Апоптоз и оксид азота в развитии ганглиозного слоя сетчатки глаза человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.25, доктор медицинских наук Матвеева, Наталья Юрьевна

• Матвеева, Наталья Юрьевна
• доктор медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Матвеева, Наталья Юрьевна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Развитие сетчатки глаза человека.

1.2. Апоптоз в нервной ткани.

1.3. Апоптоз в сетчатке глаза человека.

1.4. Морфология апоптоза.

1.5. Молекулярные механизмы апоптотических сигналов.

1.6. Роль оксида азота в процессах апоптоза.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Характеристика материала и методов исследования.

2.2. Морфологические методы исследования.

2.2.1. Общеморфологический метод исследования.

2.2.2. Методы импрегнации серебром.

2.3. Гистохимические методы исследования.

2.3.1. Метод на NADPH-диафоразу.

2.3.2. Метод Фельгена - Россенберга.

2.4. Иммуноцитохимические методы.

2.4.1. Иммуноцтохимия iNOS.

2.4.2. Метод TUNEL (пероксидазный).

2.4.3. Метод TUNEL (флуоресцентный).

2.5. Трансмиссионная электронная микроскопия.

2.6. Морфометрия.

2.7. Расчет апоптотического индекса.

Глава 3. Морфогенез ганглиозного слоя.

3.1. Развитие сетчатки и выделение ганглиозного слоя.

3.2. Количественна характеристика ганглиозного слоя.

3.3.Харкетристика ДНК ганглиозных нейронов.

3.4. Дифференцировка и стадии созревания ганглиозных клеток.

3.5. Апоптоз ганглиозных нейронов: морфологические признаки и стадии процесса.

3.5.1. Световая микроскопия.

3.5.2. Электронная микроскопия.

3.5.3. Атипичные формы апоптоза.

3.6. Гистохимическая и иммуноцитохимическая диагностика апоптоза ганглиозных клеток.

3.6.1. Т1ЖЕЬ-позитивные нейроны.

3.6.2. 1ЧО-ергические нейроны сетчатки и значение оксида азота в индукции апоптоза.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Апоптоз и оксид азота в развитии ганглиозного слоя сетчатки глаза человека»

Актуальность проблемы. Формирование и поддержание структурно-функционального постоянства тканей и органов определяются сбалансированностью процессов элиминации и репродукции клеток (Владимирская, 2002). Апоптоз и митоз - два противоположно направленных процесса физиологической регенерации, уравновешивая друг друга, поддерживают количественный и качественный состав клеток в ткани и обеспечивают своевременную смену клеточных поколений. Изучение механизмов апоптоза стало в последние годы одним из наиболее актуальных направлений современной медицинской науки. Это связано с тем, что запрограммированная клеточная гибель активно участвует в гисто- и органогенезе морфофункциональных систем, а утрата этого свойства, как известно, является одним из патогенетических механизмов ряда заболеваний человека (Garson, Ribeiro, 1993).

В обновлении и утилизации клеток тканей общего характера роль апоптоза является решающей и общепризнанной. Это положение не просто распространить на специальные ткани, так как значение апоптоза в их организации не столь очевидно. Прежде всего, потому, что нервная ткань, например, состоит из стабильно не обновляющихся делением нейроцитов. Тем не менее, в мозге, начиная с самых ранних стадий развития, и в течение всего онтогенеза, имеет место массовая гибель клеток, при которой он теряет до 70% нейронов (Rakic, 2002; Oppenheim, 1999; Meyer et al., 2000).

Апоптоз влияет на развитие и стабилизацию определенного порядка и числа межнейронных связей.

Лимитирующим фактором, определяющим гибель нейронов, является количество образующихся функционирующих синапсов. На клетке Пуркинье дефинитивного организма имеется одно лиановидное волокно. В период эмбриогенеза к грушевидному нейрону подрастает несколько таких аксонов.

Выживает только один - тот, который опережает остальные в образовании контактов (Калиниченко, Мотавкин, 2005).

Основные генетические механизмы регуляции апоптоза одинаковы для всех клеток, в том числе и для нейронов в период активного формирования нервной системы. Но гибель нейронов происходит и в постнатальном периоде. У человека 70-ти лет погибает около 3 миллиардов клеток, чему могут способствовать онтогенетический износ и патологические факторы (Мотавкин, 2003).

Нельзя окончательно ответить на вопрос о механизмах массовой гибели нейронов в дефинитивном организме: поражает ли их некроз или апоптоз, или оба способа имеют место.

Механизмы гибели клеток нервной системы могут иметь силу и относительно нейронов сетчатки, являющейся по происхождению частью переднего мозга.

Результаты исследований, проведенных в основном на животных, подтверждают, что программированная клеточная гибель встречается в нормально развивающейся сетчатке, на всех стадиях гестации и затрагивает практически все слои. В постнатальном периоде активность апоптоза снижается, однако он приобретает характер патологического процесса при воздействии на глаз таких неблагоприятных факторов, как гипоксия и повышение внутриглазного давления, вызывающих синтез глиальными клетками сетчатки фактора некроза опухоли и оксида азота (Борисова, Коломойцева, 2003; воеЬе1 с1 а1., 2004). У млекопитающих животных установлено, что источником продукции оксида азота являются клетки сетчатки, включая эндотелий сосудистой стенки. (Вызов, 1992; Малкоч, 2000).

Данные по ретинальному апоптозу получены в основном на изучении его в культуре ткани и сетчатке животных. Однако сведений о начале и факторах инициации апоптоза, его динамике и уровне активности в период пролиферации нейробластов и в популяции нейронов, потерявших способность к делению недостаточно. Их практически нет для сетчатки человека.

Поскольку снижение или повышение способности клеток к апоптозу играет существенную роль в развитии многих нормальных и патологических процессов и осуществляется это с помощью различных механизмов, постольку анализ их может быть полезен для оценки и поиска новых путей подавления или индуцирования клеточной пролиферации, непосредственно при изучении ганглиозного слоя человека.

Этот слой занимает центральное место в организации зрительной функции глаза. Его нейроны - последнее звено, интегрирующее световой раздражитель в специфический нервный процесс и первое звено, транслирующее нервный импульс в зрительные центры мозга. Ганглиозные нейроны обрабатывают не только опосредованную информацию, поступающую от биполярных нейронов, но и прямые сигналы от колбочковых фоторецепторов.

Функциональное значение и раннее обособление этого слоя при развитии сетчатки, а также максимальная величина ганглиозных клеток среди других нейронов явилась выбором и оказалась полезным для решения задач, поставленных в диссертационной работе.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилось изучение закономерностей инициации и динамики апоптоза в развивающемся ганглиозном слое сетчатки глаза человека.

В работе решались следующие задачи:

1. Установить закономерности морфогенеза ганглиозного слоя сетчатки на примере формирования дефинитивных нейронов.

2. Изучить морфологические особенности апоптоза ганглиозных нейронов и выявить в пренатальном онтогенезе периоды с наиболее выраженными проявлениями клеточной гибели.

3. Изучить распределение и динамику активности КАБРН-диафоразы и индуцибельной МО-синтазы и показать значение оксида азота в регуляции апоптоза.

4. На основании собственных и литературных данных обосновать патогенетические механизмы токсического и нейропротективного действия оксида азота на развивающиеся нейроны сетчатки.

Научная новизна и практическое значение. Анализ данных литературы показал, что вопросы апоптоза в сетчатке глаза человека изучены недостаточно. Они рассмотрены в единичных работах. Впервые исследуется роль N0, как одного из возможных индукторов апоптоза сетчатки. В настоящее время одной из актуальных задач офтальмологии является поиск новых методов коррекции пролиферативной активности ретинальных клеток. К наиболее перспективным относятся исследования, посвященные функциям N0 и влиянию его на процессы апоптоза. Известно, что многие заболевания органа зрения связаны с нарушением нормального морфогенеза, поэтому морфометрические показатели необходимы для проведения патогенетически обоснованной коррекции и дают возможность разработать адекватную терапию заболеваний глаза.

С учетом роли свободных радикалов в развитии апоптоза, наши данные будут способствовать активным поискам веществ, предупреждающих их токсическое воздействие на клетку.

Впервые на материале сетчатки плодов человека установлена N0-ергическая функция фоторецепторов, амакринных и ганглиозных нейронов.

На защиту выносятся следующие положения;

1. Гистогенез ганглиозного слоя и формирование дефинитивных нейронов происходит в условиях гибели клеток, количество которых существенно снижается в III-м триместре.

2. Гибель нейронов происходит путем типичного и атипичного апоптоза, наличие которого доказывается светооптическими, ультраструктурными и иммуноцитохимическиеми исследованиями.

3. Апоптоз индуцируется ауто- и паракринно оксидом азота, секретируемым нейронами сетчатки, экспрессирующими NADPH-диафоразу и индуцибельную нитроксидсинтазу.

4. На основании полученных данных апоптоз рассматривается как механизм нормального нейрогенеза ганглиозного слоя, обеспечивающий отбор и элиминацию избыточно образованных нейронов.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на научно-практических конференциях ВГМУ «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2002, 2003, 2004, 2005); на 67-й Республиканской итоговой научно-практической конференции «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 3-5/04, 2002); на IV международной конференции по функциональной нейроморфологии «Колосовские чтения - 2002» (Санкт-Петербург, 29-31/05, 2002); международной конференции, посвященной 150-летию со дня рождения A.C. Догеля (Томск, 2-4/04, 2002); на научно-практической конференции «актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения (Екатеринбург, 5-7/04, 2003); на международном симпозиуме Фонда Медицинского обмена Японии, России и стран СевероВосточной Азии (Ниигата, 8-10/10, 2004); на I Всероссийской Бурденовской научной конференции (Воронеж, 22-23/04, 2005).

Заключение диссертации по теме «Гистология, цитология, клеточная биология», Матвеева, Наталья Юрьевна

145 Выводы

1. Ганглиозный слой сетчатки человека дифференцируются на 13-й неделе беременности. Его формируют нейроны, которые разделяются по уровню сложности аксо-дендритного ветвления на диффузные, кустиковидные и биполярные. Гигантские ганглиозные клетки диффузного типа являются преобладающими.

2. Все типы ганглиозных клеток характеризуются разным содержанием ДНК, которое отражает функцию их стадии развития. В 1-м триместре определяется 66% диплоидных, 27% тетраплоидных и 7% гаплоидных клеток. К Ш-му триместру эти показатели составляют 80%, 5% и 15% соответственно.

3. Морфологические показатели апоптоза определяются на светооптическом уровне как последовательность необратимых изменений ядер клеток: кариопикноза, кольцевидной конденсацией хроматина, кариорексиса и разрушением клетки с образованием апоптотических телец. Редукция хроматина, предположительно, является показателем апоптоза ганглиозных нейронов.

4. Апоптоз ганглиозных нейронов имеет характерные ультраструктурные признаки: глыбчатый распад хроматина с концентрацией его под ядерной мембраной; разрыв кариолеммы и выход содержимого ядра в цитоплазму; декомпозиция митохондрий; вакуолизация цитоплазмы и распад ее на дискретные фрагменты - апоптотические тельца.

5. ТГПЧЕЬ-иммунореактивные ядра нейронов сетчатки с признаками апоптотической деструкции обнаруживаются на всем протяжении онтогенеза, их количество увеличивается на 30-31 неделе беременности. Наибольший апоптотический индекс определяется в популяции ганглиозных нейронов и также в Ш-м триместре.

6. МАБРН-диафораза ^АБРН-с1) определяется во внутренних сегментах фоторецепторов, амакринных и ганглиозных клетках. Наибольшая плотность КАЕ>РН-с1-позитивных нейронов сосредоточена в центральной сетчатке, преимущественно в области желтого пятна. Активность НАЭРН-с! в онтогенезе сетчатки прогрессивно возрастает и коррелирует с появлением в нейронах индуцибельной 1ЧО-синтазы (^ОБ).

7. Иммунореактивная {N08 маркирует субпопуляцию амакринных и ганглиозных клеток. Активность энзима возрастает на 10-11 неделе развития и достигает максимума к концу третьего триместра беременности.

8. В механизмы нейрогенеза активно включается 1"Ю-ергический фактор, влияющий на апоптоз нейронов в критический период дифференцировки межнейронных связей сетчатки человека (Ш-й триместр). Действие оксида азота реализуется посредством аутокринной и паракринной регуляции.

9. В период активного формирования нейронов (развитие дендритной кроны, образование шипикового аппарата) на 30-й неделе плодного периода редукция ганглиозных нейронов осуществляется по механизму атипичного (некрозоподобного) нитроксидзависимого апоптоза.

10. Как основной механизм поддержания гистогенетического постоянства ганглиозного слоя сетчатки человека, апоптоз обеспечивает отбор и элиминацию избыточно образованных нейронов, сокращает их содержание до физиологической нормы; способствует адекватному нейрогенезу, обеспечивает формирование дефинитивных нейронов и селекционирование межнейронных связей; поддерживает информационно-генетическую функцию, устраняя гаплоидные клетки.

11. Оксид азота является пусковым механизмом апоптоза нейронов сетчатки в позднем периоде эмбрионального развития человека. Апоптоз контролируется выработкой внутри- и межклеточных факторов, среди которых оксиду азота принадлежит ведущая регуляторная роль. Она реализуется посредством трех основных механизмов: а) через цитотоксическое действие N0 на клетки-мишени; б) через активную продукцию N0, которая компенсирует протективное действие нейротрофинов; в) через модулирующее влияние N0 на экспрессию про- и антиапоптотических факторов (р53, Вс1-2).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В заключение настоящей работы остановимся на нескольких ключевых вопросах, касающихся развития и апоптотической гибели нейронов сетчатки:

1. Морфогенез ганглиозного слоя сетчатки человека.

2. Проблема идентификации апоптоза и его морфологическая характеристика при световом, электронно-микроскопическом и гистохимическом исследовании сетчатки.

3. Взаимоотношение процессов апоптоза и некроза в развивающихся нейронах сетчатки.

4. Клеточные механизмы и факторы апоптоза и их нейрогенетические последствия.

5. МО-ергический аппарат и межнейронные связи сетчатки человека, и значение оксида азота в инициации апоптотической гибели ганглиозных нейронов.

Процессы нейрогенеза определяются механизмами пролиферации стволовых клеток, миграции постмитотических нейронов, формирования временных межнейронных связей, типологической дифференцировкой нейронов и их апоптозом. Пролиферативные зоны нервной трубки продуцируют избыточное количество нейробластов, которые мигрируют в растущую сетчатку и устанавливают здесь локальные межнейронные цепи, образуя со временем высокоорганизованную слоистую структуру.

Становление надлежащих связей запускается генной индукцией и синхронизировано с типологической дифференцировкой нейронов. На каждом этапе этого процесса действуют различные механизмы программированной клеточной гибели, которую можно разделить на ранний (эмбриональный), поздний (плодный) и постнатальный апоптоз.

Формирование ганглиозного слоя сетчатки у человека начинается на седьмой неделе эмбрионального развития. На 13-й неделе в нем выделяется основной компонент - ганглиозные клетки, которые на этой стадии имеют хорошо организованный аксон и развитое дендритное поле. По характеру аксо-дендритного ветвления их можно разделить на следующие три типа: гигантские диффузные, кустиковидные и биполярные. В процессе развития нейронов дендритное поле меняется от моно- и биполярного до кустиковидного и древовидного с развитием широко разветвленных отростков. Процесс усложнения конфигурации первичных и вторичных дендритов тесно взаимосвязан с развитием их шипикового аппарата. Последний достигает максимального развития в конце Ш-го триместра беременности и согласуется с возрастающим объемом афферентной информации (Kalinina, 1974). По мере дифференцировки структура нейронов прогрессивно меняется. Изменяется формы тела клеток, увеличивается их размер, происходит значительный рост дендритного поля. Эти последствия коррелируют с развитием внутренней организации нейрона, накоплением и усложнением цитоплазматических органелл.

Юные нейроны, преобладающие в 1-м триместре, бедны цитоплазматическими органеллами. Эндоплазматический ретикулум представлен единичными сегментами гладких канальцев. Регистрируется довольно много свободных рибосом, иногда собранных в розетки. В околоядерной зоне сосредоточены в большом количестве митохондрии.

В зрелых нейронах гранулярная эндоплазматическая сеть достигает максимального развития и состоит из 12-15 групп параллельно расположенных мембран с фиксированными рибосомами. Сложнее по строению становятся диктиосомы аппарата Гольджи. Митохондрии располагаются группами и, как и в юных нейронах, занимают преимущественно перинуклеарную зону.

При изучении содержания ядерной ДНК клеток ганглиозного слоя сетчатки человека нами установлено, что количество ДНК на этапах внутриутробного развития глаза значительно меняется. У плодов I триместра большинство ядер диплоидно (66%). Ядра большей плоидности составляют 27%, а гаплоидными оказались ядра 7% нейронов. У плодов II триместра большинство ядер этого срока диплоидны (72%). Тетраплоидные ядра составили 17%, а гаплоидные - 11%. В III триместре распределение ядер по плоидности имеет следующий вид: диплоидные - 80%, тетраплоидные - 5%, гаплоидные - 15%. Число гаплоидных клеток возрастает от 1-го (7%) к Ш-му (15%) триместру, что указывает на потерю клеткой части хроматина и может рассматриваться как один из признаков апоптоза (Henderson, 1996).

Во время эмбриогенеза в развивающейся сетчатке закладывается избыточное количество нейронов и в течение всего онтогенеза наблюдается гибель клеток, достигающая 75% (Key et al., 2002). Считается, что путем апоптоза в норме ежегодно погибает до 5 тысяч ганглиозных клеток. Известно, что из одного миллиона ганглиозных нейронов сетчатки здорового глаза ежедневно теряется 0,014 % популяции (Канцельсон, Лысенко, 1999).

При окраске методом Фельгена среди нормальных ядер ганглиозных нейронов выявляются ядра в состоянии пикноза, с конденсированным хроматином и с хроматином, расположенным под кариолеммой в виде кольца. Изредка встречаются апоптотические тельца. Эти изменения ганглиозных клеток соответствуют морфологическим проявлениям апоптоза и согласуются с данными литературы (Коган и др., 2000; Лушников, Абросимов, 2001).

При электронно-микроскопическом исследовании выявляется глыбчатый хроматин, примыкающий к ядерной мембране в виде кольца, из-за чего ядерные поры не определяются. Ядро приобретает неправильную форму, кариолемма имеет глубокие инвагинации. Иногда можно обнаружить разрывы кариолеммы, через которые хроматин «выливается» в цитоплазму и располагается свободно среди органелл. Глубокие инвагинации кариолеммы в сочетании с массами краевого хроматина представляют единственные ранние признаки апоптоза нейрона (Hockenberry, 1995; Лушников, Абросимов, 2001).

Со стороны клеточной поверхности наблюдаются характерные выпячивания цитоплазмы различной структуры и формы в виде протуберанцев или пузырьков. В литературе такие изменения сравниваются с «закипанием» цитоплазмы, и называют блеббингом (Домнина и др., 2003). Как стадия апоптоза блеббинг ганглиозных нейронов наблюдается на всех стадиях развития сетчатки. Перед входом клетки в блеббинг обнаруживается набухание митохондрий, что, как считает Бакеева (2003), соответствует стадии открытия пор мембранных каналов и выходу в цитоплазму белков из межмембранного пространства. Эти события ведут к уплотнению органелл, которые, однако, сохраняют свою целостность на всех стадиях развития апоптоза. К наиболее характерным изменениям относятся агрегация рибосом в кристаллоидные структуры, появление пучков микрофиламентов под цитолеммой, дилатация гладкого эндоплазматического ретикулума и формирование пузырьков, наполненных жидкостью.

При апоптозе ганглиозных нейронов наиболее значительные структурные преобразования обнаруживаются в митохондриях, особенно тех из них, которые располагаются вблизи ядра. Их форма меняется от длинной цилиндрической до сморщенной бобовидной. Митохондрии уплотнены, вакуолизированы, их матрикс максимально конденсируется, кристы разрушаются, распадается митохондриальный ретикулум. Встречаются гигантские митохондрии с вакуолизированным матриксом.

Финальная стадия апоптоза характеризуется разрушением ДНК, фрагментацией ядра и распадом клетки на окруженные мембраной плотные фрагменты - апоптотические тельца сферической, овоидной или неправильной пузырчатой формы. Одни апоптотические тельца содержат фрагменты ядра, другие - только цитоплазму. Поэтому выявляются они как эозинофильные образования с включением базофильного мелкогранулярного преципитата. Иногда мы наблюдали целые группы апоптотических телец в виде плотной грозди, ограниченной от окружающего нейропиля ободком просветления.

Данные светового и электронно-микроскопического исследования подтверждаются гистохимическим методом TUNEL, позволяющим выявить фрагментацию ядра апоптотических клеток (Borther et al., 1995; Bardales, Xie, 1997; Баснакьян и др., 2000). В настоящее время этот метод используют достаточно часто. Однако, по данным литературы (Баснакьян и др., 2000), метод TUNEL не является строго специфичным для выявления апоптоза и может быть использован лишь как дополнение к результатам, полученным с помощью морфологических методов. TUNEL-позитивные ядра выглядят как интенсивно окрашенные точки, которые, сливаясь, образуют кольца, полукольца и сплошные однородные конгломераты. Для люминесцентного TUNEL-метода характерна флуоресценция фрагментированных ядер различной степени интенсивности.

Наши наблюдения показывают, что интенсивная иммунореактивность ядер апоптотических клеток, окрашенных с помощью метода TUNEL, обнаруживается на протяжении всего периода пренатального развития сетчатки, однако количество маркированных клеток существенно отличается на разных стадиях онтогенеза и преобладает в третьем триместре. Также нарастает и апоптотический индекс - от 1,31% в 1-м триместре до 4,04% в III-м. Эти данные коррелируют с увеличением количества гаплоидных клеток, что свидетельствует об усилении процессов апоптоза к третьему триместру беременности. Активация апоптоза перед рождением, очевидно, связана с развитием конкурентных отношений между развивающимися нейронами при формировании синапсов. То есть, нейроны, не способные устанавливать связи подвергаются гибели (de la Rosa, de la Pablo, 2000).

Гибель нейронов в эмбриогенезе совершается в основном апоптозом (Nagata, 1997; Darzynkiewicz et al., 1997). Однако в настоящее время описаны виды апоптоза, отличающиеся от его классических форм, стоящие близко по своей морфологии к некрозу. Для последнего, как известно, характерны первоначальные изменения в цитоплазме, которые текут длительно, и если не затрагивают ядра, оказываются обратимыми. Только нарушения в ядре типа кариопикноза или лизиса приводят нейрон к смерти.

Изучение препаратов развивающегося мозга показывает, что на стадии постмитотических и мигрирующих нейронов всегда присутствуют элементы с признаками апоптотической и/или некротической гибели.

На примере эмбрионального развития сетчатки нами установлены две формы дистрофического процесса: изменения, близкие к коликвационному некрозу и изменения, напоминающие коагуляционный пикнотический некроз. Так, при светооптическом исследовании ганглиозного слоя сетчатки человека в его составе весьма редко мы находили одиночные нейроны с дистрофическими нарушениями в цитоплазме и ядре. Первый тип клеток имел набухшее тело шаровидной формы с увеличенным ядром и однородной цитоплазморй. Второй тип имел выраженные признаки пикноза и атрофии: сморщенное, вытянутое тело с пикнотизированным ядром и вакуолизированной цитоплазмой. Электронно-микроскопические исследования свидетельствуют в пользу того, что этот процесс гибели нейрона начинается с цитоплазмы, и при ее глубоких дистрофических изменениях, вторично, вовлекается ядро.

Наши данные дополняются наблюдениями других авторов, которые изучали явления клеточной гибели в зрелом мозге при феномене гипервозбудимости (Нагаева и др., 2005), окислительном стрессе (Banasiak et al., 2000; Liou et al., 2003) и нейродегенерации (Arendt, 2001).

Твердо установлено, что гены, кодирующие факторы апоптоза, участвуют и в механизмах нейронального некроза. К ним, в частности, относятся гены семейства Вс1-2, способные одновременно ингибировать некроз и апоптоз (Meier et al., 2000). При болезни Альцгеймера в нейронах гиппокампа обычно отмечается тотальная гиперэкспрессия Вс1-2, однако в очагах некротических изменений и нейрофибриллярных отложений выявляется стойкое снижение выработки этого фактора (Henderson, 1996). В стареющем мозге обнаруживается повышение Вс1-2 в астроцитах и эндотелии микрососудов, что рассматривается как защитный механизм, затормаживающий апоптоз (Raff et al., 1993). Другой антиапоптотический ген

Вс1-Хь подавляет некротическую гибель нейронов в условиях гипоксии (81шт & а1., 1999).

Наличие факторов, индуцирующих некроз, на этапах эмбрионального развития как будто исключается хотя бы потому, что незрелые нейроны еще малоактивны. Между тем, некроз может быть вызван оксидом азота, который секретируют нитроксидергические нейроны. В спектре своего регуляторного действия N0 выступает как двуликий Янус, оказывая подчас диаметрально противоположные эффекты на физиологические процессы. Базальный синтез N0 связан с активностью конститутивной ГТО-синтазы. Однако в результате экспрессии индуцибельного изофермента, уровень синтеза N0 резко повышается, достигая иногда критических параметров, при которых его нейродеструктивные эффекты становятся преобладающими. Как мы уже не раз отмечали, эти эффекты реализуются посредством вторичного образования токсических анион-радикалов и пероксинитритов. Хотя предельная концентрация N0, определяющая границу смещения его эффекторного действия, остается неизвестной, токсическое влияние газа всегда стимулирует протективные механизмы, снижающие продукцию пероксинитритов. Нерегулируемая гиперпродукция N0 может выступать в качестве индуктора апоптоза, а также нарушать равновесие между тормозными и возбуждающими механизмами и в итоге приводить к патологической (некротической) гибели нейронов.

Таким образом, при отсутствии факторов, вызывающих повреждение нейронов, их некробиоз, видимо, индуцируется оксидом азота, выделяемым нитроксидергическими нейронами. Следовательно, количественный состав ганглиозного слоя, кроме классической формы апоптоза, может регулироваться гибелью, морфология которой напоминает некроз. Ввиду того, что морфологические признаки апоптоза и некроза могут пересекаться, вызывая затруднение в точной дифференцировке двух противоположных процессов, мы предлагаем назвать эту форму клеточной смерти атипичным нитроксидзависимым апоптозом.

Апоптоз, вызванный каспазами, развивается за счет накопления свободных радикалов и, прежде всего, дериватов монооксида азота (N0), глутаматной цитотоксичности и ингибирования тканевых окислительных систем (Keller et al., 1998; Kuan, et al., 2000; Lossi, Merighi, 2003). Избыточная продукция NO в цитоплазме нейронов стимулирует локальное образование супероксидных ионов, формирующих первичное звено цитотоксического эффекта (Lipton, 1999; Реутов, 2000). Ареал токсического действия супероксидных анионов определяется константой их диффузии в ткани мозга. Показано (Beckman, 1996), что NO способен диффундировать приблизительно на 130 мкм от источника, супероксид - на 4 мкм, пероксинитрит - на 9 мкм, а гидроксильные радикалы распространяются на расстояние не превышающее 1 нм. Поскольку диаметр тела нейрона составляет в среднем 10-25 мкм, деструктивный эффект анион-радикалов будет сфокусирован, главным образом, на его внутриклеточных компартментах. Только NO выходит за пределы клеточной плазмолеммы, проникает в соседние клетки и стимулирует в них образование пероксинитрита. Токсические оксиданты нарушают связи между компонентами клеточных мембран и цитоплазматических белков, запуская механизмы некроза и апоптоза, что на фоне массивного поступления NO усугубляет энергетический дисбаланс клеток (Estevez et al., 1998; Yang, Park, 2006).

Молекулярные свойства оксида азота препятствуют его депонированию во внутриклеточных органеллах и синаптических терминалях, однако идеально подходят для пространственной сигнализации между нейронами (Калиниченко, Мотавкин, 2005). NO легко проникает через кариолемму и аутокринно воздействует на генетический аппарат клетки. Диффундируя на длинные дистанции, NO способен синхронизировать механизмы апоптотической гибели целых популяций нервных клеток, находящихся в пространственно разделенных участках мозга (Groc et al., 2002).

Апоптогенное действие NO опосредуется деаминированием нуклеотидов ДНК и в этом случае рассматривается как патогенетическое звено в сценарии «энергетического голода» (Zhang et al., 1994). Последующая фрагментация цепи ДНК активирует НАД+-зависимую поли(АОР-рибоза)полимеразу (ПАРП), которая катализирует присоединение ADP-рибозы к белкам-гистонам и ДНК. Аберрация ДНК вызывает стрессорную реакцию в клетке и прикрепление ПАРП к месту разрыва цепочек, после чего связанный фермент увеличивает синтез короткоживущих полимеров (Culmsee et al., 2005). Для транспонирования 1 моля ADP-рибозы требуется 1 моль НАД+ и 4 моля АТФ, что при значительной мобилизации ПАРП после обширных повреждений ДНК быстро истощает энергетический запас клетки (Dawson, Snyder, 1994; Pieper et al., 2000). Фрагментация ДНК наряду со снижением активности ПАРП и, напротив, резкое повышение содержания НАД+ в присутствии антагонистов NMDA или блокаторов NO-синтазы (Contestabile, 2000) указывают на участие оксида азота в регуляторной связи между энергетическим статусом нервной клетки и активностью её афферентного входа.

Спектр апоптогенного действия NO включает не только энергоёмкое рибозилирование цитозольных макромолекул, но также способность газа напрямую подавлять активность дыхательных ферментов и блокировать цепь переноса электронов в митохондриях. Аппликация доноров NO в культуре гиппокампальных нейронов приводит к деполяризации митохондриальных мембран и прогрессивному снижению внутриклеточного уровня АТФ уже через 20 минут после экспозиции NO (Brorson et al., 1999). Падение трансмембранного потенциала связано с увеличением проницаемости внутренней мембраны митохондрий вследствие образования гигантских пор диаметром 2,9 нм (Borutaite et al., 2000). NO может непосредственно активировать открытие гигантских пор, что ведет к набуханию митохондриального матрикса, разрыву наружной мембраны, выходу цитохрома С и запуску каспазного каскада (Saviani et al., 2002). Высокие дозы NO полностью парализуют энергетический обмен, а гибель нервной клетки от истощения наступает в результате одновременной и необратимой блокады анаэробного и митохондриального механизмов синтеза АТФ (Li et al., 1999). NO и его производные вызывают перекисное окисление компонентов митохондриальных мембран, что также сопровождается высвобождением в цитозоль апоптогенных факторов (Ushmorov et al., 1999; Ferri, 2000). Представляют интерес данные о влиянии N0 на экспрессию проапоптотического фактора р53. Этот белок участвует в поддержании целостности генома, блокирует клеточный цикл и индуцирует экспрессию апоптогенных белков (Вах, Fas, р53А1Р). Перемещаясь в митохондрию, р53 стимулирует открытие гигантских пор (Moll, Zaika, 2001). Концентрация р53 в клетке в обычных условиях очень мала, однако уровень его стремительно возрастает при повреждении ДНК и пропорционально коррелирует с валовым объемом выработки NO. Известно, что ингибиторы NO-синтазы подавляют накопление р53, вызванное действием цитокинов или липополисахаридов, что указывает на активную роль NO в стимуляции экспрессии р53 (Glockzin, et al., 1999). В других работах обнаружено антагонистическое влияние NO и р53: повреждение ДНК, вызванное накоплением NO, активирует экспрессию р53, а он в свою очередь репрессирует ген индуцибельной NO-синтазы (D'Acquisto et al., 2001; Li et al., 2002; Feng et al., 2003).

Апоптогенные эффекты NO могут развиваться и через действие на антиапоптотические факторы, среди которых особая роль отводится белку Вс1-2. В норме Вс1-2 закрывает митохондриальные поры, препятствует высвобождению цитохрома С и существенно повышает устойчивость клеток к NO-зависимой цитотоксичности (Albina, Reichner, 1998; van Delft, Huang, 2006). Активация системы Bcl-2 снижает до нуля NO-индуцированную экспрессию белка Вах (проапоптотическая молекула). Однако гиперпродукция Вах и Вс1-2 сопровождается высвобождением в цитоплазму цитохрома С и включением в процесс каспазы-3, запускающей апоптоз нейрона (С1ше е1 а1., 2004).

Цитотоксические и нейропротективные эффекты N0 можно рассматривать как взаимосвязанные элементы одного действия: если избыточное образование N0 потенцирует механизмы апоптоза нейронов, то факторы, снижающие наработку N0, можно считать компенсаторными. Спектр нейропротективного действия N0 включает ограничение входа в клетку ионов кальция через каналы NMDA-peцeптopoв, ингибирование выработки супероксидных радикалов, повышение эффективности локального кровотока и ряд других механизмов. Защитный эффект N0 опосредуется через синтез циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) (Клт е1 а1., 1997). Генерация цГМФ активирует специфические протеинкиназы, которые в свою очередь, влияют на белки апоптотических каскадов (например, каспазы или Вс1-2) (УоБЫока, 2003). N0 модулирует экспрессию антиапоптотических членов семейства Вс1-2 и ингибирует их расщепление (Rossig е1 а1., 2000), а также напрямую подавляет активность каспаз через нитрозилирование тиола в их активном центре (Бттекг е! а1., 1997). Представляет интерес тот факт, что таким путем N0 может уберечь клетку от апоптоза даже после активации каспаз (Ке11ег & а1., 1998; Ы, & а1., 1999).

Итак, приведенные данные показывают, что отдельные компартменты клетки достаточно автономны в экспрессии механизмов и факторов апоптоза, которые контролируются с помощью внутри- и внеклеточных сигналов. Этот сложный многокомпонентный процесс состоит из начальных и промежуточных этапов, включающих большое разнообразие межмолекулярных взаимодействий. Так или иначе, они сводятся к альтерации энергетического обмена посредством выработки N0 и свободных радикалов. Структурно-функциональным производным этого процесса можно считать дистрофию клетки. Этот этап может быть прерван при ликвидации повреждающего стимула. Напротив, терминальная фаза апоптоза, когда процессы фрагментации ДНК становятся необратимы, обусловлена общими для всех клеток глубокими повреждениями генома и блокадой клеточного деления.

Согласно нашим наблюдениям основной источник N0 в сетчатке плодов человека представляют фоторецепторы, амакринные и ганглиозные клетки. Однотипный паттерн локализации NOS обнаруживается в постнатальном периоде развития человека, а также у птиц, грызунов и обезьян (Yamamoto et al., 1993; Liepe et al., 1994; Kim et al., 2000). Это сходство позволяет рассматривать NO как универсальный фактор, регулирующий функцию нейронной сети в онтогенезе животных и человека. Известно, что аппликация доноров NO в сетчатку у крыс ведет к увеличению концентрации циклического гуанозинмонофосфата, который может изменять мембранный потенциал ганглиозных нейронов (Ahmad et al, 1994). NO в определенной степени выполняет функцию стыковочного звена в пространственных взаимодействиях между нейронами. Выделяясь через мембраны постсинаптической клетки, NO играет роль своеобразного «маяка» для подрастающих аксонных терминалей и выступает адаптивным фактором синхронизации импульсной активности клетки-мишени и нейрона-эффектора (Gally et al, 1990). В комплекс нейрогенетического влияния NO включаются ионы кальция, рецепторы NMDA и ГАМК. Их суммарная активность в отдельных случаях модулирует синтез ДНК, модифицируя генетическую программу и апоптоз клеток-предшественников (LoTurco et al, 1995).

В сетчатке человека апоптоз разделяется на два периода. Первый период устанавливается на 14-16 день эмбриогенеза и совпадает с началом пролиферации, миграцией нейронов в сетчатку и прорастанием их первичных отростков. У мышей, по данным Frade и Barde (1999) это происходит на 15-17 день эмбриогенеза. Второй период естественной (физиологической) гибели нейронов сопряжен с анатомической перестройкой локальных систем нейроциркуляции между сетчаткой и ядрами мозгового ствола, а также переводом «молчащих» синапсов в функционирующие (Papermaster, 1997). У человека пик физиологической гибели нейронов приходится на третий триместр беременности и именно в этот период происходит становление основного порядка внутри- и межслойных связей между локальными нейронами сетчатки (Школьник-Яррос, Калинина, 1986). Последние синтезируют N0, который влияет на баланс анти- и проапоптотических факторов, а также участвует в качестве организатора нейронных систем, особенно в критических фазах дифференцировки мозга (Contestabile, 2000).

У крыс этот процесс происходит на первой неделе постнатальной жизни, когда аксоны ганглиозных нейронов достигают своих мишеней в верхнем двухолмии и латеральном коленчатом теле, меняют свой облик и погибают в 50 % случаях (Perry et al., 1983).

По нашим наблюдениям возрастание апоптотического индекса к Ш-му триместру сочетается с появлением в нейронах позитивной реакции на iNOS. Сходным образом увеличивается активность NADPH-диафоразы. Популяция NADPH-d-позитивных нейронов неоднородна. Высокая активность энзима преобладает в ганглиозных клетках, расположенных в наружном подслое ганглиозного слоя, во внутреннем подслое нейроны менее активны. При изучении тотальных препаратов сетчатки нами выявлено, что наибольшая плотность NADPH-d-позитивных клеток соответствует центральной сетчатке, к периферии число NADPH-d-позитивных нейронов прогрессивно снижается.

Активность NADPH-диафоразы, вероятно, указывает на суммарное содержание конститутивной и индуцибельной NOS. Поскольку индуцибельный изофермент синтезирует в 100 раз больше молекул NO, чем его конститутивные формы (Брюне и др., 1998; Lipton, 1999), можно считать, что созревание NO-ергической трансмиссии в сетчатке человека связано с кумуляцией высоких концентраций NO в нейропиле и цитоплазме нейронов. Вовлечение NO как ретроградного и объёмного мессенджера в передачу информации между нейронами обусловлено его способностью облегчать или тормозить высвобождение трофических факторов из окружающих синапсов (Goldstein et al., 1996).

Нейротрофические вещества (BDNF, фактор роста нервов, нейротрофин-3 и нейротрофин-4), активирующие рецепторы внутриклеточных тирозин-киназ и оказывают протективное влияние на нейроны (Klöcker et al., 2000; Nakazawa et al., Lossi L., 2002). Наоборот, все нейротрофины при взаимодействии с рецептором р75 запускают механизмы клеточной смерти (Miller, Kaplan, 2001; Barrett, 2002). Необратимую активацию этого процесса опосредуют проапоптотические ферменты -каспазы (Oppenheim et al., 2001). Связывание нейротрофинов с р75 неизбежно стимулирует последовательно активность каспазы-9, каспазы-3 и сфингомиелиназы, вызывающие фрагментацию ДНК, протеолиз субклеточных органелл и накопление сфинголипидного церамида (Monti et al., 2001). Спектр действия NO в этой ситуации включает энергоёмкое рибозилирование цитозольных макромолекул и деаминирование нуклеотидов ДНК. Последующая фрагментация цепи ДНК ведет к аутоинтоксикации клетки и ее гибели (Pieper, et al., 1999). Развитие апоптоза потенцируется способностью NO напрямую подавлять активность дыхательных ферментов и блокировать цепь переноса электронов в митохондриях (Bahr, 2000; Матвеева, 2003).

Преждевременное развитие апоптоза сдерживается трофическими факторами, которые антероградно транспортируются по афферентным волокнам. Прерывая контакты с первичными афферентами, нейроны лишаются трофической поддержки и погибают (Papermaster, 1997). Установлено, что начальный период апоптоза в сетчатке индуцируется экспрессией фактора роста нервов, который стимулирует активность рецептора р75, однако во втором периоде нейротрофины функционируют уже как антиапоптотический фактор (Frade et al., 1997; Frade, Barde, 1999; Frade et al., 1999).

Таким образом, смена строго запрограммированных фаз избирательной гибели клеток вследствие апоптоза коррелирует с прогрессивным развитием 1ЧО-ергической специализации нейронов. На основании собственных исследований и данных литературы предлагается обобщенная схема N0-ергических коммуникаций в сетчатке плодов человека и их значение в организации апоптоза ганглиозных нейронов (рис. 49).

Ранний (эмбриональный) период Поздний (плодный) период ф ф ф I / ш ф ф ф I / NADPH-d (низкая активность) iNOS (низкая активность) t ой NADPH-d (высокая активность) iNOS (высокая активность) показатель апоптотического индекса

Рис. 49. Апоптоз нейронов и ТчЮ-ергические коммуникации в сетчатке плодов человека. Ф - фоторецепторы; Б - биполярные нейроны; А -амакринные нейроны; Г - ганглиозные нейроны.

Как следует из схемы, в раннем онтогенезе сетчатки наблюдается низкая активность NADPH-диафоразы, выявляемой в фоторецепторах, амакринных и ганглиозных нейронах и индуцибельной NOS, определяющейся в амакринных и ганглиозных клетках. Повышение активности апоптоза в Ш-м триместре коррелирует с возрастанием позитивной реакции на iNOS и NADPH-диафоразу.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Матвеева, Наталья Юрьевна, 2006 год

1. Автандилов Г.Г. Основы количественной патологической анатомии // М.: «Медицина». 2000. 238 с.

2. Абраменко И.В., Фильченков A.A. Прогностическое значение апоптотического и пролиферативного индексов при солидных новообразованиях // Онкология. 2002. т. 4, № 3. с. 165-170.

3. Александрова М.А., Козлова E.H. Дифференцировка нервных и глиальных клеток при трансплантации эмбриональной нервной ткани. Васкуляризация трансплантата / Транспл. ткани мозга в биол. и медицине // Под ред. В.Н. Ярыгина. М.: Наука. 1993. с. 74-100.

4. Архипова М.М., Ванин А.Ф. Патогенетические принципы терапии ишемии сетчатки при некоторой сосудистой патологии глазного дна на основе изучения роли оксида азота // Вестник офтальмологии. 2001. № I.e. 51-53.

5. Ашмарин И.П., Стукалов П.В. Нейрохимия // М.: Изд. Инстит. Биомед. Химии РАМН. 1996. 469 с.

6. Бакеева Л.Е., Скулачев В.П., Сударикова Ю.В. и др. Митохондрии приходят в ядро // Биохимия. 2001. № 66. с. 1651-1658.

7. Бакеева Л.Е. Ультраструктура митохондрий при апоптозе // Цитология. 2003. т. 45. с. 847-848.

8. Бакшинский П.П. Эндотелины и оксид азота: их значение в регуляции глазного кровотока и внутриглазного давления и роль в патогенезе первичной глаукомы // Вестник офтальмологии. 1999. № 3. с. 33-36.

9. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Программированная клеточная смерть (апоптоз) // Росс, онкол. журн. 1996. № 1. с. 58-61.

10. Ю.Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Иммунологические проблемы апоптоза // М.:УРСС. 2002. 318 с.

11. П.Баснакьян А.Г., Басков A.B., Соколов H.H., Борщенко И.А. Апоптоз при травматическом повреждении спинного мозга: перспективы фармакологической коррекции // Вопросы медицинской химии. 2000. т. 46, № 5. с. 431-443.

12. Башкатова В.Г. Оксид азота в механизмах повреждения мозга, обусловленных нейротоксическим действием глутамата // Биохимия. 1998. т. 63, № 7. с. 10201028.

13. Бекчанов А.Н. Развитие структур сетчатки глаза человека и некоторых теплокровных животных: Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 1980.

14. Белоусова А.К. Молекулярные основы специфического взаимодействия сигнальных белков // Успехи современной биологии. 1999. т. 119, № 4. с. 345358.

15. Белушина H.H., Хасан Хамад Али, Северин Е.С. Молекулярные основы апоптоза // Вопросы биол. мед. и фарм. химиии. 1998. № 4 с. 15-23.

16. Белушина H.H. Контроль процесса апоптоза белками семейства Вс1-2 // Вопр. биол. мед. и фармацевтич. химии. 2000. № 4. с. 9-16.

17. Беридзе М.З. Механизмы отсроченной гибели нейронов при острой церебральной ишемии в эксперименте // Инсульт: прилож. к «Журн. неврологии и психиатрии». 2001. № 3. с. 35-40.

18. Блинков С.М., Глезер И.И. Мозг человека в цифрах и таблицах // JL: «Медицина». 1964. 473 с.

19. Болдырев A.A. Дискриминация между апоптозом и некрозом нейронов под влиянием окислительного стресса // Биохимия. 2000. т. 65, № 7. с. 981-990.

20. Борисова С.А., Коломойцева Е.М. Апоптоз: патогенетические и биорегуляторные механизмы гибели клетки в норме и при глазной патологии // Вестник офтальмологии. 2003. № 2. с. 50-53.

21. Брюне Б., Сандау П., фон Кнетен А. Апоптотическая гибель клеток и оксид азота: механизмы активации и антогонистические сигнальные пути // Биохимия. 1998. т. 63, № 7. с. 966-975.

22. Бызов A.JI. Нейрофизиология сетчатки // Физиол. зрения. М.: Наука. 1992. с. 115-161.

23. Ванин А.Ф. Оксид азота в биомедицинских исследованиях // Вестн. Росс. акад. наук. 2000. № 4. с. 3-5.

24. Виноградов H.A. Многоликая окись азота // Росс, журнал гастроэнт., гепатол., колонопроктол. 1997. № 2. с. 6-10.

25. Винтер В.Г. Роль ядерных ДНКаз в апоптозе клеток // Цитология. 2000. № 3. с. 273.

26. Владимирская Е.Б. Апоптоз и его роль в регуляции клеточного равновесия // Клин. лаб. диагн. 2002. № 11. с. 25-32.

27. Владимирская Е.Б. Механизмы апоптотической смерти клеток // Гематол. и трансфузиол. 2002. том 47, № 2. с. 35-40.

28. Волянский Ю.Л., Колотова Т.Ю., Васильев Н.В. Молекулярные механизмы программированной клеточной гибели // Успехи совр. биол. 1994. т. 114. вып. 6. с. 679-692.

29. Гомазков O.A. Нейрохимия ишемических и возрастных патологий мозга // М.: «Наука». 2003. 199 с.

30. Горрен А.К.Ф., Майер Б. Универсальная и комбинированная энзимология синтазы оксида азота // Биохимия. 1998. т. 63. вып. 7. с. 870-880.

31. Григорян Э.Н. Маркеры дифференцировки клеточных типов сетчатки в исследованиях развития и регенерации глаза у позвоночных // Онтогенез. 2001. т. 32, № 2. с. 85-105.

32. Григорян Э.Н. Сетчатка позвоночных: внутренний клеточный резерв для регенерации // Онтогенез. 2003. т. 34, № 6. с. 417-431.

33. Гужова И.В., Ласунская Е.Б., Нильссон К. и др. Влияние теплового шока на процессы дифференцировки и апоптоза в клетках И-937 // Цитология. 2000. т. 42, № 7. с. 653-657.

34. Гуревич К.Г., Шимановский Н.Л. Оксид азота: биосинтез, механизмы действия, функции // Вопр. биол. мед. и фарм. химии. 2000. № 4. с. 16-21.

35. Гурин A.B. Функциональная роль оксида азота в центральной нервной системе // Успехи физиол. наук. 1997. т. 28. с. 53-60.

36. Демин С.Ю., Стефанов В.Н. Исследование структуры хроматина и хромосом на препаратах дериватов интерфазных ядер, полученных путем удаления оболочек ядер // Цитология. 2000. т. 42, № 5. с. 473-485.

37. Дмитриева Н.П. Ультраструктура клеток сетчатки под действием специфической нагрузки // Арх. анат., гистол., эмбриол. 1970. т. 51, № 10. с. 4957.

38. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Оксид азота в регуляции функциональной активности физиологических систем // Росс, журнал гастроэнт., гепатол., колонопроктол. 2000. № 4. с. 16-20.

39. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока // М.: ГЭОТАР-МЕД. 2001. 85 с.

40. Калиниченко С.Г., Мотавкин П.А. Кора мозжечка // М.: Наука. 2005. 320 с.

41. Карпов Г.В., Тимина Е.А., Карпова М.Р. Способ морфологической оценки апоптоза для доклинического изучения новых лекарственных средств // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2000. т. 63, № 6. с. 62-63.

42. Кацнельсон JT.A., Лысенко B.C. Патология сетчатой оболочки глаза // Рос. мед. журн. 1999. № 3. с. 45-48.

43. Клюшник Т.П. Система фактора роста нервов в норме и при патологии // Вестн. Росс. АМН. 1999. № 1. с. 25-27.

44. Коган Е.А., Угрюмов Д.А., Жак Г. Морфологические и молекулярно-генетические особенности процессов кератинизации и апоптоза в плоскоклеточном раке легкого // Архив патологии. 2000. № 3. с. 16-20.

45. Козинец Г.И., Котельников В.М., Дульцина С.М. и др. Общие вопросы пролиферации. (Кинетические аспекты гемопоэза) // Под ред. И.И. Козинец, Е.Д. Гольдберг. Томск. 1982. с. 4-78.

46. Колюбаева С.Н., Степанов Р.П., Щедрина JI.B. и др. Электронно-микроскопический анализ пострадиационной апоптотической гибели тимоцитов и лимфоцитов периферической крови // Радиобиология. 1988. т. 28, №2. с. 189-194.

47. Коржевский Д.Э., Отеллин В.А. Изменение структуры ядра и ядрышка в клетках развивающегося головного мозга человека при дифференцировке этих клеток // Цитология. 2000. № 3. с. 287.

48. Корочкин Л.И., Михайлов А.Т. Введение в нейрогенетику // М.: «Наука». 2000. 274 с.

49. Коршунов А.Г., Преображенская И.С. Программированная смерть клеток (Апоптоз)//Неврологический журнал. 1998. № 1. с. 1-12.

50. Коршунов А.Г., Сычева Р.В., Голанов A.B. Иммуногистохимическое изучение апоптоза в глиобластомах больших полушарий головного мозга // Арх. патол. 1998. т. 60, №3. с. 23-27.

51. Кузнецов C.B. Апоптоз и некоторые механизмы его регуляции // Пробл. гематол. 1998. № 2. с. 22-27.

52. Куффлер С., Николе Дж. От нейрона к мозгу // М.: Мир. 1978. 429 с.

53. Куцый М.П., Кузнецова Е.А., Нелинович П.А. и др. Участие ядерных протеаз в апоптозе клеток // Цитология. 2000. № 3. с. 292.

54. Лаврик Н.С. К проблеме апоптоза в морфогенезе сетчатки животных // Сб. тезисов 58 науч.-практич.конфер. НМУ «Акт. вопр. соврем, мед.». 2003. с. 78.

55. Лопашов Г.В., Строева О.Г. Развитие глаза в свете экспериментальных исследований // М.: Изд-во АН СССР. 1963. 205 с.

56. Лушников Е.Ф., Загребин В.М. Апоптоз клеток: морфология, биологическая роль, механизмы развития // Арх. пат. 1987. т. 49. с. 84-89.

57. Лушников Е.Ф., Абросимов А.Ю. Гибель клетки (апоптоз) // М.: «Медицина». 2001. 190 с.

58. Макаров Ф.Н., Холлендер X., Стоун Дж. Структура взаимоотношений нейроглии и ганглиозных клеток сетчатки // Морфология. 1999. т. 116, № 4. с. 18-21.

59. Малкоч A.B. Физиологическая роль оксида азота в организме // Биоорг. химия. 2000. т. 29, № 4. с. 13-20.

60. Малышев И.Ю., Манухина Е.Б. Стресс, адаптация и оксид азота // Биохимия. 1998. т. 63, №7. с. 992.-1006.

61. Малышев И.Ю. Гипоксия и оксид азота // Вестн. Росс. АМН. 2000. № 9. с.44-47.

62. Манских В.Н. Морфологические методы верификации и количественной оценки апоптоза//Бюллетень сибирской медицины. 2004. № 1. с. 63-68.

63. Матвеева Н.Ю. Морфогенез сетчатки человека // Вестник РГМУ. Москва. 2001. с. 23.

64. Матвеева Н.Ю., Романова Н.Е. Онтогенетические различия ганглиозного слоя сетчатки плодов человека // Тихоок. Мед. Журн. 2004. № 2. с. 26-28.

65. Матвеева Н.Ю. Ультраструктурная характеристика апоптоза ганглиозных клеток сетчатки плодов человека // Тихоок. Мед. Журн. 2004. № 3. с. 21-23.

66. Матвеева Н.Ю. Содержание ДНК в ганглиозных нейронах сетчатки плодов человека // Тихоок. Мед. Журн. 2004. № 4. с. 54-55.

67. Матвеева Н.Ю., Романова Н.Е. Нейроны ганглиозного слоя сетчатки плодов человека// Тихоок. Мед. Журн. 2005. № 1. с. 27-29.

68. Маянский А.Н., Маянский H.A., Абаджиди М.А. и др. Апоптоз: начало будущего // Журн. Микробиол. 1997. № 2. с. 88-94.

69. Меныцикова Е.Б., Зенков Н.К., Реутов В.П. Оксид азота и NO-синтазы в организме млекопитающих при различных функциональных состояниях // Биохимия. 2000. т. 65. вып. 4. с. 485-503.

70. Миташов В.И. Клеточные источники, регуляторные факторы и экспрессия генов при регенерации хрусталика и сетчатки у позвоночных животных // Известия РАН. Сер. биол. 1996. № 3. с. 298-318.

71. Миташов В.И. Мультипотентные и стволовые клетки в развивающемся, сформированном и регенерирующем глазу позвоночных животных // Известия РАН. Сер. биол. 2001. № 6. с. 717-727.

72. Михайлов В.М. Ультраструктурный и морфометрический анализ стадий апоптоза кардиомиоцитов мышей // Цитология. 2001. т. 43, № 8. с. 729-737.

73. Мотавкин П.А., Пиголкин Ю.В., Каминский Ю.В. Гистофизиология кровообращения в спинном мозге. М.: Наука. 1994. 237 с.

74. Мотавкин П.А. Введение в нейробиологию // Владивосток, Медицина ДВ 2003. 252 с.

75. Мяделец О.Д. Пролиферация, дифференцировка и апоптоз кератиноцитов при посттравматической регенерации кожи у крыс с различной исходной реактивностью // Онтогенез. 1995. т. 26, № 1. с. 54-61.

76. Нагаева Д.В., Ахмадеева A.B., Калимуллина Л.Б. Характеристика ультраструктуры нейронов ретикулярного ядра таламуса крыс линии WAG/Pij // Цитология. 2005. т. 47, с. 487-493.

77. Недоспасов A.A. Биогенный оксид азота: десять лет второго пришествия. Предыстория открытия аргининзависимого биосинтеза NO // Биоорг. химия. 1999. т. 25, №6. с. 403-411.

78. Пальцев М.А. Молекулярные основы апоптоза // Вестн. РАМН. 2002. т. 72, № I.e. 13-21.

79. Пальцев М.А., Иванов A.A., Северин С.Е. Межклеточные взаимодействия // М.: «Медицина». 2003. 288 с.

80. Певницкий JI.A. Программированная гибель клеток и апоптоз: значение для функционирования и развития иммунной системы // Вест. РАМН. 1996. № 6. с. 43-50.

81. Петренко Ю.М. Новые источники окиси азота, их возможная физиологическая роль и значение // Экспер. и клинич. фармакол. 2001. т. 64, № 2. с. 72-79.

82. Пинелис В.Г., Сорокина Е.Г., Реутов В.П. и др. Влияние токсического воздействия глутамата и нитрита на содержание циклического ГМФ в нейронах и их выживаемость //Докл. РАН. 1997. 352 (2). с. 259-261.

83. Погорелов В.М., Козинец Г.И. Морфология клетки золотой стандарт клинической гематологии // Пробл. гематоло. 1998. № 2. с. 5-10.

84. Программированная клеточная гибель / Под ред. B.C. Новикова. // СПб. 1996. 275 с.

85. Проскуряков С.Я., Коноплянников А.Г., Иванников А.И. и др. Биология окиси азота // Успехи совр. биологии. 1999. т. 119, № 4. с. 380-395.

86. Проскуряков С .Я. Оксид азота в неопластическом процессе // Вопр. Онкологии. 2001. т. 47, № 3. с. 257-266.

87. Раевский К.С. Окислительный стресс, апоптоз и повреждение мозга // Нейрохимия. 1996. т. 13, № 1. с. 61-64.

88. Раевский К.С. Оксид азота новый физиологический мессенджер: возможная роль при патологии центральной нервной системы // Бюл. Эксп. Биол. и мед. 1997. №4. с. 484-490.

89. Рева Г.В. Развивающийся глаз // Владивосток. 1998. 250 с.

90. Ремизова М.И. Роль оксида азота в норме и при патологии // Вестник службы крови России. 2000. № 2. с. 53-57.

91. Реутов В.П., Сорокина Е.Г., Охотин В.Е., Косицын Н.С. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих // М.: «Наука». 1997. 158 с.

92. Реутов В.П. Медико-биологические аспекты циклов оксида азота и супероксидного анион-радикала. Изв. Акад. Мед. Наук. 2000. Вып. 4. С. 35-41.

93. Робинсон М.В., Труфакин В.А. Апоптоз и цитокины // Успехи современ. биологии. 1999. том 119, № 4. с. 359-367.

94. Романенко A.M. Апоптоз и рак // Арх. пат. 1996. т. 58. вып. 3. с. 18-23.

95. Ромашенков Ф.А. Клинические аспекты развития сетчатки, изменения ее при увейте и подходы к лечению и профилактике осложнений // Автореф. дис. док. мед. наук. Москва. 1995.

96. Рябов Г.А., Азизов Ю.М. Роль оксида азота как регулятора клеточных процессов при формировании полиорганной недостаточности // Анестиз. и реаниматол. 2001. № 1. с. 8-12.

97. Самосудова Н.В., Реутов В.П., Ларионова Н.П. Оксид азота как модулятор контрастности основных элементов цитоскелета // Цитология. 2000. т. 42, № 1. с. 72-78.

98. Серов В.В. Общепатологические подходы к познанию болезни // М.: «Медицина». 1999. 304 с.

99. Сладкова JI.B., Москалева Е.В., Посыпанова Г.А. Апоптоз клеток различных линий и особенности межнуклеосомной фрагментации ДНК в клетках: связь с клеточным циклом // Мат. 13 Всеросс. симпоз. «Структура и функции клеточного ядра». 2000. с. 309.

100. Смирнов Е.Б., Пучков В.Ф. Особенности клеточной пролиферации в развивающейся сетчатке глаза человека // Морфология. 2003. т. 123, № 2. с. 5155.

101. Соловьев А.И. Фармакология и токсикология оксида азота: два «лица» одной и той же молекулы // Мед. токсикология. 1998. № 9. с. 24-32.

102. Сосунов A.A. Оксид азота как межклеточный посредник // Соровск. Образов, журнал. 2000. № 3. с. 215-224.

103. Степанов Ю.М., Фильченков A.A., Кушлинский Н.С. Система Fas/Fas-лиганд // Дн. ДИА. 2000. 48 с.

104. Тейлор Б.С., Аларсон JI.X., Биллиар Т.Р. Индуцибельная синтаза оксида азота в печени: регуляция и функции // Биохимия. 1998. т. 63. вып. 7. с.905-923.

105. Тронов В.А. Репарация ДНК и апоптоз // Цитология. 1999. т. 41, № 5. с. 405410.

106. Тронов В.А., Коноплянников М.А., Никольская Т.А., Константинов Е.М. Разрывы ДНК и апоптоз, индуцированные ингибитором топоизомеразы // Биохимия. 1999. № 64. с. 41.

107. Тронов В.А. ДНК кометы как маркер клеточной гибели // Цитология. 1999. №2. с. 288-297.

108. Уманский С.Р. Апоптоз: молекулярные и клеточные механизмы // Молекулярная биология. 1996. т. 30. с. 487-502.

109. Уразбаев А.Х., Зефиров A.JI. Физиологическая роль оксида азота // Успехи физиологич. наук. 1999. т. 30, № I.e. 54-72.

110. Федоров A.A. Пренатальное развитие сосудов сетчатой оболочки глаза человека // Вестник офтальмол. 2003. № 4. с. 59-63.

111. Фильченков A.A., Стойка P.C. Апоптоз и рак / Под ред. А.И. Быкореза // К.: Морион. 1999. 184 с.

112. Фильченков A.A., Абраменко И.В. Апоптоз в патогенезе заболеваний человека // Дн. ДИА. 2001. 324 с.

113. Фильченков A.A. Каспазы: ругуляторы апоптоза и других клеточных функций // Биохимия. 2003. № 68. с. 453-466.

114. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология // М.: «Медицина». 2000. 430 с.

115. Цапин А.И., Степаничев М.Ю., Либе М.Л. и др. Определение активности NO-синтазы в мозгу (новый метод) // Бюлл. Эксп. Биол. мед. 1994. т. 117, № 1. с. 39-41.

116. Цыпленкова В.Г. Апоптоз // Арх. пат. 1996. т. 58. с. 71-74.

117. Чанчиков Г.Ф. Возрастные изменения в клетках глаза // Офтальмол. Журнал. 1990. № 1. с. 49-51.

118. Челышев Ю.А., Черепнев Г.В., Сайткулов К.И. Апоптоз в нервной системе // Онтогенез. 2001. т. 32, № 2. с. 118-129.

119. Школьник-Яррос Е.Г., Калинина А.В. Нейроны сетчатки // М.: «Наука». 1986. 204 с.

120. Шибкова С.А. Строение ганглиозного слоя сетчатки некоторых млекопитающих // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. 1983. т. LXXXV, № 11. с. 43-48.

121. Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах // Цитология. 1996. т. 40, №2. с. 10-21.

122. Ярилин А.А. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостном организме //Пат. физиол. 1998. № 2. с. 38-48.

123. Adamus G., Machnicki М., Seigel G. Apoptotic retinal cell death induced by retinopathy // Investigative Ophthalmology & Visual Science. 1997. vol. 38, № 2. p. 283-291.

124. Adler R., Hatlee M. Plasticity and differentiation of embryonic retinal cells after terminal mitosis // Science. 1989. -vol. 243. p. 391-393.

125. Ahlemeyer В., Krieglstein J. Retinoic acid reduces staurosporine-induced apoptotic damage in chick embryonic neurons by suppressing reactive oxygen species production // Neuroscience Letters. 1998. vol. 246, № 2. p. 93-96.

126. Ahmad I., Leinders-Zufall Т., Kocsis J.D., Shepherd G.M., Zufall F., Barnstable C.J. Retinal ganglion cells express a cGMP-gated cation conductance activatable by nitric oxide donors. Neuron. 1994. vol. 12. p. 155-165.

127. Albina J.E, Reichner J.S. Role of nitric oxide in mediation of macrophage cytotoxicity and apoptosis. Cancer Metastasis Rev. 1998. Vol. 17. P. 39-53.

128. Angelidis C. E., Lazaridis I., Pagoulatos G. N. Aggregation of hsp 70 in vivo is distinct and temperaure-dependent and their chaperone function is diretli related to non-aggregated forms // Eur. J. Biochem. 1999. vol. 259. p. 505-512.

129. Arendt T. Alzheimer's disease as a disorder of mechanisms underlying structural brain self-organization. Neuroscience. 2001. Vol. 102. P. 723-765.

130. Ashkenazi A., Dixit V.M. Apoptosis control by death and decoy receptors // Curr.Opin.Cell.Biol. 1999. vol. 11. p. 255-260.

131. Ashwell J. When complex worlds collide: retinoic acid and apoptosis // Cell Death and Differentiation. 1998. vol. 5, № 1. p. 1-3.

132. Bahr M. Live or let die retinal ganglion cell death and survival during development and in the lesioned adult CNS // Trends Neurosci. 2000. vol. 23. p.483-490.

133. Baker S. J., Reddy E. P. Modulation of life and death by the TNF receptor superfamily // Oncogene. 1998. vol. 17. p. 3261-3270.

134. Bamji S.X., Majdan M., Pozniak C.D. et al. The p75 neurotrophin receptor mediates neuronal apoptosis and is essential for naturally occurring sympathetic neuron death // J. of Cell Biology. 1998. vol. 140. p. 911-923.

135. Banasiak K.J., Xia Y., Haddad G.G. Mechanisms underlying hypoxia-induced neuronal apoptosis. Prog. Neurobiol. 2000. Vol. 62. P. 215-249.

136. Bardales R.H., Xie S.S. In situ DNA fragmentation assay for detection of apoptosis in paraffin-embedded tissue sections. Technical considerations // Am.J.Clin.Pathol. 1997. vol. 107. p. 332-336.

137. Barrett G. The p75 neurotrophin receptor and neuronal apoptosis // Progress in Neurobiol. 2000. vol. 61. p. 205-229.

138. Barry B.L. Barry M.A., Behnke C.A., Eastman A. Activation of programmed cell death (apoptosis) by cisplatin, other anticancer drugs, toxins and hypertermia // Biochem. Pharm. 1990. vol. 40. p. 2353-2362.

139. Beckman J.S. The physiology and pathophysiological chemistry of nitric oxide. In: Lancaster J. (Ed.), Nitric oxide: principles and actions. San Diego: Academic Press. 1996. p. 1-82.

140. Bergmann A., Agapite J., Steller H. Mechanisms and control of programmed cell death in invertebrates // Oncogene. 1998. vol. 17. p. 3215-23.

141. Berry D.M., Williams K., MecklingGill K.A. All trans retinoic acid induces apoptosis in acute promyelocytic NB4 cells when combined with isoquinolinediol, a poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor // Leukemia Research. 2000. vol. 24, № 4. p. 307-316.

142. Bigger J.E., Tanigawa M., Zhang M., Atherton S.S. Murine Cytomegalovirus infection causes apoptosis of uninfected retinal cells // Invest. Ophthal. & Vis. Science. 2000. vol. 41, № 8. p. 2248-2254.

143. Birbes H., Bawab S., Obeid L. et al. Mitochondria and ceramide: intertwined roles in regulation of apoptosis // Adv. Enzyme Regul. 2002. vol. 42. p.113-129.

144. Bivona T.G., Quatela S.E., Bodemann B.O. et al. PKC regulates a farnesyl-electrostatic switch on K-Ras that promotes its association with Bcl-Xl on mitochondria and induces apoptosis. Mol. Cell. 2006. Vol. 21. P. 481-493.

145. Boisvieux E., LePechonVallee C., Million K., et al. Differential effects of several retinoid receptor-selective ligands on squamous differentiation and apoptosis in airway epithelial cells // Cell Tis. Research. 2000. vol. 300, № 1. p. 67-81.

146. Bonfanti L., Strettoi E., Chierzi S., et al. Protection of retinal ganglion-cells from natural and axotomi-induced cell-death in neonatal transgenic mice overexpressing Bcl-2 // Journal of Neuroscience. 1996. vol. 16, № 13. p. 4186-4194.

147. Bonfoco E. Bcl-2 delays apoptosis and PARP cleavage induced by NO donors in GTI-7 cells // Journal of Neuroscience. 1996. vol. 8. p. 273-276.

148. Bonkhoff H., Fixemer T., Hunsicker I. et al. Simultaneous detection of DNA fragmentation (apoptosis), cell proliferation (MIB), and phenotype markers in routinely processed tissue sections // Virchov Arch. 1999. vol. 434. p. 71-73.

149. Borges HL., Lingen R. Gamma irradiation leads to two waves of apoptosis in distinct cell population of the retina of newborn rats // J. of Cell Science. 1999. vol. 112, №23. p. 4315-4324.

150. Borther C.D., Adenburg N.B.E., Cidlowski J.A. The role of DNA fragmentation in apoptotis // Trends in Cell Biol. 1995. vol. 5. p. 21-26.

151. Borutaite V., Morkuniene R., Brown G.C. Nitric oxide donors, nitrosolhiols and mitochondrial respiration inhibitors induce caspase activation by different mechanisms. FEBS Lett. 2000. Vol. 467. P. 155-159.

152. Botzler C. R., Ellwart J., Gunther W. et al. Synergistic effect of heat and ET-18-OCH3 on membrane expression of hsp70 and lysis of leukemic K562 cells // Ex. Hematol. 1999. vol. 27. p. 470-478.

153. Boulares A., Zoltoski A. Regulation of DNASIL3 endonuclease activiti by poly(ADP-ribosil)ation during etoposide-induced apoptosis // J. Biol. Chem. 2002. vol. 277, № 1. p. 372-378.

154. Boutillier AL., Trinh E., Loeffler JP. Caspase-dependent cleavage of the retinoblastoma protein is an early step in neuronal apoptosis // Oncogene. 2000. vol. 19, № 18. p. 2171-2178.

155. Bowen I.D., Bowen S.M. Programmed cell death in tumours and tissues // London: Chapman and Hall. 1990.

156. Bowen C., Spiegel S., Gelmann E. Radiation-induced apoptosis mediated by retinoblastoma protein // Cancer Research. 1998. vol. 58, № 15. p. 3275-3281.

157. Brody H. Organization of the cerebral cortex // J. Comp. Neurol. 1955. vol. 102, №2. p. 517-557.

158. Brorson J.R., Schumacker P.T., and Zhang H. Nitric oxide acutely inhibits neuronal energy production. J. Neurosci. 1999. Vol. 19. P. 147-158.

159. Buki A., Okonkwo D., Wang K. Cytochrome c release and caspase activation in traumatic axonal injury // J. Neurosci. 2000. vol. 2. p. 2825-2834.

160. Buja L.M., Eigenbrodt M.L., Eigenbrodt E.H. Apoptosis and necrosis: basic types and and mechanisms of cell death // Arch. Path. Lab. Med. 1993. vol. 117. p. 12081214.

161. Burek M.J., Oppenheim R.W. Programmed cell death in the development nervous system // Brain Pathol. 1996. vol. 6. p. 427-446.

162. Busciglio J., Yankner B.A. Apoptosis and increased generation ofreactive oxygen species in Down's syndrome neurons in vitro // Nature. 1995. vol. 18. p. 379-383.

163. Buttke T.M. Sandstorm P.A. Oxidative stress as mediator of apoptosis // Immunol. Today. 1994. vol. 15. p. 7-10.

164. Buzzard K.A. Giaccia A.J., Killender M. et al. Heat shock protein 72 modulates pathways of sterss-indced apoptosis // J. Biol.Chem. 1998. vol. 273. p. 17147-17153.

165. Carmody RJ., Cotter TG. Oxidative stress induces caspase-independent retinal apoptosis in vitro // Cell Death and Different. 2000. vol. 7, № 3. p. 282-291.

166. Carson D.A., Ribeiro J.M. Apoptosis and disease // Lancet. 1993. vol. 341. p. 1251-1254.

167. Cavrieli Y., Sherman Y., Ben-Sasson SA. Indentification of programmed cell death in situ via specific labelling of nuclear DNA fragmentation // J. Cell.Biol. 1992. vol. 119. p. 493-501.

168. Chae I.H., Park K.W., Kim H.S., Oh B.H. Nitric oxide-induced apoptosis is mediated by Bax/Bcl-2 gene expression, transition of cytochrome c, and activation of caspase-3 in rat vascular smooth muscle cells // Clin. Chim. Acta. 2004. Vol. 341. P. 83-91.

169. Chang G., Gaitan A., Hao Y., Wong F. Correlation of DNA fragmentation and chromatin condensation in apoptotic nuclei of the Ser mouse retina // Microscopy research and Technique. 1997. vol. 36, № 2. p. 123-129.

170. Cheetham M.E., Caplan AJ. Structure, function and evolution of DnaJ: concervation and adaptation of chaper function // Cell.Stress. 1998. vol. 3. p. 28-36.

171. Chen J., Flannery J., Lavail M., et al. Bcl-2 overexpression reduces apoptotic photoreceptor cell-death in 3 different retinal degenerations // Proc. of the National Acad, of scienc. of the USA. 1996. vol. 93, № 14. p. 7042-7047.

172. Chen H. Weber A. J. BDNF enhances retinal ganglion cell survival in cats with optic nerve damage // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001. vol. 42. p. 966-974.

173. Chen S., Smith D. F. Hop as adaptor protein the heat shock protein 70 (Hsp 70) and Hsp 90 chaperone manery // J. Biol. Chem. 1998. vol. 273. p. 3594-35200.

174. Chen T., Yang F., Cole G. et al. Inhibition of caspase-3-like activity reduces glutamate induced cell death in adult rat retina // Brain research interacte. 2001. p. 177-188.

175. Chikako O., Ucker David S. Apoptotic morphology reflects mitotic-like aspects of physiological cell death and is independent of genome digestion // Microsc. Res. And Techn. 1996. vol. 3. p. 267-271.

176. Ciutat D., Caldero J., Oppenheim R., et al. Schwann cell apoptosis during normal development and after axonal degeneration induced by neurotoxins in the chick embryo // J. Neurosci. 1996. vol. 12. p. 3979-3990.

177. Clare-Lewis I., Schumacher C., Baggiolini M., Moser B. Structure-activity relationships of interleukin-8 determined using chemically synthesized analogs // J. Biol. Chem. 1999. vol. 266. p. 23128-23134.

178. Cohen J.J., Ducke R.C., Fadok V.A., Sellins K.S. Apoptosis and programmed cell death in immunity // Ann. Rev. Immunol. 1992. vol. 10. p. 267-293.

179. Cohen J.J. Apoptosis: the physiologic pathway of cell death // Hosp. Pract. 1993. vol. 28, № 12. p. 35-43.

180. Cohen G. M. Caspases: the executioners of apoptosis // Biochem. J. 1997. vol. 326. p. 1-16.

181. Contestabile A. Roles of NMDA receptor activity and nitric oxide production in brain development // Brain Res. Rev. 2000. vol. 32. p. 476-509.

182. Culmsee C., Zhu C., Landshamer S. et al. Apoptosis-inducing factor triggered by poly(ADP-Ribose) polymerase and bid mediates neuronal cell death after oxygen-glucose deprivation and focal cerebral ischemia. J. Neurosci. 2005. Vol. 25. P. 10262-10272.

183. Curcio C., Allen K. Topography of ganglion cells in human retina // J. Comp. Neurol. 1990. vol. 300. p. 5-25.

184. Dacey D.M., Petersen M. Dendritic field size and morphology of midget and parasol ganglion cells of the human retina // Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. 1992. vol. 89. p. 9666-9670.

185. Daly F.J., Sandell J.H. Inherited retinal degeneration and apoptosis in mutant zebrafish // Anatomical Record. 2000. vol. 258, № 2. p. 145-155.

186. D'Acquisto F., de Cristofaro F., Maiuri M.C. et al. Protective role of nuclear factor kappa B against nitric oxide-induced apoptosis in J774 macrophages. Cell Death Differ. 2001. Vol. 8. P. 144-151.

187. Danielson S. Cells bearing mutations causing leber is hereditary optic neuropathy are sensitized to Fas-induced apoptosis // J. Biol. Chem. 2002. vol. 277, № 8. p. 5810-5815.

188. Darzynkiewicz Z., Juan G., Li X. et al. Cytometry in cell necrobiology: analysis of apoptosis and accidental cell death (necrosis) // Cytometry. 1997. vol. 27. p. 1-20.

189. Dawson T.M., and Snyder S.H. Gases as biological messengers: nitric oxide and carbon monoxide in the brain. J. Neurosci. 1994. Vol. 14. P. 5147-5159.

190. Davies J., Sigee D.C. Cell ageing and cell death // Cambridge University Press. 1984. 363 p.

191. Deng Y., Wu X. Peg3/Pwl promotes p53-mediated apopotosis by inducing Bax translocation from cytosol to mitochondria // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. vol. 97, № 22. p. 12050-12055.

192. Deng Y., Lin Y., Wu X. TRAIL-induced apoptosis requires Bax-dependent metochondrial release of Smac/DIABLO // Genes & Development. 2002. vol. 16. p. 33-45.

193. Diaz B. Apoptotic cell death affecting proliferating neuroepithelial cells death in the embryonic retina is prevented by insulin // Eur. J. Neurosci. 1999. vol. 11. p. 1624-1632.

194. Diaz B. In vivo regulation of cells death by embryonic (pro)insulin and the insulin receptor during early retinal neurogenesis // Development. 2000. vol. 127. p. 16411649.

195. Dimmeler S., Haendeler J., Nehls M., Zeiher A.M. Suppression of apoptosis by nitric oxide via inhibition of interleukin-1 beta-converting enzyme (ICE)-like and cysteine protease protein (CPP)-32-like proteases. J. Exp. Med. 1997. Vol. 185. P. 601-607.

196. Ding H., Fisher D.E. Mechanism of p53-mediated apoptosis // Crit. Rev. One. 1998. vol. 9. p. 83-98.

197. Dogiel A. Zur frage iiber den bau der retina bei triton cristatus // Arch. Mikrosk. Anat. 1885. bd. 24. s. 451-474.

198. Dou Q., An B. Rb and apoptotic cell death // Front.Biosci. 1998. vol. 3. p. 419-30.

199. Dubrez L. Caffeine sensitizes human H358 cell line to p53-medialed apoptosis by inducing mitochondrial translocation and conformational change of Bax protein // J. Biol. Chem. 2001. vol. 276. p. 38980-38987.

200. Dutcher S.A., Underwood B.D., Walker P.D. et al. Patterns of heat-scock protein 70 biosynthesis following human traumatic brain injury // J. Neurotrauma. 1998. vol. 15. p. 411-420.

201. Eck-Enriquez K., Kiefer T.L., Spriggs L.L. et al. Pathways through which aregimen of melatonin and retinoic acid induces apoptosis in MCF-7 human breast cancer cells // Breast Cancer Research and Treatmnt. 2000. vol 61, № 3. p. 229-239.

202. Ellis R. Norms for some structural changes in the human cerebellum from birth to old age // J. Comp. Neurol. 1920-1921. vol. 32. p. 1-35.

203. Enari M., Sacahira H., Okawa K. A caspase-activated DNase that degrades DNA during apoptosis, and its inhibitor ICAD // Nature. 1998. vol. 391. p. 43-50.

204. Ernofs P., Lee K., Jaenisch R. Mice lacking brain neurotrophic factor develop with sensory defictis // Nature. 1994. vol. 368. p. 147-150.

205. Estevez A.G., Spear N., Manuel S.M. et al. Nitric oxide and superoxide contribute to motor neuron apoptosis induced by trophic factor deprivation. J. Neurosci. 1998. vol. 18. p. 923-931.

206. Fan G., Steer CJ. The role of retinoblastoma protein in apoptosis // Apoptosis. 1999. vol. 4, № 1. p. 21-29.

207. Farber J.L. The role of calcium in cell death // Life Sci. 1982. vol. 29. p. 12891295.

208. Feng Z.W., Tan V., Khoo K.S., Leek K.J. NF-kappa B plays a protective role in nitric oxide-induced neuronal apoptosis. Ann. Acad. Med. Singapore. 2003. Vol. 32. P. S30-31.

209. Fergusson D.J., Anderson T.J. Ultrastructural observations on cell death by apoptosis in the «resting» human breast // Virch. Arch. Path. Anat. 1981. vol. 393, № 2. p. 193-203.

210. Ferri K. Apoptosis control in syncytia induced by thy HIV type 1-envelope glycoprotein complex, role of mitochondria and caspase // J. Exp. Med. 2000. vol. 192. p. 1081-1092.

211. Fox D., He L., Poblenz A., et al. Leade-induced alteration in retinal cGMP phosphodiesterase trigger calcium overload, mitochondrial dysfunction and rod photoreceptor apoptosis // Toxicology Letters. 1998. vol. 103. p. 359-361.

212. Frade J.M., Barde Y.A. Genetic evidence for cell death mediated by nerve growth factor and the neurotrophin receptor p75 in the developing mouse retina and spinal cord // Development. 1999. vol. 126. p. 683-690.

213. Frade J.M., Bovolenta P., Martinez-Morales J.R., Arribas A., Barbas J.A., Rodriguez-Tebar A. Control of early cell death by BDNF in the chick retina // Development. 1997. vol. 124. p. 3313-3320.

214. Frade J.M., Bovolenta P., Rodriguez-Tebar A. Neurotrophins and other growth factors in the generation of retinal neurons // Microsc. Res. Tech. 1999. vol. 45. p. 243-251.

215. Franklin J.L., Jonson E.M. Elevated intracellular calcium blocks programmed neuronal death // Ann. NY. Acad. Sci. 1994. vol. 747. p. 195-204.

216. Friedman W.J. Neurotrophins induce death of hippocampal neurons via the p75 receptor. J. Neurosci. 2000. Vol. 20. P. 6340-6346.

217. Fu Y.F., Fan T.J. Bcl-2 family proteins and apoptosis // Sheng Wu Hua Xue Yu Sheng Wu Wu Li Xue Bao (Shanghai). 2002. vol. 34. p. 389-394.

218. Fujihara S. M., Nadler S. G. Intranuclear targeted delivery of functional NF-kB by 70 kDa heat shock protein // EMBO. J. 1999. vol. 18. p. 411-418.

219. Fukunaga K., Miyamoto E. Role of MAP kinase in neurons // Mol. Neurobiol. 1998. vol. 16. p. 79-95.

220. Furchgott R. The 1989 Ulf von Euler lecture: Studies on endothelium-depcndent vasodilatation and the endothelium-derived relaxing factor // Acta Physiol. Scand. 1990. vol. 139. p. 257-270.

221. Gabai V.L., Meriin A.B., Mosser D.D. et al. Hsp70 prevents activation of stress kinases. A novel pathway of cellural themotolerance // J. Biol. Chem. 1997. vol. 272. p. 18033-18037.

222. Gaily J.A., Montague P.R., Reeke G.N., Jr, Edelman G.M. The NO hypothesis: Possible effects of a short-lived, rapidly diffusible signal in the development andfunction of the nervous system // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. vol. 87. p. 35473551.

223. Garthwaite J., Charles S., Chess-Williams R. Endothelium-derived relaxing factor release on activation of NMDA receptors suggests role as intercellular messenger in the brain // Nature. 1988. vol. 336. p. 385-388.

224. Gavrieli Y. Identification of programmed cell death in situ via specific labelling of nuclear DNA fragmentation // J. Cell. Biol. 1992. vol. 119. p. 493-501.

225. Georges P., Madigan M.C., Provis J.M. Apoptosis during development of the human retina: Relationship to foveal development and retinal synaptogenesis // Journal of Comparative Neurology. 1999. vol. 413, № 2. p. 198-208.

226. Gerschenson L.E., Rotello R.J. Apoptosis a different type of cell death // FASEB J. 1992. vol. 6. p. 2450-2455.

227. Gibson E., Henson E., Villanueva J. MEK kinase 1 induces mitochondrial permeability transition leading to apoptosis independent of cytochrome c release // J. Biol. Chem. 2002. vol. 277, № 12. p. 10573-10580.

228. Gil-Gomez G., Berns A., Brady H.J. A link between cell cycle and cell death :Bax and Bcl-2 modulate Cdk2 activation during thymocyte apoptosis // EMBO J. 1998. vol. 17. p. 7209-7218.

229. Gilmore A. Integrin-mediated survival signals regulate the apoptotic function of Bax through its conformation and subcellular localization // J. of Cell Biology. 2000. vol. 149. p. 431-446.

230. Gleeson J.G., Allen K.M., Fox J.W. et al. Doublecortin, a brain-specific gene mutated in human X-linked lissencephaly and duble cortex syndrome, encodes a putative signaling protein // Cell. 1998. vol. 92. p. 63-72.

231. Glockzin S., von Knethen A., Scheffner M., Brune B. Activation of the cell death program by nitric oxide involves inhibition of the proteasome. J. Biol. Chem. 1999. Vol. 274. P. 19581-19586.

232. Glucksmann A. Cell deaths in normal vertebrate ontogeny // Biol.Rev. 1951. vol. 26. p. 59-86.

233. Goebel R., Muckli L., Kim D.-S. Visual system // Vis. Res. 2004. vol. 41. p. 2-27.

234. Goldstein I.M., Ostwald P., Roth S. Nitric oxide: a review of its role in retinal function and disease // Vision Res. 1996. vol. 36, № 18. p. 2979-2994.

235. Goodman R., Blank M. Magnetic field stress induces expression of hsp70 // Cell Stress Chap. 1998. vol. 3. p. 79-88.

236. Goureau O., Lepoivre M., Mascarelli F. et al. Nitric oxide synthase activity in bovine retina: structures and functions of retinal proteins / Ed. J.L.Rigaud // Paris. 1992. p. 395-398.

237. Groc L., Hunter T.J., Jiang H., Bezin L. et al. Nitric oxide synthase inhibition during development: effect on apoptotic death of dopamine neurons. Dev. Brain Res. 2002. Vol. 138. P. 147-153.

238. Grooten J., Goossens V., Vanhaesebroeck B., Fiers W. Cell membrane permeabilization and cellular collapse, followed by loss of dehydrogenase activity: early events in tumour necrosis factor-induced cytotoxicity // Cytokine. 1993. vol. 5. p. 546-555.

239. Guillemot F., Cepco C. Retinal fate in an in vitro assay of early retinal development// Development. 1992. vol. 114. p. 743-754.

240. Guimaraes C., Assreuy J., Linden R. Paracrine neuroprotective effect of nitric oxide in the developing retina // J. of Neurochemistry. 2001. vol. 76, № 4. 12331241.

241. Gulgun T., Martin B. Wax. Increased production of TNF by glial cells exposed to simulated ischemia or elevated hidrostatic pressure inducts apoptosis in cocultured retinal ganglion cells //J.of Neuroscience. 2000. vol. 20, № 23. p. 8693-8700.

242. Gupta S., Barrett T., Whitmarsh A. et al. Selective interaction of JNK protein kinase isoforms with transcription factors // J. EMBO. 1996. vol. 15. p. 2760-2770.

243. Hafezi F., Grimm C., Wenzel A. et al. Retinal photoreceptors are apoptosis-competent in the absence of JunD/AP-1 // Cell Death and Differentiation. 1999. vol. 6, № 10. p. 934-936.

244. Hafezi F., Marti A., Grimm C. et al. Differential DNA binding activities of the transcription factors AP-1 and Oct-1 during light-induced apoptosis of Photoreceptors // Vision Res. 1999. vol. 39. p. 2511-2518.

245. Hagedorn M., Fernald R. Retinal growth and cell addition during embryogenesis in the teleost, Haplochromis burtoni // J. Neurolog. 1992. vol. 321. p. 193-208.

246. Hahn P., Lindsten T., Ying G.-S. et al. Proapoptic Bcl-2 family members, Bax and Bak, are essential for developmental photoreceptor apoptosis // Invest. Ophthal. & Vis. Science. 2003. vol. 44. p. 3598-3605.

247. Harada T., Harada C., Wang Y.-L. et al. Role of ubiqutin carboxy terminal hydrolase-Ll in neural cell apoptosis induced by ischemic retinal injury in vivo // Amer. J. of Pathology. 2004. vol. 164. p. 59-64.

248. Haydar T.F., Kuan C.-Y., Flavell R.A., Rakic P. The role of cell in regulating the size and shape of the mammalian forebrain // Cerebral cortex sep. 1999. vol. 9. p. 621-626.

249. Heinz D. Electronenmikroscopische organpathologie // Volk und Gesundheit. Berlin. 1967. 712 s.

250. Henderson C.E. Programmed cell death in the developing nervous system // Neuron. 1996. vol. 17. p. 579-585.

251. Hengarten O.M. The biochemistry of apoptosis // Nature. 2000. vol. 407. p. 770775.

252. Herebert BS., Sanders BG., Kline K. N-(4-hydroxyphenyl )retinamid activation of transforming growth factor-beta and induction of apoptosis in human breast cancer cells // Nitrition and Cancer an Internat. J. 1999. vol. 34, № 2. p. 121-132.

253. Heyrovska N., Frydman J., Hohfeld J., Hartl F. U. Directinality of polypeptide transfer in the mitochondrial pathway of chaperone-mediated protein folding // Biol. Chem. 1998. vol. 379. p. 257-309.

254. Hill C.E., Moon L.D., Wood P.M., Bunge M.B. Labeled Schwann cell transplantation: cell loss, host Schwann cell replacement, and strategies to enhance survival. Glia. 2006. Vol. 53. P. 338-343.

255. Hironobu S., Hirishi N. Analisis of apoptotic cells in surgical pathology materials // Acta histochem. Et cytochem. 1999. vol. 2. p. 161-163.

256. Ho Y. Suppression of nitric oxide-induced apoptosis by N-acetil-L-cysteine through modulatione, Bcl-2 and Bax protein levels // Mol. Carcnogenesis. 1997. vol. 19. p. 101-113.

257. Hockenberry D.M., Nunez G., Milliman C. et al. Bcl-2 is an inner mitochondrial membrane protein that blocks programmed cell death // Nature. 1990. vol. 348. p. 334-336.

258. Hockenberry D.M. Defining apoptosis. Review // Amer. J. Pathol. 1995. vol. 146 p. 16-19.

259. Hofman M.A. Encephalizationin mammals in relation to the size of the cerebral cortex // Brain Behav. Evol. 1982. vol. 20. p. 84-96.

260. Honrubia F., Elliott J. Efferent innervation of the retina. Morphological study of the human retina // Archives of Ophthalmol. 1968. vol. 80. p. 98-103.

261. Hope B., Vincent S. Histochemical characterization of neuronal NADPH-diaphorase // J. Histochem. Cytochem. 1989. vol. 37, № 5. p. 653-661.

262. Horky M., Kotala V., Anton M. et al. Nucleolus and apoptosis // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2002. vol. 973. p. 258-264.

263. Hu M., Easter S. Retinal neurogenesis: the formation of the retinal central patch of postmitotic cells // Dev. Biol. 1999. vol. 207. p. 309-321.

264. Hyun H.J., Sohn J., Ahn Y.H. et al. Depletion of intracellular zinc induces macromolecule synthesis- and caspase-dependent apoptosis of cultured retinal cells // Brain Research. 2000. vol. 869, № 1-2. p. 39-48.

265. Inukai T. On the loss of Purkinje cells with advancing age, from the cerebellar cortex of the albino rat // J. Comp. Neurol. 1928. vol. 45. p. 1-28.

266. Ip Y., Davies R., Signal transduction by the c-Jun N-terminal kinase (JNK)-from inflammation to development // Curr. Opin. Cell Biol. 1998. vol. 10. p. 205-219.

267. Jacobsen M. Apoptosis: Bcl-2-related proteins get connected // Curr.Biol. 1997. vol. 7. p. 277-281.

268. Jen P., Li W., Yew D. Immmunohistochemical localization of neuropeptide Y and somatostatin in human fetal retina // Neuroscience. 1994. vol. 60, № 3. p. 727-735.

269. Kaja S., Yang S.-H., Wei J. et al. Estrogen protects the inner retina fromapoptosis and ischemia-induced loss of Vesl-IL/Homer lc immunoreactive synaptic connections // Invest. Ophthal. & Vis. Sci. 2003. vol. 44. p. 3155-3162.

270. Kalinina A. Classification of frog retina neurons by their quantitative characteristics // Ibid. 1974. vol. 14, № 12. p. 1305-1316.

271. Kam P.C. Apoptosis: mechanisms and clinical implications // Anaesthesia. 2000. vol. 55. p. 1081-1093.

272. Kaneda K., Kashii S., Kurosawa T. et al. Apoptotic DNA fragmentation and upregulation of Bax induced by transient ischemia of the rat retina // Brain Research. 1999. vol. 815, №1. p. 11-20.

273. Kaneko Y., Matsumoto G., Hanyu Y. The occurrence of apoptosis during retinal regeneration in adult newts // Developmental Brain Research. 1999. vol. 117, № 2. p. 225-228.

274. Katai N., Yoshimura N. Apoptotic retinal neuronal death by ischemia-reperfusion is executed by two distinct cespase femily proteases // Invest. Ophthal. & Vis. Science. 1999. vol. 40, № 11. p. 2697-2705.

275. Key S., DeNoon D., Boyles S. Apoptosis is regulating mechanism in CNS. J. Biol. Chem. 2002. Vol. 277. P. 372-380.

276. Kerr J.F.R., Wilier A.N., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomen with wide-ranging implications in tissue kinetics // Brit. J. Cancer. 1972. vol. 26. p. 239-257.

277. Kerr J.F.R., Searle J. Apoptosis: its nature and kinetic role // Radiation Bioligy in Cancer Research, 32nd Ann. Symp. Fund. Cancer Res. NY. Raven Press. 1980. p. 367-384.

278. Kerr J.F.R. Neglected opportunities in apoptosis research // Trends Cell Biol. 1995. vol. 2. p. 55-57.

279. Kikuchi M., Tenneti L., Lipton S.A. Role of p38 mitogen-aclivated protein kinase in axotomy-induced apoptosis of rat retinal ganglion cells // J. of Neuroscience. 2000. vol. 20, № 13. p. 5037-5044.

280. Kim I.-B., Oh S.-J., Chun M.-H. Neuronal nitric oxide synthase immunoreactive neurons in the mammalian retina // Curr. Opin. Immunol. 2000. vol. 15. p. 137-148.

281. Kim Y-M., Talanian R.V., Billiar T.R. Nitric oxide inhibits apoptosis by preventing increases in caspase-3-like activity via two distinct mechanisms. J. Biol. Chem. 1997. Vol. 272. P. 31138-31148.

282. Kitanaka C., Kuchino Y. Caspase-independent programmed cell death with necrotic morphology // Cell Death Differ. 1999. vol. 5, № 6. p. 508-515.

283. Klein R., Silos-Santiago I., Smeyne R., et al. Distribution of the neurotrophin-3 receptor gene trkC eliminates la muscle afferents and results in. abnormal movement // Nature. 1994. vol. 368. p. 249-251.

284. Klocker N., Kermer P., Gleichmann M., Weller M., Bahr M. Both the neuronal and inducible isoforms contribute to upregulation of retinal nitric oxide synthase activity by brain-derived neurotrophic factor // J. Neurosci. 1999. vol. 19. p. 85178527.

285. Kluck R.M. The release of cytochrome c from mitochondria: a primary site for Bcl-2 regulation of apoptosis // Science. 1997. vol. 275. p. 1132-1136.

286. Koch K.W., O'Connor P.M., Pommier Y. Programmed cells death. In: DNA repair mechanisms. Impact in human diseases and cancer // Heidelber: R.G. Langes Comp. 1994. p.247-283.

287. Kolb H., Linberg K.A., Fisher S.K. Neurons of the human retina: a golgi study // J. of comparative neurology. 1992. vol. 318. p. 147-187.

288. Krammer P.H., Behrmann J., Daniel P. et al. Regulation of apoptosis in the immune system // Curr. Opin. Immunol. 1994. vol. 6. p. 279-289.

289. Kresch M.J., Christian C., Wu F.Y. et al. Ontogeny of apoptosis during lung development // Pediatric Rec. 1998. vol. 43. p. 426-431.

290. Kroemer G., Reed J. Mitochondrial control of cell death // Nat. Med. 2000. vol. 6. p. 513-519.

291. Kuan C.-Y., Roth K.A., Flavell R.A., Rakic P. Mechanisms of programmed cell death in the developing brain // Trends Neurosci. 2000. vol. 23. p. 291-297.

292. Kubo T., Nonomura T., Enokido Y., Hatanaka H. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) can prevent apoptosis of rat cerebellar granule neurons in culture // Devel. Brain. Res. 1995. vol. 85, № 2. p. 249-252.

293. Kuida K., Haydar T., Kuan C. et al. Reduced apoptosis and cytochrome c-mediated caspase activation in mice lacking caspase 9 // Cell. 1998. vol. 94. p. 352337.

294. Laabich A., Li G., Cooper N. Calcium/calmodulin-dependent protein kinase IIcontaining a nuclear localizing signal is altered in retinal neurons exposed to N-metil-D-aspartate // Molecular brain research. 2000. vol. 76. p.253-265.

295. Laabich A., Cooper N. Neuroprotective effect of A1P on N-metil-D-aspartate-induced cell death in retinal neurons // Molecar brain research. 2000. vol. 85. p. 3240.

296. Laabich A., Li G., Cooper N. Characterization of apoptosis-genes associated with NMDA mediated cell death in the adult rat retina // Molecular brain research. 2001. vol. 91 p. 34-42.

297. Lam T.T., Abler A.S., Kwong J.M.K. et al. N-methyl-D-aspartate (NMDA)-induced apoptosis in rat retina // Invest. Ophthal. & Vis. Science. 1999. vol. 40, № 10. p. 2391-2397.

298. Lee C.H., Wei L.N. Characterisation of the mouse nuclear orphan receptor TR2-11 gene promoter and its potential role in retinoic acid-induced P19 apoptosis // Biochemical Pharmocology. 2000. vol. 60, № 1. p. 127-136.

299. Lee M.O., Han S.Y., Jiang S.N. et al. Differential effects of retinoic acid on growth and apoptosis in human colon cancer cell lines associated with the induction of retinoic acid receptor beta // Bioch. Pharm. 2000. vol. 59, № 5. p.485-496.

300. Lewis J., Truong T., Schwartz M. Integrins regulate the apoptotic response to DNA damage through modulation of p53 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. vol. 99. p. 3627-3632.

301. Li C.Q., Trudel L.J., Wogan G.N. Nitric oxide-induced genotoxicity, mitochondrial damage, and apoptosis in human lymphoblastoid cells expressing wild-type and mutant p53. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. Vol. 99. P. 1036410369.

302. Li J., Bombeck C.A., Yang S. et al. Nitric oxide suppresses apoptosis via interrupting caspase activation and mitochondrial dysfunction in cultured hepatocytes. J. Biol. Chem. 1999. Vol. 274. P. 17325.

303. Li P. Cytochrom C and dATP-dependent formation of Apaf-l/Caspase-9 complex initiates an apoptotic protease cascade // Cell. 1997. vol. 91. p. 479-489.

304. Li Y., Chopp M., Powers C. et al. Apoptosis and protein expression after focal cerebral ischemia in rat // Molecular brain research. 2000. vol. 762. p. 301-312.

305. Liang Y., Yan C., Schor N.F. Apoptosis in the absence of caspase 3 // Oncogene. 2001. vol. 20. p. 6570-6578.

306. Liepe B.A., Stone C., Koistinaho J., Copenhagen D.R. Nitric oxide synthase in Muller cells and neurons of salamander and fish retina // J. Neurosci. 1994. vol. 14. p. 7641-7654.

307. Lin Y., Ma W., Benchimol S. Pidd, a new death-domain-containing protein, is induced by p53 and promotes apoptosis // Nat. Genet. 2000. vol. 26. p. 122-127.

308. Linden R., Rehen S., Chiarini L. Apoptosis in developing retinal tissue // Progress in Retinal and Eye Research. 1999. vol. 18, № 2. p. 133-165.

309. Linden R. The anti-death league: associative control of apoptosis in developing retinal tissue // Brain Research Reviews. 2000. vol. 32, № 1. p. 146-158.

310. Liou A., Clark R., Henshall D. et al. To die or not to die for neurons in ischemia, traumatic brain injury and epilepsy: a review on the stress-activated signaling pathways and apoptotic pathways. Prog. Neurobiol. 2003. Vol. 69. P. 103-142.

311. Liou G., Matragoon S., El-Remessy A. et al. Neuroprotective effect of (-)&delta upper;9-tetrahydrocannabinol in NMDA-induced apoptosis in rat retina // Invest. Ophthal. & Vis. Science. 2003. vol. 44. p. 2545 -2551.

312. Lipton S.A. Neuronal protection and destruction by NO // Cell Death Differ. 1999. vol. 6. p. 943-951.

313. Liu X. DFF, a heterodimeric protein that functions downstream of caspase-3 to trigger DNA fragmentation during apoptosis // Cell.-1997.-vol. 89.-p. 175-184.

314. Lokshin A., Zhang H.F., Mayotte J. et al. Early effects of retinoic acid jn proliferation, differentiation and apoptosis in non-small cell lung cancer cell lines // Anticancer Research. 1999. vol. 19, № 6. p. 5251-5254.

315. Lossi L., Merighi A. In vivo cellular and molecular mechanisms of neuronal apoptosis in the mammalian CNS // Prog. Neurobiol. 2003. vol. 69. p. 287-312.

316. LoTurco J.J., Owens D.F., Heath M.J.S., Davis M.B.E., Kriegstein A.R. GABA and glutamate depolarize cortical progenitors cells and inhibit DNA synthesis // Neuron. 1995. vol. 15. p. 1287-1298.

317. Luo X., Lambrou G., Sahel J. et al. Hypoglycemia induces general neuronal death, whreas hypoxia and glutamate transport blockade lead to selective retinal ganglion cell death in vitro // Int. Ophthalm. And visual Science. 2001. vol. 42. p. 2695-2705.

318. Majno G., Joris I. Apoptosis, oncosis and necrosis: an overview of cell death // Amer. J. Path. 1995. vol. 146. p. 3-15.

319. Magata S., Goldstein P. The Fas death factor // Scicnce. 1995. vol. 267. p. 14491456.

320. Maiese K. Critical temporal modulation of neuronal programmed cell injury // Cell Mol. Neurobiol. 2000. vol. 81. p. 1273-1288.

321. Makin G. Damage-induced Bax N-terminal change, translocation to mitochondria and formation of Bax dimers/complexes jccur regardless of cell fate // EMBO J. 2001. vol. 20. p.6306-6215.

322. Mann I. The development of the human eye // 2nd Ed. Grune and Stratton, NY. 1950.

323. Masland R., Raviola E. Confronting complexity: strategies for understanding the microcircuitry of the retina // Annu. Rev. Neurosci. 2000. vol. 23. p. 249-284.

324. Meier P., Finch A., Evan G. Apoptosis in development // Nature. 2000. vol. 407. p. 796-801.

325. Messmer U. p53 expression in nitric oxide-induced apoptosis // FEBS Lett. 1994. vol. 355. p. 23-26.

326. Mey J., Thanos S. Intravitreal injections of neurotrophic factors support the survival of axotomized retinal ganglion cells in adult rats in vivo // Brain Res. 1993. vol. 602. p. 304-317.

327. Meyer G., Schaaps J., Moreau J. et al. Embryonic and early fetal development of the human neocortex // J. Neurosci. 2000. vol. 20. p. 1858-1868.

328. McKenna S.L., McGowan A.J. Goiter T.G. Molecular mechanisms of programmed cell death //Adv.Biochem. Engin. Biotechnol. 1997. vol. 62. p.1-31.

329. Miller F.D., Kaplan D.R. Neurotrophin signalling pathways regulating neuronal apoptosis // Cell Mol. Life Sci. 2001. vol. 58. p. 1045-1053.

330. Moll U.M., Zaika A. Nuclear and mitochondrial apoptotic pathways of p53. FEBS Lett. 2001. Vol. 493. P. 65-69.

331. Monti B., Zanghellini P., Contestabile A. Characterization of ceramide-induced apoptotic death in cerebellar granule cells in culture // Neurochem. Int. 2001. vol. 39. p. 11-18.

332. Mullauer L., Gruber P., Sebinger D. et al. Mutations in apoptosis genes: a pathogenetic factor for human disease // Mutat.Res. 2001. vol. 488. p. 211-231.

333. Nagata S. Apoptosis by death factor // Cell. 1997. vol. 88. p. 355-365.

334. Nagata S. Fas ligand-induced apoptosis // Annu. Rev. Genet. 1999. vol. 33. p. 2955.

335. Nakazawa T., Tamai M., Mori N. Brain-derived neurotrophic factor prevents axotomized retinal ganglion cell death through MAPK and PI3K signaling pathways // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002. vol. 43. p. 3319-3326.

336. Nan S. Structural modifications of hepatic cells after on peritoneal injection actinomicin // J. Cell. Biol. 1964. vol. 23. p. 41-42.

337. Nass A., Nass M. Intramitochondrial fibers with DNA characteristic // J. Cell. Biol. 1963. vol. 19. p. 613-629.

338. Nass M., Nass A. Fibrous structure within the matrix of developing chick embryo mitochondria // Exp. Cell Res. 1962. vol. 26. p. 424-437.

339. Nicotera P. Neuronal cell death: a demise with different shapes // Trends Pharmacol. Sci. 1999. vol. 20. p. 46-51.

340. Nollen E.A., Brunsting J.F., Roelofsen H. et al. In vivo chaperone activity of heat shock protein 70 and thermotolerance // Mol. Cell. Biol. 1999. vol. 19. p. 2069-2079.

341. Northington F., Ferriero D., Flock D. et al. Delayed neurodegeneration in neonatal rat thalamus after hypoxia-ischemia is apoptosis // J. Neurosci. 2001. vol. 21. p. 1931-1938.

342. Novikoff A., Essner E. Cytolisosomes and mitochondrial degeneration // J. Cell. Biol. 1962. vol. 15. p. 140-146.

343. Nurban Z., Spargo B., Swift H. Focal cytoplasmatic degeneration // Amer. J. Pathol. 1963. vol. 42. p. 637-683.

344. O'Connor R. Survival factors and apoptosis // Adv. Biochem. Engineering Biotechnol.-1998.-vol. 62.-p. 137-166.

345. Oh S., Kim H., Kim I.B., et al. Morphology and synaptic connectivity of nitric oxide synthase-immunoreactive neurons in the guinea pig retina // Cell tissue res. 1999. vol. 297. p. 397-408.

346. Oh S., Kim T.K., Hwang D.S. et al. Involvement of retinoblastoma protein in p27 (Kip)-induced apoptosis // Cancer Letters. 2000. vol. 148, № 1. p. 105-110.

347. Oppenheim R.W. Cell death during development of the nervous system // Ann. Rev. Neurosci. 1991. vol. 14. p. 453-501.

348. Oppenheim R.W. Programmed cell death. In: Fundamental Neuroscience (Zigmond M.J., Bloom F.E., Roberts J.L., Landis S.C., Squire L.R., eds.). San Diego: Academic, 1999. p. 581-609.

349. Oppenheim R.W., Flavell R.A., Vinsant S., Privette D., Kuan C.-Y, and Rakic P. Programmed cell death of developing mammalian neurons after genetic deletion of caspases // J. Neurosci. 2001. vol. 21. p. 4752-4760.

350. O'Rahilly R. The timing and sequence of events in the developments of the human eye and ear during the embryonic period proper // Anat. Embryol. 1983. vol. 168. p. 87-99.

351. Orlinick J.R., Chao M.V. TNF-related ligands and their receptors // Cell Signal. 1998. vol. 10. p. 543-551.

352. Papermaster D.S. Apoptosis of the mammalian retina and lens // Cell Death and Differentiation. 1997. vol. 4. p. 21-28.

353. Perry V.H., Henderson Z., Linden R. Postnatal changes in retinal ganglion cell and optic axon populations in the pigmented rat // J. Comp. Neurol. 1983. vol. 219. p. 356-368.

354. Peterson B.B., Dacey D.M. Morphology of wide-field monostratified ganglion cells of the human retina // Visual neuroscience. 1999. vol. 16. p. 107-120.

355. Petit P.X. Susin S.-A., Zamzami N. et al. Mitochondria and programmed cell death: back to the future // FEBS Lett.-1996. vol. 396. p. 7-13.

356. Pettmann B., Henderson C. Neuronal cell death // Neuron. 1998. vol. 20. p. 633647.

357. Pieper A.A., Verma A., Zhang J., Snyder S.H. Poly(ADP-ribose) polymerase, nitric oxide and cell death // Trends Pharmacol. Sci. 1999. vol. 20. p. 171-181.

358. Pieper A.A., Blackshaw S., Clements E.E. et al. Poly(ADP-ribosyl)ation basally activated by DNA strand breaks reflects glutamate-nitric oxide neurotransmission. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. vol. 97. p. 1845-1850.

359. Pimentel B., Sanz C. et al. c-Raf regulates cell survival and retinal ganglion cell morphogenesis during neurogenesis // J. of Neuroscience. 2000. vol. 20. p. 32543262.

360. Podesta F., Romeo G., Liu WH. et al. Bax is increased in the retina of diabetic subjects and is associated with pericyte apoptosis in vi vo and in vitro // American Journal of Pathology. 2000. vol. 156, № 3. p. 1025-1032.

361. Polyak S. The retina // Chicago: Chicago University Press. 1941. 607 p.

362. Pritchard C., McMahan M. Raf revealed in life-or-death decisions // Nat. Genet. 1997. vol. 16. p. 214-215.

363. Quigley H. Retrograde axonal transport of BDNF in retinal ganglion cells is blocked by acute IOP elevation in rats // Invest. Ophthal. & Vis. Science. 2000. vol. 41. p. 3460-3466.

364. Raff M.C., Barres B., Burne J.E. et al. Programmed cell death and the control of cell survival: lessons from the nervous system // Science. 1993. vol. 262. p. 695-700.

365. Rakic P. Specification of cerebral cortical areas // Science. 1988. vol. 241. -p. 170-176.

366. Rakic S., Zecevic N. Programmed cell death in the developing human telencephalon // Eur. J. Neurosci. 2000. vol. 12. p. 2721-2734.

367. Ramoa A., Campbell G., Shatz C. Transient morphological features of identifiedganglion cells in living fetal and neonatal retina // Science. 1987. vol. 237. p. 522525.

368. Ramon y Cajal S. La retine des vertebras // Trav. Lab. Invest. Biol. Univ. Madrid. App. 1933. vol. 28. p. 1-144.

369. Reese B.E., Colello R.J. Neurogenesis in the retinal ganglion cell layer of the rat // Neuroscience. 1992. vol. 46. p. 419-429.

370. Reichenbach A., Robinson S.R. Phylogenetic constraints on retinal organization and development // Progress in Retinal and Eye Research. 1995. vol. 15, № 1. p. 139-171.

371. Reme C.E., Grimm C., Hafezi F. et al. Apoptosis in the retina: The silent death of vision //News in Physiological Sciences. 2000. vol. 15. p. 120-125.

372. Ricard J., Salinas J., Garcia L., Liebl D.J. EphrinB3 regulates cell proliferation and survival in adult neurogenesis. Mol. Cell Neurosci. 2006.

373. Rich T., Allen L., Wyllie H. Defying death after DNA damage // Nature. 2000. vol. 407. p. 777-783.

374. Rhodes R.H. A light microscopic study of the developing human neural retina // Amer. J. Anat. 1979. vol. 154. p. 195-209.

375. Robertson G. Neuroprotection by the inhibition of apoptosis // Brain Pathol. 2000. vol. 10. p. 283-292.

376. Robinson S. Development of the mammalian retina // Neuroanat. of the Visual Pathw. and their Development. 1991. vol. 3. p. 69-128.

377. Rodieck R. The primate retina // Comp. Primate Biol. 1988. vol. 4. p. 203-278.

378. Rollins B. Chemokines // Blood. 1997. vol. 90, № 3. p. 909-928.

379. Rossig L., Haendeler J., Hermann C. et al. Nitric oxide down-regulates MKP-3 mRNA levels: involvement in endothelial cell protection from apoptosis. J. Biol. Chem. 2000. Vol. 275. P. 25502-25507.

380. Rotstein N., Politi L., German O. et al. Protective effect of docosahexaenoic acid on oxidative stress-induced apoptosis of retina photoreceptors // Invest. Ophthal. & Vis. Science. 2003. vol. 44. p. 2252-2259.

381. Saunders J.W. Death in embrionic systems. Death of cells is the usualaccompaniment of embryonic growth and differentiation // Science. 1966. vol. 154. p. 604-612.

382. Saviani E.E., Orsi C.H., Oliveira J.F. et al. Participation of the mitochondrial permeability transition pore in nitric oxide-induced plant cell death. FEBS Lett. 2002. Vol. 510. P. 136-140.

383. Schmidt F., Groscurth P., Dichgans J. Human malignant glioma cell lines are refractory to retinoic acid-mediated differentiation and sensitization to apoptosis // Cellular Physiology and Biochemistry. 2000. vol. 10. p. 159-168.

384. Sennlaub F., Courtois Y., Goureau O. Inducible nitric oxide synthase mediates retinal apoptosis in ischemic proliferative retinopathy // J. of Neuroscience. 2002. vol. 22. p. 3987-3993.

385. Sharma R. Bcl-2 expression during the development and degeneration of RCS rat retina // Developmental brain research. 2001. vol. 132. p.81-86.

386. Sharma R. Expression of Bcl-2 during the development of rabbit retina // Curr.eye res. 2001. vol. 22. p. 208-214.

387. Sharma R. Expression of nitric oxide synthase during the development of RCS rat retinas // Ophthalmologica. 2001. vol. 215. p.222-228.

388. Sherrard R.M., Bower A.J. Role of afferents in development and cell survival of the vertebrate nervous system // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1998. vol. 25. p. 487-495.

389. Shinoda K. Light induced apoptosis is accelerated in transgenic retina overexpressing human EAT/mcl-1, an anti-apoptotic Bcl-2 related gene // Br. J. Ophthalmol. 2001. vol. 85. p.1237-1243.

390. Shum A.S.W., Poon L.L.M., Tang W.W.T. et al. Retinoic acid induces down-regulation of Wnt-3a, apoptosis and diversion of tail bud cells to neural fate in the mouse embryo // Mechanisms of Development. 1999. vol. 84, № 1. p. 17-30.

391. Sidman R., Rakic P. Neuronal migration, with special reference to developing human brain: a review // Brain. 1973. vol. 62. p. 1-35.

392. Silveira L.C.L., Perry V.H. The topography of magnocellular projecting ganglion cells (M-ganglion cells) in the primate retina // Neuroscience. 1991. vol. 40, № 1. p.217.237.

393. Skalka M., Matyasova J., Cejkova M. DNA in chromatin of irradiatiated lymphoid tissues degrades in vivo into regular fragments // FEBS Lett. 1976. vol. 72. p. 271-274.

394. Skulachev S.P. Why are mitochondria involved in apoptosis? Permeability transition pores and apoptosis as selective mechanisms to eliminate superoxide-producing mitochondria and cell // FEBS Lett. 1996. vol. 397. p. 7-10.

395. Skulachev V.P., Bakeeva L.E., Chernyak B.V. et al. Thread-grain transition of mitochondrial reticulum as a step of mitoptosis and apoptosis. Mol. Cell Biochem. 2004. Vol. 256-257. P. 341-358.

396. Soderpalm A.K., Fox D.A., Karlsson J.O. et al. Retinoic acid produces rod photoreceptor selective apoptosis in developing mammalian retina // Invest. Ophthal. & Visual Science. 2000. vol. 41, № 3. p. 937-947.

397. Solary E. The role of apoptosis in the pathogenesis and treatment of diseases // Eur. Respir. J. 1996. vol. 9. p. 1293-1305.

398. Spira A., Hollenberg M. Human retinal development: ultrastructure of the inner retinal layers // Devi. Biol. 1973. vol. 31. p. 1-21.

399. Strasser A., O'Connor L., Dixit V. Apoptotic signaling // Rev. Biochem. 2000. vol. 1. p. 217-245.

400. Stuart L., Hughes J. Apoptosis and autoimmunity // Nephrol. Dial Transplant. 2002. vol. 17. p. 697-700.

401. Takahashi K., Copenhagen D. APB suppresses synaptic input to retinal horizontal cells in fish: a direct action on horizontal cells modulated by intracellular pH // J. Neurophysiol. 1992. vol. 67. p. 1633-1642.

402. Tezel G., Wax M.B. Inhibition of caspase activity in retinal cell apoptosis induced by various stimuli in vitro // Invest. Ophthal. & Vis. Science. 1999. vol. 40, № 11. p. 2660-2667.

403. Tezel G., Wax M.B. The mechanisms of hsp27 antibody-mediated apoptosis in retinal neuronal cells // J. of Neuroscience. 2000. vol. 20. p. 3552-3562.

404. Thompson C.B. Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease // Science. 1995. vol. 267. p. 1456-1462.

405. Tobiume K. ASK1 is required for sustained activations of JNK/p38 MAP kinases and apoptosis // EMBO Reports. 2001. vol. 2. p.222-228.

406. Trump B.E., Berezesky I.K. The role of cetosolic Ca" in cell injury, necrosis and apoptosis // Curr. Opin. Cell Biol. 2000. vol. 4. p. 227-232.

407. Ueda M., Fujila R., Koji T. et al. The cognition-enhancer nefiracetam inhibits both necrosis and apoptosis in retinal ischemic models in vitro and vivo // The J. of Pharmacol. And Experim. Therapeut. Fast Forward. 2004. vol. 123. p. 1124-1127.

408. Uings I. Cell receptors and cell signalling // Mol.Pathol. 2000. vol. 53. p. 295299.

409. Vento R., Dalessandro N., Giuliano M. el al. Induction of apoptosis by arachidonic acid in human retinoblastoma Y79 cells: Involvement of oxidative stress // Experimental Eye Research. 2000. vol. 70, № 4. p. 503-517.

410. Vos M. Ras uses the novel tumor suppressor RASSF1 as an effector to mediate apoptosis //J. Biol. Chem. 2000. vol. 275. p. 35669-35672.

411. Voyvodic J.T. Quantification of normal cell death in the rat retina: implications for clone composition in cell lineage analysis // Eur. J. Neurosci. 1995. vol. 7. p. 2469-2478.

412. Voyvodic J.T. Cell death in cortical development: how much? Why? So whant? // Neuron. 1996. vol. 16. p. 693-696.

413. Vrabec F. Displaced nerve cells in human retina // Giraffes Arch. Klin, and exp. Ophthalmol. 1986. vol. 224, № 2. p. 143-146.

414. Wadhwa S., Jotwani G., Bijlani W. Human retinal ganglion cell development in early prenatal period using carbocyance dye // Dil. Neurosci. Lett. 1993. vol. 157. p. 175-178.

415. Wadhwa S., Nag T. Nitric oxide synthase immunoreactivity in the developing and adult human retina// Dil. Neurosci. Lett. 1999. vol. 12. p. 155-156.

416. Walers C. Molecular mechanism of neuronal cell death // Neurotransmissions. 1997. vol. 13. p. 1-7.

417. Walker P.R., Weaver V.M., Lach B. et al. Endonuclease activities associated with high molecular weight and internuckleosomal DNA fragmentation in apoptosis // Exp. Cell Res. 1994. vol. 213. p. 100-106.

418. Wenzel A., Grimm C., Marti A. et al. C-fos controls the «private pathway» of light-induced apoptosis of retinal photoreceptors // J. of Neuroscience. 2000. vol. 20, № 1. p. 81-88.

419. Wenzel A. Fra-1 substitutes for c-Fos in AP-l-mediated signal transduction in retinal apoptosis // J. of Neurochem. 2002. vol. 80. p. 1089-1094.

420. Wijsman J.H., Jonker R.P., Keijezer R. et al. A new method to detect apoptosis in paraffin sections: in situ end labelling of fragmented DNA // J.Histochem. Cytochem. 1993. vol. 41. p. 7-12.

421. Wojtczak J.A., Sheu S.S. Mitochondrial morphology and function during early apoptosis in neonatal rat cardiac myocytes // Anesth. And Analg. 1999. vol. 4. p. 55.

422. Wyllie A.H. Cell death // Int. Rev. Cytol. 1987. vol. 17. p. 755-785.

423. Wyllie A.H. Apoptosis: cell death in tissue regulation // J. Path. 1987. vol. 153. p. 313-316.

424. Wyllie A.H., Kerr J.F.R.,Currie A.R. Cell death: the significance of apoptosis // Int. Rev. Cytol. 1980. vol. 68. p. 251-306.

425. Xu L., Ma J.F., Seigel G.M., Ma JX. L-deprenyl, blocking apoptosis and regulating gene exression in cultured retinal neurons // Biochemical Pharmocology. 1999. vol. 58, № 7. p. 1183-1190.

426. Yamaguchi A. Peg3/Pwl is involved in p53-mediated cell death pathway in brain ischemia/hypoxia // J. Biol. Chem. 2002. vol. 277. p. 623-629.

427. Yamamoto R., Bredt D.S., Snyder S.H., Stone R.A. The localization of nitric oxide synthase in the rat eye and related cranial ganglia // Neuroscience. 1993. vol. 54. p. 189-200.

428. Yan N., Shi Y. Mechanisms of apoptosis through structural biology. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2005. Vol. 21. P. 35-56.

429. Yang D., Conze D., Whitmarsh A. et al. Differentiation of CD4+ T cells to Thl cells requires MAP kinase JNK2 // Immunity. 1998. vol. 9. p. 575-585.

430. Yang E.S., Park J.W. Regulation of nitric oxide-induced apoptosis by sensitive to apoptosis gene protein. Free Radic. Res. 2006. Vol. 40. P. 279-284.

431. Yang J., Liu X.S., Bhalla K. et al. Prevention of apoptosis by Bcl-2: release of cytochromal from mitochondria blocked // Science. 1997. vol. 275. p. 1129-1132.

432. Yang J., Gross R., Basinger S. Apoptotic cell death of cultured salamander photoreceptors induced by CsA-insensitive mitichondrial permeability transition // J. Cell Sci. 2001. vol. 114. p. 1655-1664.

433. Yoshida K. Amino-terminal phosphorylation of c-Jun regulates apoptosis in the retinal ganglion cells by optic nerve transection // Investigative ophthalmology and visual science. 2002. vol. 43. p. 1631-1635.

434. Yoshioka Y., Yamamuro A., Maeda S. Nitric oxide at a low concentration protects murine macrophage RAW264 cells against nitric oxide-induced death via cGMP signaling pathway. Br. J. Pharmacol. 2003. Vol. 139. P. 28-34.

435. Zacks D., Hanninen V., Pantcheva M. et al. Caspase activation in an experimentalmodel of retinal detachment // Invest. Ophthal. & Vis. Science. 2003. vol. 44. p. 1262-1267.

436. Zhang J., Dawson V., Dawson T., Snyder S. Nitric oxide activation of poly(ADP-ribose)synthetase in neurotoxicity // Science. 1994. vol. 263. p. 687-689.

437. Zhao R. Analysis of p53-regulated gene expression patterns using oligonucleotide arrays // Genes & Dev. 2000. vol. 14. p. 981-993.

438. Zheng Y., Rishi A., Dawson M. et al. S-phase arrest and apoptosis induced in normal mammary epithelial cells by a novel retinoid // Cancer Research. 2000. vol. 60, № 7. p. 2025-2032.