Внутриопухолевая морфологическая гетерогенность рака молочной железы и ее связь с экспрессией генов лекарственной устойчивости тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Геращенко, Татьяна Сергеевна

• Геращенко, Татьяна Сергеевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Геращенко, Татьяна Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Внутриопухолевая гетерогенность

1.1.1 Феномен внутриопухолевой гетерогенности

1.1.2 Типы внутриопухолевой гетерогенности

1.1.3 Гипотезы формирования внутриопухолевой гетерогенности

1.1.4 Клональная эволюция в формировании внутриопухолевой гетерогенности

1.2 Рак молочной железы

1.2.1 Внутриопухолевая гетерогенность рака молочной железы

1.2.2 Внутриопухолевая морфологическая гетерогенность рака молочной железы

1.3 Лекарственная устойчивость

1.3.1 Феномен лекарственной устойчивости

1.3.2 Механизмы лекарственной устойчивости

1.3.3 Вклад внутриопухолевой гетерогенности в формирование лекарственной устойчивости

1.4 Заключение по обзору литературы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Клиническая характеристика больных

2.2 Материал исследования

2.3. Дизайн исследования

2.4 Методы исследования

2.4.1 Криотомирование

2.4.2 Гистологическое окрашивание

2.4.3 Морфологический анализ

2.4.4 Лазерная микродиссекция

2.4.5 Выделение РНК

2.4.6 Проверка качества РНК

2.4.7 Полнотранскриптомная амплификация

2.4.8 Флуоресцентное мечение и амплификация кДНК

2.4.9 Гибридизация на микроматрицах

2.4.10 Биоинформатическая обработка результатов

полнотранскриптомного профилирования

2.4.11 Количественная полимеразная цепная реакция в режиме реального времени

2.4.12 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3. 1 Оценка эффективности НАХТ в зависимости от внутриопухолевой морфологической гетерогенности РМЖ

3.1.1 Оценка эффективности НАХТ у больных РМЖ с сохраненной менструальной функцией и в менопаузе в зависимости от внутриопухолевой морфологической гетерогенности

3.1.2 Исследование эффективности НАХТ у больных РМЖ с локализованным и местнораспространенным процессом в зависимости от внутриопухолевой морфологической гетерогенности

3.1.3 Эффективность НАХТ у больных с различными молекулярно-генетическими типами РМЖ в зависимости от внутриопухолевой морфологической гетерогенности

3.1.4 Эффективность различных схем НАХТ у больных РМЖ в зависимости от внутриопухолевой морфологической гетерогенности

3.2 Транскриптомный портрет различных морфологических структур опухолей молочной железы

3.2.1 Схожесть и различия разных морфологических структур в экспрессионном профиле

3.2.2 Экспрессия общих и специфических генов в различных морфологических структурах

3.2.3 Функциональное аннотирование гиперэкспрессирующихся генов различных морфологических структур

3.2.4 Экспрессия генов лекарственной устойчивости в различных морфологических структурах

3.2.5 Регуляция сигнальных путей лекарственной устойчивости в различных морфологических структурах

3.2.6 Характеристика генов, вовлеченных в лекарственную устойчивость и чувствительность разных морфологических структур

3.3 ПЦР валидация результатов полнотранскриптомного профилирования различных морфологических структур

3.4 Экспрессионный портрет лекарственной устойчивости различных морфологических структур

3.4.1 Экспрессионный портрет лекарственной устойчивости тубулярных структур

3.4.2 Экспрессионный портрет лекарственной устойчивости альвеолярных структур

3.4.3 Экспрессионный портрет лекарственной устойчивости солидных структур

3.4.4 Экспрессионный портрет лекарственной устойчивости трабекулярных структур

3.4.5 Экспрессионный портрет лекарственной устойчивости дискретных групп опухолевых клеток

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Внутриопухолевая морфологическая гетерогенность рака молочной железы и ее связь с экспрессией генов лекарственной устойчивости»

ВВЕДЕНИЕ

Рак молочной железы (РМЖ) занимает ведущее место в структуре онкологической заболеваемости у женщин (20,9%) и является основной причиной смертности от злокачественных новообразований (17,0%) среди женского населения. Ежегодно впервые устанавливается диагноз РМЖ примерно у 60 тыс. женщин, и около 23 тыс. пациенток умирает от данной патологии [182]. Такие удручающие показатели напрямую связаны как с проблемами ранней диагностики заболевания, так и с низкой эффективностью лекарственной терапии.

Наиболее распространенный гистотип РМЖ - инвазивная карцинома неспецифического типа (ИКНТ, частота встречаемости до 80%), гетерогенна по морфологическому строению и может содержать в инфильтративном компоненте пять различных типов структур: тубулярные, альвеолярные, солидные, трабекулярные и дискретные группы опухолевых клеток [173, 183, 193]. Показано, что характер внутриопухолевой морфологической гетерогенности ИКНТ связан с особенностями клинического течения заболевания и реализацией различных форм опухолевой прогрессии [173, 187, 188]. Хорошо известно прогностическое значение наличия в инфильтративном компоненте опухоли тубулярных структур, являющихся одним из критериев определения степени злокачественности [123, 188]. Наличие альвеолярных структур в опухоли связано с высокой частотой лимфогенных метастазов [173]. Показано, что с увеличением количества трабекулярных структур в опухоли повышается вероятность гематогенного метастазирования [173, 188]. Кроме того, увеличение количества разных типов морфологических структур связано со значительной выраженностью вариантов опухолевой прогрессии - размера опухоли, частоты лимфогенного и гематогенного метастазирования [187]. Описан также вклад альвеолярных и трабекулярных структур в низкую эффективность неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) [179].

НАХТ является основным составляющим компонентом комплексной терапии РМЖ и показана большинству больных с данной патологией. Основной целью НАХТ является уменьшение объема первичной опухоли для увеличения возможности выполнения органосохранных операций. Кроме того, она служит индикатором для определения чувствительности опухоли к проводимому лечению и направлена на улучшение отдаленных результатов лечения [61, 191, 192]. Адъювантная химиотерапия (АХТ) является вспомогательным методом после химиолучевого воздействия и проводится с целью подавления очагов и микрометастазов опухоли, оставшихся после оперативного вмешательства [64, 195]. В настоящее время известно, что клиническая эффективность химиотерапии РМЖ (частота полных и частичных регрессий) находится в пределах 50-70%, в то время как патологически полный морфологический ответ наблюдается в среднем лишь в 19% случаев и сильно различается в группах с разными молекулярно-генетическими типами заболевания [12, 78, 170]. Так, полная морфологическая регрессия показана в 31,1% трижды-негативных опухолей, в 28,5% НЕЯ2 положительных опухолей (НЕК2+/ЕЯ+/РК± - 18,7%; НЕК2+/ЕЯ-/РЯ- - 38,9%) и только в 8,2-8,7% люминальных А и В (HER2-) опухолей [78]. Установление причин низкой эффективности лекарственной терапии является приоритетной задачей современной онкологии.

Вполне вероятно, что лекарственная устойчивость РМЖ возникает как результат избирательной восприимчивости клеток в пределах опухоли к химио- и гормональному лечению вследствие высокого внутриопухолевого разнообразия. Сосуществование в пределах одной опухоли клеток с разничными биологическими характеристиками является проявлением феномена внутриопухолевой гетерогенности. Многочисленные исследования указывают на то, что неоднородность клеточного состава злокачественного новообразования во многом определяет ответ на противоопухолевую терапию. Известно, что значительная внутриопухолевая вариабельность, демонстрируемая клетками на генетическом, эпигенетическом,

транскриптомном и протеомном уровнях связана с лекарственной устойчивостью и плохим прогнозом заболевания. Феномен лекарственной устойчивости может быть следствием наличия в опухоли предсуществующих резистентных популяций клеток, а также результатом клональной эволюции опухолей под влиянием химиотерапии, приводящей к формированию терапевтической невосприимчивости в процессе лечения [18, 104, 117, 143, 172]. Известно, что опухоли молочной железы демонстрируют значительную вариабельность клеточного состава на гистологическом, экспрессионном, генотипическом и других уровнях [3, 9, 119]. Показано, что субпопуляционный состав опухоли влияет на результативность химиотерапии молочной железы. Так, низкое генетическое разнообразие опухолевых клеток показывает значительно большую ассоциацию с патологически полным ответом по сравнению с высоко гетерогенными опухолями. Известно и о значительном изменении генетического и фенотипического разнообразия в ходе химиотерапии РМЖ [3].

В настоящее время не проводилось масштабных исследований по ассоциации внутриопухолевой морфологической гетерогенности с эффективностью химиотерапии РМЖ в общей группе больных и в зависимости от различных клинико-патологических параметров. Кроме того, неизвестно, какие молекулярные характеристики различных морфологических структур обуславливают их дифференциальный вклад в химиорезистентность. Остается также открытым вопрос о выборе рациональной схемы терапии больных РМЖ на основе генетических особенностей морфологических структур, связанных с первичной лекарственной устойчивостью (от англ. intrinsic or initial drug resistance), существующей в опухоли до проведения химиотерапии.

Цель исследования

Оценить связь внутриопухолевой морфологической гетерогенности инвазивной карциномы неспецифического типа молочной железы с ответом на неоадъювантную химиотерапию и выявить экспрессионные маркеры первичной лекарственной устойчивости в различных типах морфологических структур.

Задачи исследования

1. Оценить связь наличия в опухоли различных морфологических структур с эффективностью НАХТ у больных с ИКНТ молочной железы в зависимости от клинико-патологических параметров заболевания.

2. Изучить экспрессионные особенности различных типов морфологических структур ИКНТ молочной железы посредством микроматричного полнотранскриптомного профилирования.

3. Изучить особенности экспрессии генов, вовлеченных в лекарственную устойчивость в различных морфологических структурах ИКНТ молочной железы на основе биоинформатического анализа результатов полнотранскриптомного профилирования.

4. Сформировать панель генов лекарственной устойчивости в различных типах морфологических структур ИКНТ молочной железы.

Научная новизна

Впервые на представительной группе больных инвазивной карциномой неспецифического типа молочной железы показана связь эффекта НАХТ с морфологическим разнообразием опухоли, зависящая от состояния менструальной функции. В частности, в группе больных с сохраненной менструальной функцией отсутствие клинического ответа на НАХТ связано с наличием альвеолярных, трабекулярных струтур или дискретных групп опухолевых клеток, в то время как клинически объективный ответ

ассоциирован с наличием солидных структур в инфильтративном компоненте ИКНТ молочной железы.

Впервые получены результаты фундаментального характера, позволяющие понять связь механизмов резистентности к химиотерапии и лимфогенного метастазирования. Наличие в опухоли альвеолярных структур связано с отсутствием клинически объективного ответа на НАХТ только у больных с лимфогенными метастазами. Наличие в опухоли трабекулярных структур связано с отсутствием клинического ответа на НАХТ вне зависимости от статуса локорегионарного метастазирования.

Впервые проведено полнотранскриптомное профилирование различных морфологических структур инвазивной карциномы неспецифического типа молочной железы. Впервые показано, что морфологические структуры одного типа, полученные из разных опухолей молочной железы, схожи друг с другом по профилю генной экспрессии. Другими словами, разные типы морфологических структур демонстрируют индивидуальные экспрессионные профили, что позволяет отнести их к экспрессионно-обособленным популяциям опухолевых клеток, характеризующимся регуляцией специфических биологических процессов.

Впервые установлено, что различные морфологические структуры инвазивной карциномы неспецифического типа молочной железы отличаются друг от друга по экспрессии генов, вовлеченных в лекарственную устойчивость. Впервые сформированы списки генов лекарственной устойчивости, экспрессирующихся в каждом типе морфологических структур инвазивной карциномы неспецифического типа молочной железы.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные с помощью полнотранскриптомного профилирования данные об экспрессионных особенностях различных морфологических структур инвазивной карциномы неспецифического типа раскрывают новые

особенности патогенеза опухолей молочной железы и могут быть востребованы в качестве фундаментальных знаний о функциональных особенностях внутриопухолевого морфологического разнообразия РМЖ.

Полученные данные о возможности предсказания эффективности неоадъювантной химиотерапии при изучении морфологического строения инфильтративного компонента люминального В рака молочной железы могут быть использованы в практической деятельности учреждений онкологического профиля.

Гены лекарственной устойчивости, специфически экспрессирующиеся в различных морфологических структурах инвазивной карциномы неспецифического типа молочной железы, могут быть использованы для создания панели маркёров с целью предсказания ответа опухоли на определенные химиопрепараты и последующего назначения адекватных и высокоэффективных схем терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Различные морфологические структуры инвазивной карциномы неспецифического типа молочной железы представляют собой экспрессионно-обособленные популяции опухолевых клеток, демонстрирующие регуляцию специфических биологических процессов.

2. Для каждого типа морфологических структур инвазивной карциномы неспецифического типа молочной железы характерна экспрессия индивидуального набора генов, связанных с лекарственной устойчивостью.

3. Вклад внутриопухолевой морфологической гетерогенности инвазивной карциномы неспецифического типа молочной железы в эффективность НАХТ связан с состоянием менструальной функции и лимфогенным метастазированием.

Апробация работы

Основные положения работы докладывались и обсуждались на VI, VII, IX и X Всероссийских конференциях молодых ученых-онкологов, посвященных памяти академика РАМН Н.В. Васильева (Томск, 2012-2014, 2016), 71-ой итоговой научной студенческой конференции, посвященной 200-летию со дня рождения Н.И. Пирогова (Томск, 2012), II всероссийской научной конференции молодых ученых «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (Санкт-Петербург 2012), конгрессе «Опухолевое микроокружение и сигналинг» (Гейдельберг, 2014), международном форуме «Фармацевтика и медицинские изделия» (Томск, 2014), XII Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Перспективы развития фундаментальных наук» (Томск, 2015), Российских онкологических научно-образовательных форумах с международным участием «Белые Ночи» (Санкт-Петербург, 2015, 2016), международной конференции «Клеточные и молекулярные механизмы взаимоотношения опухоли и микроокружения» (Томск, 2015), VII съезде Российского общества медицинских генетиков (Санкт-Петербург, 2015), конференции «Молекулярная онкология: итоги и перспективы» (Москва, 2015), конференции «Актуальные вопросы медицинской генетики» (Томск, 2016).

В период подготовки диссертации с 18.10.2014 по 29.10.2014 была пройдена стажировка в центре микрочиповых исследований Гиссенского университета имени Юстуса-Либиха (г. Гиссен, Германия) под руководством доктора Йохана Вильгельма (Jochen Wilhelm) по теме «Микроматричный анализ микродиссектированного клеточного материала».

Работа выполнена при поддержке Федеральной целевой программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития национально-технологического комплекса России на 2014-2020 годы», соглашение №14.575.21.0064 от 05 августа 2014 года (RFMEFI57514X0064).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, отражающих основные положения диссертации, из них 4 статьи в периодических изданиях, рекомендованных ВАК РФ, и 5 тезисных публикаций в материалах международных конференций.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, собственных результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов, списка литературы. Работа иллюстрирована 20 таблицами и 18 рисунками. Библиография включает 195 литературных источников, из них 177 -публикации зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Внутриопухолевая гетерогенность 1.1.1 Феномен внутриопухолевой гетерогенности

Неоднородность клеточного состава в пределах опухоли, или внутриопухолевая гетерогенность, является ключевой характеристикой злокачественных новообразований (рис. 1). Рудольф Вирхов, основоположник современной патологической анатомии, впервые описал неоднородность клеток по форме и морфологии в пределах одной опухоли еще в середине 19-го века [163].

В 1914 году были высказаны предположения, что причиной фенотипического разнообразия опухолевых клеток могут быть хромосомные аберрации [166]. Позднее, Блум и Ричардсон в работе «Гистологическая градация и прогнозирование рака молочной железы» отметили, что пациенты одного возраста, со схожими симптомами и стадией заболевания отличаются характером клинического течения и исходом. Авторы создали классификацию РМЖ по степени дифференцировки опухоли, основываясь на оценке параметров внутриопухолевой гетерогенности: наличия в опухоли тубулярных объединений клеток, вариабельности в размерах, форме и окраске ядра и частоты гиперхромных и митотических ядер [15].

Новейшая эпоха изучения внутриопухолевой гетерогенности началась с фундаментального исследования Питера Новелла, в котором изложен классический постулат онкологии: "агрессивные злокачественные субклоны, входящие в состав опухоли, возникают в результате селективного отбора, в основе которого лежит повышенная нестабильность генома" [122]. С тех пор сосуществование различных клеточных популяций в пределах одной опухоли считается неотъемлемой чертой любого злокачественного новообразования, а механизмы формирования внутриопухолевой гетерогенности и характер ее влияния на течение и исход заболевания являются предметом активного изучения [37, 47, 70, 74].

Фибробласт в зоне— инваэивного франта Внутриопухолевый фибробласт

Рис. 1. Схематичное представление внутриопухолевой гетерогенности. Различными цветами (фиолетовый, синий, бирюзовый и голубой) обозначены опухолевые субклоны. ЭМП - эпителиально-мезенхимальный переход (Рисунок взят из статьи [41]).

В современном понимании внутриопухолевая гетерогенность представляет собой совокупность различных биологических характеристик, присущих отдельным группам клеток в пределах одного новообразования. Так, опухолевые клетки могут отличаться друг от друга не только морфологически, но и генетически, эпигенетически, биохимически и так далее. Известно, что различные популяции клеток, сосуществуя в опухоли, могут оказывать специфическое влияние на ее биологическое поведение [48]. Высокая степень внутриопухолевой гетерогенности ассоциирована с плохим клиническим прогнозом, а наличие определенных опухолевых популяций связывают с метастазированием и формированием лекарственной устойчивости [101]. Изучение различных форм проявления внутриопухолевой гетерогенности и особенностей ее влияния на клиническое течение злокачественных новообразований является важнейшей задачей современной онкологии.

1.1.2 Типы внутриопухолевой гетерогенности

В зависимости от характера отличий между опухолевыми клетками, внутриопухолевую гетерогенность можно подразделить на три основных типа: генетическую, эпигенетическую и фенотипическую. Основной причиной генетической гетерогенности считается повышенная геномная нестабильность [17, 159]. При нестабильности генома наблюдается повышение частоты возникновения точечных мутаций, инсерций и делеций, а также крупных хромосомных перестроек и нарушений кариотипа. Данные события считаются ключевыми при формировании опухоли и являются отличительной характеристикой большинства злокачественных новообразований. К факторам, повышающим геномную нестабильность, относят: нарушение репарации и репликации ДНК, влияние мутагенных факторов окружающей среды (например, ультрафиолетовое излучение, радиация, курение), ошибки расхождения хромосом, что влечет за собой анеуплоидию, и прочие факторы [17, 159]. Геномная нестабильность является ресурсом для формирования многообразия генетически различных клеточных субклонов в пределах одной опухоли. При этом под действием селективного давления опухолевого микроокружения остаются только субклоны клеток, которые обладают конкурентным преимуществом [17, 159].

В качестве основных событий, приводящих к эпигенетической гетерогенности, рассматривают изменение профиля метилирования, гистоновую модификацию хроматина и нарушения в работе регуляторных микроРНК. Описанные события играют важную роль в контроле генной активности и ядерной организации, а совокупность изменений в эпигеноме регулирует работу генома [45, 174]. Так, аберрантное метилирование промоторных областей генов клеточного контроля в различных опухолевых клетках приводит к эпигенетической гетерогенности и, как следствие, к повышению геномной нестабильности. Реорганизация хроматина в результате посттрансляционной модификации гистоновых белков влияет на транскрипцию генов [194]. МикроРНК регулируют экспрессию генов на

транскрипционном и трансляционном уровнях, при этом разные микроРНК могут выступать в качестве онкогенов или генов-супрессоров и играть важную роль в опухолевой прогрессии [46]. Эпигенетические изменения могут усиливать или ослаблять различные повреждения генома опухолевых клеток, возникшие в ходе эволюции опухоли и вместе с генетическими изменениями вносить весомый вклад в поддержание внутриопухолевого разнообразия [130].

Фенотипическая гетерогенность проявляется как в неоднородности клеток по форме и размеру, так и по рецепторному статусу, пролиферативному, иммунному и метастатическому потенциалам, направленности биохимических процессов [102]. Считается, что фенотипическая гетерогенность является проявлением генетического или эпигенетического разнообразия [101, 102, 105]. В то же время показано, что не всегда изменения фенотипа связаны с повреждениями генома [115]. Кроме того, известно, что опухолевое микроокружение способно оказывать динамическое влияние на фенотипическое разнообразие опухолевых клеток за счет секреции медиаторов воспаления, клеточного роста и дифференцировки, ангиогенеза и других факторов [101]. Ярким тому примером может служить эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП), формирующий по мере протекания несколько клеточных состояний (собственно эпителиальное, гибридное эпителиально-мезенхимальное и мезенхимальное). Клетки, подверженные ЭМП, как правило, различаются формой, наличием межклеточных контактов и экспрессионным профилем [105, 183]. Зачастую, фенотипическая гетерогенность проявляется в морфологическом разнообразии опухоли, представленным наличием различных пространственных объединений опухолевых клеток (морфологических структур).

Описанные типы внутриопухолевой гетерогенности являются взаимосвязанными явлениями, наблюдаемыми в ходе роста и прогрессии опухоли. Возникшее в результате геномной нестабильности генетическое

разнообразие, наряду с многочисленными негенетическими событиями приводит к формированию «мутаторного» фенотипа, который, в свою очередь, обеспечивает появление новых мутаций и эпигенетических нарушений - движущих факторов внутриопухолевой гетерогенности. Фенотипическая гетерогенность же, как уже выше отмечалось, является отражением генетических и эпигенетических изменений. Поэтому, опухоли обычно демонстрируют все три типа клеточного разнообразия [101].

1.1.3 Гипотезы формирования внутриопухолевой гетерогенности

Опухоль представлена сложным динамическим сосуществованием злокачественных клеток различного типа, морфологии и биологического поведения. В настоящее время предложено несколько гипотез формирования внутриопухолевой гетерогенности: иерархическая (опухолевые стволовые клетки), стохастическая (клональная эволюция) и гипотеза мутаторного фенотипа, среди которых первые две являются наиболее популярными и обоснованными, и будут рассмотрены ниже [116, 141] (рис. 2).

Рис. 2. Гипотезы формирования внутриопухолевой гетерогенности. (А-В) - различные модели опухолевой прогрессии, иллюстрирующие гипотезы:

А - стохастическая (клональная эволюция), Б - иерархическая (опухолевые стволовые клетки), В - гипотеза мутаторного фенотипа. Г - популяционный состав опухоли, формирующийся в рамках предложенных гипотез. Рисунок взят из статьи [141].

Гипотеза опухолевых стволовых клеток или иерархическая гипотеза полагает, что первичные генетические изменения происходят в редких популяциях опухолевых клеток, обладающих свойствами стволовых, в так называемых опухолевых стволовых клетках. Такие клетки способны к самообновлению и дифференцировке с образованием различных опухолевых субклонов. Усиленный пролиферативный потенциал способствует не только увеличению численности популяций опухолевых клеток, но и накоплению мутаций и, тем самым, возникновению новых популяций. Описанные события приводят к формированию генетически отличных клеточных субклонов, т.е. внутриопухолевой гетерогенности [32, 108, 174, 176].

Впервые идея о том, что опухоль формируется из стволовых клеток, была выдвинута Конгеймом более века назад [25, 26]. Однако, клетки со свойствами стволовости были идентифицированы только в 1977 году при изучении острого миелоидного лейкоза, когда было показано, что при трансплантации неопластических клеток иммунодефицитным мышам лейкоз развивается только из ограниченной популяции клеток [68].

Позднее были найдены поверхностные маркеры стволовых клеток, получены прямые доказательства их существования и способности инициировать опухолевый рост [23, 39, 57, 144, 164]. Стволовые клетки присутствуют в большинстве органов и тканей в норме и найдены во многих типах злокачественных новообразований, таких как рак легких, головного мозга, кожи, кишечника, простаты, молочной железы и др. [164]. Показано, что опухолевые стволовые клетки могут происходить из нормальных стволовых клеток под действием стрессорных воздействий, нарушений процессов репарации и возникновения различного рода мутаций [14, 19]. Кроме того, эти клетки являются долго живущими и способны к большому

количеству клеточных делений, что вместе повышает вероятность накопления в них множества мутаций [19, 109]. Интересно, что соматические опухолевые клетки подобны стволовым клеткам в способности обоих групп инициировать ангиогенез, участвовать в клеточной миграции, развивать устойчивость к апоптозу и терапевтическому воздействию. Кроме того, для опухолевых клеток, как и для стволовых, характерна активация или повреждение таких сигнальных путей, как Wnt, Hedgehog, и Notch, ассоциированных со злокачественной трансформацией [19]. Очевидные доказательства наличия опухолевых стволовых клеток и их взаимосвязь с процессами канцерогенеза служат основой для правомерности их участия в процессе формирования внутриопухолевой гетерогенности.

Гипотеза клональной эволюции, или стохастическая гипотеза полагает, что опухолевая трансформация и формирование внутриопухолевой гетерогенности обусловлены генетическими повреждениями соматических клеток. Канцерогенез начинается с возникновения генетической нестабильности в отдельной соматической клетке, при этом множество возникших мутаций наделяют ее конкурентным преимуществом и способностью выживать в условиях селективного давления со стороны опухолевого микроокружения и других опухолевых субклонов. В ходе опухолевой прогрессии неконтролируемая пролиферация способствует формированию из первично трансформированной клетки клона опухолевых клеток, а приобретение функционально значимой мутации провоцирует дивергенцию и образование эволюционно новых субклонов. Клетки в пределах одного субклона обладают схожими генетическими нарушениями и онкогенным потенциалом, а сосуществование множества субклонов собственно и является причиной внутриопухолевой гетерогенности [19, 32, 108, 141]. Впервые, гипотеза клональной эволюции была представлена Питером Новеллом в 1976 году [122]. Он отметил, что опухоли в подавляющем большинстве теряют способность к дифференцировке по мере своего прогрессирования и обосновал это потерей клетками специфических

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Геращенко, Татьяна Сергеевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Alexander S. Cancer invasion and resistance: Interconnected processes of disease progression and therapy failure / S. Alexander, P. Friedl // Trends Mol. Med. - 2012. - Vol. 18(1). - P.13-26.

2. Alexander S. Preclinical intravital microscopy of the tumour-stroma interface: Invasion, metastasis, and therapy response / S. Alexander, B. Weigelin, F. Winkler [et al.] // Curr. Opin. Cell Biol. - 2013. - Vol. 25(5). - P. 659-671.

3. Almendro V. Inference of Tumor Evolution during Chemotherapy by Computational Modeling and In Situ Analysis of Genetic and Phenotypic Cellular Diversity / V. Almendro, Y. Cheng, A. Randles [et al.] // Cell Rep. - 2014. - Vol. 6 - P. 514-527.

4. Anderson W.F. Comparison of Age Distribution Patterns for Different Histopathologic Types of Breast Carcinoma / W. F. Anderson, R. M. Pfeiffer, M. Dores [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2006. - Vol. 15. - P. 18991906.

5. Arora S. Gynecologic Oncology RNAi screening of the kinome identi fi es modulators of cisplatin response in ovarian cancer cells / S. Arora, K. M. Bisanz, L. A. Peralta [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2010. - Vol. 118(3). - P. 220-227.

6. Backer J.M. The regulation and function of Class III PI3Ks: novel roles for Vps34 / J. M. Backer // Biochemical Journal. - 2008. - Vol. 17- P. 1-17.

7. Bacolod M.D. The gene expression profiles of medulloblastoma cell lines resistant to preactivated cyclophosphamide / M. D. Bacolod, S. M. Lin, S. P. Johnson [et al.] // Curr. Cancer Drug Targets. - 2008. - Vol. 8(3). - P. 172-179.

8. Bayraktar S. USP-11 as a Predictive and Prognostic Factor following Neoadjuvant Therapy in Women with Breast Cancer / S. Bayraktar, A. M. G. Barrera, D. Liu [et al.] // Cancer. - 2013. - Vol. 19(1). - P. 10-17.

9. Beca F.Intratumor Heterogeneity in Breast Cancer / F. Beca, K. Polyak // Adv. Exp. Med. Biol. - 2016.- Vol. 882. - P.169-189.

10. Bedard P.L. Tumour heterogeneity in the clinic / P. L. Bedard, A. R. Hansen, M. J. Ratain [et al.] // Nature. - 2013. - Vol. 501 - P. 355-364с.

11. Benz C.C. Impact of aging on the biology of breast cancer / C. C. Benz // Crit. Rev. Oncol. Hematol. - 2008. - Vol. 66. - P. 65-74.

12. Berruti A. Presurgical Systemic Treatment of Nonmetastatic Breast Cancer: Facts and Open Questions / A. Berruti, P. Brizzi, D. Generali [et al.] // Oncologist.

- 2008. - Vol. 13. - P. 1137-1148.

13. Bhang H.C. Studying clonal dynamics in response to cancer therapy using high-complexity barcoding / H. C. Bhang, D. A. Ruddy, V. K. Radhakrishna [et al.] // Nat. Med. - 2015. - Vol. 21. - P. 440-448.

14. Bhatia S. The challenges posed by cancer heterogeneity / S. Bhatia, J. V Frangioni, R. M. Hoffman [et al.] // Nat. Biotechnol. - 2012. - Vol. 30(7). - P. 604-610.

15. Bloom H.J.G. Histological grading and prognosis of breast cancer / H. J. G. Bloom, W. W. Richardson // Br. J. Cancer. - 1957. - Vol. 11(3). - P. 359-377.

16. Buchholz T.A. Bcl-2 Levels Correlate with Breast Cancer Response to Chemotherapy / T. A. Buchholz, D. W. Davis, D. J. Mcconkey [et al.] // Cancer J.

- 2003. - Vol. 9(1). - P. L-41.

17. Burrell R.A. The causes and consequences of genetic / R. A. Burrell, N. Mcgranahan, J. Bartek [et al.] // Nature. - 2013. - Vol. 501. - P. 338-345.

18. Burrell R.A. Tumour heterogeneity and the evolution of polyclonal drug resistance / R. A. Burrell, C. Swanton // Mol. Oncol. - 2014. - Vol. 8(6). - P. 1095-1111.

19. Campbell L.L. Breast Tumor Heterogeneity / L. L. Campbell, K. Polyak // Cell Cycle. - 2007. - Vol. 6(19). - P. 2332-2338.

20. Carnero A. The PTEN / PI3K / AKT Signalling Pathway in Cancer, Therapeutic Implications / A. Carnero, C. Blanco-aparicio, O. Renner [et al.] // Curr. Cancer Drug Targets. - 2008. - Vol. 8. - P. 187-198.

21. Chai S. Circumvention of multi-drug resistance of cancer cells by Chinese herbal medicines / S. Chai, K. K. W. To, G. Lin // Chin. Med. - 2010. - Vol. 25. -P. 1-9.

22. Charles N. Perivascular Nitric Oxide Activates Notch Signaling and Promotes

Stem-like Character in PDGF-Induced Glioma Cells / N. Charles, T. Ozawa, M. Squatrito [et al.] // Stem Cell. - 2010. - Vol. 6(2). - P. 141-152.

23. Chen J. A restricted cell population propagates glioblastoma growth after chemotherapy / J. Chen, Y. Li, T. Yu [et al.] // Nature. - 2012. - Vol. 488. - P. 522-526.

24. Coates A.S. Tailoring therapies - improving the management of early breast cancer: St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2015. / A. S. Coates, E. P. Winer, A. Goldhirsch [et al.] // Ann. Oncol. - 2015. - Vol. 26(8).- P. 1533-1546.

25. Cohnheim J. Ueber entzundung und eiterung / J. Cohnheim // Path. Anat. Physiol. Klin. Med. - 1867. - Vol. 40. - P. 1-79.

26. Cohnheim J. Congenitales, quergestreiftes Muskelsarkon der Nireren / J. Cohnheim // Virchows Arch. - 1875. - Vol. 65 - P. 64-69.

27. Cook K.L. Autophagy and endocrine resistance in breast cancer / K. L. Cook, A. N. Shajahan, R. Clarke // Expert Rev. Anticancer Ther. - 2011. - Vol. 11(8). -P. 1283-1294.

28. Danesi R. Pharmacogenetic determinants of anti-cancer drug activity and toxicity / R. Danesi, F. De Braud, S. Fogli [et al.] // Trands Pharmacol. Sci. - 2001. - Vol. 22(8). - P. 420-426.

29. Dean M. ABC Transporters , Drug Resistance , and Cancer Stem Cells / M. Dean // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. - 2009. - Vol. 14. - P. 3-9.

30. Defeo-jones D. Tumor cell sensitization to apoptotic stimuli by selective inhibition of specific Akt / PKB family members Tumor cell sensitization to apoptotic stimuli by selective inhibition of specific Akt / PKB family members / D. Defeo-jones, S. F. Barnett, S. Fu [et al.] // Mol. Cancer Ther. - 2005. - Vol. 4(2). -P. 271-279.

31. Denes V. Metastasis blood test by flow cytometry: In vivo cancer spheroids and the role of hypoxia / V. Denes, M. Lakk, A. Makarovskiy [et al.] // Int. J. Cancer. - 2015. - Vol. 136(7) - P. 1528-1536.

32. Denison T.A. Tumor heterogeneity and its implication for drug delivery / T. A.

Denison, Y. Han // J. Control. Release. - 2012. - Vol. 164(2). - P. 187-191.

33. Desgrosellier J. Integrins in cancer: biological implications in therapeutic opportunities / J. Desgrosellier, C. David // Nat. Rev. Cancer. - 2010. - Vol. 10(1).

- P. 9-22.

34. Desoize B. Multicellular resistance: A paradigm for clinical resistance? / B. Desoize, J. C. Jardillier // Crit. Rev. Oncol. Hematol. - 2000. - Vol. 36(2). - P. 193-207.

35. Devarajan E. Down-regulation of caspase 3 in breast cancar possible mechanism for chemoresistance / E. Devarajan, A. A. Sahin, J. S. Chen [et al.] // Oncogene. - 2002. - Vol. 21. - P. 8843-8851.

36. Dexter D.L. Heterogeneity of tumor cells from a single mouse mammary tumor. / D. L. Dexter, H. M. Kowalski, B. A. Blazar [et al.] // Cancer Res. - 1978.

- Vol. 38(10). - P. 3174-3181.

37. Dexter D.L. Tumor heterogeneity and drug resistance / D.L. Dexter, Leith, J.T. // J. Clin. Oncol. - 1986. - Vol. 4(2). - P. 244-257.

38. Doublier S. HIF-1 activation induces doxorubicin resistance in MCF7 3-D spheroids via P-glycoprotein expression: a potential model of the chemo-resistance of invasive micropapillary carcinoma of the breast / S. Doublier, D. C. Belisario, M. Polimeni [et al.] // BMC Cancer. - 2012. - Vol. 12. - P. 1- 15.

39. Driessens G. Defining the mode of tumour growth by clonal analysis / G. Driessens, B. Beck, A. Caauwe // Nature. - 2012. - Vol. 488. - P. 527-530.

40. Egeblad M. Tumors as Organs: Complex Tissues that Interface with the Entire Organism / M. Egeblad, E. S. Nakasone, Z. Werb // Dev. Cell. - 2010. - Vol. 18(6). - P. 884-901.

41. Egeblad M. New functions for the matrix metalloproteinases in cancer progression / M. Egeblad, Z. Werb // Nat. Rev. Cancer - 2002. - Vol. 2. - P. 161174.

42. Endo Y. Immunohistochemical determination of the miR-1290 target arylamine N-acetyltransferase 1 ( NAT1 ) as a prognostic biomarker in breast cancer / Y. Endo, H. Yamashita, S. Takahashi [et al.] // BMC Cancer. - 2014. -

Vol. 14. - P. 1-9.

43. Espérance S.L. Global gene expression analysis of early response to chemotherapy treatment in ovarian cancer spheroids / S. L. Espérance, M. Bachvarova, B. Tetu [et al.] // BMC Genomics. - 2008. - Vol. 21- P. 1-21.

44. Esposito A. Highlights from the 14 th St Gallen International Breast Cancer Conference 2015 in Vienna Dealing with classification , prognostication , and prediction refinement to personalize the treatment of patients with early breast cancer / A. Esposito, C. Criscitiello, G. Curigliano // Ecancer Med. Sci. - 2015. -Vol. 9(518) - P. 1-11.

45. Esteller M. Cancer epigenomics DNA methylomes and histone -modification maps / M. Esteller // Nat. Rev. Genet. - 2007. - Vol. 8. - P. 286-298.

46. Farazi T.A. MicroRNA Cancer Regulation Advances in Experimental Medicine and Biology. In: U. Schmitz, O. Wolkenhauer, J.V. Dordrecht (Eds). Advances in Experimental Medicine and Biology / T.A. Farazi , J.I. Hoell , P. Morozov [et al.] // Netherlands: Springer, 2013. - P. 189-224.

47. Fidler I.J. Tumor Heterogeneity and the Biology of Cancer Invasion and Metastasis / I. J. Fidler // Cancer Res. - 1978. - Vol. 38. - P. 2651-2660.

48. Fisher R. Cancer heterogeneity: implications for targeted therapeutics. / R. Fisher, L. Pusztai, C. Swanton // Br. J. Cancer. - 2013. - Vol. 108(3). - P. 479-85.

49. Fletcher J.I. ABC transporters in cancel-: more than just drug efflux pumps / J. I. Fletcher, M. Haber, M. J. Henderson [et al.] // Nat. Rev. Cancer. - 2010. - Vol. 10(2). - P. 147-156.

50. Friedl P. Cancer invasion and the microenvironment: Plasticity and reciprocity / P. Friedl, S. Alexander // Cell. - 2011. - Vol. 147(5). - P. 992-1009.

51. Fu M. Cyclin D1: Normal and Abnormal Functions / M. Fu, C. Wang, Z. Li [et al.] // Endocrinology. - 2004. - Vol. 145(12). - P. 5439-5447.

52. Fujii H. Genetic divergence in the clonal evolution of breast cancer. / H. Fujii, C. Marsh, P. Cairns [et al.] // Cancer Res. - 1996. - Vol. 56(7). - P. 1493-1497.

53. Garnett M.J. UBE2S elongates ubiquitin chains on APC / C substrates to promote mitotic exit / M. J. Garnett, J. Mansfeld, C. Godwin [et al.] // Nat. Cell

Biol. - 2009. - Vol. 11. - P. 1363-1369.

54. Gentleman R.C. Bioconductor: open software development for computational biology and bioinformatics. / R. C. Gentleman, V. J. Carey, D. M. Bates [et al.] // Genome Biol. - 2004. - Vol. 5(10). - P. 80 - 96.

55. Gerlinger M. Genomic architecture and evolution of clear cell renal cell carcinomas defined by multiregion sequencing / M. Gerlinger, S. Horswell, J. Larkin [et al.] // Nat Genet. - 2014. - Vol. 46(3). - P. 225-233.

56. Gerlinger M. Intratumor Heterogeneity and Branched Evolution Revealed by Multiregion Sequencing / M. Gerlinger, A. J. Rowan, S. Horswell [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2012. - Vol. 366(10). - P. 883-892.

57. Gerlinger M. How Darwinian models inform therapeutic failure initiated by clonal heterogeneity in cancer medicine / M. Gerlinger, C. Swanton // Br. J. Cancer. - 2010. - Vol. 103(8). - P. 1139-1143.

58. Gillet J. Microarray-based Detection of Multidrug Resistance in Human Tumor Cells by Expression Profiling of ATP-binding Cassette Transporter Genes / J. Gillet, T. Efferth, D. Steinbach [et al.] // Cancer Res. - 2004. - Vol. 64. - P. 89878993.

59. Gillet J. Mechanisms of Multidrug Resistance in Cancer. In: J. Zhou (Ed), Methods in Molecular Biology / J. Gillet, M. M. Gottesman // Springer, 2010. - P. 47-75.

60. Glöckner S. Marked Intratumoral Heterogeneity of c-myc and CyclinD1 But Not of c-erbB2 Amplification in Breast Cancer / S. Glöckner, H. Buurman, W. Kleeberger [et al.] // Laboratory Investigation - 2002. - Vol. 82(10). - P. 14191426.

61. Gnant M. St . Gallen / Vienna 2015: A Brief Summary of the Consensus Discussion / M. Gnant, C. Thomssen, N. Harbeck // Breast Care - 2015. - Vol. 10. - P. 124-130.

62. Goldhirsch A. Personalizing the treatment of women with early breast cancel": highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013 / A. Goldhirsch, E. P. Winer, A. S. Coates [et al.] //

Ann. Oncol. - 2013. - Vol. 24. - P. 2206-2223.

63. Goldstein I. Chemotherapeutic agents induce the expression and activity of their clearing enzyme CYP3A4 by activating p53 / I. Goldstein, N. Rivlin, O. Shoshana [et al.] // Carcinogenesis. - 2012. - Vol. 34(1). - P. 190-198.

64. Goss P.E. Aromatase Inhibitor as Adjuvant Therapy for Breast Cancer Is Longer Treatment Better? / P. E. Goss, J. N. Ingle, K. I. Pritchard // N Engl J Med - 2016. - Vol. 23(11). - P. 491-496.

65. Greaves M. Clonal evolution in cancer / M. Greaves, C. C. Maley // Nature. -2012. - Vol. 481. - P. 306-313.

66. Guo Y. MRP8 , ATP-binding Cassette C11 ( ABCC11 ), Is a Cyclic Nucleotide Efflux Pump and a Resistance Factor for Fluoropyrimidines / Y. Guo, E. Kotova, Z. Chen [et al.] // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278(32). - P. 29509-29514.

67. Hager A. Cancer invasion and resistance / A. Hager, S. Alexander, P. Friedl // Eur. J. Cancer, Suppl. - 2013. - Vol. 11(2). - P. 291-293.

68. Hamburger A.W. Primary Bioassay of Human Tumor Stem Cells / A. W. Hamburger, S. E. Salmon // Science. - 1977. - Vol. 197. - P. 461-463.

69. Hamilton G. Multicellular spheroids as an in vitro tumor model / G. Hamilton // Cancer Lett. - 1998. - Vol. 131(1). - P. 29-34.

70. Hart Ian R. F.I.J. The implications of tumor heterogeneity for studies on the biology and therapy of cancer metastasis / F. I. J. Hart Ian R. // Biochim. Biophys. Acta. - 1981. - Vol. 651. - P. 37-50.

71. Hasegawa S. Prediction of Response to Docetaxel by Quantitative Analysis of Class I and IIIB -Tubulin Isotype mRNA Expression in Human Breast Cancers / S. Hasegawa, Y. Miyoshi, C. Egawa [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2003. - Vol. 9. - P. 2992-2997.

72. Hediger M.A. The ABCs of solute carriers: physiological , pathological and therapeutic implications of human membrane transport proteins / M. A. Hediger, M. F. Romero, J. P. Andreas [et al.] // Eur. J. Physiol. - 2004. - Vol. 447. - P. 465-468.

73. Heppner G.H. Heterogeneity in Drug Sensitivity Among Tumor-Cell Sub-

Populations of a Single Mammary-Tumor / G. H. Heppner, D. L. Dexter, T. Denucci [et al.] // Cancer Res. - 1978. - Vol. 38(11). - P. 3758-3763.

74. Heppner G.H. Tumor heterogeneity: biological implications and therapeutic consequences / G. H. Heppner, B. E. Miller // Cancer Metastasis Reviews. - 1983.

- Vol. 23- P. 5-23.

75. Holohan C. Cancer drug resistance: an evolving paradigm / C. Holohan, S. Van Schaeybroeck [et al.] // Nat. Rev. Cancer. - 2013. - Vol. 13(10). - P. 714-726.

76. Hosokawa Y. Overexpression in Human Cancer CellAnalysis of Allele -Specific Expression / Y. Hosokawa, A. Arnold // Genes, Chromosom. Cancer -1998. - Vol. 22. - P. 66-71.

77. Housman G. Drug Resistance in Cancer: An Overview / G. Housman, S. Byler, S. Heerboth [et al.] // Cancers (Basel). - 2014. - Vol. 6. - P. 1769-1792.

78. Houssami N. Meta-analysis of the association of breast cancer subtype and pathologic complete response to neoadjuvant chemotherapy / N. Houssami, P. Macaskill, G. Von Minckwitz [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2012. - Vol. 48(18). - P. 3342-3354.

79. Hu X. Bypassing cancer drug resistance by activating multiple death pathways

- A proposal from the study of circumventing cancer drug resistance by induction of necroptosis / X. Hu, Y. Xuan // Cancer Lett. - 2008. - Vol. 259. - P. 127-137.

80. Huang Y. Membrane Transporters and Channels: Role of the Transportome in Cancer Chemo sensitivity and Chemoresistance / Y. Huang, P. Anderle, K. J. Bussey [et al.] // Cancer Res. - 2004. - Vol. 64. - P. 4294-4301.

81. Ivascu A. Diversity of cell-mediated adhesions in breast cancer spheroids / A. Ivascu, M. Kubbies // Int. J. Oncol. - 2007. - Vol. 31(6) - P. 1403-1413.

82. Jain R.K. Normalizing Tumor Microenvironment to Treat Cancer: Bench to Bedside to Biomarkers / R. K. Jain // J. Clin. Oncol. - 2013. - Vol. 31(17) - P. 2205-2219.

83. Jansen M.P.H.. Molecular Classification of Tamoxifen-Resistant Breast Carcinomas by Gene Expression Profiling / M. P. H. Jansen, J. A. Foekens, I. L. van Staveren [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23(4) - P. 732-740.

84. Januchowski R. Drug transporter expression profiling in chemoresistant variants of the A2780 ovarian cancer cell line / R. Januchowski, P. Zawierucha, M. Rucinski [et al.] // Biomed. Pharmacother. - 2014. - Vol. 68(4). - P. 447-453.

85. Karantza-Wadsworth V. Role of autophagy in breast cancer / V. Karantza-Wadsworth, E. White // Autophagy - 2010. - Vol. 3(6) - P. 610-613.

86. Kavallaris M. Microtubules and resistance to tubulin-binding agents / M. Kavallaris // Nat. Rev. Cancer - 2010. - Vol. 10 - P. 1-12.

87. Kim B. Neoadjuvant Chemotherapy Induces Expression Levels of Breast Cancer Resistance Protein That Predict Disease- Free Survival in Breast Cancer / B. Kim, H. Fatayer, A. M. Hanby [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8(5). - P. 18.

88. Konkimalla V.B. Role of transporter genes in cisplatin resistance / V. B. Konkimalla, B. Kaina, T. Efferth // In Vivo (Brooklyn). - 2008. - Vol. 22. - P. 279-284.

89. Körner C. MicroRNA-31 Sensitizes Human Breast Cells to Apoptosis by Direct Targeting of Protein Kinase Ce ( PKCe ) / C. Körner, I. Keklikoglou, C. Bender [et al.] // J. Biol. Chem. - 2013. - Vol. 288(12). - P. 8750-8761.

90. Kumar G.L. Иммуногистохимические методы: Руководство. Пер. с англ. под ред. Г.А.Франка и П.Г.Малькова. - М., 2011. - 224с.

91. Lakhani S.R.WHO Classification of Tumours of the Breast, Fourth Edition / S. R. Lakhani, I. O. Ellis, S. J. Schnitt, et. al. / Lyon: IARC Press, 2012. - 430c.

92. Leo A. HER2 and TOP2A as predictive markers for anthracycline- containing chemotherapy regimens as adjuvant treatment of breast cancer: a meta-analysis of individual patient data / A. Di Leo, C. Desmedt, J. M. S. Bartlett [et al.] // Lancet Oncol. - 2011. - Vol. 12. - P. 1134-1142.

93. Lin L. SLC transporters as therapeutic targets: emerging opportunities / L. Lin, S. W. Yee, R. B. Kim [et al.] // Nat. Rev. Drug Discov. - 2015. - Vol. 14(8). - P. 543-560..

94. Liu L. AKT1 Amplification Regulates Cisplatin Resistance in Human Lung Cancer Cells through the Mammalian Target of Rapamycin / p70S6K1 Pathway /

L. Liu, X. Zhou, G. Qian [et al.] // Cancer Res. - 2007. - Vol. 67(13). - P. 63256333.

95. Longley D.B. Molecular mechanisms of drug resistance / D. B. Longley, P. G. Johnston // J. Pathol. - 2005. - Vol. 205. - P. 275-292.

96. Lu J. C20RF40 suppresses breast cancer cell proliferation and invasion through modulating expression of M phase cell cycle genes / J. Lu, M. Wen, Y. Huang, [et al.] // Epigenetics - 2013. - Vol. 8(6). - P. 571-583.

97. Luqmani Y.A. Mechanisms of Drug Resistance in Cancer Chemotherapy / Y. A. Luqmani // Med Princ Pr. - 2005. - Vol.14. - P. 35-48.

98. Mandlekar S. Mechanisms of tamoxifen-induced apoptosis / S. Mandlekar, A. T. Kong // Apoptosis. - 2001. - Vol. 6. - P.469-477

99. Marin J.J.G. Genetic Variants in Genes Involved in Mechanisms of Chemoresistance to Anticancer Drugs / J. J. G. Marin, O. Briz, M. J. Monte [et al.] // Curr. Cancer Drug Targets. - 2012. - Vol. 12. - P. 402-438.

100. Martin H.L. Multidrug-resistant breast cancer: current perspectives / H. L. Martin, L. Smith, D. C. Tomlinson // Breast Cancer Targets Ther. - 2014. - Vol. 4(6). - P. 1-13.

101. Marusyk A. Intra-tumour heterogeneity: a looking glass for cancer? / A. Marusyk, V. Almendro, K. Polyak // Nat. Rev. Cancer. - 2012. - Vol. 12(5). - P. 323-334.

102. Marusyk A. Tumor heterogeneity: Causes and consequences / A. Marusyk, K. Polyak // Biochim. Biophys. Acta - Rev. Cancer - 2010. - Vol. 1805(1). - P. 105117.

103. Mcfarland C.D. Impact of deleterious passenger mutations on cancer progression / C. D. Mcfarland, K. S. Korolev, G. V Kryukov [et al.] // PNAS. -2013. - Vol. 110(8) - P. 2910-2915.

104. McGranahan N. Biological and Therapeutic Impact of Intratumor Heterogeneity in Cancer Evolution / N. McGranahan, C. Swanton // Cancer Cell. -2015. - Vol. 27(1). - P. 15-26.

105. Meacham C.E. Tumour heterogeneity and cancer cell plasticity / C. E.

Meacham, S. J. Morrison // Nature - 2013. - Vol. 501(7467). - P. 328-337.

106. Mellor H.R. Accumulation and distribution of doxorubicin in tumour spheroids: The influence of acidity and expression of P-glycoprotein / H. R. Mellor, R. Callaghan // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2011. - Vol. 68(5). - P. 1179-1190.

107. Merlo L.M.F. Cancer as an evolutionary and ecological process / L. M. F. Merlo, J. W. Pepper, B. J. Reid [et al.] // Nat. Rev. - 2006. - Vol. 6. - P. 924-935

108. Michor F. The Origins and Implications of Intratumor Heterogeneity / F. Michor, K. Polyak // Cancer Prev. Res. - 2010. - Vol. 3. - P.1361-1364.

109. Miller S.J. Interpreting epithelial cancer biology in the context of stem cells: Tumor properties and therapeutic implications / S. J. Miller, R. M. Lavker, T. Sun // Biochim. Biophys. Acta. - 2005. - Vol. 1756(1). - P. 25-52.

110. Minchinton A.I. Drug penetration in solid tumours / A. I. Minchinton, I. F. Tannock // Nat. Rev. Cancer. - 2006. - Vol. 6. - P. 583-592.

111. Mitamura T. Downregulation of miRNA-31 induces taxane resistance in ovarian cancer cells through increase of receptor tyrosine kinase MET / T. Mitamura, H. Watari, L. Wang [et al.] // Oncogenesis. - 2013. - Vol. 2(3). - P. 110.

112. Moreb J.S. The role of aldehyde dehydrogenase isoenzymes in cancer cell proliferation, migration and drug resistance / J.S. Moreb, M. Mona, L.-J. Chang [et al.] // Cancer Res. - 2013. - Vol. 73 (8) - P. 3762.

113. Munoz M. Critical Review Role of the MRP1 / ABCC1 Multidrug Transporter Protein in Cancer / M. Munoz, M. Henderson, M. Haber [et al.] // Life. - 2007. - Vol. 59. - P. 752-757.

114. Nassar A. Intratumoral Heterogeneity of Immunohistochemical Marker Expression in Breast Carcinoma: A Tissue Microarray-based Study / A. Nassar, A. Radhakrishnan, I. A. Cabrero [et al.] // Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. -2010. - Vol.18(5). - P. 433-441.

115. Navin N.E. Tumor evolution in response to chemotherapy: Phenotype versus genotype / N. E. Navin // Cell Rep. - 2014. - Vol. 6(3). - P. 417-419.

116. Navin N.E. Tracing the Tumor Lineage / N. E. Navin, J. Hicks // Mol. Oncol.

- 2011. - Vol. 4(3). - P. 267-283.

117. Nerini I. Intratumor Heterogeneity and Its Impact on Drug Distribution and Sensitivity / I. Nerini, L. Morosi, M. Zucchetti [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. -2014. - Vol. 96(2). - P. 224-238.

118. Neumayer G. TPX2 of spindle assembly , DNA damage response , and cancer / G. Neumayer, C. Belzil, O. J. Gruss // Cell. Mol. Life Sci. - 2014. - Vol. 71(16). - P. 3027-3047.

119. Ng C.K. Breast cancer intratumor genetic heterogeneity: causes and implications / C. K. Ng, H. N. Pemberton, J. S. Reis-Filho // Expert Rev. Anticancer Ther. - 2012. - Vol. 12(8) - P. 1021-1032.

120. Niero E.L. The multiple facets of drug resistance: one history, different approaches / E. L. Niero, B. Rocha-sales, C. Lauand [et al.] // J. Exp. Clin. Cancer Res. - 2014. - Vol. 33. - P. 1-14.

121. Nik-Zainal S. Mutational Processes Molding the Genomes of 21 Breast Cancers / S. Nik-Zainal, L. B. Alexandrov, D. C. Wedge [et al.] // Cell. - 2012. -Vol. 149. - P. 979-993.

122. Nowell P.C. The Clonal Evolution of Tumor Cell Populations / P. C. Nowell // Science. - 1976. - Vol. 194. - P. 23-28.

123. O'Malley F.P. (Ed.). Breast Pathology, 2nd Edition. Philadelphia: Elsevier, 2011. - 400p.

124. Ott I. Preclinical and clinical studies on the use of platinum complexes for breast cancer treatment. / I. Ott, R. Gust // Anticancer. Agents Med. Chem. - 2007.

- Vol. 7(1). - P. 95-110.

125. Parajuli B. Identification, kinetic and structural characterization of small molecule inhibitors of aldehyde dehydrogenase 3a1 (aldh3a1) as an adjuvant therapy for reversing cancer chemo-resistance. Phd Thesis / Bibek Parajuli. -Indiana, 2013. - 161p.

126. Park S. Gene expression profiling of ATP-binding cassette ( ABC ) transporters as a predictor of the pathologic response to neoadjuvant chemotherapy

in breast cancer patients / S. Park, C. Shimizu, T. Shimoyama [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. - 2006. - Vol. 99. - P. 9-17.

127. Park S.Y. Cellular and genetic diversity in the progression of in situ human breast carcinomas to an invasive phenotype / S. Y. Park, M. Gönen, H. J. Kim [et al.] // J. Clin. Invest. - 2010. - Vol. 120(2). - P. 636-644.

128. Perou C.M. Molecular portraits of human breast tumours. / C. M. Perou, T. Sorlie, M. B. Eisen [et al.] // Nature. - 2000. - Vol. 406(6797). - P. 747-752.

129. Pfaffl M.W. A new mathematical model for relative quantification in realtime RT-PCR. / M. W. Pfaffl // Nucleic Acids Res. - 2001. - Vol. 29 (9). - P. 4551.

130. Podlaha O. Evolution of the cancer genome / O. Podlaha, M. Riester, D.Subhajyoti [et al.] // Trends Genet. - 2013. - Vol. 28(4). - P. 155-163.

131. Polyak K. Heterogeneity in breast cancer / K. Polyak // J. Clin. Invest. - 2011.

- Vol. 121(10). - P. 3786-3788.

132. Potts S.J. Evaluating tumor heterogeneity in immunohistochemistry-stained breast cancer tissue / S. J. Potts, J. S. Krueger, N. D. Landis [et al.] // Lab. Investig.

- 2012. - Vol. 92(9). - P. 1342-1357.

133. Prat A. Deconstructing the molecular portraits of breast cancer / A. Prat, C. M. Perou // Mol. Oncol. - 2011. - Vol. 5(1). - P. 5-23.

134. Quinn J.E. BRCA1 Functions as a Differential Modulator of Chemotherapy-induced Apoptosis / J. E. Quinn, R. D. Kennedy, P. B. Mullan [et al.] // Cancer Res. - 2003. - Vol. 63. - P. 6221-6228.

135. Rakha E.A. Expression profiling technology: its contribution to our understanding of breast cancer / E. A. Rakha, I. O. Ellis // Histopathology. - 2008.

- Vol. 52. - P. 67-81.

136. Raychaudhuri M. Intratumoral Heterogeneity of MicroRNA Expression in Breast Cancer / M. Raychaudhuri, T. Schuster, T. Buchner [et al.] // JMDI. - 2012.

- Vol.14 (4). - P. 376-384.

137. Ritchie M.E. Limma powers differential expression analyses for RNA-sequencing and microarray studies / M. E. Ritchie, B. Phipson, D. Wu [et al.] //

Nucleic Acids Res. - 2015. - Vol. 43(7). - P.1-13.

138. Rodrigues-Lima F. Human Arylamine N-acetyltransferase 1: From Drug Metabolism to Drug Target. In: Cell Signaling & Molecular Targets in Cancer, M. Chatterjee and K. Kashfi (Eds.). France: Springer. - 2012. - P. 23-35.

139. Roy P.G. Cyclin D1 and breast cancer / P. G. Roy, A. M. Thompson // The Breast - 2006. - Vol. 15. - P. 718-727.

140. Rumjanek V.M. Multidrug resistance in chronic myeloid leukaemhaow much can we learn from MDR - CML cell lines? / V. M. Rumjanek, R. S. Vidal, R. C. Maia // Biosci Rep. - 2013. - Vol. 33(6) - P. 875-888.

141. Russnes H.G. Insight into the heterogeneity of breast cancer through next-generation sequencing / H. G. Russnes, N. Navin, J. Hicks // J. Clin. Invest. -2011. - Vol. 121(10). - P. 3810-3818.

142. Salk J.J. Mutational Heterogeneity in Human Cancers: Origin and Consequences Jesse / J. J. Salk, E. J. Fox, L. A. Loeb // Annu. Rev. Pathol. - 2012.

- Vol. 2. - P. 51-75.

143. Saunders N.A. Role of intratumoural heterogeneity in cancer drug resistance: molecular and clinical perspectives / N. A. Saunders, F. Simpson, E. W. Thompson [et al.] // EMBO Mol. Med. - 2012. - Vol. 4(8). - P. 675-684.

144. Schepers A.G. Lineage Tracing Reveals Lgr5+ Stem Cell Activity in Mouse Intestinal Adenomas / A. G. Schepers, H. J. Snippert, D. E. Stange [et al.] // Science. - 2012. - Vol. 337(6095). - P. 730-735.

145. Seol H. Intratumoral heterogeneity of HER2 gene amplification in breast cancer: its clinicopathological significance / H. Seol, H. J. Lee, Y. Choi [et al.] // Mod. Pathol. - 2012. - Vol. 25(7). - P. 938-948.

146. Shah M.A. Cell Cycle-mediated Drug Resistance: An Emerging Concept in Cancer Therapy / M. A. Shah, G. K. Schwartz // Clin. Cancer Res. - 2001. - Vol. 7. - P. 2168-2181.

147. Shibata D. Heterogeneity and Tumor History / D. Shibata // Science. - 2012.

- Vol. 336(6079) . - P. 304-305.

148. Sim E. Arylamine N-acetyltransferases: from drug metabolism and

pharmacogenetics to drug discovery / E. Sim, A. Abuhammad, A. Ryan // Br. J. Pharmacol. - 2014. - Vol. 171(11). - P. 2705-2725.

149. Smyth G.K. Limma: Linear Models for Microarray Data. In: Bioinformatics and Computational Biology Solutions using R and Bioconductor, R. Gentleman, V. Carey, S. Dudoit, R. Irizarry, W. Huber (Eds.). New York, Springer. - 2005. - P. 397-420.

150. Sorlie T. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. / T. Sorlie, C. M. Perou, R. Tibshirani [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2001. - Vol. 98(19). - P. 10869-10874.

151. Spankuch B. Rational combinations of siRNAs targeting Plk1 with breast cancer drugs / B. Spankuch, E. Kurunci-Csacsko, M. Kaufmann [et al.] // Oncogene. - 2007. - Vol. 26. - P. 5793-5807.

152. Stagos D. Aldehyde Dehydrogenase 1 B1 : Molecular Cloning and Characterization of a Novel Mitochondrial Acetaldehyde- Metabolizing Enzyme / D. Stagos, Y. Chen, C. Brocker [et al.] // Drug Metab. Dispos. - 2010. - Vol. 38(10). - P. 1679-1687.

153. Stephens L. Phosphoinositide 3-kinases as drug targets in cancer / L. Stephens, R. Williams, P. Hawkins // Curr. Opin. Pharmacol. - 2005. - Vol. 5(4). -P. 357-365.

154. Suresh Babu. S. TGFß-mediated suppression of CD248 in non-cancer cells via canonical Smad-dependent signaling pathways is uncoupled in cancer cells / S. S. Babu, Y. Valdez, A. Xu [et al.] // BMC Cancer. - 2014. - Vol.. 14(1). - P. 1-11.

155. Swanton C. Intratumor Heterogeneity: Evolution through Space and Time / C. Swanton // Cancer Res. - 2012. - Vol. 72(19). - P. 4875-4882.

156. Tay C.M. KIT gene mutation analysis in solid tumours: biology, clincial applications and trends in diagnostic reporting / C.M. Tay, C.W. Ong, V.K.M. Lee [et al.] // Pathology - 2013. - Vol. 45. - P. 127-137.

157. Thomas P.D. PANTHER: A Library of Protein Families and Subfamilies Indexed by Function / P. D. Thomas, M. J. Campbell, A. Kejariwal [et al.] // Genome Res. - 2003. - Vol. 13(9). - P. 2129-2141.

158. Thorne J.L. The Molecular Pathology of Chemoresistance During the Therapeutic Response in Breast Cancer. In: A. Khan, I.O. Ellis, A.M. Hanby (Eds.), Precision Molecular Pathology of Breast Cancer. NY: Springer New York, 2015.- P. 291-307.

159. Turner J.G. Nuclear export of proteins and drug resistance in cancer / J. G. Turner, J. Dawson, D. M. Sullivan // Biochem. Pharmacol. - 2012. - Vol. 83(8). -P. 1021-1032

160. Turner J.G. CRM1-Mediated Nuclear Export of Proteins and Drug Resistance in Cancer / J. G. Turner, D. M. Sullivan // Curr. Med. Chem. - 2008. - Vol. 15. -P. 2648-2655.

161. Vainio P. High-Throughput Transcriptomic and RNAi Analysis Identifies AIM1, ERGIC1, TMED3 and TPX2 as Potential Drug Targets in Prostate Cancer / P. Vainio, J. Mpindi, P. Kohonen [et al.] // PLoS One - 2012. - Vol. 7(6). - P. 113.

162. Vera-Ramirez L. Transcriptional Shift Identifies a Set of Genes Driving Breast Cancer Chemoresistance / L. Vera-Ramirez, P. Sanchez-Rovira, C. L. Ramirez-Tortosa [et al.] // PLoS One - 2013. - Vol. 8(1). - P. 1-13.

163. Virchow R.L.K.Cellular pathology / R. L. K. Virchow - London: Bartholomew close E.C., 1858. - 511p.

164. Visvader J.E. Cells of origin in cancer / J. E. Visvader // Nature. - 2011. -Vol. 469(7330). - P. 314-322.

165. Welcsh P.L. Insights into the functions of BRCA1 and BRCA2 / P. L. Welcsh, K. N. Owens, M.-C. King // Trends Genet. - 2000. - Vol. 16 (2). - P. 6974.

166. Wolf U. Theodor Boveri and his book "On the problem of the origin of malignant tumors". In: German G. (Ed), Chromosomes and cancer. NY: John Willey ans Sons, Inc., 1974. - P. 3-20.

167. Xu M. Biochemical and Biophysical Research Communications USP15 plays an essential role for caspase-3 activation during Paclitaxel-induced apoptosis / M. Xu, M. Takanashi, K. Oikawa [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2009.

- Vol. 388(2). - P. 366-371.

168. Yamazaki T. Augmentation of drug-induced cell death by ER protein BRI3BP / T. Yamazaki, N. Sasaki, M. Nishi [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 2007. - Vol. 362. - P. 971-975.

169. Yang Y. Wnt signaling in development and disease / Y. Yang // Cell Biosci. -2012. - Vol. 2(1). - P. 1 - 14.

170. Yang Y. Prognostic impact of AJCC response criteria for neoadjuvant chemotherapy in stage II / III breast cancer patients: breast cancer subtype analyses / Y. Yang, S. Im, B. Keam [et al.] // BMC Cancer. - 2016. - Vol. 16(515). - P. 1-10.

171. Yap T.A. Intratumor Heterogeneity Seeing the Wood for the Trees / T. A. Yap, M. Gerlinger, P. A. Futreal [et al.] // Sci Transl Med. - 2012. - Vol. 4(127). -P. 8-11.

172. Yates L.R. Evolution of the cancer genome / L. R. Yates, P. J. Campbell // Nat. Rev. Genet. - 2012. - Vol.13(11). - P. 795-806.

173. Zavyalova M.V. The Presence of Alveolar Structures in Invasive Ductal NOS Breast Carcinoma is Associated with Lymph Node Metastasis / M. V. Zavyalova, V.M. Perelmuter, S.V. Vtorushin // Diagn. Cytopathol. - 2013. - Vol. 41.- P. 279282.

174. Zellmer V.R. Evolving concepts of tumor heterogeneity / V. R. Zellmer, S. Zhang // Cell Biosci. - 2014. - Vol. 5(69). - P. 1-8.

175. Zhang J. Use of arrays to investigate the contribution of ATP-binding cassette transporters to drug resistance in cancer chemotherapy and prediction of chemosensitivity / J. Zhang // Cell Res. - 2007. - Vol. 17(4). - P. 311-323.

176. Zhang M. Developmental Insights into Breast Cancer Intratumoral Heterogeneity / M. Zhang, J. M. Rosen // Trends in Cancer. - 2015. - Vol. 1(4). -P. 242-251.

177. Zhang N. 5-Fluorouracil: Mechanisms of Resistance and Reversal Strategies / N. Zhang, Y. Yin, S.-J. Xu [et al.] // Molecules. - 2008. - Vol. 13(8). - P. 15511569.

178. Вторушин С.В. Морфологические особенности рака молочной железы при возникновении рецидивов заболевания у больных с разным состоянием менструальной функции / С. В. Вторушин, М. В. Завьялова, В. М. Перельмутер и др.// Сибирский онкологический журнал. - 2010. - Т. 1. - С. 40-44.

179. Завьялова М.В. Взаимосвязь чувствительности опухоли к неоадъювантной химиотерапии с морфологическим строением первичного опухолевого узла при уницентрическом инфильтрирующем протоковом раке молочной железы / М. В. Завьялова, Н. В. Литвяков, Е. Ю. Гарбуков и др. // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - Т. 6 - № 30. - С. 30-34.

180. Завьялова М.В. Сопряженность лимфогенного метастазирования и гистологического строения инфильтративного компонента протокового рака молочной железы / М. В. Завьялова, В. М. Перельмутер, Е. М. Слонимская, и др. // Сибирский онкологический журнал. - 2006. - Т. 1 - № 17.- С. 32-35.

181. Имянитов Е.Н. Наследственный рак молочной железы / Е. Н. Имянитов // Практическая онкология. - 2010. - Т. 11(4). - С. 258-266.

182. Каприн А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой, М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России. - 2017. - 250 с.

183. Крахмаль Н.В. Инвазия опухолевых эпителиальных клеток механизмы и проявления / Н. В. Крахмаль, М. В. Завьялова, Е. В. Денисов и др. // Acta Naturae - 2015. - Т. 2(25). - С. 18-31.

184. Кулигина Е.Ш. Эпидемиологические и молекулярные аспекты рака молочной железы / Е. Ш. Кулигина // Практическая онкология - 2010. - Т. 11(4). - С. 203-216.

185. Льюин Б. Биохимия клетки / Под ред. Б. Льюин и др. - пер. с англ. - М.: Бином, 2011.- 951с.

186. Перельмутер В.М. Генетические и клинико-патологические особенности рака молочной железы у больных с сохраненной менструальной функцией и

в менопаузе / В. М. Перельмутер, М. В. Завьялова, С. В. Вторушин и др. // Успехи геронтологии - 2008. - Т. 21(4). - С. 643-653.

187. Перельмутер В.М. Взаимосвязь морфологической гетерогенности инфильтрирующего протокового рака молочной железы с различными формами опухолевой прогрессии / В. М. Перельмутер, М. В. Завьялова, С. В. Вторушин и др. // Сибирский онкологический журнал - 2007. - Т. 3(23). - С. 58-63.

188. Перельмутер В.М. Особенности гематогенного метастазирования при раке молочной железы в зависимости от гистологического строения опухоли / В. М. Перельмутер, М. В. Завьялова, Е. М. Слонимская и др. // Сибирский онкологический журнал - 2006. - Т. 3(19). - С. 29-33.

189. Петров С.В. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / С. В. Петров и др. /- 4-е изд, доп. и перераб. - Казань : Татмедиа, 2012.- 623с.

190. Северин С.Е.Биологическая химия / С. Е. Северин - Москва: ГЭОТАР-Мед., 2011. - 624с.

191. Семиглазов В.Ф. Общие рекомендации по лечению раннего рака молочной железы St . Gallen-2015 , адаптированные экспертами Российского общества онкомаммологов / В. Ф. Семиглазов, Р. М. Палтуев, В. В. Семиглазов и др. // Маммология - 2015. - С. 43 - 60.

192. Стенина М.Б. Практические рекомендации по лекарственному лечению инвазивного рака молочной железы / М.Б. Стенина, Л.Г. Жукова, И.А. Королева и др. // Злокачественные опухоли. - 2016. - Т. 4, Спецвыпуск - 2. -С. 97-122.

193. Чердынцева Н.В. Основные достижения в фундаментальной онкологии в 2012 году / Н. В. Чердынцева, Н. В. Литвяков, Е. В. Денисов // Практическая онкология - 2013. - Т. 14(1). - С. 1-12.

194. Чехун В.Ф. Гетерогенность опухоли — динамичное состояние / В. Ф. Чехун, С. Д. Шербан, З. Д. Савцова // Онкология - 2012. - Т. 14(1) . - С. 4-12.

195. Чисов В.И. Онкология: учебник с компакт-диском / Под ред. В.И.

Чиссов, С.Л. Дарьялова / M.: ГЭОТAР-Mед., 2007. - 560c.