Ассоциация генетического полиморфизма РААС и коморбидной патологии при оценке прогноза больных с хронической сердечной недостаточностью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Томашевич Ксения Александровна

• Томашевич Ксения Александровна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Томашевич Ксения Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 АНАЛИЗ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ И КОМОРБИДНОЙ ПАТОЛОГИИ У БОЛЬНЫХ ХСН

3.2. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЛЕТАЛЬНОСТЬ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ В ОТДАЛЕННОМ ПЕРИОДЕ ПОСЛЕ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ

3.3. ОЦЕНКА ГЕНЕТИЧЕСКИХ ПОЛИМОРФИЗМОВ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИН-АЛЬДОСТЕРОНОВОЙ СИСТЕМЫ (РААС) У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ, И ИХ ВЛИЯНИЕ НА ИСХОДЫ В ОТДАЛЕННОМ ПЕРИОДЕ ПОСЛЕ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРНЫХ ИСТОЧНИКОВ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АМКР - антагонисты минералокортикоидных рецепторов

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

АТГ - ангиотензиноген

БАБ - бета-адреноблокаторы

БКК - блокаторы кальциевых каналов

ИАПФ - ингибиторы АПФ

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИК - индекс коморбидности

ИМ - инфаркт миокарда

СД - сахарный диабет 2 типа

СДЛЖ - систолическая дисфункция ЛЖ

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СН-нФВ - ХСН с низкой ФВ ЛЖ (менее 40%)

СН-срФВ - ХСН с диапазоном средних значений ФВ ЛЖ (40-49%)

СН-сФВ ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ (более50%)

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

ФВЛЖ - фракция выброса левого желудочка

ФК - функциональный класс

ХБП - хроническая болезнь почек

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ОТ-ргоВКР - К-концевой фрагмент натрийуретического пептида

ВВЕДЕНИЕ

Несмотря на успехи медицины в лечении ХСН за последние годы, данной проблеме по-прежнему предают большое значение [13]. Рост население и его старение, приводят ко все большему увеличению числа лиц с ХСН, особенно в пожилом и старческом возрасте, о чем свидетельствуют результаты эпидемиологических исследований «ЭПОХА» и «ЭПОХА-2», проведенных в Российской Федерации [48, 49, 258]. В результате 10-летнего наблюдения за населением России, было установлено, что распространенность ХСН растет в среднем на 1,2 человека на 1000 населения в год, из-за более высокой заболеваемости ХСН у мужчин старше 40 лет и женщин старше 70 лет [26]. Данные этих же исследований, показывают существенный вклад в структуру ХСН, среди лиц, обращающихся за медицинской помощью, вносит клинически выраженная ХСН - у 4,5% населения и терминальная ХСН (Ш-1У ФК) - у 2,1%, что в совокупности составляет 7,5 человек [48,49]. Такой рост, как не парадоксально, связан с успехами в лечении ИБС и АГ, являющимися сейчас основным субстратом для ХСН (АГ - 88% и ИБС - 59%, при этом комбинация АГ и ИБС встречается не менее чем в половине случаев) [63,64,258].

Однако эти успехи не привели к увеличению продолжительности жизни у пациентов с выраженной ХСН. Согласно Фремингемскому исследованию средняя 5-летняя смертность во всей популяции больных ХСН (с учетом начальных стадий) составляет 65% у мужчин и 47% у женщин, а 35-50% больных тяжелой ХСН умирают в течение одного года. По тяжести прогноза сердечная недостаточность Ш-1У ФК не уступает раку легкого ШЬ стадии [257]. Ежегодная смертность от ХСН значительно выше, чем в общей популяции (примерно в 10 раз). В целом за год в России умирает более 600 тысяч больных ХСН. Даже при лечении в специализированном стационаре годовая летальность достигает 12%. Основной причиной госпитализации больных с ССЗ является декомпенсация ХСН (16,8% - 49%) [26,48,49]. Анализируя данную ситуацию, во многом обращают внимание на то, что при проведении испытаний новых лекарственных средств, внедряемых затем в

клиническую практику, часто не учитывают коморбидную патологию при ХСН.

Проблему коморбидности активно изучают около 50-ти лет. Основоположником данного направления является американский врач А. Feinstein, который вкладывал в этот термин представление «...о наличии дополнительной клинической картины, которая уже существует или может появиться самостоятельно, помимо текущего заболевания, и всегда отличается от него...» [151]. В настоящее время исследователи отмечают, что в реальной клинической практике, особенно на стационарном терапевтическом этапе, наличие пациента с несколькими заболеваниями является скорее правилом, чем исключением. При этом число хронических заболеваний варьирует от 2,8 на человека у молодых пациентов до 6,4 у стариков [223]. Количество коморбидных заболеваний повышается на 10% на каждое десятилетие, начиная с 20-ти лет, достигая 80% и более у лиц старше 80 лет [266]. Наиболее часто в работе врача встречаются комбинации из двух и трех нозологических форм, но может быть и до 6—8 болезней одновременно [20]. Наиболее часто коморбидность у таких больных бывает причинной (вызванной параллельным поражением различных органов и систем, которое обусловлено единым патологическим агентом) или осложненной (результат основного заболевания, проявляющаяся в виде поражения органов-мишеней [116]. Для лиц с ССЗ часто характерно сочетание основного заболевания с дислипидемией, АГ и СД 2-го типа [207]. Часто эти патологии сочетаются с ХБП [220]. При ХСН, у больных поступивших в стационар по поводу декомпенсации ХСН, частота коморбидности достигает 92% [201]. Наличие коморбидности является отрицательным факторм увеличивающим частоту летального исхода, частоту последующих госпитализаций, количество койко-дней, способствует более ранней инвалидизации [18,19, 154].

Исследуя влияние новых лекарственных агентов на течение ХСН, авторы, как правило, считают коморбидность критерием исключения, что, в последующем, приводит к расхождению результатов терапии в

исследованиях и реальной клинической практике. Так, длительное лечение ИАПФ не в состоянии подавить синтез ангиотензина II у 15%, и синтез альдостерона у 38% пациентов с ХСН [172]. Даже долгосрочный прием БАБ в оптимальных дозах не улучшает ФВЛЖ у 43% больных с ХСН [100]. Необходимая доза диуретиков может варьироваться от полного отсутствия приема диуретиков до 400мг и более фуросемида или его эквивалентов [194]. Но только вопросом коморбидности данные результаты не объясняются, так как они повторяются и в крупных клинических исследованиях, даже в специализированных подгруппах [138, 201]. В настоящее время во многих областях терапии исследован вклад фармакогенетики [213, 269], но во многом остается вопросом, можно ли использовать данные фармакогенетики для повышения эффективности лекарственной терапии при ХСН.

Нерешенность ряда вопросов в реальной клинической практике и обусловило цель нашего исследования.

Цель исследования:

Изучить влияние коморбидной патологии и особенности генетического полиморфизма РААС на течение и прогноз ХСН у пациентов, госпитализированных с клиникой декомпенсации.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности профиля коморбидной патологии у пациентов, госпитализированных в стационар с декомпенсацией ХСН.

2. Оценить влияние клинического профиля ХСН, коморбидной патологии, а также стартовой терапии на долгосрочный прогноз у пациентов, госпитализированных с декомпенсацией ХСН.

3. Выявить ассоциации генетических полиморфизмов РААС (полиморфизм А1166С гена рецептора типа I ангиотензина-1, полиморфизмы Т174М и М235Т гена ангиотензиногена, полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента) с течением заболевания у

больных ХСН, госпитализированных в стационар с декомпенсацией заболевания.

4. Установить ассоциацию генетических полиморфизмов РААС с долгосрочным прогнозом у пациентов, госпитализированных с декомпенсацией ХСН, с учетом коморбидного фона и назначенной терапии ХСН.

Научная новизна.

В процессе проспективного наблюдения впервые проведена комплексная оценка влияния коморбидной патологии и генетического полиморфизма РААС (с учетом стартовой терапии) на долгосрочный прогноз у больных ХСН, госпитализированных с клиникой декомпенсации.

Впервые показано, что фракция выброса левого желудочка (на момент поступления в стационар пациента с клиникой декомпенсации ХСН) не является фактором, определяющим долгосрочный прогноз.

Выявлены коморбидные состояния, ухудшающие прогноз как в долгосрочном периоде наблюдения (хроническая болезнь почек со сниженной скоростью клубочковой фильтрации, особенно при сопутствующем сахарном диабете; нарушения гемодинамики, клапанные пороки сердца и ожирение 3 степени), так и на более коротком этапе (пневмония, анемия).

Продемонстрировано влияние бета-адреноблокаторов (бисопролола, карведилола), ИАПФ, антагонистов альдостерона (спиронолактона) и блокаторов кальциевых каналов (амлодипина) на отдаленные исходы ХСН в зависимости от коморбидного фона.

В результате многолетнего наблюдения за пациентами с ХСН, госпитализированными с клиникой декомпенсации, установлены ассоциации летальных исходов с генетическим полиморфизмом РААС в зависимости от назначаемой терапии.

Практическая значимость работы:

На основании комплексного обследования пациентов, поступивших с клиникой декомпенсации ХСН, установлены факторы, ассоциирующиеся с неблагоприятным долгосрочным прогнозом, что позволяет выделить пациентов, нуждающихся в более интенсивном наблюдении и лечении.

В рамках стандартной фармакотерапии оценено прогностическое значение применения групп препаратов, используемых для терапии ХСН, у пациентов с различным коморбидным фоном, что позволяет оптимизировать проводимое лечение ХСН с целью снижения риска развития неблагоприятных исходов.

Показана возможность применения современных методов генетического анализа для более адекватного подбора фармакотерапии у пациентов с ХСН с целью улучшения прогноза.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Впервые в ходе проспективного наблюдения, показано, что долгосрочный прогноз летальности у пациентов, поступивших с клиникой декомпенсации ХСН, в большей степени зависит от коморбидного фона, чем от значений фракции выброса левого желудочка (по данным ЭХОКГ) на момент поступления.

2. Оценка коморбидного профиля у пациентов, поступивших с клиникой декомпенсации ХСН, позволяет выделить факторы риска неблагопрятного исхода в дальнейшем периоде наблюдения.

3. В зависимости от коморбидного фона, выбор конкретной группы препаратов в рамках фармакотерапии ХСН, назначаемой пациентам с клиникой декомпенсации, оказывает различное влияние на долгосрочный прогноз

4. Оценка генетических полиморфизмов РААС (полиморфизм А1166С гена

рецептора типа I ангиотензина-1, полиморфизмы Т174М и М235Т гена

ангиотензиногена, полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента)

7

у пациентов, поступивших с клиникой декомпенсации ХСН, позволяет выделить пациентов для персонализированного выбора лекарственных препаратов.

Внедрение результатов работы

Результаты работы внедрены в практику терапевтического отделения МСЧ «Нефтяник» (г.Тюмень, ул. Ю.Семовских, 8/1), Тюменского отдела Южно-Уральского научного цента РАМН (г. Тюмень, ул. Одесская, 54), используются в преподавании на кафедре госпитальной терапии с курсом эндокринологии и на кафедре кардиологии ФПК и ППС Тюменской государственной медицинской академии (г. Тюмень, ул. Одесская, 54).

Обсуждение диссертации.

Основные результаты диссертационной работы были доложены и обсуждены на VIII Терапевтическом форуме «Инновационные технологии в профилактике и лечении заболеваний внутренних органов» (г. Тюмень,

2015), III научно-практической конференциия «Клинические наблюдения и научные исследования аспирантов, интернов и ординаторов» (г. Тюмень,

2016), XXIII Российском национальном конгрессе «Человек и Лекарство», (г. Москва, 2016), Heart Failure 2016/3nd World Congress on Acute Heart Failure (Florence, Italy, 2016), XIII Всероссийском конгрессе "Артериальная гипертония 2017 как междисциплинарная проблема" (Уфа, 2017), Heart Failure 2019/6th World Congress on Acute in Heart Failure(Athens, Greece, 2019)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ассоциация генетического полиморфизма РААС и коморбидной патологии при оценке прогноза больных с хронической сердечной недостаточностью»

Апробация работы

Апробация работы состоялась 30 ноября 2018 г. на заседании научной проблемной комиссии «Терапевтические науки» в ФГБОУ ВО «Тюменский государственный медицинский университет» Минздрава России (г. Тюмень, ул.Одесская, 54)

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 22 научные работы, в том числе - 6

статей, в журналах, рецензируемых ВАК для кандидатских диссертаций, 6 тезисов в материалах конференций опубликованных в журналах, рецензируемых ВАК для кандидатских диссертаций, 6 тезисов в зарубежных изданиях, в том числе 5 в материалах конгрессов в журналах, рецензируемых Scopus.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 67 отечественных и 204 зарубежных источников. Диссертация зложена на 118 страницах машинописного текста, содержит 23 таблицы и 26 рисунков.

Личный вклад автора.

Автор принимал участие в разработке идеи проведения настоящего исследования. Создание и формирование базы исследования является самостоятельной работой автора (прием пациентов, выбор программы обследования и терапии, дальнейшее наблюдение пациентов -осуществлялись автором). Автором принято участие в организации исследования генетических полиморфизмов РААС (лабораторная часть работы выполнена на базе клинико-диагностической лаборатории ГБУЗ ТО «Областная клиническая больница №1» (г.Тюмень, ул. Ю.Семовских, 8/1). Лично автором проведен анализ данных литературы по теме диссертации, статистическая обработка материала с помощью современных статистических методов, написание глав диссертационной работы. Научные результаты, представленные в диссертационной работе, получены при личном участии автора.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

По данным на 2013г распространенность ХСН в РФ составляет около 7%. При этом 35% из числа всех госпитализированных, составляют пациенты с ХСН [6]. По результатам исследований, проводимых в г.Тюмени за последние 10 лет распространенность ХСН в случайной выборке взрослого населения г. Тюмени по критериям соответствующим ХСН I - IV ФК составляет 18,8% [4, 22, 57].

Значимость проблемы ХСН отмечается во всем мире. Рост пациентов связывают, как не парадоксально, с успехами медицины в лечении заболеваний сердечно-сосудистых системы и продлением жизни человека, а, как следствие, c увеличением доли населения старшей возрастной группы. Значимый вклад в рост числа пациентов с ХСН вносит и коморбидная патология, доля которой у лиц старшего возраста, также увеличивается. Коморбидные заболевания приводят как к прогрессии ХСН (часто являясь триггером декомпенсации кровообращения), так и к увеличению летальности в этой группе больных. Кроме того, сочетание ХСН и коморбидных заболеваний может исказить клиническую картину, затруднить диагностику и лечение, что, в свою очередь, может привести к позднему началу адекватной терапии. Коморбидная патология также важна для выбора программы терапии сердечной недостаточности в рамках современных клинических рекомендаций и федеральных стандартов.

Определение коморбидной патологии было дано еще H.C.Kraemer и M. Van den Akker в конце XX века, которые расценили ее «... как сочетание у одного больного двух и/или более хронических заболеваний, патогенетически взаимосвязанных между собой или совпадающих по времени у одного пациента вне зависимости от активности каждого из них.» [186,266]. Коморбидная патология -может быть как дополнением к существующей клинической картине, так может и появиться самостоятельно, помимо

текущего заболевания, и отличается от него. Основой коморбидности являются: анатомическая близость пораженных болезнью органов, единый патогенетический механизм нескольких болезней, временная причинно-следственная связь между болезнями. При этом одна болезнь может быть осложнением другой. Влияние коморбидной патологии на клинические проявления, диагностику, прогноз и лечение многих заболеваний многогранно и индивидуально. Взаимодействие заболеваний, возраста и, часто, наличие лекарственных взаимодействий существенно изменяет течение основной нозологии и ее клиническую картину, характер и степень тяжести осложнений, ухудшает качество жизни пациента, ограничивает или усложняет лечебно-диагностический процесс [18,19]. Частота коморбидной патологии, по ряду данных, достигает более 90% у пациентов поступивших в стационар по поводу декомпенсации ХСН [177].

По данным исследования «ЭПОХА-ХСН» в Российской Федерации основными этиологическими причинами ХСН в настоящее время являются в 88% случаев АГ, в 59% - ИБС, в 13% - ХОБЛ, в 11,9% - СД [13, 20, 29].

По данным исследований, проводившихся в г.Тюмени за последние 10 лет, основной причиной ХСН, у пациентов, госпитализированных в стационары города, являлась ИБС (в 94-96%) и АГ (83,3-95%), сочетание ИБС и АГ регистрировалось у 60-90% пациентов, при этом перенесенный ИМ в анамнезе был только у трети больных. Доля больных СД составляла 18,6-33,3%. Доля больных с ХОБЛ- от 11,7% до 22%. Хроническая анемия различной степени была выявлена у 27-29% наблюдавшихся пациентов. Доля больных с различными формами ФП составила 37%. Наибольшее расхождение выявлено в выявляемости ХБП у пациентов с ХСН. По г. Тюмени эта цифра составила от 5,9% до 92-99%. Наиболее редко, как причина коморбидной патологии верифицировалась бронхиальная астма (от 1,9% до 2,7%). Также редко встречалась хроническая ревматическая болезнь сердца (0,6%) и инфекционный эндокардит (0,3%) [4, 23, 57, 60].

Наличие коморбидной патологии объяснимо влияет на течение ХСН, ухудшая его. Так, проведенный в 2014г мета-анализ 21 исследования, включающий более 1 млн. человек, показал, что сочетание СД 2 типа, ИБС и АГ является достоверным фактором риска последующего ХСН [269]. Развитие ХСН у больных СД на фоне гипергликемии обусловлено развитием микро- и макроангиопатий, которые являться патогенетическим субстратом для ИБС, миокардиодистрофии, диастолической дисфункции ЛЖ, что усилено потенцированием таких процессов, как эндотелиальная дисфункция, дислипидемия, гиперкоагуляция [23, 190]. С другой стороны, гипоперфузия органов и тканей на фоне имеющейся ХСН, приводит к гиперактивации ряда нейрогуморальных систем, способствуя патологическому увеличению концентрации глюкозы в крови, за счет уменьшения потребления глюкозы мышечной тканью, усиления глюконеогенеза в печени, а также проявлению контринсулярных эффектов [75]. Крупное эпидемиологическое исследование NHANESI подтвердило, что СД является независимым предиктором развития ХСН, увеличивая вероятность его развития примерно в 2 раза [ОР 1,85; 95% ДИ 1,51-2,28] [239].

Наличие ХОБЛ, тоже расценивается как коморбидное состояние. Основанием для этого мнения, считается сочетание ССЗ и ХОБЛ примерно у половины больных [29, 40, 56, 65, 128, 237]. При этом, в случае сочетания ХОБЛ и ХСН, доля таких пациентов увеличивается до 60% [175]. Принимая во внимание общие механизмы, ведущие к развитию болезней сделан вывод -сосуществование двух таких распространенных заболеваний как ХОБЛ и ХСН, приводит к их взаимному отягощению, включающему нейрогуморальную дисрегуляцию сердечно-легочного функционирования, направленного на обеспечение газового гомеостаза в в целом и кислородного в частности [185, 209]. Основой при этом является системное воспаление и оксидативный стресс, вызывающие дисфункцию и - или повреждение эндотелия [142, 189, 230]. Накапливается все больше данных о том, что не

только локальное воспаление в бронхах, но и персистирующее системное воспаление, свойственное больным ХОБЛ, вносит существенный вклад в патогенез атеросклероза и других ССЗ у больных с ХОБЛ, в свою очередь, способствуя прогрессированию ХСН [203].

Достаточно интересным является вопрос с рядом состояний, которые могут быть расценены как коморбидные, так и как проявления ХСН.

Так, анемия встречается у больных ССЗ в 10-30% наблюдений, у больных ХСН доля лиц с анемическим синдромом возрастает до 60%, являясь при этом самостоятельным предиктором риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов [78, 81, 84, 225, 248]. В условиях стационара анемия выявлялась у 27,4% больных ХСН [34, 59, 60]. Оценивая генез анемии при ХСН, исследователи наиболее часто относят его к виду «анемия хронических заболеваний» или так называемому виду «анемии воспаления или цитокинопосредованной». Такой тип анемии встречается у двух третей больных с ХСН и может быть непосредственно отнесен к коморбидным состояниям [149]. Другими причинами анемии может быть гемодилюция вследствие избыточного объема плазмы, что встречается у пациентов с отеченым синдромом при ХСН [165]. Однако, несмотря на увеличение общего объема плазмы у всех пациентов с систолической и у 71% с диастолической сердечной недостаточностью, истинный дефицит эритроцитов присутствует у 88% пациентов с анемией при диастолической сердечной недостаточности и у 59% с систолической сердечной недостаточностью, что говорит о сочетании механизмов [129]. Распространенность дефицита железа, по различным критериям оценки составляет от 15% до 80% у больных ХСН у часто ассоциировано с тромбоцитозом и повышением риска тромботических осложнений [144, 182, 244]. ХСН, сама по себе способствует развитию дисфункции почек и, как следствию, развитию анемии, вследствии снижения продукции эритропоэтина и снижению костномозговой функции, вследствие снижения

почечной перфузии [117, 143]. Оценивая анемию у больных ХСН, в большинстве работ авторы склоняются к мнению, что анемия у больных ХСН не имеет специфической этиологии является мультифакторной [37, 86, 259].

Хроническая болезнь почек также тесно связана с ХСН, на что было обращено внимание еще Е.М. Тареевым, посвятившим одну из глав своей монографии «Нефриты» патологии почек при застойной сердечной недостаточности [58]. В настоящее время сформулировано представление о кардиоренальном синдроме - как о патофизиологическом состоянии, при котором острая или хроническая дисфункция одного органа ведет к острой или хронической дисфункции другого. Всего выделяют 5 типов кардиоренального синдрома, из которых для больных с ХСН характерен 2-й и 5-й тип [115]. Поражение почек при ХСН обусловлено активностью РААС, что на начальном этапе носит компенсаторный характер, а в дельнейшем приводит к развитию фиброза не только в миокарде, но в почечной паренхиме, приводя к почечной дисфункции. Снижение функции почек в свою очередь приводит к гипертрофии миокарда ЛЖ, интерстициальному фиброзу миокарда, атеросклеротическому поражению крупных артериальных сосудов, увеличению ригидности аорты, артериальных и периферических сосудов за счет уменьшения количества эластических волокон и кальцификации интимы-медии, приводящей к прогрессированию ХСН [75, 101, 235]. Распространенность почечной дисфункции колеблется от 9% при ХСН, обусловленной пороками сердца, до 71% при ХСН, обусловленной ИБС и АГ, и зависит к тому же от возраста и ФК ХСН [34, 48, 59, 79, 116, 119, 122, 157, 219, 226, 231, 232, 234, 241, 253]. Наличие дисфункции почек ухудшает прогноз пациентов с ХСН, при этом даже умеренное снижение СКФ ассоциируется с ростом смертности вследствие всех причин, в том числе сердечно-сосудистых, независимо от возраста, ФВЛЖ и наличия сахарного диабета [4, 120, 131, 152, 241].

Также утяжеляет течение ХСН и хроническая форма ФП, встречающаяся в 10% среди общей группы больных с ХСН, с увеличением ФК ХСН, частота встречаемости растет, достигая 45% у пациентов с Ш-1У ФК [26, 60, 63]. Прогноз пациентов с ХСН и постоянной формой ФП хуже, не только потому, что эти пациенты, как правило более старшего возраста, и с более тяжелым течением ХСН, но и потому, что наличие ФП повышает риск развития тромбэмболических осложнений при ХСН и ухудшает сердечную функцию, что в свою очередь, ведет к нарастанию симптоматики [146].

В последние годы обращают пристальное внимание на еще одно коморбидное состояние, часто сопровождающее госпитализированного пациента с ХСН. В среднем, по данным исследований ЭПОХА-О-ХСН и Всероссийского Регистра ОРАКУЛ-РФ, пациент с клинически выраженной ХСН, в РФ госпитализируется 2,7 раз в год, суммарно проводя от 30 до 90 дней в году в стационаре [42, 43]. Частые и длительные госпитализации ведут к контакту с микрофлорой и более частым развитием инфекции верхних дыхательных путей. Наличие застоя в малом круге кровообращения, в свою очередь ведет к неэффективной вентиляции нижних отделов легких, что на фоне гипоксии увеличивает риск развития пневмонии при декомпенсации ХСН почти в два раза [171, 217]. С другой стороны, наличие пневмонии увеличивает степень выраженности декомпенсации ХСН [135]. Проведенные крупные эпидемиологические исследования, показали, что пневмония встречается у 3 - 16% больных, которые были госпитализированы в связи с декомпенсацией кровообращения [229, 255]. Анализ российских регистров Эпоха-О-ХСН и Всероссийского Регистра ОРАКУЛ-РФ также показал, что пневмония встречается у каждого 3-го пациента с декомпенсированной ХСН и у каждого 16-го - при стабильном течении ХСН [42, 43].

Таким образом, проблема коморбидности при ХСН сохраняет свою актуальность, особенно с учетом роста числа пациентов старших возрастных групп с ХСН.

Проведенные исследования генома человека позволили накопить большое количество информации как о геноме человека в целом, так и о корреляциях генетических полиморфизмов с различными заболеваниями, однако большое количество генов, участие которых в реализации наследственной предрасположенности возможно как самостоятельно, так и при совместном взаимодействии, не дает на данный момент сделать однозначный вывод о генетических механизмах предрасположенности к ССЗ, и к ХСН в частности [39, 52].

Основой генетического механизма является полиморфизм генома, который обнаруживается во всех его структурных элементах. При этом большинством случаев полиморфизма является либо замена одного нуклеотида -smglenudeotidepolymorpЫsm-«снип»), либо изменение

количества повторяющихся фрагментов. В настоящее время в геноме человека выявлено до 10 миллионов распространенных Подобные

точечные мутации способны изменять количество продуцируемого геном фермента (например, количество АПФ), который, в свою очередь, вовлечен в определенные патогенетических механизмы развития того или иного ССЗ (например АГ). В связи с этим начал развиваться поиск генетических маркеров ССЗ на основании SNP-диагностики. Для выявления молекулярно-генетических факторов, определяющих предрасположенность к ССЗ, анализируют SNP, расположенные внутри и/или вблизи генов с потенциально наибольшим вкладом в патогенез заболевания [2, 25, 52, 61]. На сегодняшний день выявлен полиморфизм десятков генов, так называемых генов-кандидатов, которые претендуют на роль наследственных маркеров атеросклероза, АГ, ИБС, ИМ, ХСН [30, 52, 89, 93, 180, 250]. Тем не менее, их

клиническое и прогностическое значение остается не совсем ясным, кроме того, литературные данные отличаются заметной несостоятельностью и протворечивостью. В основном, исследователи согласны в том, что распространенность SNPs неодинакова в различных выборках, и имеет значительные гендерные и этнические различия. Проводя поиск генов-кандидатов ССЗ и, в частности, ХСН, необходимо помнить о роли тех или иных систем организма в развитии данного состояния. Роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в патогенезе ССЗ достаточно изучена. Ренин действует на ангиотензиноген (кодируется геном АТГ) и превращает его в ангиотензин-1. Далее ангиотензин-1 подвергается воздействию ангиотензин-превращающего фермента и образуется биологически активный ангиотензин-2, который оказывает эффекты, направленные на повышение или поддержание артериального давления. Существует два вида рецепторов: ангиотензиновый рецептор 1 (кодируется геном AGTR1) и ангиотензиновый рецептор-2 (кодируется геном AGTR2), через которые действует ангиотензин. Связываясь с ними, ангиотензин-2 реализует свои многочисленные функции [2, 25, 52]. В связи с этим изучение распространённости полиморфизма генов РААС крайне актуально, так как нейроэндокринный каскад рассматривают в качестве важного аспекта формирования и прогрессирования ХСН.

Оценивая генетический полиморфизм РААС необходимо отметить, то, что наибольшее количество исследований относиться к гену ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), находящегося в 16-м интроне. SNPs состоит в отсутствии (D —deletion) либо в наличии (I —insertion) фрагмента ДНК из 287 пар нуклеотидов—аллели I и D, генотипы II, ID, DD. Международный код полиморфизма rs4646994. АПФ гидролизует декапептид ангиотензин-I в вазопрессор ангиотензин-II, и играет важную роль в регуляции давления и поддержании электролитного баланса, влияя на фибринолиз, активацию и аггрегацию тромбоцитов. Активность фермента в

крови связана с наличием варианта D Alu-последовательности внутри интрона гена АПФ [2, 52]. Носители I/I генотипа имеют минимальный уровень активности фермента в крови, в то время как у лиц с D/D генотипом он максимален. (Генотип I/D характеризуется промежуточным значением). Таким образом, наличие аллеля D приводит к повышению концентрации ангиотензина II, снижению содержания брадикинина и может являться фактором риска развития ССЗ. Частота встречаемости варианта D - 45-55% в европейских популяциях [87].

Другой достаточно изученный полиморфизм относиться к гену ангиотензиногена (АТГ), который находится в локусе q42-43 хромосомы 1 и кодирует аминокислотную последовательность белковой молекулы ангиотензиногена. Ген АТГ расположен в локусе 1 q42, в том же регионе, что и ген ренина [52, 102]. При изучении гена АТГ было выявлено более 15 однонуклеотидных полиморфизмов, большая часть которых приводит к аминокислотным заменам [168, 252]. Описан ряд структурных полиморфизмов для этого гена, приэтом наибольшую клиническую значемость получила мутация в 235-м кодоне, при которой тимин (Т) заменяется на цитозин (С) в позиции 704, что приводит к замене кодируемой аминокислоты метионина на треонин (М235Т). Международный код полиморфизма — ге699. Другая значимая мутации находится в 174м кодоне, в котором происходит замена цитозина (С) на тимин (Т) в позиции 521, в свою очередь приводит к замене треонина на метионин (T174M), Международный код полиморфизма -rs4762 соответственно [52, 197]. АТГ производится печенью и служит предшественником ангиотензина-II, обладающего вазопрессорной активностью. Под действием ренина от АТГ отщепляется декапептид ангиотензин-I, из которого затем образуется ангиотензин-II. Полиморфизм M235T связан с повышенными уровнями АТГ, причем гомозиготы 235TT имеют на 10-20% больше плазменного АТГ, чем у 235MM индивидуумов [133]. Данные генетические мутации находятся в

единой группе сцепления с другими полиморфизмами гена и они также детерминируют повышенный уровень экспрессии АТГ. Различные генетические варианты АТГ обуславливают различную физиологическую активность ангиотензина-П [52]. Частота встречаемости в европейских популяциях генотипа 174М - 10-15%, генотипа 235Т- 15-20% [91].

Также значимой мутацией является мутация рецепторов типа I ангиотензина-П (AGTR1). Рецептор типа I ангиотензина-11 (АОТЮ) обуславливает основные кардиоваскулярные эффекты ангиотензина-П. В 3'-нетранслируемой области гена АТ1Р, находящегося на хромосоме 3q21-q25, расположен полиморфный маркер А1166С, основанный на вариабельности оснований А (аденина) и С (цитозина) в 1166-м положении нуклеотидной последовательности гена [52, 167, 168]. В работе ВопдаМеаих показано, что в 1166-м положении нуклеотидной последовательности гена AGTR1 влияет на функциональную активность рецептора и ангиотензина II. Причиной усиления экспрессии гена АОТЯ1 в результате замены аденина (А) на цитозин (С) в позиции 1166 в регуляторной области является изменение характера регуляции трансляции гена с помощью микроРНК miR155. МикроРНК представляют собой некодирующие молекулы РНК, регулирующие экспрессию генов путем комплементарного связывания с нетранслируемыми участками мРНК-мишени. МикроРНК miR155 негативно регулирует экспрессию гена АОТЯ1, но связываться она может только с мРНК, синтезируемой с аллеля А, поэтому при замене основания А на С нарушается регуляция трансляции и белка синтезируется больше [52]. Вариант 1166С, заключающийся в замещении аденина цитозином, встречается с частотой 30-40% в европейских популяциях [90].

Роль генетических исследований при ССЗ отмечена рядом авторов, которые обратили внимание, что при использовании общепринятых шкал риска развития ССЗ, модели, основанные на обычных факторах риска (пол, возраст, курение, индекс массы тела, АГ и уровень липипротеидов низкой

плотности), в дальнейшем наблюдении не охватываю примерно 15% популяции, у которых развились ССЗ, но которые были изначально отнесены в группу с низким риском развития ССЗ [52, 61, 222]. Проведенные широкомасштабные исследования генома (GWAS) позволили выделить несколько общих генетических вариантов SNP, которые были устойчиво связаны с ИМ, ИБС и другими ССЗ. В дальнейшем эти наблюдения были воспроизведены во множестве независимых выборок [69]. Оценивая данные результатов генетических исследование, представленных в Российской и зарубежной литературе, можно отметить, что результаты ассоциативных исследований, проведенных на относительно небольших (менее 500 человек) выборках пациентов, часто дают противоречивые данные о значении вариантов генетических полиморфизмов на развитие тех или иных заболеваний. Тем не менее, количество проведенных исследований впечатляет. На начало 2017г в базе данных PubMed [69] было представлено более 40 тысяч работ посвященных генетике РААС при сердечно-сосудистых заболеваниях. Анализ полученного профиля работ показал, что половина из них, посвящено АГ, четверть - ишемической болезни сердца, остальные -преимущественно редким наследственным заболеваниям, и только около 5 тысяч - генетике ХСН. Наибольшее число исследований посвящено идентификации вариабельности генотипа у пациентов с АГ и ИБС, то есть тех состояний, которые являются самой частой причиной ХСН [52]. Логично, что наибольшее количество работ по генетике РААС, проводилось на популяции с АГ (что обусловлено физиологией РААС). Надо отметить, что в нашем исследовании почти все пациенты имели сочетание АГ и ИБС (что, несомненно, является субстратом ХСН в нашем исследовании) и, оценивая данные о генетике РААС в нашем исследовании, нужно учесть данный факт.

Наибольшее количество исследований посвящено полиморфизмам генов АПФ и АТГ. Результаты исследований противоречивы с учетом расы и

популяции [52]. Мета-анализ европейской популяции в количестве более 45 тысяч наблюдений, показал, что содержание ангиотензиногена в плазме крови у представителей европеоидной расы выше на 11% при наличии аллеля Т в гомозиготном состоянии и на 5% — в гетерозиготном, что ассоциировалось с АГ, в отличие от лиц с полиморфизмом М235М. У лиц монголоидной и негроидной рас таких ассоциаций не было получено. Аналогичный результат получен и для варианта 174М [99]. В то же время, другие исследования не подтверждают ассоциацию полиморфизма М235Т с артериальной гипертензией и поражением органов-мишеней у лиц европеоидной расы [161]. Авторы исследования большой этнически-смешанной городской популяционной группы (более 2000 человек) описывают зависимость «доза-эффект» для варианта 235Т, где каждая копия аллеля 235Т ассоциирована с повышением артериального давления на 3-4 мм.рт.[94]. Для Т174М полиморфизма также установлено наличие ассоциации между 174М аллелем и уровнем систолического АД у франкоканадцев [164], однако, проведенные в других популяциях исследования показали отсутствие данной ассоциации с АГ [79, 96, 197], а также с ИМ [158]. В тоже время, роль полиморфизма 235Т как независимого фактора риска ИБС была установлена в исследованиях Т. Katsuya и соавт. у пациентов с генотипом Т235Т [105]. Было также показано, что генотип М235М имеет отрицательную корреляцию с риском развития ИБС [87]. Однако в исследовании PROCAGENE, проведённом в странах Европы (п=619), было обнаружено преобладание случаев значимого атеросклероза коронарных артерий сердца, при наличии генотипа М235М, чем у пациентов с генотипом Т235Т [106]. Регека A. и соавт. установили, что гомозиготность гена АТГ по аллелю Т увеличивает риск развития ИМ у пациентов с многососудистым поражением коронарных артерий [94]. Часть исследований посвящено изучению ассоциации генетических полиморфизмов РАСС и поражению органов-мишеней при ССЗ. Показана ассоциация аллеля Т

полиморфизма М235Т с гипертрофией левого желудочка сердца: в работе Karjalainen J. - в развитии ГЛЖ у атлетов; в работе Ishanov А. - у больных гипертрофической кардиомиопатией [97, 162]. В исследовании Jeng J.R. у больных АГ с генотипом ТТ отмечен значительно больший индекс массы миокарда ЛЖ, при этом поражение сонных артерий по толщине комплекса «интима-медиа» от генотипа АТГ не зависело [184]. В исследовании HyperGEN, отмечано, что у пациентов с АГ генотип ТТ М235Т ассоциирован с большей массой миокарда ЛЖ, независимо от других факторов (уровня АД, приема гипотензивной терапии, индекса массы тела) [111]. Тем не менее, ряд данных показывают, что влияние полиморфизма гена АТГ на патологию миокарда и сонных артерий результаты существенно различаются в популяциях. В работе испанских учёных продемонстрировано, что аллель М235 является независимым фактором риска развития ИМ, в отличие от аллеля Т, который ассоциируется с ИМ только при коморбидности с АГ, курением и гиперхолестеринемией [113]. В исследовании Brugada R. генотипы АТГ не были ассоциированы с выраженностью ГЛЖ у больных гипертрофической кардиомиопатией [243].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Томашевич Ксения Александровна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРНЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Александров А. А. Недостаточность кровообращения, сахарный диабет и бета-адреноблокаторы / А.А. Александров // Русский медицинский журнал. Кардиология. —2007. — Т. 15, № 9. — С. 5-7.

2. Анализ генетических полиморфизмов РААС у больных хронической сердечной недостаточностью/ К. А. Томашевич, С. Ю. Волкова // Медицинская наука и образование Урала. - 2016. - Том 17.- № 3 (87). — С.27-30.

3. Анализ полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента у больных ишемической болезнью сердца и гипертонией / Н.А. Малыгина, И.В. Костомарова, Т.Ю. Криводубская и др. // Кардиология. — 2000. — №4.

— С. 19-22.

4. Анализ типов кардиоренального синдрома у больных с хронической сердечной недостаточностью, находящихся на стационарном лечении / С.Ю. Волкова, А.Е. Голубь, Н.А. Русских, Н.В. Соколова // Сборник материалов конгресса «Сердечная недостаточность 2015». — Москва. — 2015. — С.32.

5. Анемия и хроническая сердечная недостаточность / С.Н. Терещенко, Н.А. Джаинани, Т.М. Ускач и др. // Кардиология. — 2004. — №7. —С.73-76.

6. Арутюнов А.Г. Повторные госпитализации у больных с синдромом острой декомпенсации ХСН. Особенности, прогностическая значимость, новые подходы к снижению риска их возникновения/ А.Г. Арутюнов, Г.П. Арутюнов // Русский медицинский журнал. Кардиология. Эндокринология.

— 2013. — №12. — С. 612-616.

7. Арутюнов А.Г. Потенциал применения иммуностимулирующего бактериального лизата при хронической сердечной недостаточности/ А.Г. Арутюнов, Д.О. Драгунов//Евразийский журнал внутренней медицины. — 2015. — № 2. — С.8-16.

8. Ассоциации полиморфных маркеров I/D гена ACE и A1166C гена

AT2R1 с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии

106

в популяциях русских и татар республики Башкортостан/ К.И. Губаев, Т.Р. Насибуллин, А.Н. Закирова и др. //Генетика. —2006. — №12. — С.1447— 1451.

9. Ассоциация генетических маркеров с артериальной гипертензией в сибирской популяции / В.Н. Максимов, П.С. Орлов, С.К. Малютина и др.// Российский кардиологический журнал. —2014. —Т.10, №114. —С. 73-76.

10. Ассоциация клинической картины и выраженности гипертрофии с I/D полиморфизмом гена АСЕ у больных гипертрофической кардиомиопатией и гипертоническим сердцем/ М.Д. Смирнова, Т.В. Фофанова, З.Б. Хасанова и др. // Российский кардиологический журнал— 2009. — №2. — С. 65-69.

11. Ауртюнов А.Г. Особенности современной клинической картины синдрома острой декомпенсации кровообращения. Некоторые пути оптимизации медикаментозного лечения: автореферат дис. ... доктора медицинских наук : 14.00.06 / А.Г. Ауртюнов; [Место защиты: Рос. нац. исслед. мед. ун-т им. Н.И. Пирогова]. — Москва, 2016. — 47 с.

12. Баранов В.С. Геном человека, «недостающая» наследственность и генетический паспорт / В.С. Баранов// Медицинская генетика. — 2011. — № 9. — С. 3-10.

13. Беленков Ю.Н. Болезни органов кровообращения. Хроническая сердечная недостаточность / Ю.Н. Беленков. — М.: Медицина. — 1997. — С.663-685.

14. Беленков Ю.Н. Проблемы стандартизации медикаментозного ведения пациентов с ХСН / Ю.Н. Беленков // Журнал Сердечная недостаточность. — 2001. — Т. 2, №10. — С.18-24.

15. Беркович O.A. Состояние эндотелия сосудов и структурные полиморфизмы кандидатных генов у мужчин перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте: автореферат дис. ... доктора медицинских наук : 14.00.06, 03.00.15 / О.А. Беркович; [Место защиты: С.-Петерб. гос. мед. ун-т им. И. П. Павлова]. — Санкт-Петербург, 2002. — 33 с.

16. Болатчиев Х. Л. Хроническая сердечная недостаточность и сахарный диабет: распространенность, морфологические изменения / Х. Л. Болатчиев, Ф. Б. Болатчиева // Успехи Современного Естествознания. — 2006. — №1. — С.35-40.

17. Верткин А. Л. Роль хронического аллергического воспаления в патогенезе бронхиальной астмы и его рациональная фармакотерапия у пациентов с полипатией/ А.Л. Верткин, А.С. Скотников// Лечащий врач. — 2009. —№4. —С.61-67.

18. Верткин А.Л. Коморбидность в клинической практике. Часть 1/ А.Л. Верткин, М. А Румянцев, А.С. Скотников // Архивъ внутренней медицины. — 2011. — № 1. — С. 16-20.

19. Верткин А.Л. Коморбидность. Часть2./ А.Л. Верткин, А.С. Скотников // Лечащий врач. — 2013. — № 8. — С. 78-84.

20. Верткин А.Л. Коморбидный пациент. Руководство для практических врачей. /А.Л. Верткин — М: Издательство «Э. — 2015. — 160 с.

21. Влияние полиморфизмов генов ангиотензиногена и рецептора 1 -го типа ангиотензина II на развитие и течение хронической сердечной недостаточности/ А.Т. Тепляков, С.Н. Шилов, Е.Н. Березикова и др.//Терапевтический архив. —2013. — №1. —С.14-19.

22. Влияние терапии на долгосрочный прогноз выживаемости у коморбидных пациентов после декомпенсации сердечной недостаточности / С.Ю. Волкова, К.А. Томашевич, О.Е. Шевелева, А.Ю. Ефанов // Современные проблемы науки и образования. - 2019. - № 3.;URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=28820

23. Волкова С.Ю. Клинико-прогностические аспекту оценки мозгового натрийуретического пептида и провоспалительных цитокинов у больных ишемической болезнью сердца: автореферат дис. ... доктора медицинских наук : 14.00.06 / С.Ю. Волкова; [Место защиты: Тюмен. гос. мед. акад.]. — Тюмень, 2009. — 37 с.

24. Гандалоева М.А. Клинико-генетические детерминанты хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца: автореферат дис.... кандидата медицинских наук: 14.00.06 / М.А. Гандалоева; [Место защиты: ГОУВПО "Ростовский государственный медицинский университет"]. — Ростов-на-Дону, 2009. — 24 с.

25. Горбунова В.И. Медицинская генетика. Учебник для студентов медицинских вузов и слушателей последипломного образования/ В.И. Горбунова. — СПб.: СПбГПУ. — С.279-282.

26. Даниелян М. О. Прогноз и лечение хронической сердечной недостаточности (данные 20-и летнего наблюдения): автореф.дис. ... кандидата медицинских наук: 14.00.06 / М.О. Даниелян; — Москва. 2001. — 24 с.

27. Ефремова Е.В. Коморбидность и приверженность к лечению при

хронической сердечной недостаточности: автореф. дис.... кандидата

медицинских наук: 14.00.06/ Е.В. Ефремова; [Место защиты: Ульян. гос. унт]. — Ульяновск, 2013. — 24 с.

28. Исследование I/D полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента и А/С полиморфизма гена рецепторов I типа ангиотензина II у больных с хронической сердечной недостаточностью различных функциональных классов, развившейся на фоне ИБС/ С.А. Бойцов, М.В. Кириллова, П.Ю. Кириченко и др // Журнал Сердечная недостаточность. — 2003. —Т.4, №2. — С. 98-102.

29. Карпов P.C. Сердце-легкие: Патогенез, клиника, функциональная диагностика и лечение сочетанных форм ишемической болезни сердца и хронических обструктивных болезней легких/ Р.С. Карпов, В.А. Дудко, С.М. Кляшев— Томск: STT, 2004. — 606 с.

30. Кириченко П.Ю. Роль гемодинамических, конституционных и генетических факторов в формировании хронической недостаточности кровообращения: автореф. дис.... кандидата медицинских наук : 14.00.06 /

П.Ю. Кириченко; [Место защиты: Воен.-мед. акад.]. — Санкт-Петербург, 2001. — 24 с.

31. Клиническое течение ишемической болезни сердца, постинфарктное ремоделирование, психологический статус и сроки госпитализации у больных с различными генотипами гена ангиотензин-превращающего фермента /И.А. Мелентьев, А.А. Вершинин, Е.А. Колесникова и др.// Российский кардиологический журнал — 2006. — №3. — С. 6-16.

32. Кишчш та 6iохiмiчнi особливост прояву со лечутливС та резистентно! гшертензп в залежност вщ полiморфiзму гена ангiотензинперетворюючош ферменту/ Н.О. Кравченко, А.Б. Львова, С.В. Виноглрадова, 1.В. Шуть // Медична хiмiя. — 2004. — №3. — С. 69-71.

33. Козулин В.Ю. Структурный полиморфизм генов, ответственных за функциональное состояние эндотелия, и его связь с тяжестью поражения коронарных артерий у больных ИБС: автореф. дис.... кандидата медицинских наук: 14.00.06, 03.00.15 / В.Ю. Козулин; [Место защиты: С.-Петерб. гос. мед. ун-т им. И.П. Павлова. ]. — Санкт-Петербург, 2004. — 18 с.

34. Коморбидные состояния при различных типах кардиоренального синдрома у больных хронической сердечной недостаточностью / С. Ю. Волкова, К. А. Томашевич, Н.А. Маматулина, Е.В. Пантеева, А.Е. Голубь// Медицинская наука и образование Урала. - 2017.- Том 18, № 4(92).-С.13-17.

35. Краснова O.A. Взаимосвязь полиморфизма гена ангиотензиногена М235Т с клинико-функциональными показателями и 5-летним прогнозом у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемического генез/О.А. Краснова, С.Г. Иванов, М.Ю. Ситникова // Журнал Сердечная Недостаточность — 2010. — Т. 11, №3 — С. 153-156.

36. Лазарева Н.В. Коморбидность у больных с хронической сердечной недостаточностью (по данным Регистра ХСН) / Н.В. Лазарева, Е.В. Ощепкова, С.Н. Терещенко // Кардиологический вестник. — 2016. —№4. — С. 24-31.

37. Ларина В.Н. Анемический синдром у больных с хронической сердечной недостаточностью / В.Н. Ларина, Б.Я. Барт, Э.Л. Балабанова // Российский кардиологический журнал. — 2010. — № 3. —С.34-40.

38. Национальные и клинические рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр)// Журнал Сердечная Недостаточность. —2013.-№ 14 (7). — С.379-472 .

39. Новиков П.В. ДНК-тестирование: моногенные и мультифакториальные болезни./ П.В. Новиков// Русский медицинский журнал. Кардиология. Эндокринология. — 2011. —№ 12. — С.794-799.

40. Особенности клиники, качества жизни и кардиоренальных взаимоотношений у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и хронической обструктивной болезнью легких / М.Е. Стациенко, Д.А. Иванова, О.Е. Спорова и др.// Волгоградский научно-медицинский журнал. — 2012. — № 4 (36). — С. 22-27.

41. Оценка систолической функции левого желудочка (по данным эхокардиографического исследования) у больных с декомпенсацией хронической сердечной недостаточностью, согласно современным клиническим рекомендациям / С.Ю. Волкова, К.А. Томашевич, А.Ю. Ефанов // Медицинская наука и образование Урала. - 2019.- № 1. - С. 12-15.

42. Первое открытое исследование синдрома острой декомпенсации сердечной недостаточности и сопутствующих заболеваний в российской федерации. Независимый регистр ОРАКУЛ-РФ/ Д.О. Драгунов, Г.П. Арутюнов, А.К. Рылова и др. // Кардиология. —2015. —Т. 55, № 5. — С. 1221.

43. Первые результаты национального эпидемиологического исследования -Эпидемиологическое обследование больных ХСН в реальной практике (по Обращаемости) ЭПОХА-О-ХСН/ Ю. Н. Беленков, В. Ю. Мареев, Ф. Т. Агеев и др. // Журнал Сердечная Недостаточность. — 2003. —№3. — С. 116-121.

44. Полиморфизм гена сосудистого рецептора ангиотензина II и сердечнососудистые заболевания/ Д.А. Чистяков, Ж.Д. Кобалава, С.Н. Терещенко и др.// Терапевтический архив. — 2000. — №4.— С. 27-30.

45. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью / Н.П. Дорофеева, А.А. Кастанаян, С.В. Шлык и др. // Артериальная гипертензия. — 2005. — Т. 11, № 4. — С. 235-238.

46. Различия полиморфизма гена ангиотензин-превращаю-щего фермента у больных гипертонической болезнью в квартилях скорости №+-И+-противотранспорта в мембране эритроцита/ В.Н. Ослопов, Т.С.Федосеева, Е.Ю. Кальчева и др. // Практическая медицина — 2011. — №4. — С. 42-45.

47. Распространенность хронической болезни почек у больных с хронической сердечной недостаточностью./ О.В. Трошенькина, В.А. Серов, А.М. Шутов и др.// Актуальные проблемы медицинской науки и образования: сборник трудов II межрегиональной научной конференции. — Пенза:ИИЦ ПГУ. — 2009. —С.245-246.

48. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации - данные ЭПОХА-ХСН (часть 1) / Ф.Т. Агеев, Ю.Н. Беленков, И.В.Фомин и др. //Журнал Сердечная Недостаточность. — 2006. —Т.7, №1. — С. 112-115.

49. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации-данные ЭПОХА-ХСН (часть 2)/ Ю.Н. Беленков, И.В. Фомин, В.Ю. Мареев и др.// Журнал Сердечная Недостаточность. — 2006-. —Т.7, №3. — С. 3-7.

50. Резник Е.В. Дисфункция почек у больных хронической сердечной недостаточностью: патогенез, диагностика, лечение/ Е.В. Резник, Г.Е. Гендлин, Г.И. Сторожаков // Журнал Сердечная Недостаточность. — 2005. — № 6. — С.245-250.

51. Рекомендации ESC по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности 2016. // Российский кардиологический журнал — 2017. — № 1 (141) —С.7-81.

52. Роль генетических факторов в формировании хронической сердечной недостаточности/ Ю.Г. Шварц, Т.В. Мартынович, Н.С. Акимова, Э.А. Федотов.// Журнал Сердечная Недостаточность. — 2013. — № 6 (80). — С.369-376

53. Роль полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента в реализации влияния суточного профиля артериального давления на формирование гипертрофии левого желудочка у больных с артериальной гипертензией / Г.В. Дзяк, Н.Г. Горовенко, Т.В. Колесник и др. // Украинский кардиологический журнал — 2007. — №6. — С. 31-39.

54. Сосновских И.В., Синицын С.П. Сравнительный анализ качества жизни больных старше 75 лет с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких/ И.В. Сосновских, С.П. Синицын // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. — 2012. — № 43. — С.66-69.

55. Сравнительная характеристика больных с ХСН в зависимости от величины ФВ по результатам Российского многоцентрового исследования ЭПОХА-О-ХСН/ В.Ю. Мареев, М.О. Даниелян, Ю.Н. Беленков и др. // Журнал Сердечная Недостаточность. — 2006. —№ 7(4). —С. 164-171.

56. Сравнительная характеристика показателей пациентов с хронической сердечной недостаточностью в терапевтических отделениях ОАО МСЧ «Нефтяник» и ФГБУЗ ЗСМЦ ФМБА Росии за 2013-2014гг. /С.Ю. Волкова, С.А. Тельминов, О.А. Топорищева, А.В. Михно// Материалы 49-й Всероссийской конференции с международным участием «Актуальные проблемы теоретической экспериментальной, клинической медицины и фармации». — Тюмень: ТюмГМУ. — 2015. — С.157.

57. Сравнительный анализ распространенности хронической сердечной недостаточности в г. Тюмени за последние 7 лет/ Е.М. Сергеева, М.В. Малишевский, Т.В. Ищенко и др. // Медицинская наука и образование Урала. — 2013. — №2. — С.154-157.

58. Тареев Е.М. Нефриты. / Е.М. Тареев— М:Медгиз. — 1958. —667с.

59. Терещенко С.Н. Хроническая сердечная недостаточность: новые вызовы и новые перспективы / С.Н. Терещенко, И.В. Жиров // Терапевтический архив.- 2017.-№9.-С.4-9.

60. Факторы, влияющие на летальность пациентов с хронической сердечной недостаточностью в отдаленном периоде после госпитализации / С. Ю. Волкова, К. А Томашевич., Е.В Пантеева., А.Ю. Ефанов, Д.Г. Шевченко /Медицинская наука и образование Урала. - 2017.- Том 18. -№ 2(90).- С.19-24.

61. Фармакогенетика хронической сердечной недостаточности. Есть ли успехи? / С.Ю. Волкова, К.А. Томашевич // Медицинская наука и образование Урала. - 2019.- № 1. - С. 182-184

62. Фармакогенетический контроль полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента - доминирующего фактора риска развития хронической сердечной недостаточности и мишени для лечения эналаприлом/ А.Т. Тепляков, С.Н. Шилов, Е.Н. Березикова и др.//Кардиология. — 2013. — № 3. —С.9-14.

63. Фомин И.В. Артериальная гипертония в Российской Федерации -последние 10 лет. Что дальше? / И.В. Фомин// Сердце. — 2007. —№6 (3) — С.1-6.

64. Фомин И.В. Эпидемиология хронической сердечной недостаточности в Российской Федерации/ И.В. Фомин // В кн.: Хроническая сердечная недостаточность [Агеев Ф.Т. и соавт.] — М.: ГЭОТАР- Медиа, 2010. — а 777

65. Фролова Э.Б., Янушев М.Ф. Изучение качества жизни больных ХОБЛ в сочетании с ХСН на основании использования опросника sf-36/ Э.Б. Фролова, М.Ф. Янушев// Вестник современной клинической медицины. — 2013. — Т. 3. № 4. — С. 21-25.

66. Хасанов Н.Р. Эффективность монотерапии эналаприлом, нифедипином и метопрололом у больных с эссенциальной гипертензией различной скоростью облегчённой ионной диффузии / Н.Р. Хасанов, В.Н. Ослопов // Казанский медедицинский журнал — 2010. — Т. 91, №6. — С. 755-758.

67. Целуйко В.И. Влияние I/D полиморфизма гена АПФ на антигипертензивную эффективность ингибиторов АПФ и сартанов у больных с артериальной гипертензией / В.И. Целуйко, О.В. Пелецкая // Сердце и сосуды. — 2008. — №4. — С. 47-53.

68. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase/ P. Frosst, H.J. Blom, R. Milos et al.// Nat. Genet.— 1995.— Vol.10(1).— P.111-113.

69. A catalog of published genome-wide association studies/ L.A. Hindorff, H.A. Junkins, J.P. Mehta et al. // www.genome.gov/gwastudies.Accessed March 26, 2010

70. A Genetic Risk Score Is Associated With Incident Cardiovascular Disease and Coronary Artery Calcium: The Framingham Heart Study / G. Thanassoulis, G. M. Peloso, Mi. J. Pencina et al. // Circ. Cardiovasc. Genet.— 2012.— Vol.5.— P.113—121.

71. A metaanalysis of the association of the deletion allele of the angiotensin-converting enzyme gene with myocardial infarction/ N.J. Samani, J.R. Thompson, L. O'Toole et al. // Circulation. — 1996. — Vol. 94. — P. 708—712.

72. Acute demopensated heart failure syndromes (ATTEND) registry. A prospective observational multicenter cohort study: Rationale, desing, and preliminary data/ N. Sato, K. Kajimoto et al.// Am. Heart J.— 2010.— Vol. 159.—P. 949—956.

73. Acute myocardial infarction in hospitalized patients with community— acquired pneumonia/ J. Ramirez, S. Aliberti, M. Mirsaeidi et al.// Clin. Infect. Dis. - 2008.— Vol. 47.— P.182-187.

74. ADHERE Scientific Advisory Committee and Investigators. High prevalence of renal dysfunction and its impact on outcome in 118,465 patients hospitalized with acute decompensated heart failure: a report from the ADHERE database/ J.T. Heywood, G.C.Fonarow, M.R. Costanzo et al.// J. Card. Fail.— 2007.—№13.—P. 422-430.

75. Amann K. Cardiovascular changes in chronic renal failure-pathogenesis and therapy/ K. Amann, K. Tyralla //Clin. Nephrol. - 2002. -Vol. 58, Suppl 1. -S.62—72.

76. An aldosterone synthase gene variant is associated with improvement in left ventricular ejection fraction in dilated cardiomyopathy / A.D. Tiago, D. Badenhorst, D.Skudicky et al. // Cardiovasc. Res. —2002.— Vol. 54(3).— P. 584589.

77. An insertion/ deletion polymorphism in the angiotensin-I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels/ B. Rigat, C. Hubert, F. Alhenc-Gelas et al. // J. Clin. Invest. — 1990. — Vol. 86. — P. 1343—1346.

78. Anaemia predicts cardiovascular events in patients with stable coronary artery disease/ E. Lipgic, F.W. Asselbergs, P. van der Meer et al.// Netherlands Heart J.— 2005.—Vol.13(7/8) -P. 254—258.

79. Analysis of two variants of the angiotensinogen gene in essential hypertensive African-Americans/ D.R. Rutledge, C.S. Browe, P.S. Kubilis et al. // Am. J. Hypertens. —1994. Vol. 7. —P. 651—654.

80. Anderson B. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism and survival in congestive heart failure / B. Anderson, I. Blange, C. Sylven // Eur. J. Heart Failure. - 1999. —№1.— P.363—369.

81. Anemia and its relationship to clinical outcome in heart failure / I. Anand, J. McMurray, J. Whitmore et al. // Circulation. - 2004. -Vol.110 (2). -P.149—155.

82. Anemia and mortality in heart failure patients: a systematic review and metaanalysis/ H.F. Groenveld, J. Januzzi, K. Damman et al.// J. Am. Coll. Cardiol.— 2008.— Vol. 52.— P.818—827.

83. Anemia in patients with heart failure and preserved systolic function/ G.M. Felker, L.K. Shaw, W. G. Stough et al. // Am. Heart J. —2006 -Vol. 151 (2).— P.457—462.

84. Anemia in patients with heart failure: prevalence and prognostic role in a controlled trial and in clinical practice/ A. Maggioni, C. Opasich, I. Anand et al. // J. Card. Fail.— 2005.— Vol. 2(11).—P. 91—98.

85. Anemia is associated with worse symptoms, greater impairment in functional capacity and a signifi cant increase in mortality in patients with advanced heart failure/ T. Horwich, G.C. Fonarow, M.A. Hamilton et al.// J. Am. Coll. Cardiol. —2002.— Vol. 39. № 11. —P. 1780-1786.

86. Anemia, chronic renal disease and congestive heart failure-the cardio renal anemia syndrome: the need for cooperation between cardiologists and nephrologists/ D.S. Silverberg, D. Wexler, A. Iaina et al.// Int. Urol. Nephrol.— 2006.— Vol.38 (2).—P.295—310.

87. Angiotensin I converting enzyme, angiotensin II type 1 receptor and angiotensinogen polymorphisms and early myocardial infarction in Turkish population/ N.D. Cong, K. Hamaguchi, T. Saikava et al.// Am. J. Med. Sci. — 1998. — Vol. 316. — P. 339—344.

88. Angiotensin I-Converting Enzyme Gene Polymorphism Enhances the Effect of Hypercholesterolemia on the Risk of Coronary Heart Disease in a General Japanese Population: The Hisayama Study/ H. Kondo, T. Ninomiya, J. Hata et al.// J. Atheroscler.Thromb.— 2014 -Vol. 3. — P. 311—317

89. Angiotensin II type 1 receptor A1166C gene polymorphism is associated with an increased response to angiotensin II in human arteries/ P.P. Van Geel, Y.M. Pinto, A.A. Voors et al.//Hypertension.— 2000.— Vol. 35.— P. 717—721.

90. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms in human essential hypertension/ A. Bonnardeaux, E. Davies, X. Jeunemaitre // Hypertension.— 1994.—Vol.24.— P.63—69.

91. Angiotensin-converting enzyme and angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms: association with early coronary disease / A. Batalla, R. Alvarez, J. R. Reguerro. et al. // XX Congress of the European society of Cardiology. — 1998.— Abstr.— P.440.

92. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and cardiovascular disease/ R. Butler, A. D. Morris, A.D. Struthers // Clin. Sci. — 1997. — Vol. 93. — P. 391—400.

93. Angiotensin-I-converting enzyme genotypes and left ventricular hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy/ M. Lechin, M.A. Quicones, A. Omran et al.//Circulation.—1995.—Vol. 92.—P.1808—1812.

94. Angiotensinogen 235T allele "dosage" is associated with blood pressure phenotypes/ A.C. Pereira, G.F. Mota, R.S. Cunha et al.// Hypertension. —2003.— Vol. 41(1). - P.25—30.

95. Angiotensinogen gene haplotype and hypertension: interaction with ACE gene I allele/ C.T. Tsai, D. Fallin, F.T. Chiang // Hypertension. — 2003. — Vol. 41, N 1. — P. 9—15.

96. Angiotensinogen gene in human hypertension. Lack of an association of the 235T allele among African Americans/ C. Rotimi, L. Morrison, R. Cooper et al. // Hypertension. —1994.— Vol. 24. —P. 591—594.

97. Angioten-sinogen gene M235T polymorphism predicts left ventricular hypertrophy in endurance athletes/ J. Karjalainen, U.M. Kujala, A.Stolf et al. // J. Am. Coll. Cardiol. — 1999. — Vol. 34, N 2. — P. 494—499.

98. Angioten-sinogen gene polymorphism in Japanese patients with hypertrophic cardiomyopathy/ A. Ishanov, H. Okamoto, K. Yoneya et al. //Am. Heart J. — 1997. — Vol. 133. — P. 184—189.

99. Angiotensinogen single nucleotide polymorphisms, elevated blood pressure, and risk of cardiovascular disease/ A.A. Sethi, B.G. Nordestgaard, M.L. Gronholt et al. //Hypertension. — 2003. — Vol. 6. — P. 102—111.

100. Arg389Gly-beta1-adrenergic receptors determine improvement in left ventricular systolic function in nonischemic cardiomyopathy patients with heart failure after chronic treatment with carvedilo / L.Chen, D.Meyers, G.Javorsky et al.// Pharmacogenet. Genomics.— 2007.— Vol. 17(11).— P.941-949.

101. Arterial structure and function in end-stage renal disease/ A.P. Guerin, B. Pannier, S.J. Marchais et al.// Curr. Hypertens. Rep. —2008.— Vol.10 (2).— P.107—111.

102. Assignment by in situ hybridization of the angiotensinogen gene to chromosome band 1q4, the same region as the human renin gene/ I.Gaillard-Sanchez, M.G.Mattei, E.Clauser et al.//Hum. Genet.— 1990.— Vol.84(4).— P.341—343.

103. Association between angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and regression of left ventricular hypertrophy in patients treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors/ K. Yokokawa, M. Minami et al. // Am. J. Med. — 1999. — Vol. 106. — P. 544—549.

104. Association of angiotensin-converting enzyme I/D polymorphism with heart failure: a meta-analysis/ Y. Bai, L. Wang, S. Hu et al. //Mol. Cell. Biochem.— 2012.— Vol. 361(1—2).— P.297—304.

105. Association of angiotensinogen gene T235 variant with increased risk of coronary heart disease/ T. Katsuya, G. Koike, T.W. Yee et al. // Lancet.—1995.— V. 345. — P. 1600—1603.

106. Association of angiotensinogen M235T and A (6) G gene polymorphisms with coronary heart disease with independence of essential hypertension: the PROGENE study. Prospective cardiac gene/ J.C. Rodriguez-Perez, F. Rodriguez-Esparragon, O. Hernandez-Perera et al. // J. Am. Coll. Cardiol. — 2001. — Vol. 37, N 6. — P. 1536—1542.

107. Association of left ventricular systolic performance and cavity size with angiotensin-converting enzyme genotype in idiopathic dilated cardiomyopathy/ G.P. Candy, D. Skudicky, U.K. Mueller et al. // Am. J. Cardiol. — 1999. — Vol. 83. — P. 740—744.

108. Association of persistent and transient worsening renal function with mortality risk, readmissions risk, length of stay, and costs in patients hospitalized with acute heart failure/ J.B. Palmer, H.S. Friedman, J. K. Waltman et al.// Clinicoecon. Outcomes Res.— 2015.— № 7.— P. 357-367.

109. Association of serum digoxin concentration and outcomes in patients with heart failure/ S.S. Rathore, J.P. Curtis, Y. Wang et al.// JAMA. - 2003.— Vol. 289(7).— P. 871-878.

110. Association of two angiotensinogen gene polymorphisms, M235T and G(6)A, with chronic heart failure/ M. I. Goldbergova, L.Spinarova, J. Spinar J. et al. //Int. J. Cardiol. —2003.— Vol.89(2—3).— P.267—272.

111. Associations between angiotensinogen gene variants and left ventricular mass and function in the HyperGEN study/ W. Tang, R.B. Devereux, D.C. Rao et al.// Am.Heart J.— 2002 .— Vol. 143(5).— P. 854—860.

112. Baseline characteristics and hospital mortality in the Acute Heart Failure Database (AHEAD) Main registry/ J. Spinar, J. Parenica // Critical. Care.— 2011.— Vol. 15.— P. 291—304.

113. Both allelles of the M235T polymorphism of the angiotensinogen gene can be a risk factor for myocardial infarction/ N. Fernandez-Arcas, J.L. Dieguez-Lucena, E. Munoz-Moran et al. // Clin. Genet. — 2001. — Vol. 60, N 1. — P. 52—57.

114. Cachexia: a new definition/ W.J. Evans, J.E. Morley, J. Argilés et al. // Clin. Nutr.— 2008.—Vol. 27.— P.793-799.

115. Cardio-renal syndromes: report from the consensus conference of the Acute Dialysis Quality Initiative/ C. Ronco, P. McCullough, S. Anker et al.// Eur. Heart J.— 2010.— Vol. 31. —P. 703-711.

116. Causes and consequences of comorbidity: a review / R. Gijsen, N. Hoeymans, F. G. Schellevis et al.// J. Clin. Epidemiol. - 2001.— Vol.54 (7)— P.661—674.

117. Changes in Hb levels during hospital course and long—term outcome after acute myocardial infarction / D Aronson, R. Bejar, W. Markiewicz et al. // Eur. Heart. J. —2007.—Vol. 28.—P. 1289—1296.

118. Characteristics and outcomes of patients hospitalized for heart failure in the United States: rationale, design, and preliminary observations from the first 100,000 cases in the Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE)/ Jr. K.F Adams, C.C. Fonarow et al.// Am. Heart J. - 2005.— V.149— P.209—216.

119. Characteristics, management, and outcomes for patients during hospitalization due to worsening heart failure. A report from the Japanese Cardiac Registry of Heart Failure in Cardiology (JCARE-Card)/ S. Hamaguchi, S. Kinugawa et al. // J. of Cardiology.— 2013.— Vol.62.— P.95—101.

120. Chronic kidney disease and risk of incident myocardial infarction and allcause and cardiovascular disease mortality in middle—aged men and women from the general population / Chr. Meisinger, A. Doring, H. Lowel for KORA Study Group. // Eur. Heart J. - 2006. - V. 27, N 10. - P. 1245—1250.

121. Chronic Kidney Disease as an Independent Risk for LongTerm Adverse Outcomes in Patients Hospitalized With Heart Failure in Japan/ S. Hamaguchi, M. Tsuchihashi-Makaya, S. Kinugawa et al.// Circ. J.— 2009.—Vol. 73 (8).— P.1442—1447.

122. Chronic kidney disease associated mortality in diastolic versus systolic heart failure: a propensity matched study / A. Ahmed, M. W. Rich, P.W. Sanders et al. // Am. J. Cardiol. - 2007.— Vol.99(3). - P.393—398.

123. Circadian variation in the incidence of sudden cardiac death in the Framingham Heart Study population/ S.N. Willich, D. Levy, M.B. Rocco et al. // Am. J. Cardiol. — 1987. — Vol. 60. — P. 801—806.

124. Clark A. Anemia and chronic heart failure: are we asking the right question?/ A. Clark, J. Cleland // Circulation.— 2005.— Vol. 112 (12).— P.1681— 1683.

125. Clinical assessment identifies hemodynamic profiles that predict outcomes in patients admitted with heart failure/ A. Nohria, S.W. Tsang, J.C. Fang et al // J. Am. Col.l Cardiol.— 2003.— Vol. 41.—P. 1797—1804.

126. Clinical phenotypes and outcome of patients hospitalized for acute heart failure: the ESC Heart Failure Long-Term Registry / O. Chioncel, A. Mebazaa, VP. Harjola et al. //European Journal of Heart Failure— 2017.—Vol.19, Iss. 10.—P. 1242-1254.

127. Clinical Prediction of Incident Heart Failure in Type 2 Diabetes Mellitusin 507,637 Patients: a Systematic Review and Meta-analysis/ Y. Wang, T. Negishi, K. Negishi et al. //Circulation. —2014;.— Vol. 130.— A17157.

128. Comorbidity in heart failure. Results of the Spanish RICA Register/ F. J. Ruiz-Laiglesia, M. Sanchez-Marteles, J.I. Perez-Calvo et al // QJM.— 2014,—Vol. 107.— P.989—994.

129. Comparison of blood volume characteristics in anemic patients with low versus preserved left ventricular ejection fraction / D. Abramov, R.S. Cohen, S.D. Katz et al.. // Am. J. Cardiol.— 2008.—V.102.— P.1069—1072.

130. Comparison of treatment initiation with bisoprolol vs. enalapril in chronic heart failure patients: rationale and design of CIBIS-III/ R. Willenheimer, E. Erdmann, F. Follath et al. // Eur. J. Heart Fail.— 2004.— Vol. 6. (4). —P. 493500.

131. Correlates and impact on outcomes of worsening re—nal function in patients > or = 65 years of age with heart failure/ H.M. Krumholz, Y.T. Chen, V. Vaccarino et al. // Am. J. Cardiol. - 2000. - V. 85. - P. 1110—1113.

132. Demonstrating the pharmacogenetic effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors on long-term prognosis of diastolic heart failure / C.K. Wu,

J.L. Luo, C.T. Tsai et al.// Pharmacogenomics J. —2010.— Vol. 10(1).— P.46-53.

133. Detection of putative functional angiotensinogen (AGT) gene variants controlling plasma AGT levels by combined segregation-linkage analysis / E. Brand, N. Chatelain, F. Paillard et al. //Eur. J. Hum. Genet.—2002.— Vol.10(11).—P. 542—551.

134. Diltiazem increases late-onset congestive heart failure in postinfarction patients with early reduction in ejection fraction. The Adverse Experience Committee and the Multicenter Diltiazem Postinfarction Research Group/ R.E. Goldstein, S.J. Boccuzzi, D. Cruesset al.// Circulation.— 1991.— Vol.83.— P.52—60.

135. Early deaths in patients with heart failure discharged from the emergency department: a population based analysis/ D.S. Lee, M.J. Schull, D.A. Alter et al.// Circ. Heart Fail. —2010.—Vol. 3—P. 228—235.

136. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure/ M. Packer, C.M. O'Connor, J.K. Ghali et al. // N. Engl. J. Med.— 1996.— Vol.335.— P. 1107-1114.

137. Effect of carvedilol on the morbidity of patients with severe chronic heart failure: results of the carvedilol prospective randomized cumulative survival (COPERNICUS) study/ M. Packer, M.B. Fowler, E.B. Roecker et al. //Circulation.— 2002.— Vol.106.— P.2194-2199.

138. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure/ The SOLVD Investigators.// N. Engl. J. Med.— 1991— Vol. 325(5).— P.293-302.

139. Effect of the insertion/deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene on response to angiotensin-converting enzyme inhibitors in patients with heart failure/ L. O'Toole, M. Stewart, P. Padfield et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol.— 1998.—Vol.32(6). - P. 988-994.

140. Effect on survival and hospitalization of initiating treatment for chronic heart failure with bisoprolol followed by enalapril, as compared with the opposite sequence: results of the randomized Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) III/ R. Willenheimer, D.J. van Veldhuisen, B. Silke et al. //Circulation.— 2005.— Vol. 112.— P.2426-2435.

141. Enalapril reduces the incidence of diabetes in patients with chronic heart failure: insight from the Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD)/ E. Vermes, A. Ducharme, M.G. Bourassa et al.// Circulation.— 2003.— Vol. 107.— P.1291-1296.

142. Endothelial dysfunction, oxidative stress and risk of cardiovascular events in patients with coronary disease/ T. Heitzer, T. Schlinzig, K. Krohn et al. //Circulation.— 2001.— Vol. 104.—P. 263-268.

143. Erythropoetin shoud be part of congestive heart failure management/ D. Silverberg, D. Wexler, M. Blum // Kidney Int.— 2003.—Vol. 64 (Suppl 87).— S.40—S47.

144. Erythropoietin, iron depletion, and relative thrombocytosis: a possible explanation for hemoglobin—survival paradox in hemodialysis/ E. Streja, C.P. Kovesdy, S. Greenland et al. // Am. J. Kidney Dis. —2008.— Vol. 52.—P. 727— 736.

145. ESC Guidelines 2016 for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure/ P. Ponikowski, F.F. Voors, S.D. Anker et al. //Eur. Heart J.— 2016.— Vol. 37(27) - P. 2129—2315.

146. ESC Guidelines 2016 for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS/ P. Kirchof, S .Benussi et al. // Eur. Heart J.— 2016— Vol. 12.— P.25—31.

147. ESH/ESC guidelines 2013 for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC)/ G.

Mancia, R. Fagard, K. Narkiewicz et al. // Eur. Heart J.— 2013.— Vol.34.—P. 2159 - 2219/

148. EuroHeart Failure Survey II (EHFS II): a survey on hospitalized acute heart failure patients: description of population/ M. Nieminen, D. Brutsaert, K. Dickstain et al. // Eur. Heart J. —2006.— Vol. 27 (22). —P. 2725-2736.

149. Ezekowitz J.A. Anemia is common in heart failure and is associated with poor outcomes: insights from a cohort of 12 065 patients with new-onset heart failure / J.A. Ezekowitz, F.A. McAlister, P.W. Armstrong //Circulation.— 2003.— Vol.107 (2). -P. 223—225.

150. Failure of aldosterone suppression despite angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor administration in chronic heart failure is associated with ACE DD genotype/ M. Cicoira, L. Zanolla, A. Rossi et al.// J. Am. Coll. Cardiol.— 2001.— Vol.37(7).— P.1808-1812.

151. Feinstein A. R. Pre-therapeutic classifi cation of co-morbidity inchronic disease/ A. R. Feinstein// J. Chron. Dis.—1970.—Vol.23 (7).—P.455—468.

152. Filippatos G. Heart failure diagnosis and prognosis in the elderly: the proof of the pudding is in the eating/ G.Filippatos, J.T. Parissis // Eur. J. Heart Fail.— 2011— Vol. 13.— P. 467—471.

153. Filippatos G. Renal dysfunction and heart failure: things are seldom what they seem/ G.Filippatos, D. Farmakis, J. Parissis// Eur. Heart J. —2014.—Vol. 35.—P. 416-418.

154. Financial risk, hospital cost, complications and comorbidities in medical non—complications and comorbidity-stratifi ed diagnosis-related groups/ E. Munoz, F. Rosner, R. Friedman et al.// Am. J. Med. —1988.—Vol. 84 (5).—P. 933.

155. Genetic determinants of treatment benefit of the angiotensin—converting enzyme—inhibitor perindopril in patients with stable coronary artery disease / J.J. Brugts, A. Isaacs, E.Boersma et al. //Eur. Heart J.— 2010.— Vol. 31 (15).— P.1854—1864.

156. Genetic polymorphism, medical therapy and sequential cardiac function in patients with heart failure / M.A. Cuoco, A.C. Pereira, F. Mota et al. // Arq. Bras. Cardiol. - 2008.— Vol.90(4),— P.252-256.

157. Genetic variability in the renin-angiotensin system: prevalence of alleles and genotypes/ J.A. Staessen, G. Ginocchio, J.G. Wang et al. // J. Cardiovasc. Risk. — 1997. — Vol. 4. — P. 401—422.

158. Genetic variation at the angiotensinogen locus in relation to high blood pressure and myocardial infarction: the ECTIM Study/ N. Iwai, H. Shimoike, N. Ohmichi et al. // J. Hypertens.— 1995. —V. 13. — P. 311—317.

159. Genomic prediction of coronary heart disease. / G. Abraham, A. S. Havulinna, O. G. Bhalala et al. // European Heart Journal.—2016.—V. 37.— P. 3267-3278.

160. Gilbert R.E. Heart failure in diabetes: effects of anti-hyperglycaemic drug therapy/ R.E. Gilbert, H. Krum // Lancet.— 2015.— Vol. 385.—P. 2107-2117.

161. Glavnic N. M237T polymorphism of the angiotensinogen gene and insertion/deletion polymorphism of the angiotensinogen-I converting enzyme gene in essential arterial hypertension in Caucasians / N. Glavnic, D. Petrovic // Folia Biol. (Praha). — 2007. — Vol. 53, N 2. — P. 69—70.

162. Glycemic Control and Heart Failure Among Adult Patients With Diabetes/ C. Iribarren, A.J. Karter, A.S. Go et al.// Circulation. —2001.—Vol.103.— P.2668—2673.

163. Heart failure register: a valuable tool for improving the management of patients with heart failure/ A. Jonsson, M. Edner, U. Alehagen et al. //Eur. J. Heart Fail.— 2010— Vol. 12.— P.25—31.

164. Hegele R.A. Genetic and biochemical factors associated with variation in blood pressure in genetic isolate/ R.A. Hegele, H. Brunt, Ph.W. Connelly// Hypertension. —1996. —V. 27. —P. 308—312.

165. Hemodilution is common in patients with advanced heart failure/ A.S. Androne, S. D. Katz, L. et al.//Circulation.— 2003.— Vol.107.— P.226—229.

166. Hemoglobin level, chronic kidney disease, and the risks of death and hospitalization in adults with chronic heart failure: the Anemia in Chronic Heart Failure: Outcomes and Resource Utilization (ANCHOR) Study/ A.S. Go, J. Yang, L.M. Ackerson et al. // Circulation.— 2006.— Vol. 113 (23).— P.2713—2723.

167. Hingorani A.D. A simple molecular assay for the 1166 variant of the angiotensin n type 1 receptor gene/ A.D. Hingorani, M.J. Brown//Biochem. Biophys. Res. Commun.— 1995.—Vol. 231.—P.725-729.

168. Hixson J.E. Detection and characterization of new mutations in the human angiotensinogen gene (AGT)/ J.E. Hixson, P.K. Powers// Hum. Genet.— 1995.— Vol. 96(1).—P.110—112.

169. Homogeneous assay of rs4343, an ACE I/D proxy, and an analysis in the British Women's Heart and Health Study (BWHHS)/ M.R. Abdollahi, S. Huang, S. Rodriguez et al. //Dis. Markers.— 2008.— Vol. 24.— P.11—17.

170. Hospitalization for pneumonia in the Cardiovascular Health Study: incidence, mortality, and influence on longer-term survival/ E.S. O'Meara, M. White, D.S. Siscovick et al.// J Am. Geriatr. Soc. - 2005.—Vol.530.—P.1108-1116.

171. Hospitalized community-acquired pneumonia in the elderly: age- and sex-related patterns of care and outcome in the United States/ V.Kaplan, D.C. Angus, M.F. Griffin et al.// Am. J. Respir. Crit. Care Med.— 2002.—Vol. 165.— P.766-772.

172. How often are angiotensin II and aldosterone concentrations raised during chronic ACE inhibitor treatment in cardiac failure? / R.J. MacFadyen, A.F. Lee, J.J. Morton et al.// Heart.— 1999—Vol. 82(1).—P.57-61.

173. Impact of angiotensin-converting enzyme gene polymorphism on neurohormonal responses to high-versus low-dose enalapril in advanced heart failure/ W.H. Tang, R.H. Vagelos, Y.G. Yee et al.// Am. Heart J.— 2004.— Vol.148(5).— P.889-894.

174. Impaired renal function affects clinical outcomes and management of patients with heart failure/ R. Jenkins, L. Mandarano, S. Gugathas et al. // ESC Heart Failure 2017. —Published online in Wiley Online Library (wileyonlinelibrary.com); DOI:10.1002/ehf2.12185

175. Importance of chronic obstructive pulmonary disease for prognosis and diagnosis of congestive heart failure in patients with acute myocardial infarction/ E. Kjeller, L. Kjziber, K. Iversen et al.//Eur. J. Heart Fail.— 2004.— Vol.6(1).— P.71—77.

176. Incidence of renal dysfunction over 6 months in patients with chronic heart failure due to left ventricular systolic dysfunction: contributing factors and relationship to prognosis/ R. de Silva, N.P. Nikitin, K.K. Witte et al.// Eur. Heart J. —2006.— Vol.27 (5). P. 569—581.

177. Incidence, predictors at admission, and impact of worsening renal function among patients hospitalized with heart failure/ D.E. Forman, J. Butler, Y. Wang et al.// J. Am. Col. Cardiol. - 2004.— Vol. 43(1)—P.61-67.

178. Influence of coronary artery disease and coronary revascularization status on outcomes in patients with acute heart failure syndromes: a report from OPTIMIZE-HF (Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients with Heart Failure)/ J.S. Rossi, J.D. Flaherty, G.C. Fonarow et al. // Eur. J. Heart Fail.— 2008.— Vol. 10. —P. 1215-1223.

179. Innocenti F. Pharmacogenomics: Methods and Protocols (Methods in Molecular Biology)/ F. Innocenti //Human. Press. — 2005. — 224p

180. Insertion-deletion polymorphism of the ACE gene modulates reversibility of endothelial dysfunction with ACE inhibition/ A. Prasad, S. Narayanan, S. Husain et al.// Circulation.— 2000.— Vol. 102.— P.3541.

181. I-polymorphism of the ACE gene and left ventricular hypertrophy/ T. Kusnetsova, J.A. Staessen, J. Wang et al. // J. Hypertension. — 1999. — Vol. 3. — P. 250.

182. Iron deficiency is a common finding in patients with stable chronic heart failure/ A. Grzeslo, E.A. Jankowska, T. Witkowski et al. //Eur. J. Heart Fail.— 2006.— №5.— P. 132.

183. Jaillon P. Genetic polymorphism of b2-adrenergic receptor and mortality in ischemic heart disease/ P. Jaillon, T. Simon // Therapie. — 2007. — Vol. 62. — P. 1—7.

184. Jeng J.R. Left ventricular mass, carotid wall thickness and angiotensinogen gene polymorphism in patients with hypertension/ J.R. Jeng // Am. J. Hypertens. — 1999. — Vol. 12. — P. 443—450.

185. Kannel W.B. Vital capacity as a predictor of cardiovascular disease: the Framingham Study/ W.B. Kannel, H. Hubert, E.A. Lew //Am. Heart J.— 1983.— ;Vol. 105(2).— P.311—315.

186. Kraemer H. C. Statistical issues in assessing comorbidity/ H. C. Kraemer // Stat. Med. - 1995. - vol. 14. - P. 721—723.

187. Lack of assotiation between polymorphisms of eight candidate genes and idiopathic dilated cardiomyopathy: the CARDIGENE study/ L. Tiret, C. Maller, O. Poirier et al. // J. Am. Coll. Cadriol. — 2000. — Vol. 35, N 1. — P. 29—35.

188. Lack of assotiation of the RAS gene polymorphism and left ventricular hypertrophy / V. A. Almazov, E.V. Shlyakhto, E. Shwartz et al. // Eur. J. Heart Failure. — 2000. — Vol. 2, suppl. 2. — P. 11.

189. Lucher T.F. The pathogenesis of cardiovascular disease: role of the endothelium as a target and mediator/ T.F. Lucher, G. Noll// Atherosclerosis. — 1995.— Vol. 118.—P. 81-90.

190. Mamedov M.N. Heart failure patients with diabetes: diagnosis, treatment, prevention/ M.N. Mamedov, B.U. Mardanov, E.N. Dudinskaya// Moscow: Fond "Kardioprogress".— 2015 (In Russ.).— 215p.

191. MERIT-HF Investigators. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart

Failure (MERIT-HF) / MERIT-HF Investigators // Lancet. —1999.— Vol.353(9169).— P.2001-2007.

192. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: a randomized controlled trial / G.L. Bakris, V. Fonseca, R. E. Katholi et al. // JAMA.— 2004.—Vol.292. -P.2227 - 2236.

193. Metabolic support for the heart: complementary therapy for heart failure?/ W. Heggermont, A-P. Papageorgiou, S. Heymans et al.// European Journal of Heart Failure,.— 2016.— Vol. 18(12).— P.1420.

194. Mielniczuk L.M. The association between high—dose diuretics and clinical stability in ambulatory chronic heart failure patients/ L.M. Mielniczuk, S.W. Tsang, A.S. Desai et al.// J. Card. Fail. —2008.—Vol.14(5).—P.388-393.

195. Mikhailov A.T., Torrado M. Myocardial transcription factors in diastolic dysfunction: clues for model systems and disease/ A.T. Mikhailov, M. Torrado //Heart Failure Reviews.—2016.— Vol. 21(6).— P. 783.

196. Mineralocorticoid receptor antagonist pattern of use in heart failure with reduced ejection fraction: findings from BIOSTAT-CHF/ J.P. Ferreira, P. Rossignol, J.L. Machu et al. // Eur. J. Heart Fail. —2017 Vol.19.— P.1284-1293.

197. Molecular basis of human hypertension: role of angiotensinogen/ X. Jeunemaitre, F. Soubrier, Y.V. Kotelevtsev et al. // Cell. — 1992 .— Vol. 71(1.— P. 169—180.

198. Mortality and comorbidity in hospitalized chronic obstructive pulmonary disease patients/ R. Rubinsztajn, R Chazan. //Pneumonol. Alergol. Pol.— 2011.— № 79 (5).— P. 343—346.

199. Mortality Trends 1987 to 2004 in Hospitalized Heart Failure Patients with and without Diabetes / L.M. Bjorck, M. Lanitis, G. Lappas et al. //Circulation.— 2012.— Vol. 125.—P.208.

200. Mosterd A., Hoes A.W. Clinical epidemiology of heart failure/ A. Mosterd, A.W. Hoes //Heart.—2007.— Vol.93.—P.1137—1146.

201. Multimorbidity and quality of life in primary care: a systematic review/ M. Fortin, L.Lapointe, C. Hudon et al. //Health Qual. Life Outcomes - 2004.— №2— P. 51.

202. Multimorbidity in general practice: prevalence, incidence, and determinants of co-occurring chronic and recurrent diseases/ M. van den Akker, F Buntinx., J. F. Metsemakers et al. // J. Clin. Epidemiol. —1998.— Vol. 51.— P. 367—375.

203. Nosratola D., Bernardo R. Mechanisms of disease: oxidative stress and inflammation in the pathogenesis of hypertension / D. Nosratola, R. Bernardo //Nat. Clin. Pract. Nephrol. —2006.—Vol. 2 (10).—P. 582-593.

204. NT-proBNP: a new diagnostic screening tool to differentiate between patients with normal and reduced left ventricular systolic function / M. Bay, V. Kirk, J. Parner et al. // Heart. — 2003. —Vol.89. — P. 150—154.

205. Obesity and natriuretic peptides, BNP and NT-proBNP: Mechanisms and diagnostic implications for heart failure/ C. Madamanchi, H. Alhosaini, A. Sumida et al. // Int. J. Cardiol.— 2014.— Vol.176.—P. 611 - 617.

206. Obesity and the risk of heart failure/ S. Kenchaiah, J.C. Evans, D. Levy et al. // N. Engl. J. Med.— 2002.— Vol.347.—P.305— 313.

207. Obesityand obesity-related comorbidities in a Canadian First Nation population/ S. G. Bruce, N.D.Riediger, J.M. Zacharias et al. //Prev. Chronic. Dis. -2011—Vol. 12. —P. 715-723

208. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease// J.E. Repine, A. Bast, L. Lankhorst //Am. J. Respir. Crit. Care Med.— 1997.— Vol.156.— P.341-357.

209. Peak expiratory flow rate and risk of cardiovascular disease and death. A 12 year follow—up of participants in the population study of women in Gothenburg, Sweden/ C. Persson, C. Bengtsson, L. Lapidus et al.// Am. J. Epidemiol.— 1986.— Vol. ;24(6).— P. 942—948.

210. Pharmacogenetic association of the angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism on blood pressure and cardiovascular risk in

relation to antihypertensive treatment: the Genetics of Hypertension-Associated Treatment (GenHAT) study/ D.K. Arnett, B. R. Davis, C.E. Ford et al. // Circulation. - 2005.— Vol. 111. - P.3374-3383.

211. Pharmacogenetic interactions between angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy and the angiotensin-converting enzyme deletion polymorphism in patients with congestive heart failure/ D.M. McNamara, R.Holubkov, L. Postava et al.// J. Am. Coll Cardiol. —2004.— Vol.44(10).— P.2019-2026.

212. Pharmacogenetics in cardiovascular disease: the challenge of moving from promise to realization/ P.G. Joseph //Clin. Cardiol. - 2014.— Vol. 37(1).— P.48— 56.

213. Pharmacogenetics: using DNA to optimize drug therapy/ D.E. Lanfear, H..L McLeod// Am. Fam. Physician. —2007.—Vol.76(8).—P.1179-1182.

214. Point mutation in the stalk of angiotensin-converting enzyme causes a dramatic increase in serum angiotensin—converting enzyme but no cardiovascular disease/ C. Kramers, S.M. Danilov, J. Deinum et al. // Circulation. — 2001. — Vol. 104. — P. 1236—1240.

215. Polymorphism and synergism of angiotensin-converting enzyme (ACE) and plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) genes in coronary artery disease/ M. Sakhteh, B. Poopak, N. Amirizadeh et al.// J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. —2014.— pii: 1470320314561247.

216. Predicting response to chronic antihypertensive treatment with fosinopril: the role of angiotensin-converting enzyme gene polymorphism/ G.A. Stavroulakis, T.K. Makris et al.//CardiovascDrugsTher. —2000.—Vol. 14.—P. 427—432.

217. Predictors of incident heart failure in a large insured population: a one million person year follow up study/ A. Goyal, C.R. Norton, T.N. Thomas et al. //Circ. Heart Fail. - 2010.— №3.— P.698—705.

218. Predictors of in-hospital mortality in patients hospitalized for heart failure: insights from the Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in

Hospitalized Patients with Heart Failure (OPTIMIZE-HF). / W.T. Abraham, G.C. Fonarow, N.M. Albert et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2008.— V.52.— P.347-356.

219. Prevalence and significance of unrecognized renal insufficiency in patients with heart failure / X. Amsalem, M. Garty, R. Schwartz et al. // Eur. Heart J. -2008.—Vol. 29 (8). -P.1029—1036.

220. Prevalence of CAD, complex ventricular arrhythmias, and silent myocardial ischemia and incidence of new coronary events in older persons with chronic renal insuffi ciency and with normal renal function/ W.S. Aronow // Am. J. Card.— 2000.—Vol.86.— P. 1142—1143.

221. Prevalence of chronic heart failure in Southwestern Europe: the EPICA study/F. Ceia, C. Fonseca, T. Mota et al. // Eur. J. Heart Fail.—2002.— № 4.— P. 531—539.

222. Prevalence of conventional risk factors in patients with coronary heart disease/ U.N. Khot, M.B. Khot, C.T. Bajzer et al.// JAMA.— 2003.—Vol.290.— P.898 -904.

223. Prevalence of multimorbidity among adults seen in family practice/ M.Fortin, G. Bravo, C. Hudon et al. //Ann. Fam. Med. - 2005.— №3.— P.223— 228.

224. Prevalence, predictors, and prognostic value of renal dysfunction in adults with congenital heart disease/ K.Dimopoulos, G.P. Diller, E.. Koltsida et al.// Circulation. —2008.— Vol. 117 (18).— P.2320—2328.

225. Prognostic implication of anemia on in-hospital outcomes after percutaneous coronary intervention / R.S. McKechnie, D. Smith, C. Montoye et al.// Circulation. — 2004 .— Vol. 110 (3).— P.271—277.

226. Prognostic importance of chronic kidney disease in Japanese patients with chronic heart failure/ N. Shiba, M. Matsuki, J. Takahashi et al. //Circ. J.— 2008.— Vol.72 (2).—P.173—178.

227. Prognostic relevance of atrial fibrillation in patients with chronic heart failure on long—term treatment with beta-blockers: results from COMET/ K.

Swedberg, L.G. Olsson, A, Charlesworth et al. // Eur. Heart J.—2005.— Vol. 26.—P.1303-1308.

228. Prognostic significance of creatinine clearance rate in patients with heart failure and normal serum creatinine/ E. Zamora, J. Lupyn, A. Urrutia et al. //Rev. Esp. Cardiol.— 2007.— Vol. 60 (12).— P. 1315—1318.

229. Prospective study of pneumonia hospitalizations and mortality of U.S. older people: the role of chronic conditions, health behaviors, and nutritional status/ A.Z. LaCroix, S. Lipson, T.P. Miles et al. //Public Health Reports.— 1989.—Vol. 104(4).—P.350—360.

230. Pulmonary artery remodeling difference in hypoxia and monocrotaline induced pulmonary hypertension/ R.I. Suylen, J.F. Smits, M.J. Daemen // Am. J. Respir. Erit. Care Med. —2008.— Vol. 157.— P. 1423-1428.

231. Quality of care and outcomes among patients with heart failure and chronic kidney disease: A Get With the Guidelines - Heart Failure Program study/ U.D. Patel, A.F. Hernandez, L. Liang et al. //Am. Heart J.— 2008.— Vol. 156 (4).— P. 674—681.

232. Race and renal impairment in heart failure: mortality in blacks versus whites/ G.L. Smith, M.G. Shlipak, E.P. Havranek et al. //Circulation.— 2005.— Vol.111 (10).— P.1270—1277.

233. Reduced kidney function and anemia as risk factors for mortality in patients with left ventricular dysfunction / A. Al-Ahmad, W.M. Rand, G. Manjunath et al. // J. Am. Coll. Cardiol.— 2001.— Vol. 38 (4). - P. 955—962.

234. Renal function as a predictor of outcome in a broad spectrum of patients with heart failure/ H.L. Hillege, D. Nisch, M.A. Pfeffer et al. //Circulation.— 2006.— Vol.113.—P. 671—678.

235. Renal function, neurohormonal activation, and survival in patients with chronic heart failure/ H. Hillege, A. Girbes, P. de Kam et al.// Circulation.— 2000.— Vol.102.—P. 203-210.

236. Renal impairment, worsening renal function, and outcome in patients with heart failure: an updated meta-analysis/ K. Damman, M.A. Valente, A.A. Voors et al. //Eur. Heart J.— 2014.— Vol. 35.— P. 455-469.

237. Renal insufficiency and heart failure: prognostic and therapeutic implications from a prospective cohort study/ F.A. McAlister, J. Ezekowitz, M. Tonelli et al.// Circulation.— 2004.— Vol.109 (8).— P.1004—1009.

238. Report of the Second International Workshop on human chromosome 3 mapping/ R.M. Gemill, H.A. Drabkin// Cytogenet. Cell. Genet.— 1991.—Vol. 57.—P.162-166.

239. Risk factors for congestive heart failure in US men and women: NHANESI epidemiologic follow-up study/ J. He, L.G. Ogden, L.A. Bazzano et al. //Arch. Intern. Med.— 2001.— Vol.161.— P.996—1002.

240. Risk of myocardial infarction and stroke after acute infection or vaccination/ L. Smeeth, S.L. Thomas, A.J. Hall et al.// N Engl J Med.— 2004.— Vol. 351.— P.2611-2618.

241. Risks associated with renal dysfunction in patients in the coronary care unit/ P.A. McCullough, S.S. Soman, S.S. Shah et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. - 2000. -V. 36. - P. 679—684.

242. Role of angiotensin II type I (AT1 A1166C) receptor polymorphism in susceptibility of left ventricular dysfunction/ A. Mishra, A. Srivastava, S. Kumar et al//Indian Heart J. —2015.— Vol. 67(3).—P.214—221.

243. Role of candidate modifier genes on the phenotypic expression of hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy / R. Brugada, W.Kelsey, M.Lechin et al. // J. Investig. Ned. — 1997. — Vol. 45. — P. 542— 551.

244. Routine assessment of iron status in all patients with heart failure may identify those at risk of developing anemia/ C.L. Murphy, E.J. Fitzsimons, A.J. Jardineet al.// Eur. J. Heart Fail.—2007.— Vol. 61 (Suppl) .— P. 24.

245. Stevenson L.W. Design of therapy for advanced heart failure / L.W. Stevenson // Eur. J. Heart Fail.— 2005.— №7.— P.323—331.

246. Synergistic effects of angiotensin-converting enzyme and angiotensin-n type 1 receptor gene polymorphisms on risk of myocardial infarction/ L. Tiret, A. Bonnardeaux, O. Poirier et al.// Lancet.— 1994.— Vol. 344.— P.910-913.

247. Talameh J A. Pharmacogenetics in Chronic Heart Failure: New Developments and Current Challenges/ J. A. Talameh, D. Lanfear //Curr. Heart Fail. Rep. —2012.— Vol. 9(1). -P. 23-32.

248. Tang Y-D. Anemia in Chronic Heart Failure: Prevalence, Etiology, Clinical Correlates, and Treatment Options/ Y-D. Tang, S.D. Katz// Circulation. -2006.— Vol.113.— P.2454—2461.

249. Ten renin-angiotensin system-related gene polymorphisms in heart failure/ M. Zacrzewski-Jakubiak, S. de Denus, M.P. Dube et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. — 2008. — Vol. 65, N 5. — P. 742—751.

250. The ACE gene I/D polymorphism is not associated with the blood pressure and cardiovascular benefits of ACE inhibition / PROGRESS Collaborative Group // Hypertension.—2003.—Vol. 42.— P. 297—303.

251. The ACE I/D polymorphism in US adults: limited evidence of association with hypertension-relatedtraits and sex-specifi c effects by race/ethnicity/ R.M. Ned, A. Yesupriya, G. Imperatore et al. // Am J Hypertens.— 2012. —V.25. № 2.— P.209—215.

252. The angiotensinogen gene polymorphism is associated with heart failure among Asians/ W.L. Jiang, H.W. He, Z.J. Yang //Sci. Rep. —2014.— Vol 27(4)— P.4207.

253. The association among renal insufficiency, pharmacotherapy, and outcomes in 6,427 patients with heart failure and coronary artery disease/ J. Ezekowitz, F.A. McAlister, K.H. Humphries et al. //J. Am. Coll. Cardiol.— 2004.— Vol. 44 (8).— P. 1587—1592.

254. The association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a metaanalysis/ W.Q. Gan, S.F. Man, A. Senthilselvan et al.// Thorax.— 2004— № 59. — P. 574—580.

255. The burden of community-acquired pneumonia in seniors: results of a population-based study/ M.L. Jackson, K.M. Neuzil, W.W. Thompson et al.// Clin. Infect. Dis. —2004.— Vol. 39.— P.1642-1650.

256. The effect of diabetes on outcomes of patients with advanced heart failure in the BEST trial/ M. Domanski, H. Krause-Steinrauf, P. Deedwania et al.// J. Am. Coll. Cardiol. - 2003.— Vol.42.— P.914-922.

257. The epidemiology of heart failure. The Framingham Study/ K.K. Ho, J.L. Pinsky, W.B. Kannel et al. // J. Am. Coll. Cardiol. — 1993. — Vol. 22, Suppl. A. — E6—13.

258. The EuroHeart Failure survey programme a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 1: patient characteristics and diagnosis / J.G. Cleland, K. Swedberg, F. Follath et al.// Eur. Heart J.— 2003. Vol.24 (5).— P.442-463.

259. The importance of anemia and its correction in the management of severe congestive heart failure / D. Silverberg, D. Wexler, A. Laina // Eur. J. of Heart Failure —2002.— № 4.— P.681—686.

260. The importance of whether atrial fibrillation or heart failure develops first/ M.D. Smit, M.L. Moes, A.H. Maass et al. //Eur. J. Heart Fail.—2012.— Vol.14.— P.1030-1040.

261. The influence of renal function on clinical outcome and response to betablockade in systolic heart failure: insights from Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Chronic HF (MERIT-HF)/ J.K. Ghali, J. Wikstrand, D.J. Van Veldhuisen et al.// J. Card. Fail. —2009.—Vol.15 (4).— P.310—318.

262. The Prevalence and Outcome of diabetic Cardiomyopathy/ A. M From, J. Slusser, D. W. Mahoney et al.// Circulation.— 2010—V. 122:A17935.

263. The prognostic importance of changes in renal function during treatment for acute heart failure depends on admission renal function/ R. Reid, J.A. Ezekowitz, P.M. Brown et al.// PLoS One.— 2015.— №10—e0138579.

264. The survival of patients with heart failure with preserved or reduced left ventricular ejection fraction: an individual patient data meta-analysis/ Metaanalysis Global Group in Chronic Heart Failure (MAGGIC). //Eur. Heart J.— 2012.— Vol.33.—P. 1750-1757.

265. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction/ T.E. Owan, D.O. Hodge, R.M. Herges et al. //N. Engl. J. Med. —2006.— Vol. 355.— P. 251-259.

266. Van den Akker M. Comorbidity or multimorbidity: what's in a name? A review of the literature/ M. Van den Akker // Eur. J. Gen. Pract. - 1996 - Vol. 2 (2). - P. 65—70.

267. Vericiguat in patients with worsening chronic heart failure and preserved ejection fraction: results of the SOluble guanylate Cyclase stimulatoR in heArT failurE patientS with PRESERVED EF (SOCRATES-PRESERVED) study/ W. Krüger, B. Pieske, A.P. Maggioni et al.// Eur. Heart J.— 2017— Vol. 38 (15).— P. 1119.

268. Von Haehling S., Anker S.D. Prevalence, incidence and clinical impact of cachexia: facts and numbers—update 2014/ S. Von Haehling, S.D. Anker // J. Cachexia Sarcopenia Muscle.— 2014.— № 5.— P.261 - 263.

269. Wang L. Genomics and drug response/ L. Wang, H.L. McLeod, R.M. Weinshilboum// N. Engl. J. Med. —2011.— Vol. 364(12).— P.1144-1153.

270. Welte T. Clinical and economic burden of community acquired pneumonia among adults in Europe/ T. Welte, A. Torres, D. Nathwani // Thorax. —2012.— Vol. 67:.— P. 71—79.