Хроническая сердечная недостаточность и сопутствующая патология: стратификация траекторий риска кардиоваскулярных осложнений (клинико-генетическое исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Хазова Елена Владимировна

• Хазова Елена Владимировна
• доктор наук
• 2025

Оглавление диссертации доктор наук Хазова Елена Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Хроническая сердечная недостаточность и сопутствующая патология -современное состояние проблемы, прогностические аспекты

1.2 Генетические детерминанты хронической сердечной недостаточности

1.2.1 Значение определения полиморфизма rs1800795 гена IL-6 у пациентов с ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью

1.2.2 Значение определения полиморфизма rs1800629 гена TNF у пациентов с ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью

1.2.3 Значение определения полиморфизма rs1143634 гена IL-1ß у пациентов с ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью

1.2.4 Значение определения полиморфизма rs10927875 гена ZBTB17 у пациентов с ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью

1.2.5 Значение определения полиморфизма rs247616 гена CETP у пациентов с ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью

1.3 Роль системного воспаления в прогнозировании исходов хронической

сердечной недостаточности

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Объект исследования

2.2 Характеристика группы исследования

2.3 Дизайн исследования

2.4 Методы исследования

2.4.1 Клиническое обследование

2.4.2 Лабораторное исследование

2.4.3 Инструментальные исследования

2.4.3.1 Электрокардиографическое исследование

2.4.3.2 Эхокардиография

2.4.3.3 Исследование функции внешнего дыхания

2.4.4 Исследование полиморфных маркеров генов-кандидатов

2.5 Методы статистической обработки

ГЛАВА 3 КЛИНИЧЕСКИЙ ПОРТРЕТ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ И КОМОРБИДНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ

3.1 Клинический портрет пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии в сочетании с ХБП

3.2 Клинический портрет пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемический этиологии в сочетании с ХОБЛ

3.3 Клинический портрет пациентов с хронической сердечной недостаточностью

ишемический этиологии в сочетании с СД

ГЛАВА 4 ИССЛЕДОВАНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ПОЛИМОРФИЗМОВ У

ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

4.1 Исследование полиморфизма rs1800795 гена IL-6 у пациентов с хронической сердечной недостаточностью

4.1.1 Исследование полиморфизма rs 1800795 гена IL-6 у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в сочетании с ХБП

4.1.2 Исследование полиморфизма rs 1800795 гена IL-6 у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в сочетании с ХОБЛ

4.1.3 Исследование полиморфизма rs1800795 гена IL-6 у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в сочетании с СД

4.2 Исследование полиморфизма rs 1800629 гена TNF у пациентов с хронической сердечной недостаточностью

4.2.1 Исследование полиморфизма rs1800629 гена TNF у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в сочетании с ХБП

4.2.2 Исследование полиморфизма rs1800629 гена TNF у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в сочетании с ХОБЛ

4.2.3 Исследование полиморфизма rs1800629 гена TNF у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в сочетании с СД

4.3 Исследование полиморфизма rs1143634 гена IL-1ß у пациентов с хронической сердечной недостаточностью

4.3.1 Исследование полиморфизма rs1143634 гена IL-1ß у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в сочетании с ХБП

4.3.2 Исследование полиморфизма rs1143634 гена IL-1ß у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в сочетании с ХОБЛ

4.3.3 Исследование полиморфизма rs1143634 гена IL-1ß у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в сочетании с СД

4.4 Исследование полиморфизма rs10927875 гена ZBTB17 у пациентов с хронической сердечной недостаточностью

4.4.1 Исследование полиморфизма rs10927875 гена ZBTB17 у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в сочетании с ХБП

4.4.2 Исследование полиморфизма rs10927875 гена ZBTB17 у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в сочетании с ХОБЛ

4.4.3 Исследование полиморфизма rs10927875 гена ZBTB17 у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в сочетании с СД

4.5 Исследование полиморфизма rs247616 гена CETP у пациентов с хронической сердечной недостаточностью

4.5.1 Исследование полиморфизма rs247616 гена CETP у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в сочетании с ХБП

4.5.2 Исследование полиморфизма rs247616 гена CETP у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в сочетании с ХОБЛ

4.5.3 Исследование полиморфизма rs247616 гена CETP у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в сочетании с СД

ГЛАВА 5 ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ МИОКАРДА У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ С

СОПУТСТВУЮЩЕЙ ПАТОЛОГИЕЙ

5.1 Особенности ремоделирования миокарда у пациентов с ХСН в сочетании с

ХБП

5.1.1 Генетические аспекты ремоделирования миокарда левого желудочка у пациентов с ХСН при наличии ХБП

5.2 Особенности ремоделирования миокарда у пациентов с ХСН в сочетании с ХОБЛ

5.2.1 Генетические аспекты ремоделирования миокарда левого желудочка у пациентов с ХСН при наличии ХОБЛ

5.3 Особенности ремоделирования миокарда у пациентов с ХСН в сочетании с СД

5.3.1 Генетические аспекты ремоделирования миокарда левого желудочка у

пациентов с ХСН при наличии СД

ГЛАВА 6 ОЦЕНКА ОТНОСИТЕЛЬНОГО РИСКА кардиоваскулярных событий У ПАЦИЕНТОВ с ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

6.1 Исследование относительного риска у пациентов с ХСН при наличии ХБП

6.2 Исследование относительного риска у пациентов с ХСН в сочетании с ХОБЛ

6.3 Исследование относительного риска у пациентов с ХСН в сочетании с СД

ГЛАВА 7 ОТДАЛЁННЫЕ ИСХОДЫ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

7.1 Анализ достижения конечных точек у пациентов с ХСН в течение 5 лет

7.2 Пятилетний прогноз пациентов с хронической сердечной недостаточностью

7.2.1 Пятилетний прогноз пациентов с хронической сердечной недостаточностью в сочетании с ХБП

7.2.2 Пятилетний прогноз пациентов с хронической сердечной недостаточностью в сочетании с ХОБЛ

7.2.3 Пятилетний прогноз пациентов с хронической сердечной недостаточностью в сочетании с СД

7.3 Анализ достижения конечных точек во взаимосвязи с полиморфизмом генов IL-6 rs1800795, TNF rs1800629, IL-1ß rs1143634, ZBTB17 rs10927875, CETP rs247616

7.3.1 Достижение конечных точек пациентами с ХСН в течение 5 лет с учётом полиморфизма rs 1800795 гена IL-6

7.3.2 Достижение конечных точек пациентами с ХСН в течение 5 лет с учётом полиморфизма rs1800629 гена TNF

7.3.3 Достижение конечных точек пациентами с ХСН в течение 5 лет с учётом полиморфизма rs1143634 гена IL-1ß

7.3.4 Достижение конечных точек пациентами с ХСН в течение 5 лет с учётом полиморфизма rs10927875 гена ZBTB17

7.3.5 Достижение конечных точек пациентами с ХСН в течение 5 лет с учётом полиморфизма rs247616 гена CETP

7.4 Анализ достижения конечных точек пациентами с ХСН в течение 5 лет во взаимосвязи с уровнем высокочувствительного СРБ

7.4.1 Анализ достижения конечных точек пациентами с ХСН в коморбидности с ХБП в течение 5 лет во взаимосвязи с уровнем вчСРБ

7.4.2 Анализ достижения конечных точек пациентами с ХСН в коморбидности с ХОБЛ в течение 5 лет во взаимосвязи с уровнем вчСРБ

7.4.3 Анализ достижения конечных точек пациентами с ХСН в коморбидности с СД в течение 5 лет во взаимосвязи с уровнем вчСРБ

7.5 Анализ достижения конечных точек пациентами с ХСН в течение 5 лет во

взаимосвязи с величиной ФВ ЛЖ

7.5.1 Анализ исходов пациентов с СНсФВ при наличии коморбидного состоянии я с учётом полиморфизма генов IL-6 rs1800795, TNF rs1800629, IL-

1ß rs1143634, ZBTB17 rs10927875, CETP rs247616

ГЛАВА 8 КЛАСТЕРНЫЙ АНАЛИЗ КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

8.1 Фенокластеры хронической сердечной недостаточности

8.2 Определение вероятности сердечно-сосудистого события у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в течение 5 лет в зависимости от

фенокластера

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ:

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Приложение А (справочное) Структура исходов пациентов с СНсФВ с учётом

коморбидного состояния

Приложение Б (справочное) Структура исходов пациентов с СНунФВ с учётом

коморбидного состояния

Приложение В (справочное) Структура исходов пациентов с СНнФВ с учётом коморбидного состояния

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Хроническая сердечная недостаточность и сопутствующая патология: стратификация траекторий риска кардиоваскулярных осложнений (клинико-генетическое исследование)»

Актуальность темы исследования

Сопутствующие заболевания часто встречаются у пациентов с сердечной недостаточностью и значительно влияют на клинические проявления, качество и продолжительность жизни. Отмечается возрастающий интерес к изучению коморбидности при хронических неинфекционных патологиях, в т.ч. хронической сердечной недостаточности (ХСН), распространённость которой по эпидемиологическим данным варьирует в различных популяциях, существенно завися от исследуемых выборок [79]. К причинам коморбидности наряду с общими факторами внешней среды (экологические, социальные и т.д.) особого внимания заслуживают генетические детерминанты, общие для ряда заболеваний. При ХСН часто встречаются сахарный диабет (СД), артериальная гипертензия (АГ), хроническая болезнь почек (ХБП), хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ), фибрилляция предсердий (ФП) [51, 98, 117, 148, 161, 178, 182, 271]. Сочетания заболеваний и синдромов, имеющих сходный патогенез, генеалогическую конкордантность и встречающихся чаще, чем ожидаемое при случайном распределении, формируют особую группу [152].

Каскад последовательных изменений метаболизма при ХСН представлен дисбалансом нейроэндокринных систем, эндотелиальной дисфункцией, метаболическими нарушениями и системным воспалением. Основу понимания относительного риска кардиоваскулярных событий составляют исследования, сформировавшие концепцию иммунновоспалительного процесса при атеросклерозе, согласно которой прогрессирование изменений, связанных с отложением липидов в эндотелии артерий, и последующий тромбоз ассоциированы с иммунновоспалительными изменениями, протекающими в атеросклеротической бляшке и окружающих её тканях [102]. Проведённые исследования установили повышение в крови пациентов с ХСН С-реактивного белка (СРБ), синтез и секреция которого происходит в печени при регуляции

интерлейкином (ИЛ)-6, в меньшей ИЛ-1 и фактором некроза опухоли-а (ФНО-а) [101, 279]. На фоне хронического воспаления гиперпродукция провоспалительных цитокинов усугубляет дисфункцию эндотелия и окислительный стресс, приводя к прогрессированию атеросклероза [8, 102]. Таким образом, в патогенезе ХСН у пациента с ишемической болезнью сердца (ИБС) присутствует воспалительный компонент, патогенетически объединяющий атеросклеротическое сердечнососудистое заболевание (АССЗ) и ХСН. Кроме того, Greene S.J. и коллеги утверждают, что при выраженной ХСН стабильного течения в отсутствии признаков прогрессирования в структуре и функции миокарда, несмотря на оптимальную терапию, может сохраняться остаточный риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, включая внезапную сердечную смерть [217].

Одним из ключевых аспектов, связанных с неблагоприятным прогнозом пациентов с ХСН, признаётся меняющаяся глобальная демография, сопровождающаяся увеличением возраста пациента, что представляет значимую проблему здравоохранения. N.R. Jones и соавт. (2019) сообщают, что показатели выживаемости в течение 5 лет среди лиц в возрасте < 65 лет составили 78,8% (75,5-82,0), старше 75 лет - 49,5% (46,3-52,7) [327]. Ассоциация пола со смертностью пациентов с ХСН продолжает обсуждаться: работы некоторых учёных демонстрируют лучший прогноз у пациенток [13, 73]. В то же время в исследовании R. Lopez-Vilella и коллег (2021) скорректированный многомерный анализ не показал связи между полом и смертностью (hazard ratio (HR)=0,97; 95%ДИ: 0,73-1,30, p=0,86), однако риск повторной госпитализации был выше у женщин (HR=1,37; 95%ДИ: 1,04-1,82, р=0,02) [336].

Большинство исследователей сходятся во мнении, что сердечная недостаточность независимо от величины фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) представляет гетерогенный синдром, сформировавшийся в результате совокупности факторов риска, кроме того, важная роль отводится некардиальным сопутствующим заболеваниям, приводящим к ремоделированию и дисфункции миокарда [108,111, 277]. Различия в исходах у пациентов с сердечной недостаточностью вызывают большой интерес в контексте величины

ФВ ЛЖ, формирующей гемодинамический фенотип, а также сопутствующих заболеваний.

Внимание исследователей фокусируется на изучении роли наследственности в сочетании с генотипической адаптацией в возникновении мультифакториальных заболеваний, к которым относятся атеросклероз, ИБС, синдром сердечной недостаточности, а также их течении, симптоматики и исхода. Согласно современным представлениям, реальный облик заболевания формируется вследствие глубоких функциональных и структурных изменений организма, развивающихся за счёт наслоения и тесного переплетения исходных генетических и приобретённых черт между собой. Таким образом, природно-видовое явление неслучайного сочетания двух и более патологических состояний (нозологий или синдромов) у индивидуума имеет эволюционно-генетическую основу [275]. В генетических исследованиях человека наряду с несомненными достижениями в генотипировании всё шире обсуждаются проблемы фенотипирования в условиях многообразия симптомов/признаков и отсутствия единого подхода к их систематизации [79]. Одна из актуальных проблем заключается в том, что генотипирование осуществляется преимущественно у пациентов, страдающих одной конкретной патологией, в то время как в реальной клинической практике широко распространена полипатия (многообразие заболеваний).

Таким образом, клинико-генетическое тестирование пациентов, доступное в настоящее время, остаётся предметом научных дискуссий, создавая предпосылки для дальнейшего изучения. Учитывая мультифакториальность сердечной недостаточности, неоднозначность ассоциаций с АССЗ в различных популяциях и этнических группах целесообразным представляется комплексный анализ функционально значимых полиморфизмов с учётом клинических показателей, модифицируемых факторов риска у пациентов с ХСН. Фундаментальные исследования по выявлению особенностей коморбидного профиля и экспрессии отдельных генов, контролирующих звенья патогенеза ХСН с дальнейшей разработкой алгоритма диагностики сопутствующих состояний на основе

полученных знаний, персонифицированным подходом позволят в дальнейшем значительно улучшить прогноз пациентов с ХСН и будут способствовать профилактике развития коморбидных состояний у пациентов с факторами риска. Вектор настоящего исследования направлен на определение значимых черт -характеристик пациента с ХСН, в т.ч. при наличии коморбидных состояний, в интеграции с различными формами существования генов, имеющих значение в стратификации кардиоваскулярного риска в 5-летнем периоде наблюдения.

Степень разработанности темы исследования

Исследование молекулярно-генетических причин развития коморбидности является важным и актуальным направлением современной медицины. Установление генетических особенностей пациентов с ХСН и их связи с клиническими показателями (с выделением диагностически значимых критериев) может быть использовано для группирования пациентов, учитывающего гетерогенность признаков, способствуя стратификации групп риска наступления сердечно-сосудистых осложнений и поиску эффективной тактики ведения пациентов. Проведённый анализ литературы по изучению однонуклеотидных полиморфизмов (rs 1800795 гена IL-6, rs1800629 гена TNF, rs1143634 гена IL-1ß, rs247616 гена CETP, rs10927875 гена ZBTB17) свидетельствует об их потенциальном вкладе в патогенез атеросклероза, гипертрофии и структурно-геометрического ремоделирования миокарда, стимуляции апоптоза кардиомиоцитов и кардиального фиброза, в развитие и прогрессирование сердечной недостаточности. В то же время молекулярные причины фенотипических связей полностью неизвестны, несмотря на высокую активность исследований по идентификации общей генетической компоненты многофакторных заболеваний.

Одной их актуальных концепций патогенеза ХСН признаётся парадигма о системном воспалении, как об одном из важных независимых факторов высокого кардиоваскулярного риска, а также патогенетическом звене, объединяющем ХСН

и хронические неинфекционные заболевания, такие как ХБП, ХОБЛ, СД, вероятность присоединения к ХСН которых прогрессивно возрастает с увеличением продолжительности жизни [98, 108]. Высокая коморбидность при ХСН с ХБП у 25 - 60% пациентов [148], с СД - у 24 - 36% [161], с ХОБЛ - у 2530% [178] предполагает определённые сложности в диагностике, выборе первоочередной стратегии тактики ведения коморбидных пациентов, а также профилактики осложнений сочетанных заболеваний [61].

На выживаемость пациентов с ХСН оказывает влияние множество факторов, наиболее строгими из которых признают мужской пол, возраст, низкую ФВ ЛЖ, высокий функциональный класс (ФК) ХСН, низкую толерантность к физической нагрузке, дефицит массы тела, низкое артериальное давление (АД), наличие СД, почечной дисфункции, низкий уровень натрия и высокий уровень N-концевого мозгового натрийуретического пептида в плазме крови [305]. M. Shabani и соавт. (2022) у пациентов с ХСН в многоэтническом исследовании атеросклероза - MESA (n=375) в при некумулятивном анализе установили следующие предикторы кардиоваскулярной смертности: возраст (HR=1,06; 95% доверительный интервал (95%ДИ): 1,03-1,09), СД (HR=1,7; 95%ДИ: 1,1-2,7), длительность QRS на электрокардиограмме (HR=1,3; 95%ДИ: 1,1-1,6), уровень общего холестерина (ОХ), (HR=1,4; 95%ДИ: 1,1-1,7), уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛВП), (HR=0,8; 95%ДИ: 0,6-0,9), масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ), (HR=1,2; 95%ДИ: 1,1-1,5), уровень N-концевого мозгового натрийуретического пептида в плазме (HR=1,3; 95%ДИ: 1,11,5) и приём статинов (HR=0,6; 95%ДИ: 0,4-1,0) [100, 287].

Дискуссионным остаётся вопрос прогноза пациентов с различной сократительной способностью миокарда левого желудочка. G. Vergaro и соавт. (2019) определили, что в течение 5 лет смертность от всех причин при ХСН составила 34%, однако обращает на себя внимание её вариабельность в зависимости от гемодинамического фенотипа: 17% при ХСН с сохранённой ФВ ЛЖ (СНсФВ), 20% - с умеренно сниженной ФВ ЛЖ (СНунФВ) и 31% - с ФВ ЛЖ <40% (СНнФВ). Авторы акцентируют внимание на структуре смертности у

пациентов с СНсФВ: 38% - кардиоваскулярные заболевания, 62% - по причине других заболеваний (онкологические - 17%, респираторные - 7%, сепсис - 4%, патология почек - 6%) [269]. Напротив, M. Shabani и соавт. (2022) сообщают об отсутствии различий в выживаемости пациентов с СНнФВ и СНсФВ [100, 287].

Высокая гетерогенность пациентов с ХСН предполагает фенотип-ориентированный подход. Исследований, посвящённых выделению фенотипов ХСН, немного, при этом авторы используют различные подходы к их выделению. S.J. Shah и соавт. (2015) в проспективном исследовании 397 пациентов с СНсФВ на основании проведения иерархического кластерного анализа 67 непрерывных переменных выделили три феногруппы, которые существенно различались по лабораторным и эхокардиографическим показателям, а также по клиническим исходам [277]. Е.А. Полуниной и др. (2019) проведена кластеризация 345 пациентов с ХСН и различной ФВ ЛЖ на основании 49 признаков клинико -лабораторных, инструментальных данных, прогноза [76]. В ретроспективном когортном исследовании медицинских карт, проведённом A. Brann и соавт. (2020), тестировалась гипотеза, изменяется ли риск клинических событий у 448 пациентов с СНунФВ в течение 3 лет наблюдения в зависимости изменения у них ФВ ЛЖ в течение года [150].

Таким образом, на данном этапе происходит генерация огромных объёмов данных в области генетики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в т.ч. ХСН, которые ещё не используются в полной мере из-за проблем с анализом и интерпретацией. Актуальной остаётся задача перехода от ассоциаций генетических полиморфизмов и заболеваний к причинно-следственной связи, чтобы сделать соответствующие выводы об интегральном клинико-генетическом риске течения и прогнозе данной группы пациентов [104]. Предполагается, что комплексная генетическая оценка в интеграции с клиническими характеристиками будет направлена на стратификацию кардиоваскулярного риска у пациентов с ХСН, в т.ч. при наличии коморбидности, демонстрируя существенные градиенты в 5-летнем периоде наблюдения [104].

Цель исследования

Разработать стратегию эндотипирования пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии и сопутствующей патологией по клинико-генетическим характеристикам для стратификации сердечно-сосудистого риска.

Задачи исследования

1. Оценить ассоциацию полиморфизмов генов IL-6 rs1800795, TNF rs1800629, IL-1ß rs1143634, ZBTB17 rs10927875, CETP rs247616 с ХСН, в т. ч. при сочетании с ХБП, ХОБЛ, СД.

2. Определить генетически детерминированные особенности клинического портрета пациента с ХСН, в т. ч. при сочетании с ХБП, ХОБЛ, СД.

3. Изучить особенности структурно-геометрического ремоделирования миокарда пациентов с ХСН, в т. ч. при сочетании с ХБП, ХОБЛ, СД в ассоциации с генотипами: ZBTB17 rs10927875, TNF rs1800629, IL-6 rs1800795, CETP rs247616, IL-1ß rs1143634.

4. Исследовать уровень высокочувствительного С-реактивного белка у пациентов с ХСН, в т. ч. при сочетании с ХБП, ХОБЛ, СД и оценить его ассоциацию с носительством генотипов изучаемых генов (IL-6 rs1800795, TNF rs 1800629, IL-1ß rs 1143634, ZBTB17 rs 10927875, CETP rs247616).

5. Изучить отдалённый прогноз сердечно-сосудистых событий пациентов с ХСН, в т.ч. при сочетании с ХБП, ХОБЛ и СД с учётом генотипов изучаемых генов.

6. Определить пороговое значение высокочувствительного С-реактивного белка для прогнозирования сердечно-сосудистых событий в течение 5 лет при ХСН, в т.ч. при её сочетании с ХБП, ХОБЛ, СД.

7. Провести эндотипирование пациентов с ХСН на основе интеграции клинических и генетических компонентов для идентификации групп, различных по прогнозу.

Научная новизна

Получены новые данные о распределении аллелей и генотипов полиморфизмов провоспалительных генов (rs 1800795 гена IL-6, rs 1800629 гена TNF, rs1143634 гена IL-1ß), гена белка-переносчика эфира холестерина (rs247616 гена CETP), гена-кандидата развития ремоделирования сердца (rs10927875 гена ZBTB17) пациентов с ХСН с учётом пола и коморбидности. Выявлена высокая частота генотипа ТТ и аллеля Т гена CETP, аллеля С гена IL-6 у мужчин с ХСН в сравнении с группой генетического контроля. При ХСН с ХБП установлена большая частота генотипа СТ vs. CC гена CETP; при ХСН с ХОБЛ - аллеля Т vs. C гена CETP; при ХСН с СД - аллеля А vs. G гена TNF, аллеля Т vs. C гена CETP.

Впервые показано, что риск ХСН выше при носительстве аллеля Т vs. C гена CETP - в 1,5 раза; у мужчин аллеля С vs. G гена IL-6 - в 1,6 раза. Риск ХСН с ХБП выше при генотипе СТ vs. CC гена CETP в 1,8 раза; ХСН с ХОБЛ у носителей аллеля Т vs. C гена CETP - в 1,7 раза; ХСН с СД - аллеля А vs. G гена TNF в 1,97 раза; аллеля Т vs. C гена CETP - в 1,7 раза.

Установлена генетическая детерминированность определённого фенотипа ХСН - меньший уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛВП) при генотипе СС гена CETP (vs. СТ, р=0,035 и vs. СТ+ТТ, р=0,012); относительного высокого воспалительного риска кардиоваскулярных событий -аллеля Т и генотипа ТТ гена IL-1ß (р=0,019).

Впервые идентифицированы генетические детерминанты структурно-геометрического ремоделирования миокарда при ХСН на фоне ИБС в коморбидности с ХБП, ХОБЛ, СД.

Исследованы и установлены ассоциации полиморфизмов исследуемых генов с 5-летним прогнозом пациентов с ХСН: при генотипе ТТ гена IL-1ß выше риск смерти от всех причин в 2,85, достижение комбинированной конечной точки

(ККТ) - в 3,3, смертельного инсульта - в 17,1 (ТТ>СС) и в 14,9 раза (ТТ>СТ). Смертность от инфаркта миокарда (ИМ) пациентов генотипа ОО уб. СО, гена ¡Ь-б в 4,7 раз больше. При ХСН генотипа СС уб. СТ гена 1БТБ17 выше риск несмертельных событий в 3,4 раза, госпитализации по причине декомпенсации ХСН - в 5,8 раз.

Выявлена связь достижения конечных точек пациентами с СНсФВ с генотипами: при ХБП смерть от всех причин ассоциирована с ТТ гена 1Ь-1@ (уб.СС и СТ, р=0,043), при ХОБЛ - ККТ с ОО гена ¡Ь-б (уб. СС и СО, р=0,023), кардиоваскулярная смерть - с ТТ гена ¡Ь-1@ (уб. СС и СТ, р=0,037), смерть от любой причины - с СТ гена 1БТБ17 (уб. СС, р=0,033).

Впервые при проспективном наблюдении глубиной 5 лет получены данные о пороговом уровне высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ), позволяющем прогнозировать при ХСН смертельный исход от всех причин, от сердечно-сосудистого события при уровне вчСРБ>3,07 мг/л, достижения ККТ -при вчСРБ>2,69 мг/л, при ХСН в сочетании с ХБП - вчСРБ>2,5 мг/л, при ХСН с ХОБЛ - вчСРБ>1,47 мг/л.

На основе изученных клинико-генетических параметров выделены 2 прогностических кластера пациентов с ХСН ишемической этиологии.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость работы заключается в расширении и углублении знаний о генетическом ландшафте и особенностях клинического течения ХСН ишемического генеза, в т.ч. при сочетании с ХБП, ХОБЛ, СД. Выявленные ассоциации липидного профиля с полиморфизмом гб247616 гена СЕТР и относительного воспалительного риска с полиморфизмом гб 1143634 гена ¡Ь-1@ позволяют идентифицировать группы повышенного риска развития АССЗ. Установленная связь параметров ремоделирования сердца с генетическим статусом пациента с ХСН, дополняет представления о функциональной

значимости полиморфизмов rs1800795 гена IL-6, rs1800629 гена TNF, rs1143634 гена IL-1ß, rs247616 гена CETP, rs10927875 гена ZBTB17.

Определены факторы, включая генетические, ассоциированные с неблагоприятным 5-летним прогнозом пациентов с ХСН и сопутствующими ХБП и ХОБЛ в реальной клинической практике с последующей разработкой прогностических моделей. Полученные данные о пороговом уровне вчСРБ у пациентов с ХСН в сочетании с ХБП и ХОБЛ дополняют научные представления о его прогностическом значении и открывают перспективы для пациент-ориентированного подхода.

Результаты исследования представляют теоретическую основу для совершенствования интегрального клинико-генетического подхода в определении отдалённого прогноза неблагоприятных кардиоваскулярных событий для последующей оптимизации терапевтической тактики в выделенных кластерах.

Методология и методы исследования

Диссертационное исследование базировалось на применении общенаучных и отраслевых подходах, в соответствии с требованиями надлежащей клинической практики. Методологическую основу исследования составляет последовательное применение методов научного познания с использованием системного многоуровневого подхода стратификации пациентов с ХСН, используя клинические, молекулярно-генетические и статистические методы исследования.

Внедрение результатов работы

Результаты диссертационного исследования и основные рекомендации внедрены в практическую деятельность ГАУЗ «Городская клиническая больница №7 имени М.Н. Садыкова» г. Казани, ГАУЗ «Клиническая больница №2» г. Казани, ГАУЗ «Госпиталь для ветеранов войн» г. Казани, лечебно-

диагностический процесс Клиник Медицинского университета «Реавиз» (Самара); используются в учебном процессе кафедры пропедевтики внутренних болезней имени профессора С.С. Зимницкого ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России, кафедры пропедевтики внутренних болезней и гериатрии им. К.Г. Никулина ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России (Н.Новгород), кафедры факультетской и госпитальной терапии ФГБОУ ВО ЧГУ им. И.Н. Ульянова (Чебоксары), кафедры внутренних болезней и на факультете дополнительного профессионального образования Медицинского университета «Реавиз» (Самара).

Положения, выносимые на защиту

1. Хроническая сердечная недостаточность ишемического генеза ассоциирована с носительством аллеля Т гена CETP, у мужчин - аллеля С гена IL-6; хроническая сердечная недостаточность в сочетании с хронической болезнью почек - с генотипом СТ гена CETP; хроническая сердечная недостаточность с хронической обструктивной болезнью лёгких - аллеля Т гена CETP; хроническая сердечная недостаточность с сахарным диабетом - аллеля А TNF, аллеля Т гена CETP. Низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ассоциирован с носительством генотипа СС гена CETP, высокий уровень высокочувствительного С-реактивного белка - генотипа ТТ гена IL-1ß.

2. Носительство генотипа ТТ гена IL-1ß у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ассоциировано с повышением риска смерти от всех причин, смертельных и несмертельных сердечно-сосудистых событий, в т.ч. c риском смертельного инсульта при сопутствующей хронической болезни почек и острой декомпенсации сердечной недостаточности при сочетании с сахарным диабетом.

3. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью, в т.ч. при сочетании с хронической болезнью почек и хронической обструктивной болезнью лёгких вчСРБ >3,07 мг/л может рассматриваться как прогностический маркер

смерти от всех причин и сердечно-сосудистой смерти. Прогностически неблагоприятный уровень вчСРБ в отношении кардиоваскулярных событий у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сопутствующей хронической болезнью почек - >2,5 мг/л, с хронической обструктивной болезнью лёгких - >1,47 мг/л.

4. Интегративная оценка клинико-генетических переменных позволяет выделить кластеры пациентов с хронической сердечной недостаточностью с определённым прогнозом.

Степень достоверности и апробация результатов

Обоснованность выводов и рекомендаций обеспечены комплексным подходом, многолетним характером наблюдения, соблюдением этических требований, репрезентативностью выборки (517 пациентов с ХСН ишемической этиологии), обширностью материала исследования (154 клинических, молекулярно-генетических (5 полиморфизмов генов), инструментальных параметров), направленных на поиск информативных предикторов неблагоприятного исхода пациентов с ХСН в течение 5 лет. Результаты подвергнуты статистическому анализу (вариационная статистика и методы анализа зависимостей с использованием лицензионного программного обеспечения) и сопоставлены с имеющимися в литературе данными.

Основные результаты исследования представлены на IX Всероссийской научно-практической конференции медико-санитарных частей МВД с участием врачей Республики Татарстан «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики в общемедицинской практике» (Казань, 2016), Юбилейном национальном конгрессе с международным участием Сердечная недостаточность -2019 (Москва, 2019), Европейском конгрессе по сердечной недостаточности (Барселона, 2020), XIII Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики в общемедицинской практике» к 90-летию медицинской службы МВД России по Республике

Татарстан (Казань, 2020), Российском национальном конгрессе кардиологов (Санкт-Петербург, 2021), Конгрессе с международным участием «Сердечная недостаточность 2021» (Москва, 2021), XIV Всероссийском научно-практическом виртуальном форуме HUMAN HEALTH 2022 QUALITY OF LIFE (Казань, 2022). IX Евразийском конгрессе кардиологов (Москва, 2022), Образовательном форуме «Российские дни сердца» (Санкт-Петербург, 2022), Российском национальном конгрессе кардиологов Кардиология 2022: новая стратегия в новой реальности — открытость, единство, суверенитет (Казань, 2022), научно-практической конференции «От контроля факторов сердечно-сосудистого риска к улучшению прогноза пациентов» (Казань, 2023), XI Евразийском конгрессе кардиологов (Москва, 2023), Ежегодной всероссийской научно-практической конференции «Кардиология на марше 2023» и 63-й сессии ФГБУ «НМИЦК им. АК. Е.И. Чазова» Минздрава России (Москва, 2023), Российском национальном конгрессе кардиологов «Российское кардиологическое общество — 60 лет на страже сердца» (Москва, 2023), XVI Всероссийской ежегодной научно-практической конференции врачей медико-санитарных частей МВД Российской Федерации с участием врачей Республики Татарстан и с международным участием: «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики в общемедицинской практике» (Казань, 2023), Конгрессе с международным участием «Сердечная недостаточность 2023» (Москва, 2023), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Генетические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2024), Российском национальном конгрессе кардиологов (Санкт-Петербург, 2024), Конгрессе с международным участием «Сердечная недостаточность 2024» (Москва, 2024).

Апробация диссертационной работы прошла на заседании научно-проблемной комиссии «Внутренние болезни» Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации 13.11.2024 г., протокол № 4.

Личный вклад автора

Диссертантом проанализирована актуальность и степень изученности проблемы, определены цель, задачи и методологические подходы, разработан дизайн исследования, самостоятельно проведён сбор первичных данных, зарегистрирована база данных (№ 2022623080 от 24.11.2022 г.). Автор выполнил статистическую обработку, интерпретацию, обобщение данных, подготовил к печати научные публикации. На защиту вынесены положения, сформулированы выводы и практические рекомендации.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 38 научных работ, из них 17 статей в журналах, включенных в перечень Высшей аттестационной комиссии Министерства науки и высшего образования Российской Федерации из которых 13 публикаций в журналах ВАК К1-2, 11 - в журналах, индексируемых в Scopus. Получены 1 свидетельство о государственной регистрации базы данных, 1 патент на изобретение.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Хазова Елена Владимировна, 2025 год

Р - - - -

AG n=94 ХСН без ХБП 56 13 (23,2%) 12 (21,4%) 14 (25%) 17 (30,4%)

ХСН и ХБП 38 6 (15,8%) 10 (26,3%) 7 (18,4%) 15 (39,5%)

Р 0,38 0,58 0,45 0,36

GG n=318 ХСН без ХБП 184 39 (21,2%) 52 (28,3%) 28 (15,2%) 65 (35,3%)

ХСН и ХБП 134 20 (14,9%) 23 (17,2%) 22 (16,4%) 69 (51,5%)

Р 0,16 0,021 0,77 0,004

IL-1ß rs1143634 CC n=242 ХСН без ХБП 141 32 (22,7%) 39 (27,7%) 17 (12,1%) 53 (37,6%)

ХСН и ХБП 101 15 (14,9%) 17 (16,8%) 18 (17,8%) 51 (50,5%)

Р 0,13 0,049 0,21 0,045

CT n=156 ХСН без ХБП 89 18 (20,2%) 21 (23,6%) 21 (23,6%) 29 (32,6%)

ХСН и ХБП 67 12 (17,9%) 15 (22,4%) 9 (13,4%) 31 (46,3%)

Р 0,72 0,86 0,11 0,08

TT n=19 ХСН без ХБП 11 2 (18,2%) 3 (27,3%) 4 (36,4%) 2 (18,2%)

ХСН и ХБП 8 - 2 (25%) 2 (25%) 4 (50%)

Р - 0,99 0,98 0,33

ZBTB17 rs10927875 CC n=169 ХСН без ХБП 93 22 (23,7%) 23 (24,7%) 17 (18,3%) 31 (33,3%)

ХСН и ХБП 76 13 (17,1%) 13 (17,1%) 15 (19,7%) 35 (46,1%)

Р 0,29 0,22 0,8 0,09

CT n=156 ХСН без ХБП 90 18 (20%) 25 (27,8%) 14 (15,6%) 33 (36,7%)

ХСН и ХБП 66 11 (16,7%) 11 (16,7%) 9 (13,6%) 35 (53%)

Р 0,59 0,1 0,73 0,04

TT n=40 ХСН без ХБП 24 3 (12,5%) 5 (20,8%) 8 (33,3%) 8 (33,3%)

ХСН и ХБП 16 1 (6,3%) 5 (31,3%) 1 (6,3%) 9 (56,3%)

Р 0,94 0,96 0,095 0,15

CETP rs247616 CC n=177 ХСН без ХБП 105 28 (26,7%) 27 (25,7%) 18 (17,1%) 32 (30,5%)

ХСН и ХБП 72 9 (12,5%) 16 (22,2%) 11 (15,3%) 36 (50%)

Р 0,023 0,56 0,74 0,008

CT n=187 ХСН без ХБП 101 18 (17,8%) 30 (29,7%) 16 (15,8%) 37 (36,6%)

ХСН и ХБП 86 15 (17,4%) 15 (17,4%) 16 (18,6%) 40 (46,5%)

Р 0,95 0,051 0,62 0,17

TT n=54 ХСН без ХБП 36 6 (16,7%) 8 (22,2%) 8 (22,2%) 14 (38,9%)

ХСН и ХБП 18 3 (16,7%) 3 (16,7%) 2 (11,1%) 10 (55,6%)

Р 0,99 0,93 0,32 0,24

Примечание - НГ - нормальная геометрия, КР - концентрическое ремоделирование, КГ - концентрическая гипертрофия, ЭГ - эксцентрическая гипертрофия. Жирным шрифтом отмечены значимые различия между группами.

У пациентов с ХСН и ХБП в сравнении с пациентами с ХСН без ХБП реже определялась эксцентрическая ГЛЖ при генотипе GG гена TNF (17,2% и 28,3%, Х2=5,29, р=0,021), при генотипе СС гена IL-1ß (16,8% и 27,7%, х2=3,88, р=0,049), реже сохранялась нормальная геометрия при генотипе СС гена CETP (30,5% и 50%, х2=5,2, р=0,023).

5.2 Особенности ремоделирования миокарда у пациентов с ХСН в сочетании с

ХОБЛ

Значения ММЛЖ и ИММЛЖ у пациентов с ХСН при сопутствующей ХОБЛ и без ХОБЛ выше референсных значений, превышая у мужчин с ХСН без ХОБЛ таковые при ХСН и ХОБЛ (р<0,001). Гипертрофия ЛЖ выявлена у 65,2% пациентов с ХСН без обструктивного заболевания лёгких и 49,2% пациентов с ХСН с ХОБЛ. Гендерный анализ выявил межгрупповые различия: при отсутствии ХОБЛ доля лиц мужского пола с ГЛЖ была выше, чем при ХСН в сочетании с ХОБЛ (59% и 38,5%, р=0,002). У пациентов с ХСН в коморбидности с ХОБЛ чаще пациентов с ХСН без ХОБЛ развивалось концентрическое ремоделирование (23,4% и 14,9%, х2=4,36, р=0,036), реже эксцентрическая ГЛЖ (15,3% и 25,5%, Х2=5,01, р=0,025), рисунок 5.4 [108].

р=0,025 р=0,036 40,8% 36,0%

25,2% 18,8% 25,5%

15,3%— 23,4% 14,9%

шш

Нормальная геометрия Эксцентрическая Концентрическое Концентрическая

гипертрофия ремоделирование гипертрофия

■ ХСН без ХОБЛ ХСН+ХОБЛ

Рисунок 5.4 - Типы ремоделирования миокарда пациентов с ХСН и ХОБЛ

У пациентов III-IV ФК ХСН при наличии ХОБЛ в сравнении с пациентами с ХСН без ХОБЛ чаще диагностировалось концентрическое ремоделирование (24,3% и 8,6%, х2=12,07, р<0,001), реже эксцентрическая ГЛЖ (17,1% и 30,7%, Х2=4,95, р=0,03), таблица 5.8 [108].

Таблица 5.8 - Типы ремоделирования миокарда у пациентов с ХСН и ХОБЛ в

зависимости от ФК ХСН

Типы ремоделирования ФК ХС] Н р

I-II (n=187) III-IV (n=291)

ХСН n=146 ХСН+ХОБЛ n=41 р ХСН n=221 ХСН+ХОБЛ n=70

Эксцентрическая ГЛЖ, n (%) 25 (17,1%) 5 (12,2%) 0,45 68 (30,7%) 12 (17,1%) 0,03

Концентрическая ГЛЖ, n (%) 57 (39%) 15 (36,6%) 0,77 93 (42,1%) 25 (35,7%) 0,34

Нормальная геометрия, n (%) 28 (19,2%) 12 (29,3%) 0,16 41 (18,6%) 16 (22,8%) 0,42

Концентрическое ремоделирование, n (%) 36 (24,7%) 9 (21,9%) 0,72 19 (8,6%) 17 (24,3%) <0,001

Примечание - жирным шрифтом отмечены значимые различия между группами.

Анализ типов ремоделирования миокарда ЛЖ определил у пациентов с СНунФВ при наличии ХОБЛ, чаще, чем у пациентов без ХОБЛ формирование концентрического ремоделирования (29,4% и 4,2%, %2= 10,71, р=0,001), реже эксцентрической ГЛЖ (11,8% и 37,5%, х2=4,1, р=0,04), таблица 5.9 [108]. Таблица 5.9 - Типы ремоделирования миокарда у пациентов с ХСН и ХОБЛ в

зависимости от ФВ ЛЖ

Типы ремоделирования Величина ФВ ЛЖ

>50% n=325 40-49% n=89 <40% n=65

ХСН n=242 ХСН+ ХОБЛ n=83 р ХСН n=72 ХСН+ ХОБЛ n=17 р ХСН n=54 ХСН+ ХОБЛ n= 11 р

Эксцентрическая ГЛЖ, n (%) 35 (14,5%) 6 (7,2%) 0,08 27 (37,5%) 2 (11,8%) 0,04 32 (59,3%) 9 (81,8%) 0,5

Концентрическая ГЛЖ, n (%) 106 (43,8%) 32 (38,6%) 0,4 31 (43,1%) 7 (41,2%) 0,88 13 (24,1%) 1 (9,1%) 0,5

Нормальная геометрия, n (%) 49 (20,2%) 24 (28,9%) 0,1 11 (15,3%) 3 (17,6%) 0,8 9 (16,7%) 1 (9,1%) 0,92

Концентрическое ремоделирование, n (%) 52 (21,5%) 21 (25,3%) 0,47 3 (4,2%) 5 (29,4%) 0,001 0 0

Примечание - жирным шрифтом отмечены значимые различия между группами.

Значимых различий в формировании типов ремоделирования миокарда у пациентов с ХСН в зависимости от степени тяжести ХОБЛ выявлено не было (таблица 5.10).

Таблица 5.10 - Типы ремоделирования миокарда у пациентов с ХСН в зависимости

от степени тяжести ХОБЛ

Типы ремоделирования Степень тяжести ХОБЛ р

Лёгкая (n=35) Средняя (n=41) Тяжёлая (n=32)

Эксцентрическая ГЛЖ, п (%) 8 (22,9%) 5 (12,2%) 3 (9,4%) >0,005

Концентрическая ГЛЖ, п (%) 15 (42,9%) 17 (41,5%) 10 (31,3%) >0,005

Нормальная геометрия, п (%) 5 (14,3%) 9 (22%) 8 (25%) >0,005

Концентрическое ремоделирование, п (%) 7 (20%) 10 (24,4%) 11 (34,4%) >0,005

5.2.1 Генетические аспекты ремоделирования миокарда левого желудочка у

пациентов с ХСН при наличии ХОБЛ

Распространённость ГЛЖ при ХСН в коморбидности с ХОБЛ не различалась в изучаемых генотипах (таблица 5.11). Частота генотипов у пациентов с ХСН в сочетании с ХОБЛ и без сопутствующей ХОБЛ была сопоставима при анализируемых типах структурно-геометрического ремоделирования миокарда.

Таблица 5.11 - Частота встречаемости ГЛЖ у пациентов с ХСН и ХОБЛ с учётом

генотипа

Ген Генотип ХСН и ХОБЛ ХСН без ХОБЛ х2 p

n % n %

IL-6 rs1800795 CC 6 13,8 30 13,3 0,1 0,84

CG 24 55,3 120 53,3

GG 15 30,9 67 33,3

TNF rs1800629 АА 1 1,4 3 2,2 3,81 0,15

AG 14 18,2 40 30,4

GG 31 80,5 177 67,4

IL-ip rs1143634 CC 27 60 132 58,7 0,67 0,71

CT 18 35,5 78 39,1

TT 1 4,5 10 2,2

ZBTB17 rs10927875 СС 18 44,4 84 41,9 0,11 0,95

СТ 20 43,9 83 46,5

ТТ 5 11,6 22 11,6

CETP rs247616 CC 15 43 95 32,6 2,8 0,24

CT 22 45,2 100 47,8

TT 9 11,8 26 19,6

Нормальная геометрия чаще была сохранна у пациентов с ХСН в коморбидности с ХОБЛ генотипов СG гена ¡Ь-б (26,8% и 13,6%, %2=4,22, р=0,039), (таблица 5.12) и СС гена СЕТР (35,1% и 17,1%, х2=5,37, р=0,016). При ХСН без

ХОБЛ, чем при ХСН и ХОБЛ эксцентрическая ГЛЖ чаще определялась при СТ

генотипе гена 2БТБ17 (27,4% и 10,3%, %2=4,81, р=0,04), реже при СС генотипе гена СЕТР (10,8% и 27,9%, х2=4,62, р=0,04).

Таблица 5.12 - Типы ремоделирования миокарда ЛЖ у пациентов с ХСН и ХОБЛ с

учётом генотипа

Полиморфизм Генотип Группа п Тип РЛЖ, п (%)

НГ ЭГ КР КГ

¡Ь-б ^1800795 СС п=63 ХСН без ХОБЛ 48 9 (18,8%) 15 (31,3%) 9 (18,8%) 15 (31,3%)

ХСН и ХОБЛ 15 4 (26,7%) 2 (13,3%) 5 (33,3%) 4 (26,7%)

Р 0,74 0,3 0,24 0,99

СО п=203 ХСН без ХОБЛ 162 22 (13,6%) 47 (29%) 20 (12,3%) 73 (45,1%)

ХСН и ХОБЛ 41 11 (26,8%) 8 (19,5%) 5 (12,2%) 17 (41,5%)

Р 0,039 0,22 0,98 0,68

ОО п=145 ХСН без ХОБЛ 114 27 (23,7%) 22 (19,3%) 20 (17,5%) 45 (39,5%)

ХСН и ХОБЛ 31 6 (19,4%) 3 (9,7%) 10 (32,3%) 12 (38,7%)

Р 0,61 0,21 0,07 0,94

ТЖ ге1800629 АА п=5 ХСН без ХОБЛ 4 1 (25%) 1 (25%) 0 2 (50%)

ХСН и ХОБЛ 1 0 0 0 1 (100%)

Р - - - 0,99

АО п=94 ХСН без ХОБЛ 69 14 (20,3%) 19 (27,5%) 15 (21,7%) 21 (30,4%)

ХСН и ХОБЛ 25 5 (20%) 3 (12%) 6 (24%) 11 (44%)

Р 0,97 0,19 0,81 0,22

ОО п=318 ХСН без ХОБЛ 255 43 (16,9%) 65 (25,5%) 35 (13,7%) 112 (43,9%)

ХСН и ХОБЛ 63 16 (25,4%) 10 (15,9%) 15 (23,8%) 22 (34,9%)

Р 0,12 0,11 0,048 0,19

¡Ь-1в ге1143634 СС п=242 ХСН без ХОБЛ 193 34 (17,6%) 48 (24,9%) 27 (14%) 84 (43,5%)

ХСН и ХОБЛ 49 13 (26,5%) 8 (16,3%) 8 (16,3%) 20 (40,8%)

Р 0,16 0,21 0,68 0,73

СТ п=156 ХСН без ХОБЛ 120 23 (19,2%) 31 (25,8%) 19 (15,8%) 47 (39,2%)

ХСН и ХОБЛ 36 7 (19,4%) 5 (13,9%) 11 (30,6%) 13 (36,1%)

Р 0,97 0,19 0,049 0,74

ТТ п=19 ХСН без ХОБЛ 15 1 (6,7%) 5 (33,3%) 4 (26,7%) 5 (33,3%)

ХСН и ХОБЛ 4 1 (25%) 0 2 (50%) 1 (25%)

Р 0,29 - 0,37 0,99

1БТБ17 гб10927875 СС п=169 ХСН без ХОБЛ 134 27 (20,2%) 32 (23,8%) 23 (17,2%) 52 (38,8%)

ХСН и ХОБЛ 35 8 (22,8%) 4 (11,4%) 9 (25,7%) 14 (40%)

Р 0,72 0,16 0,25 0,89

СТ п=156 ХСН без ХОБЛ 117 19 (16,2%) 32 (27,4%) 15 (12,8%) 51 (43,6%)

ХСН и ХОБЛ 39 10 (25,6%) 4 (10,3%) 8 (20,5%) 17 (43,6%)

Р 0,19 0,04 0,24 0,99

ТТ п=40 ХСН без ХОБЛ 31 3 (9,6%) 7 (22,6%) 6 (19,4%) 15 (48,4%)

ХСН и ХОБЛ 9 1 (11,1%) 3 (33,3%) 3 (33,3%) 2 (22,2%)

Р 0,99 0,79 0,64 0,31

СЕТР гб247616 СС п=177 ХСН без ХОБЛ 140 24 (17,1%) 39 (27,9%) 21 (15%) 56 (40%)

ХСН и ХОБЛ 37 13 (35,1%) 4 (10,8%) 8 (21,6%) 12 (32,4%)

Р 0,016 0,043 0,33 0,4

СТ п=187 ХСН без ХОБЛ 150 26 (17,3%) 38 (25,3%) 24 (16%) 62 (41,3%)

ХСН и ХОБЛ 37 7 (18,9%) 7 (18,9%) 8 (21,6%) 15 (40,5%)

Р 0,82 0,41 0,42 0,93

Полимор Генотип Группа п Тип РЛЖ, п (%)

физм НГ ЭГ КР КГ

ТТ ХСН без ХОБЛ 39 8 (20,5%) 9 (23,1%) 5 (12,8%) 17 (43,6%)

п=54 ХСН и ХОБЛ 15 1 (6,7%) 2 (13,3%) 5 (33,3%) 7 (46,7%)

Р 0,22 0,43 0,08 0,84

Примечание - НГ - нормальная геометрия, КР - концентрическое ремоделирование, КГ - концентрическая гипертрофия, ЭГ - эксцентрическая гипертрофия. Жирным шрифтом отмечены значимые различия между группами.

Концентрическое ремоделирование преимущественно формировалось при

ХСН в сочетании с ХОБЛ в сравнении с пациентами без ХОБЛ при генотипах ОО

гена ГШ (23,8% и 13,7%, х2=3,88, р=0,048), СТ гена ¡Ь-1р (30,6% и 15,8%, х2=3,86,

р=0,049).

5.3 Особенности ремоделирования миокарда у пациентов с ХСН в сочетании с

СД

Масса миокарда левого желудочка и ИММЛЖ превышали референсные значения у всех пациентов с ХСН. ММЛЖ женщин с ХСН при наличии СД была значимо выше женщин с ХСН, не имеющих СД (р=0,015). Доля пациентов с ГЛЖ в когорте пациентов с ХСН в сочетании с СД была выше, чем у пациентов без СД (р=0,01). Сравнение вариантов ремоделирования миокарда выявило большую частоту формирования концентрической ГЛЖ при ХСН и сопутствующим СД (53,4% и 35,9%, х2= 10,34, р=0,001), рисунок 5.5 [108].

53,4%

60% 50% 40%

30% 21,8%

20% 14,6%

10% о%

Нормальная геометрия

р=0,001

35,9%

' 20,4%

11,7%

■ |

Эксцентрическая гипертрофия

I ХСН без СД

Концентрическое Концентрическая

ремоделирование гипертрофия

ХСН+СД

Рисунок 5.5 - Типы ремоделирования миокарда у пациентов с ХСН и СД У 62,9% пациентов 1-11 ФК ХСН при наличии СД ремоделирование миокарда происходило по типу концентрической ГЛЖ, что превышало долю лиц

с ХСН без СД (33,4%, х2=7,97, р=0,005). Пациенты III-IV ФК ХСН с сопутствующим СД и без такового не различались вариабельностью типов ремоделирования миокарда (таблица 5.13) [108].

Таблица 5.13 - Типы ремоделирования миокарда у пациентов с ХСН и СД в

зависимости от ФК ХСН

Типы ремоделирования ФК ХСН

I-II (n=187) III-IV (n=291)

ХСН n=160 ХСН+СД n=27 р ХСН n=215 ХСН+СД n=76 р

Эксцентрическая ГЛЖ, n (%) 27 (16,9%) 3 (11,1%) 0,45 62 (28,8%) 18 (23,7%) 0,38

Концентрическая ГЛЖ, n (%) 55 (34,4%) 17 (62,9%) 0,005 80 (37,2%) 38 (50%) 0,05

Нормальная геометрия, n (%) 37 (23,1%) 3 (11,1%) 0,15 45 (20,9%) 12 (15,8%) 0,33

Концентрическое ремоделирование, n (%) 41 (25,6%) 4 (14,8%) 0,22 28 (13%) 8 (10,5%) 0,56

Примечание - жирным шрифтом отмечены значимые различия между группами.

У пациентов с СНсФВ при наличии СД чаще, чем без СД выявлялась концентрическая ГЛЖ (57,6% и 38,6%, х2=7,74, р=0,005, таблица 5.14). Таблица 5.14 - Типы ремоделирования миокарда у пациентов с ХСН и СД в

зависимости от ФВ ЛЖ

Типы ремоделирования Величина ФВ ЛЖ

>50% n=325 40-49% n=89 <40% n=65

ХСН n=259 ХСН+ СД n=66 р ХСН n=68 ХСН+ СД n=21 р ХСН n=49 ХСН+ СД n=16 р

Эксцентрическая ГЛЖ, n (%) 36 (13,9%) 5 (7,6%) 0,16 23 (33,8%) 6 (28,6%) 0,65 31 (63,3%) 10 (62,5%) 0,8

Концентрическая ГЛЖ, n (%) 100 (38,6%) 38 (57,6%) 0,005 26 (38,%) 12 (57,1%) 0,13 9 (18,4%) 5 (31,3%) 0,27

Нормальная геометрия, n (%) 61 (23,6%) 12 (18,3%) 0,35 12 (17,6%) 2 (9,5%) 0,37 9 (18,4%) 1 (6,3%) 0,24

Концентрическое ремоделирование, n (%) 62 (23,9%) 11 (16,7%) 0,2 7 (10,3%) 1 (4,8%) 0,78 0 0

Примечание - жирным шрифтом отмечены значимые различия между группами.

5.3.1 Генетические аспекты ремоделирования миокарда левого желудочка у

пациентов с ХСН при наличии СД

Распространённость ГЛЖ при ХСН при сопутствующем СД не различалась в изучаемых генотипах (таблица 5.15).

Таблица 5.15 - Частота встречаемости ГЛЖ у пациентов с ХСН и СД с учётом

генотипа

Полиморфизм Генотип ХСН без СД ХСН+СД х2 Р

п % п %

¡Ь-б СС 26 13,3 10 14,9 0,15 0,93

ге1800795 СО 107 54,9 37 55,2

ОО 62 31,8 20 29,9

ТЖ АА 4 2 - - 3,3 0,18

ге1800629 АО 36 18,2 18 26,5

ОО 158 79,8 50 73,5

¡Ь-1в СС 121 61,4 38 55,1 0,87 0,65

ге1143634 СТ 68 34,5 28 40,6

ТТ 8 4,1 3 4,3

1БТБ17 СС 78 44,6 24 42,1 2,6 0,27

гб10927875 СТ 80 45,7 23 40,4

ТТ 17 9,7 10 17,5

СЕТР СС 81 40,7 29 42,6 0,17 0,92

гб247616 СТ 91 45,7 31 45,6

ТТ 27 13,6 8 11,8

Частота генотипов у пациентов с различным типом ремоделирования

миокарда не различалась при ХСН в сочетании с СД и без СД.

При ХСН и СД в сравнении с пациентами с ХСН без СД чаще определялась концентрическая ГЛЖ при наличии генотипа СО гена ¡Ь-б (59,5% и 40,4%, Х2=4,95, р=0,026), (таблица 5.16), генотипа ОО гена ГШ (54,5% и 38,9%, х2=5,26, р=0,022), генотипа СС гена ¡Ь-1р (65,2% и 38,1%, х2=9,3, р=0,002), генотипа ТТ гена 1БТБ17 (72,7% и 31%, х2=5,67, р=0,017), генотипа СС гена СЕТР (57,1% и 33,8%, х2=6,46, р=0,011).

Таблица 5.16 - Типы ремоделирования миокарда ЛЖ у пациентов с ХСН и СД с

учётом генотипа

Полиморфизм Генотип Группа п Тип РЛЖ, п (%)

НГ ЭГ КР КГ

¡Ь-б СС ХСН без СД 48 11 (22,9%) 13 (27,1%) 11 (22,9%) 13 (27,1%)

ге1800795 п=63 ХСН и СД 15 2 (13,3%) 4 (26,7%) 3 (20%) 6 (40%)

Р 0,42 0,95 0,81 0,34

СО ХСН без СД 161 31 (19,3%) 43 (26,7%) 22 (13,7%) 65 (40,4%)

п=203 ХСН и СД 42 2 (4,8%) 12 (28,6%) 3 (7,1%) 25 (59,5%)

Р 0,023 0,81 0,25 0,026

ОО ХСН без СД 113 25 (22,1%) 21 (18,6%) 26 (23%) 41 (36,3%)

п=145 ХСН и СД 32 8 (25%) 4 (12,5%) 4 (12,5%) 16 (50%)

Р 0,73 0,42 0,19 0,16

ТЖ АА ХСН без СД 5 1 (20%) 1 (20%) - 3 (60%)

ге1800629 п=5 ХСН и СД - - - - -

Р - - - -

Полиморфизм Генотип Группа п Тип РЛЖ, п (%)

НГ ЭГ КР КГ

АО п=94 ХСН без СД 70 16 (22,9%) 16 (22,9%) 18 (25,7%) 20 (28,6%)

ХСН и СД 24 3 (12,5%) 6 (25%) 3 (12,5%) 12 (50%)

Р 0,28 0,83 0,18 0,56

ОО п=318 ХСН без СД 252 50 (19,8%) 61 (24,2%) 43 (17,1%) 98 (38,9%)

ХСН и СД 66 9 (13,6%) 14 (21,2%) 7 (10,6%) 36 (54,5%)

Р 0,25 0,61 0,19 0,022

1Ь-1в ге1143634 СС п=242 ХСН без СД 194 42 (21,6%) 48 (24,7%) 30 (15,5%) 74 (38,1%)

ХСН и СД 48 5 (10,4%) 8 (16,7%) 5 (10,4%) 30 (62,5%)

Р 0,08 0,24 0,37 0,002

СТ п=156 ХСН без СД 116 23 (19,8%) 26 (22,4%) 25 (21,6%) 42 (36,2%)

ХСН и СД 40 7 (7,5%) 10 (25%) 5 (12,5%) 18 (45%)

Р 0,74 0,73 0,21 0,32

ТТ п=19 ХСН без СД 16 2 (2,5%) 3 (18,8%) 6 (37,5%) 5 (31,3%)

ХСН и СД 3 - 2 (66,7%) - 1 (33,3%)

Р - 0,08 - 0,94

1БТБ17 ^10927875 СС п=169 ХСН без СД 134 28 (20,9%) 28 (20,9%) 28 (20,9%) 50 (37,3%)

ХСН и СД 35 7 (20%) 8 (22,9%) 4 (11,4%) 16 (45,7%)

Р 0,9 0,8 0,2 0,36

СТ п=156 ХСН без СД 125 26 (20,8%) 31 (24,8%) 18 (14,4%) 50 (40%)

ХСН и СД 31 3 (9,7%) 5 (16,1%) 5 (16,1%) 18 (58,1%)

Р 0,15 0,3 0,8 0,06

ТТ п=40 ХСН без СД 29 3 (10,3%) 8 (27,6%) 9 (31%) 9 (31%)

ХСН и СД 11 1 (9,1%) 2 (18,2%) - 8 (72,7%)

Р 0,9 0,53 - 0,017

СЕТР гб247616 СС п=177 ХСН без СД 142 33 (23,2%) 34 (23,9%) 27 (19%) 48 (33,8%)

ХСН и СД 35 4 (11,4%) 9 (25,7%) 2 (5,7%) 20 (57,1%)

Р 0,12 0,83 0,06 0,011

СТ п=187 ХСН без СД 145 27 (18,6%) 35 (24,1%) 27 (18,6%) 56 (38,6%)

ХСН и СД 42 6 (14,3%) 10 (23,8%) 5 (11,9%) 21 (50%)

Р 0,52 0,96 0,31 0,18

ТТ п=54 ХСН без СД 41 7 (17,1%) 10 (24,4%) 7 (17,1%) 17 (41,5%)

ХСН и СД 13 2 (15,4%) 1 (7,7%) 3 (23,1%) 7 (53,8%)

Р 0,99 0,19 0,63 0,43

Примечание - НГ - нормальная геометрия, КР - концентрическое ремоделирование, КГ - концентрическая гипертрофия, ЭГ - эксцентрическая гипертрофия. Жирным шрифтом отмечены значимые различия между группами.

При СО генотипе гена 1Ь-б у пациентов с ХСН и СД в сравнении с пациентами с ХСН без СД реже сохранялась нормальная геометрия (4,8% и 19,3%, х2=5,14, р=0,023), чаще определялась концентрическая ГЛЖ (59,5% и 40,4%, х2=4,95, р=0,026).

Заключение по главе 5

Изучено состояния камер и структурно-геометрическая перестройка ЛЖ по данным ЭхоКГ у пациентов с ХСН при сопутствующих ХБП, ХОБЛ, СД и с учётом генетического варианта изучаемых генов. ГЛЖ выявлена у 62,8% пациентов с ХСН, чаще у женщин с ведущим вариантом ремоделирования миокарда - концентрическая ГЛЖ.

У пациентов с ХСН и ХБП чаще, чем при ХСН без ХБП, выявляется ГЛЖ, характеризуя преимущественно женщин. Превалирующий структурно-геометрический тип при ХСН в сочетании с ХБП - концентрическая ГЛЖ, формирующаяся чаще при генотипах ОО гена 1Ь-б, ОО гена СС гена 1Ь-1р, СТ гена 1БТБ17, СС гена СЕТР.

В когорте пациентов с ХСН и ХОБЛ реже, чем при ХСН без ХОБЛ, выявляется ГЛЖ, чаще формируя концентрическое ремоделирование, реже эксцентрическую ГЛЖ. При ХСН в коморбидности с ХОБЛ концентрическое ремоделирование ассоциировано с генотипами ОО гена ШР, СТ гена 1Ь-1р.

При ХСН в сочетании с СД гипертрофия левого желудочка встречалась чаще, чем без СД, формировалась по концентрическому типу, ассоциируясь с генотипами СО гена 1Ь-б, ОО гена ШР, СС гена 1Ь-1р, ТТ гена 2БТБ17„ СС гена СЕТР.

ГЛАВА 6 ОЦЕНКА ОТНОСИТЕЛЬНОГО РИСКА КАРДИОВАСКУЛЯРНЫХ СОБЫТИЙ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ

СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

В данной главе проводился анализ распространённости низкого, среднего и высокого относительного риска возникновения кардиоваскулярных событий, а также клинических характеристик пациентов с ХСН ишемического генеза, в т. ч. факторов риска, симптомов и признаков ХСН, данных лабораторных (включая белковый спектр крови) и инструментальных исследований пациентов с ХСН с учётом уровня вчСРБ.

Исследование вчСРБ у пациентов с ХСН продемонстрировало высокий относительный риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Так, медиана вчСРБ составила 3,21 [1,48; 7,59] мг/л. Низкий относительный риск развития сердечно-сосудистых осложнений (вчСРБ <1 мг/л) был у 16,9% (п=41), средний (1-3 мг/л) у 31% (п=75), высокий (> 3 мг/л) у 52,1% (п=126) пациентов. Уровень вчСРБ мужчин был незначительно выше, чем женщин (3,29 [1,27;7,77] и 3,14 [1,59;7,23] мг/л, р=0,874). Низкий относительный риск определялся у 15,9% мужчин (п=21) и 18,2% женщин (п=20), средний у 31,1% мужчин (п=41) и 30,9% женщин (п=34), высокий у 53% мужчин (п=70) и 50,9% женщин (п=56). Изучение возрастных аспектов демонстрирует вариабельность: наибольшее значение вчСРБ у лиц в диапазоне 60 - 75 лет (3,78 [1,4;8,1] мг/л), несколько ниже у пациентов старше 75 (3,0 [1,68;6,76] мг/л, р=0,73) и у лиц моложе 60 лет (2,83 [1,44;7,21] мг/л, р=0,66) [101].

Пациенты низкого, среднего и высокого относительного риска, не отличались по полу, возрасту, отягощённой по ССЗ наследственности, длительности ХСН. В группе пациентов с ХСН с уровнем вчСРБ >3 мг/л в сравнении с вчСРБ <1 мг/л в 2 раза больше было курящих пациентов (24,4% и 12,2%, х2=6,27, р=0,043), с постинфарктным кардиосклерозом (56,7% и 10,8%, Х2=6,11, р=0,047), сопутствующей ХОБЛ (65,3% и 13,9%, х2=7,44, р=0,024). Уровень вчСРБ был выше у пациентов ХСН с перенесённым в прошлом ИМ по

сравнению с пациентами без истории ИМ (3,73 [1,8;7,75] и 2,76 [1,12;6,68] мг/л, р=0,042); с инсультом в анамнезе, чем без такового (5,88 [2,69;8,94] и 3,1 [1,31;7,15] мг/л, р=0,018); при наличии ХБП по сравнению с сохранной функцией почек (3,2 [2,09;7,07] и 2,29 [1,13;4,94] мг/л, р=0,005); при коморбидности с ХОБЛ, чем без ХОБЛ (4,61 [1,99; 8,5] и 2,66 [1,38; 5,72] мг/л, р=0,012); при ХСН в сочетании с СД, чем без СД (4,54 [0,97; 4,25] и 2,12 [1,63; 7,0] мг/л, р=0,045).

Пациенты с ХСН разного относительного риска не различались по ФК ХСН, значению ШОКС и результатам 6МТХ. Наблюдалась тенденция повышения уровня вчСРБ у пациентов с ХСН Ш-1У ФК, чем с 1-11 ФК (3,37 [1,77;7,59] мг/л и 2,74 [1,25;7,35] мг/л, р=0,319).

Выявлено незначительное повышение вчСРБ по мере снижения ФВ ЛЖ: СНнФВ (3,5 [1,6;9] мг/л), СНунФВ (3,29 [2,08;6,7] мг/л, р=0,952) и СНсФВ (3,1 [1,28;7,7] мг/л р=0,873). Структура пациентов низкого, среднего и высокого относительного риска не различалась в диапазонах ФВ ЛЖ (рисунок 6.1).

10,5% 21,0% 68,0%

12,0% 20,0°/ 0 68,0%

7,5%_ 17,5% 75,0%

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

■ <40% ■ 40-49 % ■ > 50%

Рисунок 6.1 - Распределение пациентов с ХСН с позиции ФВ ЛЖ и уровня вчСРБ Большинство лабораторных параметров крови, в том числе электролитов и липидного спектра, не различалось у пациентов с ХСН низкого, среднего и высокого относительного риска сердечно-сосудистых событий. У пациентов с ХСН с вчСРБ >3 мг/л в сравнении с вчСРБ <1 мг/л определялось превышение фракции а1-глобулинов (3,29±0,56 и 2,75±0,57 г/л, р=0,001) и снижение коэффициента альбумин/глобулин (1,31±0,23 и 1,43±0,2, р=0,013); в сравнении с

вчСРБ 1-3 мг/л повышение а1-глобулинов (3,29±0,56 и 2,99±0,46 г/л, р=0,001), а2-глобулинов (7,58±1,14 и 7,08 ±1,25/л, р=0,017).

Оценка параметров эхокардиографии выявила у пациентов с ХСН с уровнем вчСРБ >3 мг/л большую в сравнении с пациентами с вчСРБ <1 мг/л ТЗСЛЖ (1,12±0,19 и 1,02±0,24 см, р=0,024), ТМЖП (1,2±0,21 и 1,11±0,19 см, р=0,045). Распространённость ГЛЖ у пациентов с ХСН характеризовалась гендерным контрастом: у женщин с уровнем вчСРБ >3 мг/л ГЛЖ выявлялась в 2 раза чаще, чем при уровне вчСРБ <1 мг/л (75,5% и 35,3%, р=0,005). Выраженность ГЛЖ подтверждалась большими значениями у женщин с уровнем вчСРБ >3 мг/л по сравнению с вчСРБ <1 мг/л ММЛЖ (216±60,9 и 173±61,3 г, р=0,032) и ИММЛЖ (121±29 и 95,9±35,3 г/м2, р=0,018).

Выявлена корреляционная зависимость вчСРБ с значением 6МТХ (г8=-0,129, р=0,045), метаболическим индексом (г3=0,188, р=0,011), уровнем глюкозы (г8=0,143, р=0,028), креатинина (г8=0,169, р=0,009), мочевой кислоты (г8=0,183, р=0,01), с параметрами белкового спектра крови: с уровнем альбумина (г8=-0,171 р=0,012), а1-глобулина (г8=0,385, р<0,001), а2-глобулина (г8=0,209, р=0,002), р2-глобулина (г8=0,202, р=0,003), альбумино-глобулиновым коэффициентом (г8=-0,250, р<0,001). Корреляционный анализ демонстрирует связь концентрации вчСРБ с КСР ЛЖ (Г8=0,161, р=0,013), КДР ЛЖ, (г8=0,151, р=0,019), ФВ ЛЖ (Г8=-0,131, р=0,043), ММЛЖ (Г8=0,165, р=0,011), индексом ММЛЖ (Г8=0,128, р=0,048). Уровень вчСРБ коррелировал со следующими показателями спирографии: ОФВ1 (г8=-0,244, р=0,02), индексом Тиффно (г8=-0,270, р=0,01), МОС50 (г8=-0,262, р=0,014), МОС75 (г8=-0,328, р=0,002).

Выявлена большая частота встречаемости аллеля Т и генотипа ТТ полиморфизма Г81143634 гена ¡Ь-1@ у пациентов с ХСН высокого относительного риска (х2=11,7, р=0,019), (таблица 6.1).

Таблица 6.1 - Распределение генотипов у пациентов с ХСН с учётом вчСРБ

Ген Генотип вчСРБ х2 Р

<1 мг/л 1-3 мг/л >3 мг/л

¡Ь-б СС - 10/27 (37%) 17/27 (63%) 9,11 0,058

^1800795 СО 22/102 (21,6%) 30/102 (29,4%) 50/102 (49%)

ОО 12/83 (14,5%) 33/83 (39,8%) 38/83 (45,8%)

Ген Генотип вчСРБ х2 Р

<1 мг/л 1-3 мг/л >3 мг/л

ТШ ге1800629 AA - 2/3 (66,7%) 1/3 (33,3%) 7,26 0,123

GA 3/46 (6,5%) 14/46 (30,4%) 29/46 (63%)

GG 32/167 (19,2%) 57/167 (34,1%) 78/176 (46,7%)

1Ь-1Р ге1143634 25/121 (20,7%) 42/121 (34,7%) 54/121 (44,6%) 11,7 0,019

СТ 10/88 (11,4%) 31/88 (35,2%) 47/88 (53,4%)

ТТ - - 8 (100%)

1БТБ17 ге10927875 те 17/92 (18,5%) 28/92 (30,4%) 47/92 (51,1%) 1,32 0,859

СТ 15/98 (15,3%) 35/98 (35,7%) 48/98 (49%)

ТТ 3/26 (11,5%) 10/26 (38,5%) 13/36 (50%)

СЕТР ге247616 те 11/82 (13,4%) 27/82 (32,9%) 44/82 (53,7%) 1,2 0,879

СТ 18/102 (17,6%) 36/102 (35,3%) 48/102 (47,1%)

тт 6/32 (18,8%) 10/32 (31,3%) 16/32 (50%)

Примечание - жирным шрифтом отмечены значимые различия между группами.

6.1 Исследование относительного риска у пациентов с ХСН при наличии ХБП

При сочетании ХСН с ХБП по сравнению с пациентами с ХСН без почечной дисфункции наблюдалось повышение уровня вчСРБ (р=0,005), снижение альбумина в крови (р<0,001), таблица 6.2.

Таблица 6.2 - Протеинограмма пациентов с ХСН и ХБП

Показатель Референсные значения ХСН и ХБП п=142 ХСН без ХБП п=120 р

ВчСРБ, мг/л, Ме [25;75%1 0-5,0 3,22 [2,09;7,07] 2,29 [1,13;4,941 0,005

Общий белок, г/л, М±ББ 66,0-83,0 69,7±7,89 71,1±8,53 0,118

Альбумин, г/л, М±ББ 35,0-52,0 39,4±4,41 41,2±4,46 <0,001

а1-глобулин, г/л, М±ББ 2,1-3,5 3,2±0,65 3,24±0,69 0,819

а2-глобулин, г/л, М±ББ 7,1-11,8 7,47±1,39 7,56±1,2 0,608

в1-глобулин, г/л, М±ББ 3,4-5,2 4,42±0,6 4,42±0,9 0,089

в2-глобулин, г/л, М±ББ 2,3-4,7 4,17±0,9 4,24±1,5 0,113

у-глобулин, г/л, М±ББ 8,0-13,5 11,8±2,83 11,7±2,9 0,926

Ал/Глоб, M±SD 1,26-1,95 1,3±0,21 1,33±0,23 0,254

Примечание - жирным шрифтом отмечены значимые различия между группами.

Пациенты ХСН в сочетании с ХБП низкого, среднего и высокого относительного сердечно-сосудистого риска не имели различий по частоте табакокурения, отягощённой по ССЗ наследственности, перенесённого в прошлом ИМ, инсульта, коронарного вмешательства. Пациенты были сопоставимы по возрасту и длительности ХСН. Не было различий и по сопутствующим состояниям, таким как СД, ФП. Исходные параметры гемодинамики (уровень САД, ДАД, ЧСС) также не имели значимых различий.

III-IV ФК ХСН у пациентов с ХБП при уровне вчСРБ >3 мг/л определялся в 1,43 раза больше, чем при вчСРБ <1 мг/л (рисунок 6.2). Клинические симптомы ХСН, определяемые по ШОКС, при уровне вчСРБ >3 мг/л были выраженнее, чем у пациентов с вчСРБ <1 мг/л (7 [5;8] и 5 [4; 6] б., р=0,046). Межгрупповых

различий по данным 6МТХ выявлено не было.

28,6% 37,1

71,4%

% 62,9%

50,0% 50,0%

0% 20% 40% 60% 80% 100%

1-МФКХСН ■ lll-IVOKXCH

Рисунок 6.2 - Распределение пациентов с ХСН и ХБП в зависимости от ФК ХСН

и уровня вчСРБ

Увеличение концентрации вчСРБ у пациентов с ХСН сопровождалось снижением доли лиц с С2 стадией ХБП. У всех пациентов с ХБП стадии С4-С5 вчСРБ превышал 3 мг/л (рисунок 6.3 А). При ХСН в сочетании с ХБП доля пациентов с А3 степенью при вчСРБ >3 мг/л двукратно превышена в сравнении с вчСРБ <1 мг/л (рисунок 6.3 Б).

С 5; 1,9%

С 4; 3,8%

мг/л С ЗА; 35,8% ТЩП

С ЗБ; 10,8%

1-3 мг/л <1 мг/л

С 2; 45,9%

С ЗА; 43,2%

С 4; 0,0% ^ 5~'У'0%

С 2; 66,7%

С ЗА; 8,3%С ЗБ; 25,0%

0% 20% 40% 60% 80% 100% ■ С2ИСЗАИСЗБ С 4 С5

>3 мг/л 1-3 мг/л <1 мг/л

AI; 28,9% А2; 50,0% L3; 21,1% A3; 0 г

Al; 31,0% А2; 69,0%

Al; 30,0% А2; 60,0% A3 10,С

0% 20% 40% 60% 80% 100% ■ AI ■ А2 ВАЗ

А Б

Рисунок 6.3 - Распределение пациентов с ХСН по уровню вчСРБ. А По стадии

ХБП. Б. По степени альбуминурии

Сравнение биохимических и клинических параметров крови не выявило

значимых лабораторных индикаторов пациентов с ХСН в коморбидности с ХБП

различного относительного риска. Сопоставление показателей крови и мочи, отражающих функцию почек демонстрирует превышение соотношения альбумин/креатинин мочи у пациентов с вчСРБ >3 мг/л по сравнению с пациентами с вчСРБ <1мг/л (100 [30;100] и 30 [30;30] мг/г, р=0,023).

Основные параметры сердца, оцениваемые при трансторакальной эхокардиографии, не различались у пациентов с ХСН в коморбидности с ХБП различного относительного риска. Доля пациентов с СНнФВ и СНунФВ c вчСРБ

Рисунок 6.4 - Распределение пациентов с ХСН и ХБП по величине ФВ ЛЖ и

уровню вчСРБ

Проведённый корреляционный анализ выявил у пациентов с ХСН при наличии ХБП связь вчСРБ со значением 6 МТХ (rs= -0,212, p=0,033), ШОКС (rs=0,223, p=0,025), метаболическим индексом (rs=0,223, p=0,049). Следующие лабораторные параметры были связаны с уровнем вчСРБ: мочевина (rs=0,22, p=0,027), мочевая кислота (rs=0,275, p=0,012), креатинин (rs=0,197, p=0,047), соотношение альбумин/креатинин мочи (rs=0,544, p<0,001), альбумин (rs= -0,288, p=0,005), агглобулин (rs=0,423, p<0,001), а2-глобулин (rs=0,323, p=0,002), и ß2-глобулин (rs=0,291, p=0,005), альбумин/глобулин (rs= -0,383, p<0,001).

Выявлена связь вчСРБ с рядом ЭхоКГ параметров: КСР (rs=0,235, p=0,018), РЛП (rs=0,198, p=0,048), ФВ ЛЖ (rs= -0,233, p=0,019), РПЖ (rs=0,222, p=0,026).

Сравнение частот генотипов изучаемых генов у пациентов с ХСН в сочетании с ХБП низкого, среднего и высокого риска не обнаружило значимых

различий (таблица 6.3), однако, обращает внимание, что все носители ТТ

генотипа полиморфизма 143634 гена ¡Ь-1@ имели высокий риск.

Таблица 6.3 - Распределение генотипов у пациентов c ХСН и ХБП с учётом

вчСРБ

Ген Генотип вчСРБ х2 P

<1 мг/л 1-3 мг/л >3 мг/л

¡Ь-б ге1800795 те - 7/13 (53,8%) 6/13 (46,2%) 7,43 0,115

CG 7/43 (16,3%) 10/43 (23,3%) 26/43 (60,5%)

GG 5/40 (12,5%) 18/40 (45%) 17/40 (42,5%)

ТЖ ге1800629 AA - 2/3 (66,7%) 1/3 (33,3%) 1,72 0,788

GA 2/19 (10,5%) 6/19 (31,6%) 11/19 (57,9%)

GG 10/75 (13,3%) 27/75 (36%) 38/75 (50,7%)

¡Ь-1в ге1143634 те 9/55 (16,4%) 22/55 (40%) 24/50 (43,6%) 6,32 0,177

СТ 3/38 (7,9%) 13/38 (34,2%) 22/38 (57,9%)