Ранняя диагностика поражения почек у больных эссенциальной артериальной гипертензией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Осипова Елена Валентиновна

• Осипова Елена Валентиновна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Осипова Елена Валентиновна

ВВЕДЕНИЕ................................................................................. 4

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ..................................................... 12

1.1 Патогенетические механизмы ремоделирования сосудов почек у больных артериальной гипертензией............................................. 12

1.2 Генетические особенности полиморфизмов Ткг174Ы&, Ы&235Ткг, Lys198Asn, С786Т, А1166С у больных артериальной гипертензией............................................................................. 16

1.3 Современные методы диагностики поражения почек при артериальной гипертензии........................................................................... 23

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ..................... 30

2.1 Характеристика обследованных лиц.............................................. 30

2.2 Дизайн клинического исследования................................................ 33

2.3 Обоснование используемых методов исследования........................... 35

2.4 Использованные методы статистической обработки данных............... 47

ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.................................. 49

3.1 Особенности внутрипочечной гемодинамики у больных артериальной гипертензией в зависимости от клинико-лабораторных показателей........................................................................................ 49

3.2 Взаимосвязь внутрипочечного кровотока с параметрами центральной, внутрисердечной гемодинамики и состоянием эндотелиальной функции................................................................................. 67

3.3 Изменения внутрипочечной гемодинамики больных артериальной гипертензией при ортостатической пробе и типы сосудистого ответа........................................................................................... 76

3.4 Изучение полиморфизмов Thr174Met, Met235Thr, Lys198Asn, С786Т, А1166С у больных артериальной гипертензией в зависимости от типа сосудистого ответа при ортостатической пробе................................ 92

3

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.................. 103

ВЫВОДЫ................................................................................... 111

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ............................................... 113

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ.............................................................. 114

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ............................................................... 116

ПРИЛОЖЕНИЕ............................................................................ 141

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Артериальная гипертензия (АГ) (по МКБ-10 - эссенциальная (первичная) гипертензия) является глобальной проблемой здравоохранения во всем мире. Распространенность АГ в Российской Федерации за последние 19 лет возросла с 33,9 до 43,3% [2, 82]. Основная опасность при этом заболевании заключается в сердечно-сосудистом ремоделировании, приводящем к поражению органов-мишеней: сердца, головного мозга, почек, а в конечном итоге, возрастанию инвалидизации и смертности [9].

Известно, что АГ повышает риск развития и прогрессирования хронической болезни почек (ХБП). В то же время, присоединение поражения почек значительно усугубляет течение болезни, являясь независимым фактором риска возникновения и ускоренного течения сердечно-сосудистых осложнений [80]. Наличие ХБП у больного АГ в 10-20 раз увеличивает риск смерти, обусловленной данными осложнениями [19]. В ряде эпидемиологических исследований доказана связь снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и альбуминурии с риском неблагоприятных исходов [20, 21, 31].

Своевременная диагностика поражения почек при артериальной гипертензии позволяет замедлить или остановить «гипертонический каскад» путем назначения адекватной терапии - гипотензивной и ренопротективной. Согласно клиническим рекомендациям ЕОК/ЕОАГ, 2018, одним из ранних признаков клубочкового повреждения является микроальбуминурия (МАУ) [122]. Однако данный лабораторный признак может быть выявлен и при наличии внепочечных факторов (избыточная физическая нагрузка, лихорадка, злоупотребление белковой пищей), при курении [50], а также при наличии коморбидных состояний (сахарный диабет, подагра и др.).

Основной целью профилактики кардиоренальной патологии является внедрение в клиническую практику ключевых подходов к ранней диагностике

хронической болезни почек. Наиболее изученным показателем изменений сосудов почек является индекс резистентности (Ы). Повышение М наблюдается не только при артериальной гипертензии, но и при вазоспастических реакциях, стеноокклюзирующей патологии, других состояниях, сопровождающихся повышением периферического сопротивления [130, 133, 186]. Механизмы взаимосвязи сосудистых изменений при артериальной гипертензии с клинико-лабораторными проявлениями поражения почек известны недостаточно, в связи с чем представляет интерес анализ особенностей внутрипочечного кровотока у таких больных и поиск ранних диагностических маркеров гипертонической ангиопатии.

Степень разработанности проблемы

В настоящее время интенсивно ведется изучение допплерографических показателей внутрипочечного кровотока при АГ [23, 102, 121]. Доказано повышение индекса резистентности при данном заболевании [14, 30, 49]. Однако М увеличивается и при хронической болезни почек негипертензивного генеза [158, 166]. Пороговое значение этого показателя, определяющее наличие гипертензивной ангиопатии неизвестно. Используемый в настоящее время критерий - Ы более 0,7 - свидетельствует о значительном необратимом поражении почек, когда большая часть клубочков склерозирована [26]. Представляет интерес выявление изменений реактивности почечных сосудов на более раннем, обратимом этапе, что позволило бы своевременно распознать начальный этап повреждения почек для оптимизации лечения и профилактики.

Цель исследования: на основании анализа клинико-гемодинамических данных, лабораторных маркеров почечного повреждения (МАУ, СКФ), признаков сосудистого поражения (толщины комплекса интима-медиа, эндотелий-зависимой вазодилатации) и допплерографических показателей

интраренального кровотока определить ранние диагностические критерии поражения почек при АГ.

Задачи исследования:

1. Произвести комплексный анализ клинико-лабораторных показателей, особенностей внутрипочечной гемодинамики, структурно-функциональных изменений почечных, общих сонных и плечевых артерий у больных АГ.

2. Определить типы сосудистого ответа на ортостатическую пробу по изменению внутрипочечного кровотока у больных артериальной гипертензией.

3. Разработать ранние критерии поражения почек при АГ.

4. Выявить наиболее значимые молекулярно-генетические маркеры, ассоциированные с высоким риском поражения почек при АГ, среди ключевых полиморфизмов генов, регулирующих сосудистый тонус, и генов ренин-ангиотензиновой системы.

Объект и предмет исследования

Предметом исследования являлось состояние внутрипочечного кровотока при АГ. Объект исследования составили лабораторные и ультразвуковые показатели, характеризующие структурно-функциональные особенности почек, у больных артериальной гипертензией 1-3 степени (I-II стадии гипертонической болезни).

Научная новизна

Полученные автором данные сопоставимы с научными работами, опубликованными ранее [26, 30], однако в настоящем исследовании содержатся следующие отличительные особенности:

проведен комплексный анализ внутрипочечной, внутрисердечной, внутрисосудистой и центральной гемодинамики у больных с АГ в

совокупности с лабораторными маркерами нарушения почечной функции, позволивший выявить системный характер поражения артерий и артериол при поражении почек;

установлено, что повышение М в междолевых почечных артериях пропорционально величинам альбумин-креатининового соотношения, скорости клубочковой фильтрации, параметрам эластичности стенки общих сонных артерий, общего периферического сосудистого сопротивления;

доказано, что проведение ортостатической пробы с измерением Ы в междолевых артериях обнаруживает особенности индивидуальной реактивности почечных сосудов на физиологическую стимуляцию, что позволило выделить у больных АГ три типа сосудистого ответа почек;

определены допплерографические особенности сосудистой реактивности при раннем поражении почек, заключающиеся в повышенном Ы при исследовании в горизонтальном положении тела и отсутствии реакции или повышении этого показателя при ортостатической пробе;

проанализирована и сопоставлена частота встречаемости генотипов полиморфизмов генов-кандидатов сердечно-сосудистой патологии у больных с разными типами сосудистого ответа почек на ортостатическую пробу;

выявлены генотипы, ассоциированные с ранним поражением почек у больных АГ.

Теоретическая значимость работы

1. Установлено, что системное ремоделирование артерий и артериол у больных АГ пропорционально уровню альбумин-креатининового соотношения и индекса резистентности на уровне междолевых почечных артерий.

2. У больных АГ выявлено три типа сосудистого ответа почек на ортостатическую пробу в зависимости от исходного уровня Ы в междолевых почечных артериях и реакции его на перемену положения тела.

3. Обнаружено, что гомозиготный генотип С/С полиморфизма Т786С гена ЫОБЗ ассоциируется с ранним поражением почек у больных АГ.

Практическая значимость

1. Разработана оригинальная методика определения типа сосудистой реакции почек путем проведения ортостатической пробы с измерением Ы в междолевых артериях.

2. Установлены ранние диагностические признаки поражения почек при АГ: изменение сосудистого ответа почек при наличии микроальбуминурии, характеризующееся исходным повышением индекса резистентности на уровне междолевых артерий и отсутствием реакции, либо увеличением его в ортостатической пробе.

3. Предложен диагностический алгоритм выявления поражения почек у больных АГ, что позволяет своевременно корректировать тактику ведения и лечения пациента.

Положения, выносимые на защиту

1. Ранним проявлением поражения почек при АГ являются такие признаки как Ы на уровне междолевых почечных артерий более 0,59, отсутствие реакции или повышение М при ортостатической пробе, микроальбуминурия более 30 мг/сут, которые указывают на нарушение эндотелий-зависимой функции почечных сосудов у обследуемого пациента.

2. У больных АГ с поражением почек наблюдаются изменения общих сонных, плечевых, почечных артерий и внутрипочечного кровотока, проявляющиеся утолщением комплекса интима-медиа, снижением эластичности стенок ОСА, снижением эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) плечевых артерий, расширением диаметра ОСА и почечных артерий, повышением Ы междолевых почечных артерий, что свидетельствует о системном гипертензивном поражении артерий и артериол.

3. Носительство генотипа С/С полиморфизма Т786С гена NOS3 ассоциировано с изменением реактивности почечных сосудов, увеличением RI, микроальбуминурией, что указывает на участие генетических факторов в раннем поражении почек у больных АГ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ранняя диагностика поражения почек у больных эссенциальной артериальной гипертензией»

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась на расширенном заседании кафедры терапии, кардиологии, функциональной диагностики и ревматологии ПИУВ -филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России 15 октября 2019 года, протокол № 13.

Проведение диссертационного исследования одобрено Локальным этическим комитетом ГБОУ ДПО ПИУВ Минздрава России 18 февраля 2015 года, протокол № 110.

Основные положения диссертации доложены в виде тезисов и научных докладов на международной научно-практической конференции «Научные исследования и их практическое применение. Современное состояние и пути развития 2011» (г. Одесса, 2011); на III Евразийском конгрессе кардиологов (г. Москва, 2014); на VII съезде Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (г. Москва, 2015 год); на образовательном форуме «Российские дни сердца» (г. Санкт-Петербург, 2018); на Российском национальном конгрессе кардиологов «Новые технологии в практику здравоохранения» (г. Москва, 2018 год); на II международном форуме врачей общей практики / семейных врачей (г. Нижний Новгород, 2019 год).

Внедрение результатов исследования в практику и учебный процесс

Результаты диссертационного исследования применяются в работе кардиологического отделения ГБУЗ ПОКБ им. Н.Н. Бурденко (Акт внедрения в практику от 17.07.2019 г.), клинико-диагностического отделения ГБУЗ ГБ №4 (Акт внедрения в практику от 01.07.2019 г.).

Основные результаты, положения и выводы диссертации включены в разделы «Заболевания сердечно-сосудистой системы», «Заболевания мочевыделительной системы», «Ультразвуковая допплерография при заболеваниях внутренних и поверхностных органов», «Ультразвуковая диагностика заболеваний сердца и сосудов» основных профессиональных программ ординатуры; программ циклов профессиональной переподготовки и повышения квалификации по специальностям терапия, кардиология, функциональная диагностика, общая врачебная практика, ультразвуковая диагностика на базе кафедры терапии, кардиологии, функциональной диагностики и ревматологии (Акт внедрения в учебный процесс результатов диссертационной работы от 29.03.2019 г.); на базе кафедры терапии, общей врачебной практики, эндокринологии, гастроэнтерологии и нефрологии (Акт внедрения в учебный процесс результатов диссертационной работы от 25.06.2019 г.); на базе кафедры ультразвуковой диагностики (Акт внедрения в учебный процесс результатов диссертационной работы от 25.06.2019 г.).

Научные публикации по теме диссертации

По материалам диссертации опубликовано 1 7 печатных работ, из них 3 статьи в ведущих рецензируемых журналах, включенных ВАК РФ в список изданий, рекомендуемых для опубликования основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени доктора и кандидата наук; 1 патент на изобретение РФ.

Личный вклад автора

Личное участие автора в получении научных результатов диссертации заключалось в формулировке проблемы, требующей разрешения, обосновании степени её разработанности, разработке концепции и научной идеи работы, участии в постановке цели и задач диссертации, проведении анализа современной литературы по проблеме, статистической обработке и интерпретации результатов, подготовке публикаций по диссертации и

апробации результатов исследования. Автором лично производился набор пациентов для исследования, сбор анамнеза, объективных данных, выполнялись ультразвуковые исследования.

Соответствие диссертации Паспорту научной специальности

Диссертационное исследование «Ранняя диагностика поражения почек у больных эссенциальной артериальной гипертензией» соответствует формуле специальности 14.01.04 - Внутренние болезни и областям исследования п. .№2 «Изучение клинических и патофизиологических проявлений патологии внутренних органов с использованием клинических лабораторных, лучевых, иммунологических, генетических, патоморфологических, биохимических и других методов исследований» и п. №3 «Совершенствование лабораторных, инструментальных и других методов обследования терапевтических больных, совершенствование диагностической и дифференциальной диагностики болезней внутренних органов».

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной характеристике материалов и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический список включает 207 источников (91 отечественных, 116 иностранных авторов). Работа иллюстрирована 29 таблицами и 17 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Патогенетические механизмы ремоделирования сосудов почек

Сосудистая система почек со сложным строением и архитектоникой обеспечивает слаженную работу многих систем организма в целом [45].

Почечные артерии берут начало от брюшного отдела аорты. Войдя в ворота почек, они распадаются на сегментарные, потом на междолевые артерии, проходящие между мозговыми пирамидами. Затем, на границе между корковым и мозговым веществом они делятся на дуговые артерии. От дуговых в корковое вещество входят междольковые артерии, от них по сторонам разветвляются внутридольковые, от которых начинаются афферентные артериолы почечных клубочков [3, 46, 47].

В кортикальном слое кровоток распределяется следующим образом. Афферентная артериола подходит к почечному тельцу и расщепляется на 50 и более капилляров, образующих сосудистые клубочки, расположенные около внутреннего листка капсулы и взаимодействующие с его клетками. Далее капилляры собираются в эфферентную артериолу, которая выходит из почечного тельца рядом с местом вхождения афферентной артериолы

у больных артериальной гипертензией

Рисунок 1 - схематическое строение сосудистого дерева почки (рисунок из интернет-сайта diagnoster.ru)

(сосудистый полюс почечного тельца). Таким образом, в месте входа и выхода из почечного клубочка имеются две артериолы - афферентная и эфферентная, вследствие чего происходит образование «первичной» сети капилляров («чудесная сеть»). Известно, что внутренний диаметр эфферентной артериолы значительно уже, чем афферентной, в связи с этим формируется своеобразный гемодинамический барьер крови в «чудесной сети», сопровождающийся развитием высокого давления крови в капиллярах - до 60 мм. рт. ст. Именно такой уровень давления и обеспечивает основной процесс, происходящий в почечном тельце - процесс фильтрации [45, 46, 47]. Эфферентные артериолы, пройдя небольшое расстояние, снова расщепляются на капилляры, которые оплетают канальцы нефрона и формируют перитубулярную сеть капилляров. Давление крови во «вторичных» капиллярах значительно меньше, чем в «первичных» - примерно 10-12 мм. рт. ст., что обеспечивает вторую фазу мочеобразования - процесс реабсорбции части жидкости и веществ из мочи в кровь. Кровь из капилляров перитубулярной сети собирается в звездчатые вены - в верхних отделах коркового вещества, в средних отделах - в междольковые вены, которые впадают в дуговые вены, затем образующие междолевые вены. В итоге формируются основные венозные стволы, которые выходят из почечных ворот [54, 55].

Таким образом, основные структурные элементы почек (нефроны) принимают активное участие в процессе мочеобразования, который осуществляется за счет высокого гидростатического давления крови в капиллярах клубочков и наличия перитубулярной капиллярной сети с низким давлением [46, 47].

Почечный механизм ауторегуляции позволяет вне зависимости от величины среднего артериального давления в диапазоне от 80 до 180 мм. рт. ст. сохранять почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации на стабильном уровне. Постоянство в данном случае обеспечивается за счёт изменения тонуса афферентных артериол клубочков почек. Высокое системное артериальное давление сопровождается констрикцией

прегломерулярных артериол, что препятствует возникновению гиперперфузии и гиперфильтрации [43, 189]. На ранней стадии АГ почечные сосуды реагируют на ежедневные колебания артериального давления адекватно. Впоследствии, для поддержания интраренального гомеостаза происходит функциональное, а в дальнейшем и структурное ремоделирование стенок вовлеченных артериол [89, 123, 155]. Рост гидростатического давления на эндотелиоциты капилляров клубочков почек приводит к изменению формы клеток, дисбалансу межклеточных взаимодействий и, как следствие -возникновению дисфункции эндотелия. На следующем этапе развивается утолщение интимы приносящих и междольковых артерий, увеличение медии - среднего слоя стенки и констрикция просвета сосудов, которое сопровождается повышенным сосудистым сопротивлением избыточному току крови [45].

Суженный просвет афферентной артериолы служит причиной ограничения поступления крови в почечный клубочек. Однако, для правильной работы почки нужен определенный уровень артериального давления, так как скорость клубочковой фильтрации напрямую связана с давлением в афферентной артериоле. Для этого активируются внутрипочечные процессы ренин-альдостерон-ангиотензиновой системы (РААС). Клетки юкстагломерулярного аппарата, которые располагаются в афферентной артериоле, реагируют на пониженное давление, а клетки плотного пятна дистального канальца - на низкое содержание натрия. Затем активируется процесс синтезирования ренина в клетках юкстагломерулярного аппарата, запускающего РААС, что приводит к выработке ангиотензина II, который взаимодействует с особыми рецепторами 1 типа, расположенными в эфферентной артериоле почечного клубочка, как результат - констрикция ее просвета. Афферентная артериола в неизменённом почечном клубочке по диаметру больше, чем эфферентная, но под влиянием ренин-альдостерон-ангиотензиновой системы происходит сужение эфферентной артериолы, что сопровождается повышением гидростатического давления, приводящего к

гиперфильтрации. Нарушенный механизм почечной фильтрации приводит к альбуминурии и стимуляции сосудосуживающих провоспалительных медиаторов. В дальнейшем процесс гиперфильтрации снижает приток крови в капилляры клубочков, в итоге развивается гломерулярная ишемия и гломерулосклероз. Увеличение числа неработоспособных нефронов ведет к росту нагрузки на оставшиеся функционирующие клубочки, что, в свою очередь, сопровождается усилением гиперфильтрации [202].

Прогрессирование заболеваний сердечно-сосудистой системы происходит параллельно с почечным повреждением под влиянием активированной РААС и симпатической нервной системы. Общие патогенетические процессы приводят к возникновению дисфункции эндотелия и хроническому системному воспалению, формируя порочный круг, сопровождающийся ремоделированием миокарда, стенок сосудов, изменением почечной ткани, нарушением функционирования, как сердца, так и почек [17, 177]. Проведённые многоцентровые исследования Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium указывают на то, что скорость клубочковой фильтрации (СКФ) имеет обратную взаимозависимость от риска сердечнососудистых осложнений [95]. Даже незначительное снижение почечной функции, при котором показатели креатинина находятся в пределах нормы или несколько выше нормы, резко увеличивает риск развития заболеваний сердечно-сосудистой системы и летальности [9, 171]. Наличие гипертензивной нефропатии у больных АГ и прогрессирование хронической болезни почек повышают вероятность развития сердечно-сосудистых событий; у данной группы лиц отмечаются более высокие показатели смертности на фоне острого инфаркта миокарда, увеличены риски развития хронической сердечной недостаточности [145]. Чаще всего поражение почек при АГ протекает бессимптомно [58] и, как правило, вовремя не диагностируется; а именно на раннем этапе является обратимым при соответствующей терапии.

В связи с этим очень важным представляется выявление почечной дисфункции при АГ на ранней доклинической стадии гипертонической нефропатии.

1.2 Генетические особенности полиморфизмов ТНг174Мв1, Мв1235ТНг,

Lys198Asn, С786Т, А1166С у больных артериальной гипертензией

В оценке генетической предрасположенности к развитию артериальной гипертензии важную роль играет исследование ее ассоциации с определенными генами-кандидатами [52]. К ним относят гены, продукты экспрессии которых могут потенциально участвовать в патогенезе заболевания: AGT, AGTШ, EDN1, NOS3 [15, 51, 62, 63, 64, 71, 85, 154].

В последнее время активно изучается вклад в развитие АГ гена ангиотензиногена (AGT), кодирующего ангиотензиноген - сывороточный белок а-глобулиновой фракции (а 2-глобулин) с молекулярной массой 62-65 кДа, синтезирующийся в печени, адипоцитах жировой ткани и, в дальнейшем, при расщеплении ренином образующий биологически неактивный Ангиотензин I, который, впоследствии, преобразуется под действием ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) в Ангиотензин II [128, 134, 172, 174].

Ангиотензин II - это физиологически активный пептид, который играет немаловажную роль в регуляции АД. Ген ангиотензиноген локализуется в 1-й хромосоме (Ц42) [178].

По литературным данным известно не менее, чем 30 мутаций гена ангиотензиногена [67, 135, 138]. К наиболее изученным относят мутации гена ангиотензиногена, при которых произошла замена нуклеотида метионина на треонин в положении 235 (Мet235Тhr) и нуклеотида треонина на метионин в положении 174 (Thr174Met) [135, 139].

По данным некоторых исследований генотип Пг/Пг мутации Мet235Тhr гена AGT связан с высоким риском развития АГ [162, 187].

В работах ряда авторов была выявлена корреляция средней силы между наличием мутации Мet235Тhr гена ЛОТ и риском возникновения АГ при гиперлипидемии, при этом прогностическая значимость данного полиморфизма не меняется в зависимости от пола, возраста, курения и других факторов [104].

В работе Хасанова Н.Р. и др. (2011) были выявлены достоверные корреляции М&235ТИт полиморфизма гена AGТ (у = 0,28, р = 0,009) с наличием гипертонической болезни среди представителей татарского этноса с семейной отягощенностью по АГ [76].

Крупное исследование, которое проводилось в трех расовых популяциях обнаружило ассоциацию ТИт-аллели мутации М&235ТИт гена AGТ с риском возникновения артериальной гипертензии у европейцев и азиатов [119, 120, 125, 185].

В подростковых этнических группах населения г. Майкопа обнаружена высокая частота полиморфизмов М&235ТИт и Пт174Мet гена ЛОТ, которая ассоциирована с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний [74].

В работах ряда авторов обнаружены взаимосвязи генотипа - гомозиготы по аллели ТИт полиморфизма М&235ТИт с высоким риском развития и более злокачественным течением АГ [13, 127, 151]. И

По данным Ктига М. et а1. (1997), у японцев аллель ТИт полиморфизма М&235ТИт ассоциируется с эссенциальной гипертензией и выступает в качестве маркера для соль-чувствительной формы АГ [148].

В работах Яойш1 С. et а1. (1994, 1996) выявлена высокая частота встречаемости 235Т-аллели у нигерийцев и чернокожих североамериканцев, страдающих эссенциальной гипертензией [181, 182].

В исследовании индийских авторов, в которое были включены 254 человека, было установлено, что оба полиморфизма (Мet235Thr и ТИг174Ме{) связаны с риском развития эссенциальной гипертензии, причем патологический гомозиготный генотип ТИт/ТИт235 имеет более значимую ассоциацию с АГ, чем М&/МвИ74 [142].

Некоторые авторы предпринимали попытки проведения ассоциации между вариантами генотипов гена AGT и наличием гипертрофии ЛЖ, наиболее выраженным гипотензивным действием медикаментозной терапии. Оказалось, что наибольший подъём АД регистрировался у гомозигот по аллели Thr, индекс массы миокарда был выше у больных ГБ с генотипом Met/Met, а наиболее выраженный гипотензивный эффект наблюдался при генотипе Thr/Thr [88]. Кобалава Ж.Д. с соавт. (2001), исследуя Met235Thr полиморфизм гена AGT, обнаружили ассоциацию Met-аллели и Met/Met-генотипа с наличием гипертрофии левого желудочка у больных АГ [20]. Мутацию Met235Thr связывают с повышением уровня ангиотензиногена в плазме, приводящее к ремоделированию сосудов и, следовательно, к возрастанию артериальной жесткости [162].

В работе Su S.L. et al. (2014) обнаружена ассоциация полиморфизма Met235Thr гена AGT с риском развития хронической почечной недостаточности [195].

Немаловажное значение в роли кандидата АГ имеет ген рецептора ангиотензина II 1-го типа (AGTR1). Он расположен в 3-й хромосоме в локусе 3q21_3q25. Рецептор ангиотензина II 1-го типа располагается на сосудистом эндотелии и обуславливает все значимые эффекты ангиотензина II. Данный ген ассоциируется с ролью гена-кандидата, связанного с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Мутации гена AGTR1 могут сопровождаться нарушениями механизмов регуляции сосудистого тонуса, пролиферации клеточных структур сосудистой стенки, сужению просвета сосуда [139].

По данным литературы известно о 10-ти видах полиморфизмов гена AGTR1. Наиболее изучена мутация А1166С гена AGTR1, обусловленная заменой аденина (А) на цитозин (С) в кодоне 1166, отражается на функциональной способности рецептора ангиотензина II 1-го типа [205].

В работе Chandra S. (2014) по данным 250 наблюдений была обнаружена ассоциация С-аллели полиморфизма А1166С с АГ у мужчин [108].

Мулерова Т.А. и др. (2017) при проведении исследования выявили различия между этническими группами в частоте встречаемости генотипов А/А и А/С гена AGTR1, причем гомозиготный генотип по аллели А обнаруживался чаще генотипа А/С. Также обнаружено, что наличие гомозиготного генотипа С/С гена AGTR1 ассоциировано с повышенным риском возникновения АГ как среди представителей коренных народов, так и некоренных жителей [39].

В исследовании Макеевой О.А. с соавт. (2017) выявлена ассоциация полиморфизмов гена AGTR1 с гипертрофией ЛЖ [36].

В популяции египтян процент генотипов A/C и C/C был значительно выше у пациентов с гипертонической болезнью, чем в контрольной группе (р<0,001). Кроме того, С-аллель был аллелью риска для развития гипертонии, таким образом, субъекты исследования, несущие данную аллель, более чем в семь раз чаще подвергались риску возникновения АГ [190]. Данные египетских авторов согласовывались с результатами исследований, которые раннее были проведены, в Сербии [193], в азиатских популяциях [149, 167] и в Тунисе [158].

Напротив, не было выявлено никакой существенной ассоциации между полиморфизмом A1166C и гипертонией у немцев [184] и в латиноамериканской популяции [99]. Не выявлено корреляции АГ и сердечнососудистых заболеваний с А1166С полиморфизмом гена AGTR1 и у других авторов [141].

За последнее время значительно возрос интерес к изучению гена эндотелина. Наибольшее внимание заслуживает эндотелин-1 (EDN-1), который представлен крупным двуциклическим полипептидом. Экспрессию эндотелина регулирует отдельный ген, в котором имеются специальные участки связывания различных субстратов. Под воздействием эндотелина может возникнуть системная и лёгочная вазоконстрикция, в ряде случаев -бронхоконстрикция, а также эндотелин участвует в регуляции почечного кровотока [33, 96].

Повышенный уровень эндотелина может быть причиной различных сердечно-сосудистых заболеваний; также установлено, что эндотелин-1 способствует развитию гипертрофического ремоделирования миокарда левого желудочка и стенок сосудов [93].

Ген EDN1, который отвечает за синтез эндотелина-1, располагается на 6-й хромосоме в локусе p24-23. Мутация Lys198Asn гена эндотелина-1 связана с заменой лизина (Lys) на аспарагин (Asn) в 198 кодоне [94].

В исследовании Tanaka C. et al. (2004) было установлено, что полиморфизм Lys198Asn может быть ответственным за ассоциацию с артериальной гипертензией, а также взаимодействие между мутацией Lys198Asn гена EDN1 и другими факторами, такими как ожирение, может способствовать стимуляции механизмов повышения АД. Однако различий по уровню плазменного EDN1 у больных АГ с наличием мутации Lys198Asn гена EDN1 и без нее обнаружено не было [196].

Dzholdasbekova A.U. et al. (2010) показали, что частота аллели Lys198 выявлена у 70% больных АГ 2-3 степени, а аллели 198Asn - у 30% [118].

По данным Палагнюк А.А. (2016) достоверных различий в генотипах гена EDN1 у больных эссенциальной гипертензией разной степени тяжести и группой здоровых лиц обнаружено не было, однако, автором было выявлено, что и у первой и второй групп преобладал генотип Lys/Lys198 и аллель Lys гена EDN1, при этом наивысший уровень пептида определяется у носителей аллели Asn [51].

Важная роль гена NO-синтазы в развитии АГ доказана многими авторами. NO-синтаза - это фермент, который продуцирует оксид азота, обеспечивающий в организме реализацию важных физиологических функций, а нарушение его продукции может привести к развитию сердечно-сосудистых заболеваний [207]. При гипертензии дефицит оксида азота может быть связан с падением активности эндотелиальной NO-синтазы [15], расщеплением NO [129] и снижением воздействия оксида азота на гладкую мышцу [189].

Наиболее вероятным кандидатом на участие в развитии артериальной гипертензии среди генов, кодирующих NO-синтазу, является ген эндотелиальной синтазы оксида азота, который картирован на хромосоме 7q36 [180, 198].

На сегодняшний день описано 3 изоформы NO-синтаз [169]:

- нейрональная изоформа (nNOS, NOS1) - активность ее наиболее выражена в нейронах мозжечка и в астроглии - представлена в виде гомодимера с молекулярной массой 160 кДа;

- индуцибельная изоформа (iNOS, NOS2) - представлена в виде гомодимера с молекулярной массой 130 кДа;

- эндотелиальная изоформа (eNOS, NOS3) - представляет собой гомодимер с молекулярной массой 133 кДа. В последнее время уделяется особое внимание образованию данной изоформы в эндотелии.

В настоящее время описано 26 экзонов NOS3. В процессах образования оксида азота важное значение имеет полиморфизм Т786С (ге2070744) гена NOS3, опосредующий замещение в позиции 786 тимина цитозином, что ведет к уменьшению продукции эндотелиального N0 [81, 168].

Украинские авторы, проанализировав встречаемость разных генотипов полиморфизма С786Т гена NOS3 среди молодежи с разным уровнем риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, статистически значимых различий между частотой С/С- и Т/С-вариантов в популяции не выявили, но наличие данных генотипов ассоциировалось с нарушением сосудистого тонуса у больных артериальной гипертензией [72].

В исследовании, проведённом в Канаде, включавшего 750 мужчин среднего возраста без ИБС в анамнезе, соотношение разных вариантов генотипов (Т/Т, Т/С, С/С) мутации С786Т гена N033 распределялось соответственно 38,9; 46,1 и 15,0%; при этом АГ и существенно более высокие цифры систолического АД выявлялись у лиц с генотипом С/С, что позволило авторам рассматривать данный вариант генотипа в качестве фактора риска развития АГ [117].

При проведении исследования суданской популяции также было установлено, что полиморфизм С786Т гена NOS3 ассоциирован с эссенциальной гипертензией. Было выявлено, что в группе больных АГ частота генотипа С/С была выше, чем в группе контроля (6,6% против 6,1%, р = 0,02). Учитывая модель доминантного наследования, частота генотипов T/C и C/C у пациентов была значительно выше, чем у здоровых лиц (52,6% против 34,1% соответственно; р <0,01), с отношением шансов (95% ДИ) 2,14 (1,233,74). Кроме того, аллель С у пациентов встречалась чаще, чем в группе контроля (29,6% против 20%, р = 0,03, OR = 1,84 (1,15-2,93)) [128]. Данный факт был подтверждён в исследовании японских ученых [199].

В работе Сильвестровой Г.А. и др. (2008) была продемонстрирована взаимосвязь Т/Т варианта полиморфизма Т786С гена N033 с ремоделированием миокарда у больных АГ. Выявлено, что наличие генотипа-гомозиготы по аллели Т гена N033 является маркером ГЛЖ [66].

Шаханов В.А. и др. (2017) в исследовании, проведённом в Рязани с включением 71 пациента с гипертонической болезнью и сопутствующей бронхиальной астмой, выявили, что частота встречаемости ^аллели полиморфизма C786T гена NOS3 выше, чем частота встречаемости ^аллели (/2 = 4,24, p = 0,04) [86]. Позднее авторы установили, что ^аллель ассоциирована с более низким уровнем метаболитов оксида азота в крови больных гипертонической болезнью и бронхиальной астмой [85].

В работах других авторов не было выявлено достоверно значимой ассоциации между полиморфизмами NOS3, наличием артериальной гипертензии и ремоделированием миокарда [27, 28, 111].

По данным Седашкиной О.А. и др. (2015) была обнаружена взаимосвязь полиморфизмов гена AGT (Ш174Ые^ и ^235Шг), AGTR1 (А1166С), N033 (Т786С) с АГ, протеинурией, снижением скорости клубочковой фильтрации, нарушением структуры почки и сосудистой регуляции с микроциркуляцией, прогрессирующим течением заболеваний почек разного генеза и снижением их функции [65].

Таким образом, работ, посвященных изучению генов-кандидатов АГ (EDN1, NOS3, ЛОT, ЛОTR1), достаточное количество. Однако сведений по выявлению ассоциаций полиморфизмов данных генов с ранними признаками поражениями органов-мишеней при АГ в доступной литературе очень мало. Этот факт и предопределил направление нашего исследования.

1.3 Современные методы диагностики поражения почек при артериальной гипертензии

Своевременная диагностика и лечение гипертензивной нефропатии с использованием современных технологий, понимание сути данной проблемы и знание кардиоренальных взаимоотношений необходимо с целью профилактики развития почечной и сердечной недостаточности. Выявление ХБП на раннем этапе и проведение адекватного нефропротективного лечения, совместная работа врачей-нефрологов, терапевтов, врачей общей практики, кардиологов создаёт условия для длительного сохранения качества жизни, трудоспособности и социальной активности больных [87].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Осипова Елена Валентиновна, 2020 год

- С. 4-9.

84. Шаханова А.Т. Полиморфизмы генов при артериальной гипертензии: ренин-ангиотензин-альдостероновая система. Обзор литературы//А.Т. Шаханова, Н.Е. Аукенов, А.У. Нуртазина // Наука и Здравоохранение. - 2018. - №1. - С. 116-130.

85. Шаханов А.В. Влияние полиморфизма N083 786С/Т на уровень оксида азота у больных бронхиальной астмой и гипертонической болезнью / А.В. Шаханов, О.М. Урясьев // Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2018. - №3. - С. 56-60.

86. Шаханов А.В. Полиморфизм генов синтетаз оксида азота (NOS1 84G/A И NOS3 786C/T) у больных бронхиальной астмой и гипертонической болезнью / А.В. Шаханов, А.А. Никифоров, О.М. Урясьев // Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. - 2017. - №225(3). - С. 378-384.

87. Шилов Е.М. Нефрология / Е.М. Шилов // - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 688 с.

88. Шуленин С.Н. Эффективность использования лозартана и эналаприла у больных гипертонической болезнью I-II стадии в зависимости от варианта полиморфизма генов рецептора брадикинина 2 типа и ангиотензиногена / С.Н. Шуленин, А.Н. Кучмин, М.В. Зубакова // Артериальная гипертензия. - 2007. - №13(1). - С. 61-68.

89. Шулутко Б.И. Артериальная гипертензия / Б.И. Шулутко // - СПб.: Ренкор, 2000. - 315 с.

90. Шулутко Б.И. Артериальная гипертензия и почки / Б.И. Шулутко, С.В. Макаренко, С.Б. Мальцев // - СПб.: Ренкор, 1997. - 135 с.

91. Янкаускас С.С. Использование высокочастотной ультразвуковой доплеровской техники для исследования почечного кровотока при ишемии/реперфузии почки / С.С. Янкаускас, Е.Ю. Плотников, Д.Б. Зоров // Нефрология и диализ. - 2014. - №16(1). - С. 169-175.

92. Andriani G. The renal-resistive index from the last 3 months of pregnancy to 6 months old / G. Andriani, A. Persico, S. Tursini et al. // BJU Int. -2001. - №87(6). - P. 562-564.

93. Archer C.R. Endothelin-1 promotes hypertrophic remodelling of cardiac myocytes by activating sustained signalling and transcription downstream of endothelin type A receptors/ C.R. Archer, E.L. Robinson, F.M. Drawnel et al. // Cellular Signalling. - 2017. - №36. - P. 240- 254.

94. Asai Т. Endothelin-1 gene variant associates with blood pressure in obese Japanese subjects: the Ohasama Study / Т. Asai, T. Ohkubo, T. Katsuya et al. // Hypertension. - 2001. - №38(6). - P.1321-1324.

95. Astor B.C. Lower estimated glomerular filtration rate and higher albuminuria are associated with mortality and end-stage renal disease. A collaborative meta-analysis of kidney disease population cohorts / B.C. Astor, K. Matsushita, R.T. Gansevoort et al. // Kidney Int. - 2011. - Vol. 79. - №12. -P. 1331-1340.

96. Barton M. Endothelin and the Glomerulus in Chronic Kidney Disease / M. Barton, A. Sorokin // Seminars in Nephrology. - 2015. - №35(2). - P. 156-167.

97. Bauer J.H. The aging hypetensive kidney: pathophysiology and therapeutic options / J.H. Bauer, G.P. Reams, Z. Wu // Am J Med. - 1991. -№90(4B). - P. 21-27.

98. Baumbach G.L., Ghoneim S. Vascular remodeling in hypertension / G.L. Baumbach, S. Ghoneim // Scanning Microsc. - 1993 - №7. - P. 137-142.

99. Bautista L.E. Population-based casecontrol study of renin-angiotensin system genes polymorphisms and hypertension among Hispanics / L.E. Bautista, C.I. Vargas, M. Orostegui et al. // Hypertens Res. - 2008. - №31. - P. 401-408.

100. Bige N. Renal arterial resistive index is associated with severe histological changes and poor renal outcome during chronic kidney disease / N. Bige, P.P. Levy, P. Callard et al. // BMC Nephrol. - 2012. - №13. - P. 139-148.

101. Boddi M. Renal Ultrasound (and Doppler Sonography) in Hypertension: An Update/ M. Boddi // Adv Exp Med Biol. - 2017. - №956. - P. 191-208.

102. Bruno R.M. Predictive value of dynamic renal resistive index (drin) for renal outcome in type 2 diabetes and essential hypertension: a prospective study / R.M. Bruno, A. Salvati, M. Barzacchi et al. // Cardiovascular Diabetology. - 2015.

- №14. - P. 63.

103. Bude R.O. Age dependency of the renal resistive index in healthy children / R.O. Bude, M.A. DiPietro, J.F. Platt et al. // Radiology. - 1992. - 184(2).

- P. 469-473.

104. Buraczynska M. Renin-angiotensin system gene polymorphisms: assessment of the risk of coronary heart disease/M. Buraczynska, Z. Pijanowski, D. Spasiewicz et al. // Kardiol. Pol. - 2003. - №58. - P. 1-9.

105. Cabac-Popgorevici I. Renal resistive index: general and hemodynamic determinants in hypertensive patients / I. Cabac-Popgorevici, V. Revenco // Journal of Hypertension. - 2018. - №36. - P. 165.

106. Celermajer D.S. Endothelial function - does it metter? Does it reversible? / D.S. Celermajer // J. Am. Coll. Cardiol. - 1997. - №30. - P. 325-333.

107. Celermajer D.S. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adult at risk of atherosclerosis / D.S. Celermajer, K.E. Sorensen, V.M. Cooh // Lancet. - 1992. - №340. - P. 1111-1115.

108. Chandra S. Association of Angiotensin II Type 1 Receptor (A1166C) Gene Polymorphism and Its Increased Expression in Essential Hypertension: A Case-Control Study / S. Chandra, R. Narang, V. Sreenivas et al. // Plos one. - 2014.

- №7. - P. 1-9.

109. Chou T.C. Alterations of nitric oxide synthesis with aging and hypertension in rats / T.C. Chou, M.H. Yen, Y.A. Ding // Hypertension. - 1998. -№31(2). - P. 643-648.

110. Cockcroft D.W. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine / D.W. Cockcroft, M.H. Gault // Nephron. - 1976. - №16(1). - P.31-41.

111. Colomba D. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and cardiovascular damage in hypertensive subjects: an Italian case-control study / D. Colomba, G. Duro, S. Corrao et al. // Immunity & Ageing. - 2008. - №5(4). - P. 1-7.

112. De Leeuw P.W. Renal involvement in essential hypertension and treatment effects / P.W. De Leeuw, W.H. Birkenhager // Neth J Med. - 1995. -№47(4). - P. 199-204.

113. Derchi L.E. Mild renal dysfunction and renal vascular resistance in primary hypertension / L.E. Derchi, G. Leoncini, D. Parodi // Am J Hypertens.

- 2005. - №18. - P. 966-971.

114. Doi Y. Association of renal resistive index with target organ damage in essential hypertension / Y. Doi, Y. Iwashima, F. Yoshihara et al. // Am J Hypertens. - 2012. - №25(12). - P. 1292-1298.

115. Doi Y. Renal resistive index and cardiovascular and renal outcomes in essential hypertension / Y. Doi, Y. Iwashima, F. Yoshihara et al. // Hypertension. -2012. - №60(3). - P. 770-777.

116. Doi Y. Response to renal resistive index and cardiovascular and renal outcomes in essential hypertension / Y. Doi, Y. Iwashima, F. Yoshihara et al. // Hypertension. - 2013. - №61. - P.23.

117. Dzavik V. Effect of nitric oxide synthase inhibition on haemodynamics and outcome of patients with persistent cardiogenic shock complicating acute myocardial infarction: a phase II dose-ranging study / V. Dzavik, G. Cotter, H.R. Reynolds et al. // Eur. Heart. J. - 2007. - №28(9). - P. 1109-1116.

118. Dzholdasbekova A.U. Endothelin-1 Gene and Arterial Hypertension Risk in Kazakh People / A.U. Dzholdasbekova, A.E. Gaipov // Eur J Gen Med. -2010. - №7(2). - P.187-191.

119. Dzida G. M235T polymorphism of human angiotensinogen gene in essential hypertension in Polish population / G. Dzida, K. Buraczynska, J. Sobstyl // Pol. Arch. Med. Wewn. - 1999. - №102(6). - P. 1033-1037.

120. El Din Hemimi N. S. Prediction of the Risk for Essential Hypertension among Carriers of C825T Genetic Polymorphism of G Protein ß3 (GNB3) Gene / N. S. El Din Hemimi, A. A. Mansour, M. M. Abdelsalam // Biomark Insights. -2016. - №11. - P. 69-75.

121. El H. Doppler ultrasound of the renal arteries in hypertensive patients in Senegal: A cross-sectional study of 21 patients / H. El, M. Sarr, A. Sawadogo et al. // International Journal of Cardiology and Cardiovascular Research. - 2017. - №3(1). -P. 031-036.

122. ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of

Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH)//Russian Journal of Cardiology. - 2018. - 23(12). - P. 143-228.

123. Florczak E. Relationship between renal resistive index and early target organ damage in patients with never treated essential hypertension/E. Florczak, M. Januszewicz, A. Januszewicz et al. // Blood Pressure. - 2009. - №18(1-2). - P. 55-61.

124. Folkow B. Physiological aspects of primary hypertension / B. Folkow // Physiol. Rev. - 1982. - №62. - P. 347-504.

125. Gamil S. Association of NOS3 gene polymorphisms with essential hypertension in Sudanese patients: a case control study / S. Gamil, J. Erdmann, I.B. Abdalrahman et al. // BMC Medical Genetics. - 2017. - №18(1). - P. 128-136.

126. Giner V. Renin-angiotensin system genetic polymorphisms and essential hypertension in the Spanish population / V. Giner, D. Corella, F.J. Chaves et al. // Med. Clin. (Barc). - 2001. - №117(14). - P. 525-529.

127. Glavnik N. M235T polymorphism of the angiotensinogen gene and insertion/deletion polymorphism of the angiotensin-1 converting enzyme gene in essential arterial hypertension in Caucasians / N. Glavnik, D. Petrovic // Folia Biol. (Praha). - 2007. - №53(2). - P. 69-70.

128. Goodfriend T.I. Angiotensin receptors and their antagonists / T.I. Goodfriend, M.E. Elliot, K.J. Catt // New Engl. J. Med. - 1996. - №334. -P. 1649-1654.

129. Grunfeld S. Role of superoxide in the depressed nitric oxide production by the endothelium of genetically hypertensive rats / S. Grunfeld, C.A. Hamilton, S. Mesaros et.al. // Hypertension. - 1995. - №26(6). - P. 854-857.

130. Gupta A. Renal resistivity index is inversely proportional to estimated glomerular filtration rate in chronic kidney disease / A. Gupta, P. Saxena, U. Narain et al. // International Journal of Advances in Medicine. - 2018. - №5(4). -P. 950953.

131. Hashimoto J. Central pulse pressure and aortic stiffness determine renal hemodynamics: pathophysiological implication for microalbuminuria in hypertension / J. Hashimoto, S. Ito // Hypertension. - 2011. - 58(5). - P. 839-846.

132. Heine G.H. Renal Doppler resistance indices are associated with systemic atherosclerosis in kidney transplant recipients/ G.H. Heine, M.K. Gerhart, C. Ulrich et al. // Kidney Int. - 2005. - 68(2). - P. 878-885.

133. Higuchi Y. The relationship between renal resistive index and coronary risk factors and coronary heart disease/Y. Higuchi, S. Kagiyama, D. Maebuchi et al. //Journal of Hypertension. - 2018. - №36 - P. 34-35.

134. Hollenberg N.K. Pathways for angiotensin II generation in intact human tissue. Evidence from comparative pharmacological interruption of the renin system / N.K. Hollenberg, N.D.L. Fisher, D.A. Price // Hypertension. - 1998. - №32. - P. 387-392.

135. Huang P.H. Vascular endothelial function and circulating endothelial progenitor cells in patients with cardiac syndrome X / P.H. Huang, Y.H. Chen, Y.L. Chen et al. // Heart. - 2007. - №93. - P. 1064-1070.

136. Ikee R. Correlation between the resistive index by doppler ultrasound and kidney function and histology / R. Ikee, S. Kobayashi, N. Hemmi et al. // American journal of kidney diseases. - 2005. - №46(4). - P. 603-609.

137. Imig J.D. Renal blood flow autoregulation: what are the contributions for nitric oxide or superoxide to modulate the myogenic response? / J.D. Imig // American journal of physiology. Renal physiology. - 2016. - №310. - P. 10131015.

138. Jeunemaitre X.F. Genetic polymorphisms in the reninangiotensin system / X.F. Jeunemaitre // Therapie. - 1998. - №53. - P. 271-277.

139. Jeunemaitre X.F. Molecular basis of human hypertension: role of angiotensinogen / X.F. Jeunemaitre, F. Soubrier, Y.V. Kotelevtsev et al. // Cell. -1998. - №2. - P. 169-180.

140. Ji L.D. Are genetic polymorphisms in the renin-angiotensin-aldosterone system associated with essential hypertension? Evidence from genome-

wide association studies / L.D. Ji, J.Y. Li, B.B. Yao et al. // J. Hum. Hypertens. -2017. - №31(11). - P. 695-698.

141. Kanat O. Renin-angiotensin system polymorphisms and coronary artery surgery patients / O. Kanat, M. Misirlioglu, T. Ulus et al. // Asian Cardiovasc. Thorac. Ann. - 2005. - №13. - P. 153-156.

142. Karthikeyan M. Angiotensin Gene Polymorphisms (T174M and M235T) are Significantly Associated with the Hypertensive Patients of Tamil Nadu, South India / M. Karthikeyan, V. Shridevi, R. Rose et al. // Int J Hum Genet. - 2013.

- №13(4). - P.201-207.

143. Kawasaki T. Non-invasive assessment of the age related changes in stiffness of major branches of the human arteries / T. Kawasaki, S. Sasayama, S. Yagi et al. // Cardiovascular Res. - 1987. - № 21(9). - P. 678-687.

144. Kaya M. The Evaluation of Renal Hemodynamics with Doppler Ultrasonography/M. Kaya // Ataturk University. - 2012. - P. 1-30.

145. KDIGO 2012 // Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease - Kidney Int. - 2013. - №3(1).

146. Kim S.H. Duplex Doppler US in patients with medical ren al disease: resistive index vs serum creatinine level / S.H. Kim, W.H. Kim, B.I. Choi et al. // Clinical radiology. - 1992. - №45(2). - C. 85-87.

147. Kimura K. Morphometric analysis of renal arterioles in subtotally nephrectomized rats / K. Kimura, A. Tojo, Y. Hirata // Journal of Laboratory and Clinical Medicine. - 1993. - 122(3). - P. 273-283.

148. Kimura M. Association of a deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene with left-ventricular hypertrophy in Japanese women with essential hypertension; multicenter study of 1,919 subjects / Kimura M., Yokota M., Fujimura T. et al. // Cardiology. - 1997. - №88(4). - P. 309-314.

149. Kobashi G. A1166C variant of angiotensin II type 1 receptor gene is associated with severe hypertension in pregnancy independently of T235 variant of angiotensinogen gene / G. Kobashi, A. Hata, K. Ohta et al. // J Hum Genet. - 2004.

- №49. - P. 182-186.

151. Kolovou V. Angiotensinogen (AGT) M235T, AGT T174M and Angiotensin-1-Converting Enzyme (ACE) I/D Gene Polymorphisms in Essential Hypertension: Effects on Ramipril Efficacy/V. Kolovou, E. Lagou, C. Mihas et all// The Open Cardiovascular Medicine Journal. - 2015. - №9. - P. 118-126.

152. Korsgaard N. Histology of subcutaneous small arteries from patients with essential hypertension / N. Korsgaard, C. Aalkjaer // Hypertension. - 1993. -№22. - P. 523-526.

153. Levey A.S. Ckd-EPI. A New Equation to Estimate Glomerular Filtration Rate / A.S. Levey, L.A. Stevens, C.H. Schmid et al. // Ann Intern Med. -2009. - №150(9). - P. 604-612.

154. Li H. The relationship between angiotensinogen gene polymorphisms and essential hypertension in a Northern Han Chinese population // H. Li, Z. Du, L. Zhang et al. // Angiology. - 2014. - № 65(7). - C. 614-619.

155. Mancia G. Reappraisal of European guidelines on hypertension managements: a European Society of Hypertension Task Force document / G. Mancia, S. Laurent, E. Agabiti-Rosei et al. // Blood Press. - 2009. - №18(6). -P. 308-347.

156. Matsushita K. Association of estimated glomerular filtration rate albuminuria with all-cause cardiovascular mortality in general population cohorts: a collaborative meta-analysis/K. Matsushita, M. van der Velde, B.C. Astor et al. // Lancet. - 2013. - № 375. - P. 2073-2081.

157. Mehri S. Renin-angiotensin system polymorphisms in relation to hypertension status and obesity in a Tunisian population/ S. Mehri, S. Mahjoub, S. Hammami et al. // Mol Biol Rep. - 2012. - №39. - P. 4059-4065.

158. Menzilcioglu M. S. The comparison of resistivity index and strain index values in the ultrasonographic evaluation of chronic kidney disease /

M. S. Menzilcioglu, M. Duymus, S. Citil // La radiologia medica. - 2016. - №121(9). - P. 681-687.

159. Mikael L.R. Vascular Aging and Arterial Stiffness / L.R. Mikael, A.M. Gomes de Paiva, M.M. Gomes // Arq Bras Cardiol. - 2017. - №109(3). -P. 253-258.

160. Mileva-Popova R. Applanation tonometry for evaluation of the haemodynamic response to the active orthostatic test/R. Mileva-Popova, N. Stoynev, N. Belova // Artery Research. - 2017. - №19. - P. 72-82.

161. Miyoshi K. Usefulness of the renal resistive index to predict an increase in urinary albumin excretion in patients with essential hypertension / K. Miyoshi, T. Okura, A. Tanino et al. // J Hum Hypertens. - 2017. - 31(1). - P. 66-69.

162. Mohana V.U. Gender-related association of AGT gene variants (M235T and T174M) with essential hypertension-A casecontrol study / V.U. Mohana, N. Swapna, R.S. Surender et al. // Clin. Exp. Hypertens. - 2012. -№ 34(1). - C. 38-44.

163. Mulvany M.J. Vascular remodeling of resistance vessels: can we define this? / M.J. Mulvany // Cardiovasc. Res. - 1999. - №41. - P. 9-13.

164. Nanchikeeva M.L. Early stage of renal pathology in patients with essential arterial hypertension: diagnosis and monitorin / M.L. Nanchikeeva, L.V. Kozlovskaya, V.V. Fomin et al. // Vestnik of Novgorod State University. - 2011. -№62. - P. 69-73.

165. NCD Risk Factor Collaboration. Worldwide trends in blood pressure from 1975 to 2015: a pooled analysis of 1479 population-based measurement studies with 19.1 million participants. - Lancet, 2017. - №389(1). - P. 37-55.

166. Nicolo P. D. Renal Resistive Index: not only kidney / P. D. Nicolo, A. Granata // Clin Exp Nephrol. - 2017. - №21(3). - P. 359-366.

167. Niu W. Haplotype-based association of the renin-angiotensin-aldosterone system genes polymorphisms with essential hypertension among Han Chinese: the Fangshan study / W. Niu, Y. Qi, S. Hou et al. // J Hypertens. - 2009. -№27. - P. 1384-1391.

168. Oliveira-Paula G.H. Clinical and pharmacogenetic impact of endothelial nitric oxide synthase polymorphisms on cardiovascular diseases / G.H. Oliveira-Paula, R. Lacchini, J. E. Tanus-Santos // Nitric Oxide. - 2017. - №63.

- P. 39-51.

169. Oliveira-Paula G.H. Endothelial nitric oxide synthase: From biochemistry and gene structure to clinical implications of NOS3 polymorphisms / G.H. Oliveira-Paula, R. Lacchini, J. E. Tanus-Santos // Gene. - 2016. - №575(2). -P. 584-599.

170. Pearce J.D. Associations between renal duplex parameters and adverse cardiovascular events in the elderly: a prospective cohort study / J.D. Pearce, T.E. Craven, M.S. Edwards et al. // Am J Kidney Dis. - 2010. - №55(2). - P. 281290.

171. Perera C.A. Hypertennsive vascular disease: description and natural history/ C.A. Perera // J Chron Dis. - 1955. - №1. - P. 33-42.

172. Perich R.B. The Renin-Angiotensin System. Vol. 1. Biochemistry / R.B. Perich, Jackson B., Johnston C.I. et al. // Gower Medical Publ. - 1993. - №23.

- P. 161-167.

173. Petersen L.J. The pulsatility index and the resistive index in ren al arteries in patients with hypertension and chronic ren al failure / L.J. Petersen, J.R. Petersen, S.D. Ladefoged et al. // Nephrology, dialysis, transplantation. - 1995.

- 10(11). - P. 2060-2064.

174. Pontremoli R. Genetic polymorphism of the rennin-angiotensin system and organ damage in essential hypertension / R. Pontremoli, M. Ravera, F. Viazzi et al. // Kidney int. - 2000. - №57(2). - P. 561-569.

175. Pontremoli R. Increased renal resistive index in patients with essential hypertension: a marker of organ damage / R. Pontremoli, F. Viazzi, C. Martinoli et al. // Nephrol. Dial. Transplant. - 1999. - №14. - P. 360-365.

176. Prejbisz A. Renal resistive index in patients with true resistant hypertension: results from the RESIST-POL study / A. Prejbisz, E. Warchol-Celinska, E. Florczak et al. // Kardiol Pol. - 2016. - №74(2). - P. 142-150.

177. Ravera M. Left-ventricular hypertrophy and renal outcome in hypertensive patients in primary-care / M. Ravera, G. Noberasco, A. Signori et al. // Am J Hypertens. - 2013. - №26(5). - P. 700-707.

178. Reilly C.F. Rapid conversion of angiotensin I to angiotensin II by neutrophil and mast cell proteinases / C.F. Reilly, D.A. Tewksbury, N.M. Schechter et al. // Biol. Chem. - 1982. - №23. - P. 8619-8622.

179. Reneman R.S. Age-related changes in carotid artery wall properties in men/ R.S. Reneman, T. van Merode, P. Hick et al. // Ultrasound Med. Biol. - 1986. - №12(6). - P. 465-471.

180. Rossi G.P. The T-786C and Glu 298 Asp polymorphisms of the endothelial nitric oxide gene affect the forearm blood flow responses of Caucasian hypertensive patients/G.P. Rossi, S. Taddei, A. Virdis et al. // Jam Coll Cardio. -2003. - №141(6). - P. 938 - 945.

181. Rotimi C. Angiotensinogen gene in human hypertension. Lack of an association of the 235T allele among African Americans / C Rotimi, L Morrison, R Cooper et al. // Hypertension. - 1994. - №24. - P. 591-594.

182. Rotimi C. Polymorphisms of renin-angiotensin genes among Nigerians, Jamaicans and African Americans / C. Rotimi, A. Puras, R. Cooper et al. // Hypertension. - 1996. - №3. - P. 558-563.

183. Sauvain J. Duplex Doppler ultrasonography of intrarenal arteries. Normal and pathological aspects / J. Sauvain, D. Bourscheid, V. Pierrat // Ann Radiol. - 1991. - №34(4). - P. 237-247.

184. Schmidt S. A polymorphism in the gene for the angiotensin II type 1 receptor is not associated with hypertension/S. Schmidt, J. Beige, M. Walla-Friedel et al. // J Hypertens. - 1997. - №15. - P. 1385-1388.

185. Schmidt S. Association of M235T variant of the angiotensinogen gene with familial hypertension of early onset / S. Schmidt, A.M. Sharma, O. Zilch et al. // Nephrol. Dial. Transplant. - 1995. - №7. - P. 1145-1148.

186. Schnell D. Doppler-Based Renal Resistive Index: Clinical and Prognostic Significance / D. Schnell, M. Darmon // Arterial Disorders. - 2015. -P. 385-396.

187. Sethi A.A. Angiotensinogen polymorphisms and elevated blood pressure in the general population: the Copenhagen City Heart Study / A.A. Sethi, B.G. Nordestgaard, B. Agerholm-Larsen et al. // Hypertension. - 2001. - №3. - P. 875-881.

188. Sethupathy P. Human microRNA-155 on chromosome 21 differentially interacts with its polymorphic target in the AGTR1 3' untranslated region: a mechanism for functional single-nucleotide polymorphisms related to phenotypes / P. Sethupathy, C. Borel, M. Gagnebin et al. // Am J Hum Genet. - 2007. - 81(2). -P. 405-413.

189. Sever P. S. Management of hypertension: is it the pressure or the drug? Blood pressure reduction is not the only determinant of outcome / P. S. Sever, N.R. Poulter//Circulation. - 2006. - Vol. 113. - P. 2754-2774.

190. Shamaa M.M. Angiotensin II type 1 receptor (A1166C) gene polymorphism and essential hypertension in Egypt / M.M. Shamaa // J Integr Cardiol. - 2015. - №1(3). - P. 65-68.

191. Soloviev A.I. Evidence for the involvement of protein kinase C in depression of endothelium - dependent vascular responses in spontaneously hypertensive rats / A.I. Soloviev, A.V. Parshikov, A.V. Stefanov et al. // Vasc. Res. - 1998. - №35(5). - P. 325-331.

192. Sonn-Eveld P. HOVON-65/GMMG-HD4 randomized phase III trial comparing bortezomib, doxorubicin, dexamethasone (PAD) vs VAD followed by high-dose melphalan (HDM) and maintenance with bortezomib or thalidomide in patients with newly diagnosed multiple myeloma (MM) / P. Sonn-Eveld, I. SchmidtWolf, B. van der Holt et al. // Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). - 2010. -№116(21). - P. 40.

193. Stankovic A. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism and essential hypertension in Serbian population/ A. Stankovic, M. Zivkovic, S. Glisic et al. // Clin Chim Acta. - 2003. - №327. - P. 181-185.

194. Sugiura T. Resistive index predicts renal prognosis in chronic kidney disease / T. Sugiura, A. Wada // Nephrol Dial Transplant. - 2009. - №24(9). -P. 2780-2785.

195. Su S.L. Gene-gene interactions in renin-angiotensin-aldosterone system contributes to end stage renal disease susceptibility in a Han Chinese population / S.L. Su, H.Y. Yang, C.C. Wu et al. // Scientific World Journal. - 2014. - P. 1-9.

196. Tanaka C. Evaluation of the Lys198Asn and -134delA Genetic Polymorphisms of the Endothelin-1 Gene / C. Tanaka, K. Kamide, S. Takiuchi // Hypertension Research. - 2004. - №27(5). - P. 367-371.

197. Terry J. Intrarenal Doppler: characteristics of aging kidneys / J. Terry, J. Rysavy, M. Frick // J Ultrasound Med. - 1992. - №11(12). - P. 647-651.

198. Thomas B.N. Extensive ethnogenomic diversity of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) polymorphisms / B.N. Thomas, T.J. Thakur, L. Yi et al. // Gene Regul Syst Biol. - 2013. - №7. - P. 1-10.

199. Tsujita Y. Association analyses between genetic polymorphisms of endothelial nitric oxide synthase gene and hypertension in Japanese: The Suita Study / Y. Tsujita, S. Baba, R. Yamauchi et al. // J. Hypertens. - 2001. - №19(11). -P. 1941-1948.

200. Tublin M.E. The resistive index in renal Doppler sonography: where do we stand? / M.E. Tublin, R.O. Bude, J.F. Platt // Am J Roentgenol. - 2003. - 180(4). - P. 885-892.

201. Turkmen M. Renal histomorphometry and resistance index in children with renal disease / M. Turkmen, S. Kavukcu, S. Sarioglu et al. // Journal of Clinical Ultrasound. - 2000. - №28(2). - P. 73-77.

202. Tylicki L.I. Hypertensive nephropathy: pathogenesis, diagnosis and treatment / L.I. Tylicki, B. Rutkowski //Pol Merkur Lekarski. - 2003. - № 80(14). -P. 168-173.

203. Vasudevan D. Nitric oxide, the new architect of epigenetic landscapes / D. Vasudevan, R.C. Bovee, D.D. Thomas et al.//Nitric Oxide. - 2016. - № 59. -P. 54-62.

204. Viazzi F. Ultrasound Doppler renal resistive index: a useful tool for the management of the hypertensive patient / F. Viazzi, G. Leoncini, L.E. Derchi et al. // J Hypertens. - 2014. - 32(1). - P. 149-153.

205. Weir M.R. Opportunities for cardiovascular risk reduction with angiotensin II receptor blockers / M.R. Weir // Current Hypertension Reports. -2002. - №4. - P. 333-335.

206. Westheim A. Renal haemodynamic and sympathetic responses to head-up tilt in essential hypertension / A. Westheim, I. Os, S.E. Kjeldsen et al. // Scand. J. Clin. Lab. Invest. - 1990. - 50(8). - P. 815-822.

207. Zhang X. Pharmacogenetic association of NOS3 variants with cardiovascular disease in patients with hypertension: the GenHAT study / X. Zhang, A.I. Lynch, B.R. Davis et al. // PLoS One. - 2012. - №3. - P. 1-7.

Лабораторный маркер Расшифровка Референсные значения

СКФ скорость клубочковой фильтрации >90 мл/мин/1,73м2

Креатинин креатинин сыворотки крови М - 64 - 111 мкмоль/л Ж - 50 - 98 мкмоль/л

Альбумин-креатининовое отношение альбумина к <30 мг/г

соотношение креатинину в разовой порции мочи

Приложение 2 - Формулы, предназначенные для использования у лиц обоего пола и с различным уровнем креатинина в сыворотке крови

Пол Уровень креатинина в сыворотке крови Формула для расчета СКФ

женский <0,7 мг/дл (<62 мкмоль/л) 144 х (СКр/0,7)-0'329 х 0,993Возраст

женский >0,7 мг/дл (>62 мкмоль/л) 144 х (СКр/0,7)-1'209 х 0,993Возраст

мужской <0,9 мг/дл (<80 мкмоль/л) 144 х (СКр/0,0)-0'411 х 0,993Возраст

мужской >0,9 мг/дл (>80 мкмоль/л) 144 х (СКр/0,7)-1'209х 0,993Возраст

Сокращения в табличных данных: СКФ - скорость клубочковой фильтрации

Категория СКФ СКФ (мл/мин/1,73м2) Определение

С1 >90 Нормальная или повышенная

С2 60-89 Незначительно сниженная*

С3а 45-59 Умеренно сниженная

С3Ь 30-44 Существенно сниженная

С4 15-29 Резко сниженная

С5 <15 Терминальная почечная недостаточность

Примечание: * относительно уровня, характерного для взрослых молодого возраста; СКФ - скорость клубочковой фильтрации

Приложение 4 - Категории альбуминурии

Категория Экскреция альбумина (мг/сут) Отношение Ал/Кр (примерный эквивалент) Определение

мг/ммоль мг/г

А1 <30 <3 <30 Нормальная или незначительно повышенная

А2 30-300 3-30 30-300 Умеренно повышенная*

А3 >300 >30 >300 Значительно повышенная

Примечание: * относительно уровня, характерного для взрослых молодого возраста; отношение Ал/Кр - альбумин-креатининовое соотношение