Gottschlich, A. Markota, D. Wenk, I. Gerlach, S. Kobold // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2017. - T. 114. - №. 49. - P. 12994-12999.

270. Wagner, R. The protective effect of human renal sinus fat on glomerular cells is reversed by the hepatokine fetuin-A / R., Wagner, J. Machann, M. Guthoff, P. P. Nawroth, S. Nadalin, M. A. Saleem, D. I. Siegel-Axel // Scientific reports. -2017. - T. 7. - №. 1. - P. 1-12.

271. Walana, W. IL-8 analogue CXCL8 (3-72) K11R/G31P, modulates LPS-induced inflammation via AKT1-NF-kp and ERK1/2-AP-1 pathways in THP-1 monocytes / W. Walana, J. J. Wang, I. B. Yabasin, M. Ntim, S. Kampo, M. Al-Azab, F.Li // Human immunology. - 2018. - T. 79. - №. 11. - P. 809-816.

153

272. Waldner M. J. Interleukin-6-a key regulator of colorectal cancer development / M. J. Waldner, S. Foersch, M. F. Neurath // International journal of biological sciences. - 2012. - T. 8. - №. 9. - P. 1248.

273. Walters, S. Lung cancer survival and stage at diagnosis in Australia, Canada, Denmark, Norway, Sweden and the UK: a population-based study, 2004-2007 / S. Walters, C. Maringe, M. P. Coleman, M. D. Peake, J. Butler, N. Young // Thorax. - 2013. - T. 68. - №. 6. - P. 551-564.

274. Wang, C. High Systemic Immune-Inflammation Index (SII) represents an unfavorable prognostic factor for small cell lung cancer treated with etoposide and platinum-based chemotherapy / C. Wang, S. Jin, S. Xu, S. Cao // Lung. - 2020. -T. 198. - №. 2. - P. 405-414.

275. Wang, C. IL-33 signaling fuels outgrowth and metastasis of human lung cancer / C. Wang, Z. Chen, X. Bu, Y. Han, S. Shan, T. Ren, W. Song // Biochemical and biophysical research communications. - 2016. - T. 479. - №. 3. -P. 461-468.

276. Wang, G. F. Histological types and significance of bronchial epithelial dysplasia / G. F. Wang, M. D. Lai, R. R. Yang, P. H. Chen, Y. Y. Su, B. J. Lv, S. Z. Chen // Modern Pathology. - 2006. - T. 19. - №. 3. - P. 429-437.

277. Wang, H. Prognostic and therapeutic values of tumor necrosis factor-alpha in hepatocellular carcinoma / H. Wang, J. Liu, X. Hu, S. Liu, B. He // Medical science monitor: international medical journal of experimental and clinical research. - 2016. - T. 22. - P. 3694.

278. Wang, L. The prognostic value of neutrophil to lymphocyte and platelet to lymphocyte ratios for patients with lung cancer / L. Wang, D. Liang, X. Xu, J. Jin, S. Li, G. Tian, Y. He // Oncology letters. - 2017. - T. 14. - №. 6. - P. 6449-6456.

279. Wang, W. Exogenous interleukin-33 promotes hepatocellular carcinoma growth by remodelling the tumour microenvironment / W. Wang, J. Wu, M. Ji, C. Wu // Journal of translational medicine. - 2020. - T. 18. - №. 1. - P. 1-15.

280. Wang, Y. Prognostic Value of Pretreatment Lymphocyte-to-Monocyte Ratio in Non-Small Cell Lung Cancer: A Meta-Analysis / Y. Wang, D. Huang, W. Y.

154

Xu, Y. W. Wang, G. W. Che // Oncology research and treatment. - 2019. - T. 42.

- №. 10. - P. 523-531.

281. Wang, Z. CCL2/CCR2 axis is associated with postoperative survival and recurrence of patients with non-metastatic clear-cell renal cell carcinoma / Z. Wang, H. Xie, L. Zhou, Z. Liu, H. Fu, Y. Zhu, J. Xu // Oncotarget. - 2016. - T. 7.

- №. 32. - P. 51525.

282. Watkins, L. R. Dynamic regulation of the proinflammatory cytokine, interleukin-1p: molecular biology for non-molecular biologists / L. R. Watkins, M. K. Hansen, K. T. Nguyen, J. E. Lee, S. F. Maier // Life sciences. - 1999. - T. 65. -№. 5. - P. 449-481.

283. Waugh, D. J. J. The interleukin-8 pathway in cancer / D. J. J. Waugh, C. Wilson // Clinical cancer research. - 2008. - T. 14. - №. 21. - P. 6735-6741.

284. Wegiel B. Interleukin-6 activates PI3K/Akt pathway and regulates cyclin A1 to promote prostate cancer cell survival / B. Wegiel, A. Bjartell, Z. Culig, J. L. Persson, // International journal of cancer. - 2008. - T. 122. - №. 7. - P. 15211529.

285. Wei, L. H. Interleukin-6 promotes cervical tumor growth by VEGF-dependent angiogenesis via a STAT3 pathway / L. H. Wei, M. L. Kuo, C. A. Chen, C. H. Chou, K. B. Lai, C. N. Lee, C. Y. Hsieh // Oncogene. - 2003. - T. 22. - №. 10. - P. 1517-1527.

286. Weidle, U. H. The multiple roles of exosomes in metastasis / U. H. Weidle, F. Birzele, G. Kollmorgen, R. Rueger // Cancer Genomics-Proteomics. - 2017. -T. 14. - №. 1. - P. 1-15.

287. Werman, A. The precursor form of IL-1a is an intracrine proinflammatory activator of transcription / A. Werman, R. Werman-Venkert, R. White, J. K. Lee, B. Werman, Y. Krelin, R. N. Apte // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2004. - T. 101. - №. 8. - P. 2434-2439.

288. Wilcox, R. A. Monocytes promote tumor cell survival in T-cell lymphoproliferative disorders and are impaired in their ability to differentiate into mature dendritic cells / A. Werman, R. Werman-Venkert, R. White, J. K. Lee, B.

155

Werman, Y. Krelin, R. N. Apte // Blood. - 2009. - T. 114. - №. 14. - P. 29362944.

289. Wu, J. Stromal-epithelial lactate shuttle induced by tumor derived interleukin 1p promotes cell proliferation in oral squamous cell carcinoma / J. Wu, Y. Hong, T. Wu, J. Wang, X. Chen, Z. Wang, J. Xia // International journal of molecular medicine. - 2018. - T. 41. - №. 2. - P. 687-696.

290. Wu, Y. C. Autocrine CCL5 promotes tumor progression in esophageal squamous cell carcinoma in vitro / Y. C. Wu, Y. C. Shen, J. W. C. Chang, J. J. Hsieh, Y. Chu, C. H. Wang // Cytokine. - 2018. - T. 110. - P. 94-103.

291. Wu, Y. Stabilization of snail by NF-kB is required for inflammation-induced cell migration and invasion / Y. Wu, J. Deng, P. G. Rychahou, S. Qiu, B. M. Evers, B. P. Zhou // Cancer cell. - 2009. - T. 15. - №. 5. - P. 416-428.

292. Xiao, Y. Prognostic value of postdiagnostic inflammation-based scores in short-term overall survival of advanced pancreatic ductal adenocarcinoma patients / Y. Xiao, Z. Xie, Z. Shao, W. Chen, H. Xie, G., Qin, N. Zhao // Medicine. - 2017.

- T. 96. - №. 50.

293. Xu, W. Prognostic significance of the platelet-to-lymphocyte ratio in ovarian cancer: a meta-analysis / W. Y., Xu, W. Q. Wang, M. Yang, L. N. Song, J. P. Xiong, J. Z. Lin, H. Zhao // Translational Cancer Research. - 2018. - T. 7. - №. 3.

- P. 552-560

294. Yamamura, K. Comparison of inflammation-based prognostic scores as predictors of tumor recurrence in patients with hepatocellular carcinoma after curative resection / K. Yamamura, H. Sugimoto, M. Kanda, S. Yamada, S. Nomoto, G. Nakayama, Y. Kodera // Journal of hepato-biliary-pancreatic sciences.

- 2014. - T. 21. - №. 9. - P. 682-688.

295. Yamanouchi, K. The relationship between peripheral neuropathy induced by docetaxel and systemic inflammation-based parameters in patients with breast cancer / K. Yamanouchi, S. Kuba, C. Sakimura, M. Morita, K. Kanetaka, K. Kobayashi, S. Eguchi // Anticancer research. - 2017. - T. 37. - №. 12. - P. 69476951.

296. Yamazaki, H. Expression of vascular endothelial growth factor receptor 2 and clinical response to lenvatinib in patients with anaplastic thyroid cancer / H. Yamazaki, T. Yokose, H. Hayashi, H. Iwasaki, S. Osanai, N. Suganuma, Masuda, M. // Cancer chemotherapy and pharmacology. - 2018. - P. 1-6.

297. Yan, Q. Systemic immune-inflammation index (SII): A More Promising Inflammation-Based Prognostic Marker for Patients with synchronic colorectal peritoneal carcinomatosis / Q. Yan, Z. Ertao, Z. Zhimei, D. Weigang, P. Jianjun, C. Jianhui, C. Chuangqi, // Journal of Cancer. - 2020. - T. 11. - №. 18. - P. 5264.

298. Yan, R. The clinical and prognostic value of CXCL8 in cervical carcinoma patients: immunohistochemical analysis / R. Yan, H. Shuai, X. Luo, X. Wang, B. Guan // Bioscience reports. - 2017. - T. 37. - №. 5.

299. Yang R. Prognostic value of systemic immune-inflammation index in cancer: a meta-analysis / R. Yang, Q. Chang, X. Meng, N. Gao, W. Wang // Journal of Cancer. - 2018. - T. 9. - №. 18. - P. 3295.

300. Yang, J. Pretreatment inflammatory indexes as prognostic predictors for survival in colorectal cancer patients receiving neoadjuvant chemoradiotherapy / J. Yang, H. Xu, X. Guo, J, Zhang, X. Ye, Y. Yang, X. Ma // Scientific reports. -2018. - T. 8. - №. 1. - P. 1-9.

301. Yeoh, G. C. Opposing roles of gp130-mediated STAT-3 and ERK-1/2 signaling in liver progenitor cell migration and proliferation / G. C. Yeoh, M. Ernst, S. Rose-John, B. Akhurst, C. Payne, S. Long, V. B. Matthews // Hepatology. - 2007. - T. 45. - №. 2. - P. 486-494

302. Yigit, M. Effect of serum interleukin-1 receptor antagonist level on survival of patients with non-small cell lung cancer / M. Yigit, S. Degirmencioglu, E. Ugurlu, A. Yaren // Molecular and clinical oncology. - 2017. - T. 6. - №. 5. - P. 708-712.

303. Yoshuantari, N. Clinicopathologic significance of CXCL12 and CXCR4 expressions in patients with colorectal cancer / N. Yoshuantari, D. S. Heriyanto, S. H. Hutajulu, J. Kurnianda, A. Ghozali // Gastroenterology research and practice. -2018. - T. 2018

304. Yu, A. IL-1P promotes the nuclear translocaiton of S100A4 protein in gastric cancer cells MGC803 and the cell's stem-like properties through PI3K pathway / A. Yu, Y. Wang, Y. Bian, L. Chen, J. Guo, W. Shen, X. Sun // Journal of cellular biochemistry. - 2018. - T. 119. - №. 10. - P. 8163-8173.

305. Yu, J. Dysfunctional activation of neurotensin/IL-8 pathway in hepatocellular carcinoma is associated with increased inflammatory response in microenvironment, more epithelial mesenchymal transition in cancer and worse prognosis in patients / J. Yu, X. Ren, Y. Chen, P. Liu, X. Wei, H. Li, X. Hao // PloS one. - 2013. - T. 8. - №. 2. - P. e56069.

306. Yu, X. IL-33 promotes gastric cancer cell invasion and migration via ST2-ERK1/2 pathway / X. X. Yu, Z. Hu, X. Shen, L. Y. Dong, W. Z. Zhou, W. H. Hu // Digestive diseases and sciences. - 2015. - T. 60. - №. 5. - P. 1265-1272.

307. Yu, X. The value of preoperative Glasgow Prognostic Score and the C-Reactive Protein to Albumin Ratio as prognostic factors for long-term survival in pathological T1N0 esophageal squamous cell carcinoma / X. Yu, Y. Wen, Y. Lin, X. Zhang, Y. Chen, W. Wang, L. Zhang // Journal of Cancer. - 2018. - T. 9. - №. 5. - P. 807.

308. Yu, Y. Elevated Levels of TNF-a and Decreased Levels of CD68-Positive Macrophages in Primary Tumor Tissues Are Unfavorable for the Survival of Patients With Nasopharyngeal Carcinoma / Y. Yu, L. Ke, W. X. Xia, Y. Xiang, X. Lv, J. Bu // Technology in cancer research & treatment. - 2019. - T. 18. - P. 1533033819874807.

309. Zarogoulidis, P. Interleukin-8 and interleukin-17 for cancer / P. Zarogoulidis, F. Katsikogianni, T. Tsiouda, A. Sakkas, N. Katsikogiannis, K. Zarogoulidis // Cancer investigation. - 2014. - T. 32. - №. 5. - P. 197-205.

310. Zetter, B. R. Angiogenesis and tumor metastasis / B. R. Zetter // Annual review of medicine. - 1998. - T. 49. - №. 1. - P. 407-424.

311. Zhang, D. Tumor-Stroma IL1P-IRAK4 Feedforward Circuitry Drives Tumor Fibrosis, Chemoresistance, and Poor Prognosis in Pancreatic Cancer / D.

Zhang, L. Li, H. Jiang, Q. Li, A. Wang-Gillam, J. Yu, K. H. Lim // Cancer research. - 2018. - T. 78. - №. 7. - P. 1700-1712.

312. Zhang, H. Role of TNF-a in vascular dysfunction / H. Zhang, Y. Park, J. Wu, S. Lee, J. Yang, K. C. Dellsperger, C. Zhang // Clinical science. - 2009. - T. 116. - №. 3. - P. 219-230.

313. Zhang, J. CC chemokine ligand 2 (CCL2) promotes prostate cancer tumorigenesis and metastasis / J. Zhang, L. Patel, K. J. Pienta // Cytokine & growth factor reviews. - 2010. - T. 21. - №. 1. - P. 41-48.

314. Zhang, J. Mechanisms by which CXCR4/CXCL12 cause metastatic behavior in pancreatic cancer / J. Zhang, C. Liu, X. Mo, H. Shi, S. Li // Oncology letters. - 2018. - T. 15. - №. 2. - P. 1771-1776.

315. Zhang, K. Systemic immune-inflammation index predicts prognosis of patients with advanced pancreatic cancer / K. Zhang, Y.Q. Hua, D. Wang, L.Y. Chen, C.J. Wu, Z. Chen, L.M. Liu, H. Chen // Journal of translational medicine. -2019. - T. 17. - №. 1. - P. 1-8.

316. Zhang, W.T. Systemic immune-inflammation index predicts prognosis of bladder cancer patients after radical cystectomy / W. T. Zhang, R. L. Wang, W.C. Ma, Y. Wu, N. Maskey, Y. D. Guo, J. Liu, S.Y. Mao, J.F. Zhang, X.D. Yao // Annals of translational medicine. - 2019. - T. 7. - №. 18.

317. Zhang, X. H. F. Selection of bone metastasis seeds by mesenchymal signals in the primary tumor stroma / X. H. F. Zhang, X. Jin, S. Malladi, Y. Zou, Y. H. Wen, E. Brogi, J. Massague // Cell. - 2013. - T. 154. - №. 5. - P. 1060-1073.

318. Zhang, Y. A novel role of hematopoietic CCL5 in promoting triple-negative mammary tumor progression by regulating generation of myeloid-derived suppressor cells / Y. Zhang, D. Lv, H. J. Kim, R. A. Kurt, W. Bu, Y. Li, X. Ma // Cell research. - 2013. - T. 23. - №. 3. - P. 394-408.

319. Zhang, Y. Prognostic value of neutrophil-to-lymphocyte ratio and platelet-to-lymphocyte ratio in gastric cancer / Y. Zhang, J. J. Lu, Y. P. Du, C. X. Feng, L. Q. Wang, M. B. Chen // Medicine. - 2018. - T. 97. - №. 12

320. Zhang, Y. Prognostic value of the systemic immune-inflammation index in patients with breast cancer: a meta-analysis / Y. Zhang, Y. Sun, Q. Zhang // Cancer Cell International. - 2020. - T. 20. - №. 1. - P. 1-12

321. Zhang, Y. Systemic immune-inflammation index is a promising noninvasive marker to predict survival of lung cancer: a meta-analysis / Y. Zhang, B. Chen, L. Wang, R.Wang, X. Yang // Medicine. - 2019. - T. 98. - №. 3.

322. Zhang, Y. W. Expression of tumor necrosis factor receptor 2 in human non-small cell lung cancer and its role as a potential prognostic biomarker / Y. W. Zhang, Q. Q. Chen, J. Cao, L. Q. Xu, X. Tang, J. Wang, L. X. Dong, // Thoracic cancer. - 2019. - T. 10. - №. 3. - P. 437-444.

323. Zhang, Z. VEGF-dependent tumor angiogenesis requires inverse and reciprocal regulation of VEGFR1 and VEGFR2 / Z. Zhang, K. G. Neiva, M. W. Lingen, L. M. Ellis, J. E. Nor // Cell death and differentiation. - 2010. - T. 17. -№. 3. - P. 499-512.

324. Zhao, J. Clinical and prognostic significance of pathological and inflammatory markers in mucinous rectal cancer patients receiving neoadjuvant chemoradiotherapy and curative surgery / J. Zhao, J. Xu, R. Zhang // Medical science monitor: international medical journal of experimental and clinical research. - 2017. - T. 23. - P. 499-512.

325. Zhao, Z. Prognostic roles of neutrophil to lymphocyte ratio and platelet to lymphocyte ratio in ovarian cancer: a meta-analysis of retrospective studies / Z. Zhao, X. Zhao, J. Lu, J. Xue, P. Liu, H. Mao // Archives of gynecology and obstetrics. - 2018. - T. 297. - №. 4. - P. 849-857.

326. Zheng, J. Utility of serum inflammatory markers for predicting microvascular invasion and survival for patients with hepatocellular carcinoma / J. Zheng, K. Seier, M. Gonen, V. P. Balachandran, T. P. Kingham, M. I. D'Angelica, R. P. DeMatteo // Annals of surgical oncology. - 2017. - T. 24. - №. 12. - P. 3706-3714.

327. Zheng, H. Pathologic assessment after neoadjuvant chemotherapy for

NSCLC: importance and implications of distinguishing adenocarcinoma from

160

squamous cell carcinoma / H. Zheng, Y. Qu, K. Emoto, T. Eguchi, R. G. Aly, J. E. Chaft, W. D. Travis // Journal of Thoracic Oncology. - 2019. - T. 14. - №. 3. - P. 482-493.

328. Zhu, X. Neoadjuvant chemotherapy plays an adverse role in the prognosis of grade 2 breast cancer / X. Zhu, J. Xue, X. Gu, G. Chen, F. Cao, H. Shan, Y. Zhang // Journal of Cancer. - 2019. - T. 10. - №. 23. - P. 5661.

329. Zlotnik, A. Homeostatic chemokine receptors and organ-specific metastasis / A. Zlotnik, A. M. Burkhardt, B. Homey // Nature reviews Immunology. - 2011. -T. 11. - №. 9. - P. 597-606.

330. Zou, J. Secreted TGF-beta-induced protein promotes aggressive progression in bladder cancer cells / J. Zou, R. Huang, H. Li, B. Wang, Y. Chen, S. Chen, X. Wang // Cancer management and research. - 2019. - T. 11. - P. 6995.

331. Zou, M. IL6-induced metastasis modulators p-STAT3, MMP-2 and MMP-9 are targets of 3, 3'-diindolylmethane in ovarian cancer cells / M. Zou, X. Zhang, C. Xu // Cellular oncology. - 2016. - T. 39. - №. 1. - P. 47-57.

332. Zschabitz, S. Lenvantinib: a tyrosine kinase inhibitor of VEGFR 1-3, FGFR 1-4, PDGFRa, KIT and RET / S. Zschabitz, C. Grullich // Small Molecules in Oncology. - Springer, Cham, 2018. - P. 187-198.