Протекторная и нейротоксическая роль оксида азота в моделях зрительных патологий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, кандидат биологических наук Константинова, Татьяна Сергеевна

• Константинова, Татьяна Сергеевна
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Константинова, Татьяна Сергеевна

Введение.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Строение сетчатки.

1.1.2. Кровоснабжение сетчатки.

1.2. Ишемия сетчатки.

1.2.1. Модели ишемии сетчатки глаза на животных.

1.2.2 Электроретинограмма при ишемии.

1.3. Механизмы ишемии, обусловленные нейрональными медиаторами

1.3.1. Изменения концентрации глутамата в сетчатке глаза при 21 ишемии.

1.3.2. Глутаматная эксайтотоксичность in vitro и in vivo при 24 ишемии.

1.3.3. Механизм глутаматной эксайтотоксичности.

1.4. Роль свободных радикалов в ишемии сетчатки.

1.5. Ацидоз в сетчатке глаза при ишемии.

1.6. Молекулярные аспекты клеточной гибели при ишемии (апоптоз)

1.7. Оксид азота как сигнальная молекула.

1.7.1. Динитрозильные комплексы железа.

1.8. Нитриты как альтернативный источник оксида азота.

1.8.1. Содержание нитритов в органах и тканях.

1.8.2. Нитриты как терапевтический и физиологический сосудорасширяющий фактор.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. Экспериментальные модели.

2.2. Гистологические и иммуногистохимические методы.

2.3. Электрофизиологический метод.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Исследование действия нитритов в сетчатке на модели ишемии ° сетчатки глаза кроликов.

3.1.1. Регистрация электроретинограммы при ишемии сетчатки глаза кроликов.

3.2. Модель ишемии сетчатки глаза на крысах.

3.2.1. Исследование глазного дна крыс после лазерной коагуляции . J

3.2.2. Регистрация электроретинограммыпри ишемии сетчатки ^ глаза крыс.

3.2.3. Гистологические иммуногистохимические исследования ^ сетчатки глаза крыс после лазерного воздействия.

3.2.4. Действие нитритов на клетки сетчатки глаза крысы при ишемии.

3.3. Роль оксида азота в механизме развития апоптоза при ишемии ^ сетчатки.

3.4. Повреждение сетчатки глаза крысы при глутуматной интоксикации ^

3.5. Повреждение сетчатки крысы при повышении концентрации оксида ^7 азота

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Протекторная и нейротоксическая роль оксида азота в моделях зрительных патологий»

Оксид азота играет ключевую роль в регуляции самых разных биологических функций. Известно также, что оксид азота играет важную роль в развитии патологий сетчатки и зрительного нерва. В сетчатке глаза относительно высокая концентрация оксида азота обнаруживается' в* двух слоях - во внутренних сегментах фоторецепторного слояи слое ганглиозных клеток. Оксид азота является регулятором синаптической передачи, одним из медиаторов которой является глутамат.

Сетчатка глаза находится в,тесном контакте с ретинальными сосудами, которые проходят через все внутренние слои сетчатки и снабжают их кислородом и необходимыми метаболитами. Оксид азота, являясь сосудорасслабляющим фактором, регулирует состояние сосудов как в норме, так и при патологиях и, следовательно, оказывает значительное влияние на работу всех элементов сетчатки. Это особенно важно в условиях гипоксии, когда недостаток кислорода приводит к развитию ишемии сетчатки — причины многочисленных офтальмологических заболеваний.

С другой стороны, известно, что оксид азота может играть и нейротоксическую роль, приводя к апоптозу нервных клеток. Предполагаемой причиной такого действия является взаимодействие оксида азота с супероксид-анион радикалом с образованием пероксинитрита. Пероксинитрит может разлагаться с образованием гидроксильного радикала - сильного токсического агента, приводящего, среди прочего, к апоптотической гибели клеток.

В данной работе нами исследованы оба механизма действия оксида азота - как нейропротекторного фактора, защищающего сетчатку глаза от ишемии, так и нейротоксического фактора, вызывающего апоптотическую гибель клеток.

Для изучения защитных и нейротоксических свойств^ оксида азота нами была разработана модель ишемии сетчатки глаза на экспериментальных животных. Изучение ишемии сетчатки важно для-понимания патогенеза таких связанных с сосудистой недостаточностью заболеваний, как окклюзия ретинальной артерии, глаукома, макулярная дегенерация и др. (Osborne N.N. et al., 2004). Мы создавали ишемию сетчатки с использованием лазерной коагуляции ретинальных сосудов. Такое воздействие, с одной стороны, позволяет резко снизить концентрацию кислорода непосредственно в сосудах и наблюдать за изменением их , диаметра при действии нитритов в условиях недостатка кислорода in vivo; с другой стороны, как следствие, вызывать развитие ишемии сетчатки и по состоянию сетчатки оценить степень ее кровоснабжения. Кроме того, такая модель не затрагивает прямо нервные элементы сетчатки'.

Оксид азота продуцируется в клетке ферментом- NO-синтазой, основным субстратом которой- является аргинин. До последнего времени аргинин считался; по существу, единственным источникомг оксида азота» в организме. В» последние годы внимание многочисленных исследователей привлек процесс восстановления нитритов до оксида азота и таким образом нитриты также могли бы оказаться источником оксида азота. Предполагается, что нитриты могут восстанавливаться до- оксида азота гемсодержащими белками. Особенно активно этот процесс будет происходить в условиях пониженной концентрации^ кислорода, когда образующийся оксид азота, во-первых, не окисляется до диоксида, а, во-вторых, может связываться с гемом белка, занимая сайт связывания кислорода.

В данной работе мы показали, что такой процесс может происходить в ретинальных сосудах in vivo, причем, за времена порядка минуты. Продемонстрировано, что восстановленный из нитрита оксид азота действует как фактор расслабления сосудов и защищает сетчатку глаза от ишемии.

Целью настоящей работы являлось установить роль и химические механизмы действия оксида азота как нейропротекторного и нейротоксического факторов при развитии патологий в сетчатке глаза.

В связи с этим были поставлены следующие задачи:

1. Создать адекватные модели- зрительных патологий на экспериментальных животных (ретинальная ишемия и глутаматная интоксикация сетчатки глаза).

2. Выяснить, участвует ли оксид азота в развитии нейродегенерации при ишемии сетчатки глаза и является! ли он проапоптотическим фактором.

3. Создать модель, позволяющую наблюдать» изменения отдельного сосуда сетчатки при гипоксии на экспериментальных животных.

4. Выяснить возможность восстановления нитритов до оксида азота в ретинальных сосудах при ишемии'сетчатки.

5. Выяснить, может ли введение нитритов вызывать расширение сосудов и таким образом защищать сетчатку от ишемии в условиях гипоксии в разработанной нами модели ретинальной ишемии.

6. Исследовать нейротоксическое действие избытка оксида азота на клетки сетчатки глаза.

Результаты,проведенных исследований имеют важное теоретическое и •практическое значение для понимания роли оксида азота при развитии нейродегенеративного процесса, вызванного ишемией. Данные об» участии оксида азота в развитии патологических заболеваний сетчатки глаза ставят вопрос о новых стратегиях лечения таких ишемических заболеваний сетчатки глаза, как глаукома, диабетическая ретинопатия и др. Нами разработана модель, позволяющая отличить патологическое действие гипоксии от патологического действия повышения внутриглазного давления, вызывающего дегенерацию нервных клеток. На этой модели показано, что оксид азота является необходимым элементом в развития апоптоза, вызванного исключительно ишемическим повреждением. Это принципиально важно для разработки лекарственных средств и понимания механизмов возникновения ряда зрительных патологий. Обнаруженный нами защитный эффект нитритов при развитии ишемии вследствие гипоксии имеет важное значение для разработки антиишемических средств лечения глазных патологий.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Модель ишемии сетчатки с использованием лазерной коагуляции ретинальных сосудов.

2. Введение нитритов в условиях гипоксии приводит к быстрому расширению сосудов, защищает сетчатку от ишемии и вызванной ею апоптотической гибели клеток.

3. Ингибирование NO-синтазы предотвращает развитие апоптоза при ишемии и глутаматной интоксикации сетчатки глаза.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Константинова, Татьяна Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. Впервые разработана оригинальная модель ишемии сетчатки с использованием лазерной коагуляции ретинальных сосудов.

2. Установлено, что предварительное введение нитритов в условиях гипоксии приводит к быстрому расширению сосудов, защищает сетчатку от ишемии и вызванной ею апоптотической гибели клеток.

3. Показано, что ингибирование NO-синтазы предовтращает развитие апоптоза при ретинальной ишемии. Предполагается, что ключевую роль в развитии, апоптоза в данной зрительной патологии играет образование пероксинитрита.

4. Показано, что ингибирование NO-синтазы предотвращает развитие апоптоза при глутаматной интоксикации сетчатки глаза.

5. Показано, что введение в глаз динитрозильных комплексов железа в количестве 10"7 - 10"8 моль/глаз приводит к развитию апоптоза во внутренних слоях сетчатки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Константинова, Татьяна Сергеевна, 2009 год

1. Каламкаров Г.Р., Лунгина О.Г., Шевченко Т.Ф., Ванин А.Ф. Оксид азота в наружном синаптическом слое сетчатки позвоночных. Сенсорные системы. 2002. Т. 16., № 2.

2. Нероев В.В., Зуева М.В., Цапенко И.В. и др. Функциональная диагностика ретинальной ишемии. Сообщение 1. Реакция мюллеровских клеток на ранних стадиях диабетической ретинопатии. Вестник офтальмологии.2004. Т. 120, № 6. С. 11-13.

3. Реутов В.П., Ажипа Я.И., Каюшин Л.П. Кислород как ингибитор нитритредуктазной активности гемоглобина. Известия Академии наук ССР, Сер. Биол., 1983, №3, с. 408-418.

4. Реутов В.П., Сорокина Е.Г. NO-синтазная и нитритредуплектазная компоненты цикла оксида азота.//Биохимия.1998, т.63, №7., с 874—884.

5. AbuEl-Asrar, A.M., Desmet, S., Meersschaert, A., Dralands, L., Missotten, L., Geboes, K., 2001. Expression of the inducible isoform of nitric oxide synthase in the retinas of human subjects with diabetes mellitus. Am. J. Ophthalmol. 132, 551-556.

6. Agvald P, Adding C, Artlich A, Persson M, Gustafsson L. Mechanisms of nitric oxide generation from nitroglycerin and endogenous sources during hypoxia in vivo. Br J Pharmacol 2002;135:373-382.

7. Arnelle DR, Stamler JS. NO+, NO, and NO- donation by S-nitrosothiols: implications for regulation of physiological functions by S-nitrosylation and acceleration of disulfide formation. Arch Biochem Biophys. 1995 Apr 20;318(2):279-85.

8. Barbour, В. Brew, H., Attwell, D., 1991. Electrogenic uptake, of glutamate: and aspartate into glial cells isolated from the salamander (Ambystoma) retina: J. PhysiolL436j 169-193: ' '

9. Barnett, N.L., Pow, DiV., Bull, N.D:,. 2001V Differential- perturbation of neuronal and glial glutamate:;. transport systems- in. retinal ischaemia. Neurocherm Int; 39, 2914299:

10. Barnett, N.E., Osborne,. NvN., 1995. Prolonged-;. bilaterall carotidC artery occlusion induces electrophysiological and iinmunohistochemical changes to the;rat retina without causing histological damage. Exp:Eye Res. .61, 83—90.

11. Beckman JS. The; double-edged role: of nitric oxide: in; brain function and superoxide-mediatedsinjury. JiDev Physiol: 199K Jan; 15(1): 53-9:

12. Beckman? J.S:, Beckman, T.W., Chen J:, Marshall; PiA., Freemam B-AC Apparent hydroxyl radical production by peroxynitrite: implications for endothelial injury from-nitric oxide and; superoxide. Proc Natl* Acad Sci U Si A. 1990 Feb;87(4): 1620-1624.

13. Bednar,MMi, Kohut, JJ., Kimelberg,T£K.,.Gross,JJ., Gross; G.E., 19921 Im vitro evidence supporting two mechanisms: of action of the anion transport inhibitorL-644,711 in cerebral'ischemia. Neurol: Res. 14; 53-56:

14. Bezzi, P., Carmignoto, G., Pasti, L., Vesce, S., Rossi, D., Rizzini, B.L., Pozzan, Т., Volterra, A., 1998; Prostaglandins stimulate calcium-dependent glutamate release in astrocytes. Nature;391, 281-285.

15. Billups, В., Attwell, D., 1996. Modulation of non-vesicular glutamate release by pH. Nature 379, 171-174.

16. Block, F., Schwarz, M., 1998. The b-wave of the electroretinogram as an index of retinal ischemia. Gen. Pharmacol. 30, 281—287.

17. Block, F., Schwarz, M., Sontag, K.H., 1992. Retinal ischemia induced by occlusion of both common carotid arteries in rats as demonstrated by electroretinography. Neurosci. Lett. 144, 124-126.

18. Bonne, C., Muller, A., Villain, M., 1998. Free radicals in retinal ischemia. Gen. Pharmacol. 30, 275-280.

19. Brandstatter, J.H., Hartveit, E., Sassoe Pognetto, M., Wassle, H., 1994. Expression of NMD A and high-affinity kainate receptor subunit mRNAs in the adult rat retina. Eur. J. Neurosci. 6, 1100-1112.

20. Brown, G.C., 1991. Systemic associations of retinal arterial obstructive disease. Int. Ophthalmol. Clin. 31, 1-14.

21. Buchi, E.R., Suivaizdis, I., Fu, J., 1991. Pressure-induced retinal ischemia in rats: an experimental model for quantitative study. Ophthalmologica 203, 138— 147.

22. Buchi, E.R., Lam, T.T., Suvaizdis, I., Tso, M.O., 1994. Injuries induced by diffuse photodynamic action in retina and choroid of albino rats. Morphologic study of an experimental model. Retina 14, 370-378.

23. Cao WB, Zeng ZP, Zhu YJ, Luo WC, Cai BQ. Inhibition of nitric oxide synthesis increases the secretion of endothelin-1 in vivo and in cultured endothelial cells. Chin Med J (Engl). 1994 Nov;107(l l):822-6.

24. Celebi, S., Dilsiz, N., Yilmaz, Т., Kukner, A.S., 2002. Effects of melatonin, vitamin E and octreotide on lipid peroxidation during ischemia-reperfiision in the guinea pig retina. Eur. J. Ophthalmol. 12, 77-83.

25. Chan, P.H., 1996. Role of oxidants in ischemic brain damage. Stroke 27, 1124-1129.

26. Cheon, E.W., Park, C.H:, Kang, S.S. Cho;, G.L,:Yoo, JM>, Song; Щ., Choi, W.S -, 2003; Cliange: in; endothelial; nitric oxide synthase: in: the rat; retina following transient ischemia. Neurorepoitl4, 329-333;. "-•.' ' f'

27. Choi, D.W., Maulucci Gedde, M., Kriegstein, A.R., 1987. Glutamate neurotoxicity in,cortical cell culture.J". Neurosci; 7, 357—3681 :

28. Chidlow, G., Osborne, N.N., 2003. Rat retinal ganglion cell loss caused by kainate; NMDA and ischemia correlates. with a reduction- in mRNA and protein of Thy-1 and neurofilament light. Brain Res. 963, 298-306.

29. Coleman, P.A., Miller,: R.F., 1988. Do N-methyl-D-aspartate receptors mediate synaptic responses in the mudpuppy retina? J. Neurosci. 8, 47284733:

30. Cringle, S.J., Yu, D.Y., Alder, V.A. Su, E.N., 1994. Intravitreal perfluorocarbon and oxygen delivery in induced retinal ischaemia. Adv. Exp. Med. Biol. 361, 303-311.

31. Cuzzocrea S, Riley DP, Caputi AP, Salvemini D. Antioxidant therapy: a new pharmacological approach in shock, inflammation, and* ischemia/reperfusion injuiy. Pharmacol Rev. 2001 Mar; 53(1): 135-59. Review. .'

32. Danton, G.H., Dietrich, W.D., 2003. Inflammatoiy mechanisms after ischemia and stroke. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 62, 127-136.

33. David, P., Lusky, M., Teichberg, V.I., 1988. Involvement of excitatory neurotransmitters in the damage produced in chick embryo retinas by anoxia and extracellular high potassium. Exp. Eye Res. 46, 657-662.

34. Daugeliene, L., Niwa, M., Hara, A., Matsuno, H., Yamamoto, Т., Kitazawa, Y., Uematsu, Т., 2000. Transient ischemic injury in the rat retina caused by thrombotic occlusion-thrombolytic reperfusion. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41, 2743-2747.

35. Demoncheaux A, Higenbottam T, Foster P, Borland C, Smith A, Marriott H, Bee D, Akamine S, Davies M. Circulating nitrite anions are a directly acting vasodilator and are donors for nitric oxide. Clin Sci 2002;102:77-83.

36. Doly, M., Braquet, P., Bonhomme, В., Meyniel, G., 1984. Effects of lipid peroxidation on the isolated rat retina. Ophthalmic Res. 16, 292-296.

37. Drejer, J., Benveniste, H., Diemer, N.H., Schousboe, A., 1985. Cellular origin of ischemia-induced glutamate release from brain tissue in vivo and in vitro. J. Neurochem. 45, 145-151.

38. Duffy, S., Mac Vicar, B.A., 1996. In vitro ischemia promotes calcium influx and intracellular calcium release in hippocampal astrocytes. J. Neurosci. 16, 71-81.

39. Duke-Elder, S., Dobree, J.H., 1967. System of Ophthalmology, Vol. X. Diseases of the Retina. CV Mosby, St Louis.

40. Duranski MR, Greer J, Dejam A, Jaganmohan S, Hogg N, Langston W, Patel RP, Yet S, Wang Y, Kevil C, Gladwin M, Lefer D. Cytoprotective effects of nitrite during in vivo ischemia-reperfusion of the heart and liver. J Clin Invest 2005; 115:1232-1240.

41. Ettaiche, M., Fillacier, K., Widmann, C., Heurteaux, C., Lazdunski, M., 1999. Riluzole improves functional recovery after ischemia in the rat retina. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 40; 729-736.

42. Feher, J., Antal, M., 1979. Ischemic retinal alterations in cardiac arrest. Ann. Ophthalmol. 11, 909-913.

43. Fern, R., 1998. Intracellular calcium and cell death during ischemia in neonatal rat white matter astrocytes in situ. J. Neurosci. 18; 7232-7243.

44. Flammer, J., Orgul, S., 1998. Optic nerve blood-flow abnormalities in glaucoma. Prog. Retin. Eye Res. 17, 267-289.

45. Foulds, W.S., Johnson, N.F., 1974. Rabbit electroretinogram during recovery from induced ischaemia. Trans. Ophthalmol. Soc. UK 94, 383-393.

46. Fried, E., Amorim, P., Chambers, G., Cottrell, J.E., Kass, I.S., 1995. The importance of sodium for anoxic transmission damage in rat hippocampal slices: mechanisms of protection by lidocaine. J. Physiol. 489, 557-565.

47. Furchgott R, Bhandrakom S. Reactions of strips of rabbit aorta toepin ephrine, isopropylarterenol, sodium nitrite and other drugs. J Pharmacol Exp Ther 1953;108:129-143.

48. Garthwaite, G., Garthwaite, J., 1987. Receptor-linked ionic channels mediate N-methyl-D-aspartate neurotoxicity in rat cerebellar slices. Neurosci. Lett. 83, 241-246.

49. Gaston B, Reilly J, Drazen JM, Fackler J, Ramdev P, Arnelle D, Mullins ME, Sugarbaker DJ, Chee C, Singel DJ, et al. Endogenous nitrogen oxides andbronchodilator S-nitrosothiols in human airways. Proc Natl Acad Sci USA. 1993 Dec 1 ;90(23): 10957-61.

50. Gautier C, van Faassen E,Mikula I,Martasek P, Slama-Schwok A. Endothelial nitric oxide synthase reduces nitrite anions to NO under, anoxia. Biochem Biophys Res Commun 2006;341:816-821.

51. Gehlbach, P., Purple, R.L., 1994. Enhancement of retinal recovery by conjugated deferoxamine after ischemia-reperfusion. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 35, 669-676.

52. Geyer, O., Almog, J., Lupu-Meiri, M., Lazar, M., Oron, Y., 1995. Nitric oxide synthase inhibitors protect rat retina against ischemic injury. FEBS Lett. 374, 399—402.

53. Gilgun Sherki, Y., Rosenbaum, Z., Melamed, E., Offen; D., 2002. Antioxidant therapy in acute central nervous system injury: current state. Pharmacol. Rev. 54, 271-284.

54. Goldstein, I.M., Ostwald, P., Roth, S., 1996. Nitric oxide: a review of its role in retinal function and disease. Vision Res. 36, 2979-2994.

55. Green A.R. The pathogenesis and management of essential thrombocythaemia. Haematologica. 1999 Jun;84 Suppl EHA-4:36-9. Review. No abstract available.

56. Green, A.R, Hainsworth, A.H., Jackson, D.M., 2000. GABA potentiation: a logical pharmacological approach for the treatment of acute ischaemic stroke. Neuropharmacology 39, 1483-1494.

57. Grozdanic, S.D., Sakaguchi, D.S., Kwon, Y.H., Kardon, R.H., Sonea, I.M., 2003. Functional characterization of retina and optic nerve after acute ocular ischemia in rats. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 44, 2597-2605.

58. Gwon, J.S., Ju, W.K., Park, S J., Kim, I.B., Lee, M.Y., Oh, S J., Chun, M.H., 2001. The regulatory expression of neuronal nitric oxide synthase in the ischemic rat retina. Neuroreport 12, 3385-3389.

59. Haberecht, M.F., Mitchell; C.K., Lo, G.J., Redburn, D.A., 1997Г Nmethyl-D-aspartate-mediated glutamate toxicity in' the developing rabbit retina. J. Neurosci. Res. 47, 416^26.

60. Hangai, M., Miyamoto, K., Hiroi, K., Tujikawa, A., Ogura, Y., Honda, Y., Yoshimura, N., 1999. Roles of. constitutive nitric oxide synthase in postischemic rat retina. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 40, 450-458.

61. Hangai, M., Yoshimura, N., Hiroi, K., Mandai, M., Honda, Y., 1996a. Inducible nitric oxide synthase in retinal ischemia-reperfusion injury. Exp: Eye Res. 63, 501-509.

62. Hangai, M., Yoshimura; N., Honda, Y., 1996b. Increased cytokine gene expression in rat retina following transient ischemia. Ophthalmic Res. 28, 248254.

63. Hankins, M.W., Ikeda, H., 1993. Consequences of transient retinal hypoxia on rod "input to horizontal cells,in the rat retina. Vision Res. 33, 429^-36.

64. Heidinger, V., Dreyfus, H., Sahel, J., Christen, Y., Hicks, D., 1998. Excitotoxic damage of retinal glial cells depends upon normal neuron-glial interactions. Glia23, 146-155.

65. Hernandez, M.R., 2000. The optic nerve head in glaucoma: role of astrocytes in tissue remodeling. Prog. Retin. Eye Res. 19, 297—321.

66. Heidinger, V., Dreyfus, H., Sahel, J., Christen, Y., Hicks, D., 1998. Excitotoxic damage of retinal glial cells depends upon normal' neuron-glial interactions. Glia23, 146-155.

67. Hunter C, Dejam A, Blood A, Shields H, Kim-Shapiro D, Machade R, Tarekegn S, Mulla N, Hopper A, Schechter A, Power G, Gladwin M. Inhaled nebulized nitrite is a hypoxia selective sensitive NO-dependent pulmonary vasodilator. Nat Med 2004; 10:1122-1127.

68. Iadecola, C., 1997. Bright and dark sides of nitric oxide in ischemic brain injury. Trends Neurosci. 20, 132-139.

69. Ikeda, M., Nakazawa, Т., Abe, К., Kaneko, Т., Yamatsu, К., 1989. Extracellular accumulation of glutamate in the hippocampus induced by ischemia is not calcium dependent—in vitro and in vivo evidence. Neurosci. Lett. 96, 202-206.

70. Ischiropoulos H, Beckman JS. Oxidative stress and nitration in neurodegeneration: cause, effect, or association? J Clin Invest. 2003 Jan;l 11(2): 163-9.

71. Izumi, Y., Hammerman, S.B., Kirby, C.O., Benz, A.M., Olney, J.W., Zorumski, C.F., 2003. Involvement of glutamate in ischemic neurodegeneration in isolated retina. Vis. Neurosci. 20, 97-107.

72. Johnson, M.A., McPhee, T.J., 1993. Electroretinographic findings in iris neovascularization due to acute central retinal vein occlusion. Arch. Ophthalmol. Ill, 806-814.

73. Johnson, N.F., Grierson, I., 1976. Post-mortem changes in the rabbit retina. A study by light microscopy. Acta Ophthalmol. 54, 529-541.

74. Joo, C.K., Choi, J.S., Ко, H.W., Park, K.Y., Sohn, S., Chun, M.H., Oh, Y.J., Gwag, B.J., 1999. Necrosis and apoptosis after retinal ischemia: involvement of NMDA-mediated excitotoxicity and p53. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 40, 713-720.

75. Ju WK, Lindsey JD, Angert M, Patel A, Weinreb RN. 2008 Glutamate receptor activation triggers OPA1 release and induces apoptotic cell death in ischemic rat retina.Mol Vis. 2008;14:2629-38.

76. Ju, W.K., Gwon, J.S., Kim, K.Y., Oh, S.J., Kim, S.Y., Chun, M.H., 2001. Up-regulated eNOS protects blood-retinal barrier in the L-arginine treated ischemic rat retina. Neuroreport 12, 2405-2409.

77. Ju, W.K., Kim, K.Y., Park, S.J., Park, D.K., Park, C.B., Oh, S.J., Chung, J.W., Chun, M.H., 2000. Nitric oxide is involved in sustained and delayed cell death of rat retina following transient ischemia. Brain Res. 881, 231—236.

78. Jung K.H., Chu К., Ко S.Y., Lee S.T.,"Sinn D.I., Park D.K., Kim J.M., Song E.C., Kim M., Roh J.K; Early intravenous infusion of sodium nitrite protects brain against in vivo ischemia-reperfusion injury. Stroke 2006; 37:2744-2750.

79. Katai, N., Yoshimura, N., 1999. Apoptotic retinal neuronal death by ischemia-reperfusion is executed by two distinct caspase family proteases. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 40, 2697-2705.

80. Kimelberg, H.K., Rutledge, E., Goderie, S., Charniga, C., 1995. Astrocytic swelling due to hypotonic or high K+ medium causes inhibition of glutamate and aspartate uptake and increases their release. J. Cereb. Blood Flow Metab. 15,409-416.

81. Kobayashi, M., Kuroiwa, Т., Shimokawa, R., Okeda, R., Tokoro, Т., 2000. Nitric oxide synthase expression in ischemic rat retinas. Jpn. J. Ophthalmol 44, 235-244.

82. Kocur, I., Resnikoff, S., 2002. Visual impairment and blindness in Europe and their prevention. Br. J. Ophthalmol. 86, 716-722.

83. Kozlov A, Constantino G, Sobhian B, Szalay L, Umar F, Nohl H, Bahrami S, Redl H. Mechanisms of vasodilation induced by nitrite instillation in intestinal lumen: Possible role of haemoglobin. Antioxid Redox Signal 2005;7:515-521.

84. Kozlov A, Staniek K, Nohl H. Nitrite reductase activity is a novel function of mammalian mitochondria. FEBS Lett. 1999 Jul 2;454(l-2): 127-30.

85. Kuriyama, H., Nakagawa, M., Tsuda, M., 2001a. Intracellular Ca2+ changes induced by in vitro ischemia in rat retinal slices. Exp. Eye Res. 73, 365-374.

86. Kuroiwa, S., Katai, N., Shibuki, H., Kurokawa, Т., Umihira, J., Nikaido, Т., Kametani, K., Yoshimura, N., 1998. Expression of cell cycle-related genes in dying cells in retinal ischemic injury. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 39, 610617.

87. Lam, T.T., 1997. The effect of 3-aminobenzamide, an inhibitor of poly ADP-ribose polymerase, on ischemia/reperfusion damage in rat retina. Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol. 95, 241-252.

88. Lam, T.T., Fu, J., Hrynewycz, M., Tso, M.O., 1995. The effect of aurintricarboxylic acid, an endonuclease inhibitor, on ischemia/ reperfusion damage in rat retina. J. Ocul. Pharmacol. Ther. 11, 253-259.

89. Lam, T.T., Tso, M.O., 1996. Nitric oxide synthase (NOS) inhibitors ameliorate retinal damage induced by ischemia in rats. Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol. 92, 329-340.

90. Lee, J.Y., Kim, Y.H., Koh, J.Y., 2001. Protection by pyruvate against transient forebrain ischemia in rats. J. Neurosci. 21, 171.

91. Levi, G., Patrizio, M., 1992. Astrocyte heterogeneity: endogenous amino acid levels and release evoked by non-N-methyl-D-aspartate receptor agonists and by potassium-induced swelling in type-1 and type-2 astrocytes. J. Neurochem. 58, 1943-1952.

92. Lewden, O., Garcher, C., Morales, C., Javouhey, A., Rochette, L., Bron, A.M., 1996. Changes of catalase activity after ischemia- reperfusion in rat retina. Ophthalmic Res. 28, 331—335.

93. Li H, Samouilov A, Liu X, Zweier J. Characterization of the magnitude and kinetics of xanthineoxidase catalyzed nitrate reduction. Biochemistry 2003;42:1150-1159.

94. Lipton, P., 1999. Ischemic cell death in brain neurons. Physiol. Rev. 79, 1431-1568.

95. Liu X, MillerM, Joshi M, Thomas D, Lancaster J. Accelerated reaction of nitric oxide with 02 within the hydrophobic interior of biological membranes. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:2175-2179.

96. Lopez-Costa, J.J., Goldstein, J., Saavedra, J.P., 1997. Neuronal and macrophagic nitric oxide synthase isoforms distribution in normal rat retina. Neurosci. Lett. 232, 155-158.

97. Louzada-Junior, P., Dias, J.J., Santos, W.F., Lachat, J.J., Bradford, H.F., Coutinho-Netto, J., 1992. Glutamate release in experimental ischaemia of the retina: an approach using microdialysis. J. Neurochem. 59, 358-363.

98. Lundberg J, Weitzberg E, Benjamin N. Nitrate, bacteria and human health. Nat Rev Microbiol 2004;2:593-602.

99. Lundberg J, Weitzberg E. NO generation from nitrite and its role in vascular control. Arterioscler Thromb Vase Biol 2005;25:915-922.

100. Lundy, E.F., Luyckx, B.A., Combs, D.J., Zelenock, G.B., D'Alecy, L.G., 1984. Butanediol induced cerebral protection from ischemichypoxia in the instrumented Levine rat. Stroke 15, 547-552.

101. Madl, J.E., Burgesser, K., 1993. Adenosine triphosphate depletion reverses sodium-dependent, neuronal uptake of glutamate in rat hippocampal slices. J. Neurosci. 13,4429^444.

102. Maguire, G., Simko, H., Weinreb, R.N., Ayoub, G., 1998. Transportmediated release of endogenous glutamate in the vertebrate retina. Pflugers Arch. 436, 481-484.

103. Maher AR, Milsom AB, Gunaruwan P, Abozguia K, Ahmed I, Weaver RA, Thomas P, Ashrafian H, Born G, James P, Frenneaux M. Hypoxic modulationof exogenous nitrite-induced vasodilation in humans. Circulation 2008;117:670-677.

104. Matsubara, M., Hayashi, N., Jing, Т., Titani, K., 2003. Regulation of endothelial nitric oxide synthase by protein kinase C. J. Biochem. (Tokyo) 133, 773-781.

105. Maynard, K.I., Chen, D., Arango, P.M., Ogilvy, C.S., 1996. Nitric oxide produced during ischemia improves functional recovery in the rabbit retina. Neuroreport 8, 81-85.

106. McDonald, J.W., Silverstein, F.S., Johnston, M.V., 1988. Neurotoxicity of N-methyl-D-aspartate is markedly enhanced in developing rat central nervous system. Brain Res. 459, 200-203.

107. Melena, J., Wood, J.P.M., Osborne, N.N., 1999. Betaxolol, a bl-adrenoceptor antagonist, has an affinity for L-type Ca2+ channels. Eur. J. Pharmacol. 378, 317-322.

108. Millar T, Stevens C, Benjamin N, Eisenthal R, Harrison R, Blake D. Xanthine oxidoreductase catalyses the reduction of nitrates and nitrite to nitric oxide under hypoxic conditions. FEBS Lett 1998;427:225-228.

109. Mizushima, H., Zhou, С J., Dohi, K., Horai, R., Asano, M., Iwakura, Y., Hirabayashi, Т., Arata, S., Nakajo, S., et al., 2002. Reduced postischemic apoptosis in the hippocampus of mice deficient in interleukin-. J. Сотр. Neurol. 448, 203-216.

110. Mittal C, Arnold W, Murad F. Characterization of protein' inhibitors of guanylate cyclase activation from rat heart and bovine lung. J Biol Chem 1978;253:1266-1271.

111. Modin A, Bjorne H, Herulf M, Alving K, Weitzberg E, Lundberg JO. Nitrite-derived nitric oxide: A possible mediator of 'acidic-metabolic' vasodilation. Acta Physiol Scand 2001;171:9-16.

112. Morgan, I.G., 1983. Kainic acid as a tool in retinal research. In: Osborne, N.N., Chader, GJ. (Eds.), Progress in Retinal Research, Vol. 2. Pergamon Press, Oxford, pp. 249-266.

113. Morgan, J.E., 2000. Optic nerve head structure in-glaucoma: astrocytes as mediators of axonal damage. Eye 14 (Pt 3B), 437^444.

114. Muller, A., Pietri, S., Villain, M., Frejaville, C., Bonne, C., Culcas, M., 1997. Free radicals in rabbit retina under ocular hyperpressure and functional consequences. Exp. Eye Res. 64, 637-643.

115. Mulsch A, Mordvintcev P, Vanin AF, Busse R. The potent vasodilating and guanylyl cyclase activating dinitrosyl-iron(II) complex is stored in a protein-bound form in vascular tissue and is released by thiols. FEBS Lett. 1991 Dec 9;294(3):252-256.

116. Napper, G.A., Kalloniatis, M., 1999. Neurochemical changes following postmortem ischemia in the rat retina. Vis. Neurosci. 16, 1169-1180.

117. Napper, G.A., Pianta, M.J., Kalloniatis, M., 1999. Reduced glutamate uptake by retinal glial cells under ischemic/hypoxic conditions. Vis. Neurosci. 16, 149-158.

118. Nash, M.S., Osborne, N.N., 1999. Assessment of Thy-1 mRNA levels as an index of retinal ganglion cell damage. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 40, 12931298.

119. Nayak, M.S., Kita, M., Marmor, M.F., 1993. Protection of rabbit retina from ischemic injury by superoxide dismutase and catalase. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 34, 2018-2022.

120. Neal, M.J., Cunningham, J.R., Hutson, P.H., Hogg, J., 1994. Effects of ischaemia on neurotransmitter release from the isolated retina. J. Neurochem. 62, 1025-1033.

121. Neufeld, A.H., Kawai, S., Das, S., Vora, S., Gachie, E., Connor, J.R., Manning, P.T., 2002. Loss of retinal ganglion cells following retinal ischemia: the role of inducible nitric oxide synthase. Exp. Eye Res. 75, 52 Г—528.

122. Neufeld, A.H., Sawada, A., Becker, В., 1999. Inhibition of nitric-oxide synthase 2 by aminoguanidine provides neuroprotection of retinal ganglion cells in a rat model of chronic glaucoma. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96,9944-9948.

123. Nishizawa, Y., 2001. Glutamate release and neuronal damage in ischemia. Life Sci. 69,369-381.

124. Ogata, Т., Nakamura, Y., Tsuji, K., Shibata, Т., Kataoka,, К., 1995. A possible mechanism for the- hypoxia-hypoglycemia-induced release of excitatory amino acids from cultured hippocampal astrocytes. Neurochem. Res. 20, 737-743.

125. Olney, J.W., Price, M.T., Salles, K.S., Labruyere, J., Ryerson, R., Mahan, K., Frierdich, G., Samson, L., 1987. L-homocysteic acid: an endogenous excitotoxic ligand of the NMDA receptor. Brain Res. Bull. 19, 597-602.

126. Olney JW, Farber NB. Efficacy of clozapine compared with other antipsychotics in preventing NMDA-antagonist neurotoxicity. J Clin Psychiatry. 1994 Sep;55 Suppl B:43-6. Review.

127. Osborne, N.N., 1999. Memantine reduces alterations to the mammalian retina, in situ, induced by ischemia. Vis. Neurosci. 16, 45-52.

128. Osborne, N.N., Block, F., Sontag, K.H., 1991. Reduction of ocular blood flow results in glial fibrillary acidic protein (GFAP) expression in rat retinal muller cells. Vis. Neurosci. 7, 637-639.

129. Osborne NN, Chidlow G, Layton CJ, Wood JP, Casson RJ, Melena J. Optic nerve and neuroprotection strategies. Eye. 2004 Nov;18(l l):1075-84. Review.

130. Osborne NN, DeSantis L, Bae JH, Ugarte M, Wood JP, Nash MS, Chidlow G. 1987,Topically applied betaxolol attenuates NMDA-induced toxicity to ganglion cells and the effects of ischaemia to the retina. Exp Eye Res. 1999 Sep;69(3):331-42.

131. Osborne, N.N., Larsen, A.K., 1996. Antigens associated with specific retinal cells are affected by ischaemia caused by raised intraocular pressure: effect of glutamate antagonists. Neurochem. Int. 29, 263-270.

132. Rassaf T, Flo" gel U, Drexhage C, Hendgen-Cotta U, Kelm M, Schrader J. Nitrite reductase function of deoxymyoglobin: Oxygen sensor and regulator of cardiac energetics and function. Circ Res 2007;100:1749-1754.

133. Peachey, N.S., Green, DJ., Ripps, H., 1993. Ocular ischemia and the effects of allopurinol on functional recovery in the retina of the arterially perfused cat eye. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 34, 58-65.

134. Perlman, J.I., McCole, S.M., Pulluru, P., Chang, С J., Lam, T.T., Tso, M.O., 1996. Disturbances in the distribution of neurotransmitters in the rat retina after ischemia. Curr. Eye Res. 15, 589-596.

135. Peterson, C., Neal, J.H., Cotman, C.W., 1989. Development of Nmethyl- D-aspartate excitotoxicity in cultured hippocampal neurons. Brain Res. Dev. Brain Res. 48, 187-195.

136. Pluta R, Dejam A, Grimes G, Gladwin M, Oldfield E. Nitrite infusions prevent delayed cerebral vasospasm in a primate model of subarachnoid hemorrhage. J Am Med Assoc 2005;293:1477-1484.

137. Poljakovic, M., Nygren, J.M., Persson, K., 2003. Signalling pathways regulating inducible nitric oxide synthase expression in human kidney epithelial cells. Eur. J. Pharmacol. 469, 21-28.

138. Rahmani, В., Tielsch, J.M., Katz, J., Gottsch, J., Quigley, H., Javitt, J., Sommer, A., 1996. The cause-specific prevalence of visual impairment in an urban population. The Baltimore Eye Survey. Ophthalmology 103, 1721-1726.

139. Rassaf T, Flo" gel U, Drexhage C, Hendgen-Cotta U, Kelm M, Schrader J. Nitrite reductase function of deoxymyoglobin: Oxygen sensor and regulator of cardiac energetics and function. Circ Res 2007;100:1749-1754.

140. Rassaf T, Preik M, Kleinbongard P, Lauer T, Heiss C, Strauer B, Feelisch M, Kelm M. Evidence for in vivo transport of bioactive nitric oxide in human plasma. J Clin Invest 2002;109:1241-1248.

141. Recchia, F.M., Brown, G.C., 2000. Systemic disorders associated with retinal vascular occlusion. Curr. Opin. Ophthalmol. 11, 462-467.

142. Rifkind J.M., Nagababu E., Ramasamy S., Ravi L.B. Hemoglobin redox reactions and oxidative stress. Redox Rep. 2003;8(5):234-7. Review.

143. Rios, L., CluzeF, J., Vennat, J.C., Menerath, J.M., Doly, M., 1999. Comparison of intraocular treatment* of DMTU and SOD following retinal ischemia in rats. J. Ocul. Pharmacol. Ther. 15, 547-556.

144. Romano, C., Price, M., Bai, H.Y., Olney, J.W., 1993. Neuroprotectants in Honghua: glucose attenuates retinal ischemic damage. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 34, 72-80.

145. Rosenbaum, D.M., Rosenbaum; P.S., Gupta, A., Michaelson, M.D., Hall, D.H., Kessler, J.A., 1997. Retinal ischemia leads to apoptosis which is ameliorated by aurintricarboxylic acid. Vision Res. 37, 3445-3451

146. Rosenbaum, D.M., Rosenbaum, P.S., Singh, M., Gupta, G., Gupta, H., Li, В., Roth, S., 2001. Functional and morphologic comparison of two methods to produce transient retinal ischemia in the rat. J. Neuroophthalmol. 21, 62—68.

147. Rossi, D.J., Oshima, Т., Attwell, D., 2000. Glutamate release in severe brain ischaemia is mainly by reversed uptake. Nature 403, 316-321.

148. Roth, S., Osinski, J.V., Park, S.S., Ostwald, P., Moshfeghi, A.A., 1996. Measurement of purine nucleoside concentration in the intact rat retina. J. Neurosci. Methods 68, 87-90.

149. Roth, S., Park, S.S., Sikorski, C.W., Osinski, J., Chan, R., Loomis, K., 1997. Concentrations of adenosine and its metabolites in the rat retina/choroid during reperfusion after ischemia. Curr. Eye Res. 16, 875-885.

150. Rothman, S.M., Olney, J.W., 1995. Excitotoxicity and the NMDA receptor-still lethal after eight years. Trends Neurosci. 18, 57—58.

151. Sabates, R., Hirose, Т., McMeel, J.W., 1983. Electroretinography in the prognosis and classification of central retinal vein occlusion. Arch. Ophthalmol. 101,232-235.

152. Safa, R., Osborne, N.N., 2000. Retinas from albino rats are more susceptible to ischaemic damage than age-matched pigmented animals. Brain Res. 862, 36—42.

153. Sarantis, M., Attwell, D., 1990. Glutamate uptake in mammalian retinal glia is voltage- and potassium-dependent. Brain Res. 516, 322-325.

154. Schwarcz, R., Coyle, J.T., 1977. Kainic acid: neurotoxic effects after intraocular injection. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 16, 141-148.

155. Schwartz-Bloom, R.D., Sah, R., 2001. g-Amino butyric acidA neurotransmission and cerebral ischemia. J. Neurochem. 77, 353-371.

156. Sennlaub, F., Courtois, Y., Goureau, O., 2001. Inducible nitric oxide synthase mediates the change from retinal to vitreal neovascularization in ischemic retinopathy. J. Clin. Invest 107, 717-725.

157. Sennlaub F, Courtois Y, Goureau O. Inducible nitric oxide synthase mediates retinal apoptosis in ischemic proliferative retinopathy. J Neurosci. 2002 May 15;22(10):3987-93.

158. Shibuki, H., Katai, N., Yodoi, J., Uchida, K., Yoshimura, N., 2000. Lipid peroxidation and peroxynitrite in retinal ischemia-reperfusion injury. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41, 3607-3614.

159. Shimada, N., Graf, R., Rosner, G., Heiss, W.D., 1993. Ischemiainduced accumulation of extracellular amino acids in cerebral cortex, white matter, and cerebrospinal fluid. J. Neurochem. 60, 66-71.

160. Shin, D.H., Lee, H.Y., Kim, H.J., Lee, E., Lee, K.H., Lee, W.J., Cho, S.S., Baik, S.H., 1999. In situlocalization of neuronal nitric oxide synthase (nNOS) mRNA in the rat retina. Neurosci. Lett. 270, 53-55.

161. Shiva S, Huang Z, Grubina R, Sun J, Ringwood L, MacArthur P, Xu X, Murphy E, Darley-Usmar V, Gladwin M. Deoxymyoglobin is a nitrite reductase that generates nitric oxide and regulates mitochondrial respiration. Circ Res 2007;100:654-661.

162. Shiva S, Wang X, Xu X, Yuditskaya S, Annavaijjhala V. Ceruloplasmin is a NO oxidase and nitrite synthase that determines endocrine NO homeostasis. Nat Chem Biol 2006;2:486-493.

163. Siesjo, B.K., Katsura, K., Kristian, Т., 1996. Acidosis-related damage. Adv. Neurol. 71,209-233.

164. Siliprandi, R., Canella, R., Carmignoto, G., Schiavo, N., Zanellato, A., Zanoni, R., Vantini, G., 1992. N-methyl-D-aspartate-induced neurotoxicity in the adult rat retina. Vis. Neurosci. 8, 567-573.

165. Smith, G.G., Baird, C.D., 1952. Survival time of retinal cells when deprived of their blood supply by increased intraocular pressure. Am. J. Ophthalmol. 35, 133-136

166. Spertus, A.D., Slakter, J.S., Weissman, S.S., Henkind, P., 1984. Experimental carotid occlusion: funduscopic and fluorescein angiographic findings. Br. J. Ophthalmol. 68, 47-57.

167. Spiegelhalder B, Eisenbrand G, Preussmann R. Influence of dietary nitrate on nitrite content of human saliva: Possible relevance to in vivo formation of N-nitroso compounds. Food Cosmet Toxicol 1976;14:545-548.

168. Staub, F., Mackert, В., Kempski, O., Peters, J., Baethmann, A., 1993. Swelling and death of neuronal cells by lactic acid. J. Neurol. Sci. 119, 79—84.

169. Stefansson, E., Wilson, C.A., Schoen, Т., Kuwabara, Т., 1988. Experimental ischemia induces cell mitosis in the adult rat retina. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 29, 1050-1055.

170. Stevens, W.D., Fortin, Т., Pappas, B.A., 2002. Retinal and optic nerve degeneration after chronic carotid ligation: time course and role of light exposure. Stroke 33, 1107—1112.

171. Swanson, R.A., Chen, J., Graham, S.H., 1994. Glucose can fuel glutamate uptake in ischemic brain. J. Cereb. Blood Flow Metab. 14, 1-6.

172. Szabo, M.E., Droy Lefaix, M.T., Doly, M., Braquet, P., 1992. Ischaemia-and reperfusion-induced Na+, K+, Ca2+ and Mg2+ shifts in rat retina: effects of two free radical scavengers SOD and EGB 761. Exp. Eye Res. 55, 39^15.

173. Szabo, M.E., Droy Lefaix, M.T., Doly, M., Carre, C., Braquet, P., 1991. Ischemia and reperfusion-induced histologic changes in the rat retina. Demonstration of a free radical-mediated mechanism. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 32, 1471-1478.

174. Szatkowski, M., Barbour, В., Attwell, D., 1990. Non-vesicular release of glutamate from glial cells by reversed electrogenic glutamate uptake. Nature 348, 443-446.

175. Takamatsu, J., Hirano, A., Levy, D., Henkind, P., 1984. Experimental bilateral carotid artery occlusion: a study of the optic nerve in the. rat. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 10, 423^128.

176. Thoreson, W.B., Witkovsky, P., 1999. Glutamate receptors and circuits in the vertebrate retina. Prog. Retin. Eye Res. 18, 765-810.

177. Tsuchiya K, Kanematsu Y, Yoshizumi M, Ohnishi H, Kirima K, Izawa Y, Shikishima M, Ishida T, Kondo S, Kagami S, Takiguchi Y, Tamaki T. Nitrite is an alternative source of NO in vivo. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005;288:H2163-H2170.

178. Vanin AF. Endothelium-derived relaxing factor is a nitrosyl iron complex with thiol ligands. FEBS Lett. 1991 Sep 2;289(l):l-3.

179. Vanin AF, Malenkova IV, Serezhenkov VA. Iron catalyzes both decomposition and synthesis of S-nitrosothiols: optical and electron paramagnetic resonance studies. Nitric Oxide. 1997 Jun; 1(3): 191-203.

180. Vanin AF, Mordvintcev PI, Hauschildt S, Mtilsch A. The relationship between L-arginine-dependent nitric oxide synthesis, nitrite release and dinitrosyl-iron complex formation by activated macrophages. Biochim

181. Biophys Acta. 1993 May 8;1177(l):37-42.

182. Veriac, S., Tissie, G., Bonne, C., 1993. Oxygen free radicals adversely affect the regulation of vascular tone by nitric oxide in the rabbit retina under high intraocular pressure. Exp. Eye Res. 56, 85-88.

183. Vidal-Sanz, M., Lafuente, M.P., Mayor, S., Miralles de Imperial, J., Villegas-Perez, M.P., 2001. Retinal ganglion cell death induced by retinal ischemia, neuroprotective effects of two alpha-2 agonists. Surv. Ophthalmol. 45 (Suppl. 3), S261-S267.

184. Vleeming W, van de Kuil A, te Biesbeek J, Meulenbelt J, Boink A. Effect of nitrite on blood pressure in anaesthetized and free-moving rats. Food Chem Toxicol 1997;35:615-619.

185. Vorwerk, C.K., Hyman, B.T., Miller, J.W., Husain, D., Zurakowski, D., Huang, P.L., Fishman, M.C., Dreyer, E.B., 1997. The role of neuronal and endothelial nitric oxide synthase in retinal excitotoxicity. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 38, 2038-2044.

186. Vorwerk, C.K., Lipton, S.A., Zurakowski, D., Hyman, B.T., Sabel, B.A., Dreyer, E.B., 1996. Chronic low-dose glutamate is toxic to retinal ganglion cells. Toxicity blocked by memantine. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 37, 16181624.

187. Wahl, F., Obrenovitch, T.P., Hardy, A.M., Plotkine, M., Boulu, R., Symon, L., 1994. Extracellular glutamate during focal cerebral ischemia in rats: time course and calcium dependency. J. Neurochem. 63, 1003-1011.

188. Wakita, H., Tomimoto, H., Akiguchi, I., Matsuo, A., Lin, J.X., Ihara, M., McGeer, P.L., 2002. Axonal damage and demyelination in the white matter after chronic cerebral hypoperfusion in the rat. Brain Res. 924, 63-70.

189. Webb A, Bond R, McLean P, Uppal R, Benjamin N, Ahluwalia A. Reduction of nitrite to nitric oxide during ischemia protects against myocardial ischemia-reperfusion damage. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101:1368313688.

190. Yamamoto, F., Hiroi, K., Honda, Y., 1994. Effects of intravenous superoxide dismutase and catalase on electroretinogram in the cat postischemic retina. Ophthalmic Res. 26, 163-168.

191. Zeevalk, G.D., Bernard, L.P., Sinha, C., Ehrhart, J., Nicklas, W.J., 1998. Excitotoxicity and oxidative stress during inhibition of energy metabolism. Dev. Neurosci. 20, 444-453.

192. Zeevalk, G.D., Nicklas, W.J., 1990. Chemically induced hypoglycaemia and anoxia: relationship to glutamate receptor-mediated toxicity in retina. J. Pharmacol. Exp. Ther. 253, 1285-1292.

193. Zeevalk, G.D., Nicklas, W.J., 1991. Mechanisms underlying initiation of excitotoxicity associated with metabolic inhibition. J. Pharmacol. Exp. Ther. 257, 870-878.

194. Zhang B, Safa R, Rusciano D, Osborne NN. 2007 Epigallocatechin gallate, an active ingredient from green tea, attenuates damaging influences to the retina caused by ischemia/reperfiision.Brain Res. Jul 23;1159:40-53.

195. Zhang, H., Agardh, C.D., Agardh, E., 1995. Increased catalase levels and hypoxanthine-enhanced nitro-blue tetrazolium staining in rat retina after ischemia followed by recirculation. Curr. Eye Res. 14, 47—54.

196. Zhang Y, Yang W, Tian Z, Yao J. Control over the chirality of (R)-l,l'-bi-2-naphthol dibenzoate in nanoparticles. Talanta. 2005 Sep 15;67(3):520-4. Epub 2005 Jul 19.

197. Zhou, Y., Lindner, L.E., Chiou, G.C., Morgan, K.P., Li, Z., 2000. Transient retinal ischemia-reperfiision in rats. Chin. Med. J. 113, 461^65.

198. Zini, S., Roisin, M.P., Armengaud, C., Ben Ari, Y., 1993. Effect of potassium channel modulators on the release of glutamate induced by ischaemic-like conditions in rat hippocampal slices. Neurosci. Lett. 153, 202205.

199. Zweier JL, Samouilov A, Kuppusamy P. Non-enzymatic nitric oxide synthesis in biological systems. Biochim Biophys Acta. 1999 May 5; 1411 (2-3):250-62. Review.

200. Zweier JL, Wang P, Samouilov A, Kuppusamy P. Enzyme-independent formation of nitric oxide in biological tissues. Nat Med. 1995 Aug;l(8):804-9.