Апоптоз гепатоцитов и лейкоцитов периферической крови при хронических гепатитах В и С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.47, доктор медицинских наук Буеверов, Алексей Олегович

• Буеверов, Алексей Олегович
• доктор медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Буеверов, Алексей Олегович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Характеристика апоптоза

1.1.1. Биохимические особенности апоптоза

1.1.2. Морфологические проявления апоптоза

1.1.3. Механизмы индукции апоптоза

1.1.4. Заболевания, связанные с нарушением регуляции апоптоза. Апоптоз и патология печени

1.2. Характеристика хронических гепатитов В и С

1.2.1. Общая характеристика вирусных гепатитов

1.2.2. Краткая характеристика гепатита В

1.2.3. Краткая характеристика гепатита С

1.2.4. Роль алкоголя в прогрессировании хронических вирусных гепатитов

1.2.5. Патогистологическая картина хронических гепатитов В и С

1.2.6. Иммунопатогенез хронических гепатитов В и С

1.2.6.1. Вероятные механизмы повреждения гепатоцитов при вирусных гепатитах

1.2.6.2. Основные этапы иммунного ответа организма на инфекцию вирусами гепатита В и С. Роль цитотоксических Т-лимфоци-тов в индукции апоптоза гепатоцитов при вирусных гепатитах

1.2.6.3. Роль системы Fas/FasL-взаимодействий в индукции апоптоза гепатоцитов при вирусных гепатитах и других заболеваниях печени

1.2.6.4. Роль иммунной системы в развитии хронических вирусных гепатитов

1.2.6.5. Цитокиновый профиль при хронических вирусных гепатитах

1.2.6.6. Роль инфицирования вирусами гепатита клеток лимфоид-ного и нелимфоидного происхождения в развитии внепеченочных проявлений вирусных гепатитов

1.2.6.7. Влияние противовирусной терапии на апоптоз при хронических вирусных гепатитах

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Апоптоз гепатоцитов и лейкоцитов периферической крови при хронических гепатитах В и С»

Актуальность проблемы. Хронические вирусные гепатиты В и С (ХГ В и С) в последние два десятилетия относятся к числу наиболее интенсивно изучаемых проблем гепатологии. Эти болезни характеризуются высокой медицинской и социальной значимостью ввиду широкого распространения, тенденции к росту заболеваемости, особенно среди лиц молодого возраста, нередкого развития тяжелых осложнений — цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы и недостаточной эффективностью существующих методов лечения. Применение современных методов молекулярной и клеточной биологии позволило значительно расширить имеющиеся представления о биологии вирусов гепатита В и С (HBV, HCV). Так, установление факта репликации HBV и HCV помимо печени в мононуклеарных и полиморфноядерных лейкоцитах периферической крови больных ХГ В и С объяснило природу ряда внепече-ночных проявлений HBV- и HCV-инфекции [40, 47, 121, 160, 167, 189]. Вместе с тем многие вопросы патогенеза вирусных гепатитов остаются не до конца проясненными, в частности, механизмы повреждения гепатоцитов. Открытие апоптоза [88] стимулировало изучение роли этого явления в патологии печени, в результате чего было обнаружено, что апоптоз может играть ведущую роль в развитии острых и хронических вирусных гепатитов [74, 116], а также ряда других заболеваний печени, включая алкогольные, аутоиммунные, лекарственные поражения.

На клеточном уровне постоянно протекающие деление и рост должны сопровождаться альтернативным процессом удаления рудиментарных клеток в эмбриональном периоде, а на протяжении всей жизни — старых, поврежденных, мутировавших клеток, а также клеток с измененными антигенными свойствами. Высокорегулируемую форму программированного прекращения жизнедеятельности клетки с характерными морфологическими и биохимическими признаками определяют как апоптоз (греческое слово, соответствующее листопаду: аро — отделение, ptosis — падение).

Апоптозу принадлежит важнейшая роль в регуляции как физиологических, так и патологических процессов [4, 7, 51, 111, 124]. И подавление, и неадекватное усиление апоптоза ведет к патологическим изменениям органов и тканей. В то время как избыточная активация апоптоза, наблюдаемая, в частности, при инфицировании клеток печени гепатотропными вирусами, обусловливает разрушение печеночной ткани, ослабление апоптотической гибели клеток (вызванное, к примеру, мутацией гена, кодирующего проапоптогенный белок р53) служит одним из важнейших факторов канцерогенеза.

При гепатите наиболее важным диагностическим и прогностическим признаком считается некроз паренхимы печени, который, однако, значительно отличается от типичных признаков омертвения, наблюдаемых морфологом в других органах. Прежде всего в ткани печени отсутствуют некротизированные гепатоциты, а видны лишь участки печеночной дольки, замещенные мононук-леарными инфильтратами. Вторая особенность — отсутствие полиморфно-ядерных лейкоцитов (за исключением острого алкогольного гепатита) — стереотипной реакции на некроз во всех тканях. Следовательно, в большинстве случаев хронического поражения печени, в том числе при инфекции гепатот-ропными вирусами, основным механизмом гибели клеток служит апоптоз. За много лет до открытия апоптоза был описан характерный гистологический признак вирусного гепатита — округлые гомогенные эозинофильные образования, часто содержащие пикнотичное ядро. Эти образования, названные тельцами Каунсильмена, представляют собой ни что иное, как гепатоциты в состоянии апоптоза [4, 51].

Основные отличия апоптоза от некроза

Апоптоз Некроз

Физиологический или патологический Патологический

Регулируемый процесс Нерегулируемый или слабо регулируемый процесс

Плазматическая мембрана интактна до поздней стадии Плазматическая мембрана разрушается в начальной стадии

Инфильтрация полиморфноядерными лейкоцитами отсутствует или минимальна Лейкоцитарная инфильтрация присутствует в большинстве случаев

Кариопикноз, кариорексис, фрагментация ДНК Набухание (онкоз) цитоплазмы и митохондрий

Образование апоптозных телец с последующим их фагоцитозом или вторичным некрозом Разрушение и дезинтеграция клетки

При вирусном гепатите апоптоз может быть результатом как прямого повреждающего действия вирусной инфекции (цитопатическое действие), так и опосредованного, развивающегося в результате иммунных реакций. Традиционно считалось, что вирусы вызывают гибель клеток в результате узурпации механизмов транскрипции и трансляции и разрушения клеточной мембраны, однако в настоящее время не вызывает сомнений, что большая часть вирусов индуцирует апоптоз инфицированной клетки [86, 179]. Существует, по крайней мере, два механизма, с помощью которых вирусы гепатита В и С теоретически могут активировать апоптоз: 1) непосредственное проапоптотическое действие специфических вирусных белков, образующихся в процессе репликации вируса: X белка HBV [87,138,185] и соге-белка HCV[75, 83,151]; 2) повышение экспрессии на клеточной мембране тех рецепторов, через которые передается сигнал к индукции апоптоза, например, Fas [74], и увеличение чувствительности клеток к различным проапоптотическим стимулам, в частности, к фактору некроза опухоли а (ФНО-а, TNF-a) [43, 162, 166, 187].

Другой, и, по-видимому, наиболее существенный механизм гибели инфицированных гепатоцитов — апоптоз в результате клеточного иммунного ответа, в особенности опосредованного цитотоксическими Т-лимфоцитами (ЦТЛ). Исследования последних лет подтверждают ведущую роль ЦТЛ не только в клиренсе вируса, но и в патогенезе повреждения печени при вирусных гепатитах [34-36, 94, 142]. ЦТЛ вызывают апоптоз инфицированных клеток с помощью перфорин-гранзимового комплекса и через систему Fas/FasL в результате взаимодействия растворимого или экспрессированного на поверхности активированных лимфоцитов FasL с Fas-рецептором клеток-мишеней. Они также нарушают репликацию вируса и экспрессию вирусных белков в инфицированной клетке посредством секреции таких цитокинов, как интерферон-у (ИФН-у) и TNF-а [29]. Анализ литературы показал, что система Fas/FasL может играть ведущую роль в повреждении клеток печени при вирусных гепатитах [57, 90, 130], о чем, в частности, свидетельствует обнаружение конститутивной экспрессии белка Fas гепатоцитами и выявление в печени пациентов с ХГ В или С в зонах активного воспаления активированных лимфоцитов, экспрессирующих FasL [68].

В понимании патогенеза вирусных гепатитов крайне важным явилось обнаружение репликации вирусов гепатита В и С в лейкоцитах периферической крови (ЛПК) человека. Это позволило рассматривать ЛПК как дополнительную мишень действия вирусов и дополнительный резервуар инфекции. Персистен-ция HBV и HCV в этих клетках может стать причиной их поражения в результате индукции апоптоза, что должно привести к нарушению функций иммунной системы.

Изучение апоптоза при хронических вирусных гепатитах имеет не только фундаментальное, но и прикладное клиническое значение. Во-первых, исследование процессов, ведущих к апоптозу клеток печени, дает возможность понять причины хронизации и прогрессирования воспаления печени и, что не менее важно, механизмы злокачественной трансформации и противоопухолевой защиты. Во-вторых, изучение апоптоза позволяет разрабатывать новые методы терапии, в частности, уменьшающие избыточную гибель гепатоцитов. В-третьих, применение методов экспресс-оценки апоптоза быстро обновляющихся популяций клеток помогает прогнозировать ответ на противовирусное лечение.

Цель настоящего исследования заключалась в изучении роли апоптоза гепатоцитов и лейкоцитов периферической крови в патогенезе хронических гепатитов В и С.

В соответствии с целью были сформулированы следующие задачи исследования.

1. Исследование уровня апоптоза гепатоцитов и клеток воспалительного инфильтрата в биоптатах печени больных ХГ В и ХГ С.

2. Определение уровня экспрессии белков Fas и FasL в гепатоцитов и клеток воспалительного инфильтрата в биоптатах печени больных ХГ В и ХГ С.

3. Изучение взаимосвязи между уровнем апоптоза и уровнем экспрессии белков Fas и FasL в клетках печени больных ХГ В и ХГ С.

4. Исследование уровня апоптоза и степени повреждения ДНК в мононук-леарных и полиморфноядерных ЛПК больных ХГ В и ХГ С.

5. Сравнение интенсивности апоптоза ЛПК у больных ХГ С и хроническим вирусно-алкогольным гепатитом (ХГ С + алкоголь).

6. Сравнение интенсивности апоптоза ЛПК у больных ХГ С и синдромом аутоиммунного перекреста (аутоиммунный гепатит + первичный билиарный цирроз).

7. Оценка корреляционной связи уровня апоптоза ЛПК и ряда провоспали-тельных и противовоспалительных цитокинов.

8. Сравнительная оценка уровней апоптоза ЛПК до и после проведения комбинированной противовирусной терапии ИФН-а и рибавирином.

Научная новизна. Впервые проведено исследование уровня апоптоза клеток печени и ЛПК больных ХГ В и С как двух независимых мишеней действия вирусов гепатита В и С.

Впервые изучен уровень апоптоза клеток печени (гепатоцитов и клеток лимфогистиоцитарного инфильтрата) в сравнении с уровнем экспрессии мембранных белков, участвующих в индукции апоптоза (Fas, FasL). Выявлена взаимосвязь между уровнем экспрессии FasL лимфоцитов внутрипеченочно-го инфильтрата и уровнем апоптоза гепатоцитов. Обнаружена защитная роль экспрессии FasL гепатоцитами от апоптоз-индуцирующего действия ЦТЛ.

Впервые проведено одновременное исследование уровня апоптоза и степени повреждения ДНК мононуклеарных и полиморфноядерных ЛПК у больных ХГ В и С. Обнаружено, что у больных ХГ В и С наблюдается достоверно более высокий по сравнению со здоровыми добровольцами уровень апоптоза мононуклеарных и полиморфноядерных ЛПК как при изучении апоптоза све-жевыделенных клеток, так и спонтанного апоптоза при культивировании клеток in vitro в течение суток. При этом наиболее высокий уровень апоптоза ЛПК наблюдался у больных с повышенным уровнем сывороточного TNF-a.

Выявлена достоверная корреляционная зависимость степени повреждения ДНК свежевыделенных ЛПК с долей клеток в состоянии апоптоза после их инкубации в культуральной среде в течение 24 часов, что свидетельствует о наличии в периферической крови не только клеток в состоянии апоптоза, но и клеток, коммитированных к нему.

Впервые установлено, что усиление апоптоза мононуклеарных лейкоцитов периферической крови (МЛПК) в ответ на комбинированную противовирусную терапию служит ранним признаком элиминации HCV, выступая в роли дополнительного фактора раннего вирусологического ответа.

Практическая значимость. Обнаруженный высокий уровень апоптоза гепатоцитов при ХГ В, и особенно ХГ С, и появление экспрессии FasL на гепа-тоцитах могут быть использованы в качестве критериев оценки эффективности новых методов этиотропной и патогенетической терапии.

Обнаружено, что регистрация однонитевых разрывов ДНК может выступать в роли теста для выявления клеток, находящихся на ранних стадиях апоптоза или коммитированных к нему. Показано, что регистрация уровня повреждения ДНК и/или уровня апоптоза ЛПК у больных ХГ В и С относится к числу высокоинформативных показателей повреждения иммунокомпетентных клеток при этих заболеваниях и может быть использована в клинической практике для оценки динамики течения ХВГ и эффективности проводимой терапии.

Определение апоптоза МЛПК в динамике на фоне комбинированной противовирусной терапии ХГ С можно рассматривать в качестве дополнительного прогностического фактора вирусологического ответа, что позволяет своевременно вносить коррективы в схемы лечения. Отсутствие корреляции уменьшения концентрации сывороточной HCV РНК с нарастанием уровня апоптоза МЛПК указывает на необходимость тщательного сбора алкогольного анамнеза перед началом противовирусного лечения.

Апробация работы. Результаты исследований доложены на 5-й, 6-й и 10-й Российской конференции «Гепатология сегодня» (март 2000 г., март 2001 г., март 2005 г., Москва), на школе-конференции «Горизонты физико-химической биологии» (Пущино, май-июнь 2000), на III Съезде иммунологов и аллергологов СНГ (Сочи, сентябрь 2000), на Всероссийском совещании «Клеточная биология на пороге XXI века» (октябрь 2000 г., Санкт-Петербург), Межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых и студентов (февраль 2001 г., Санкт-Петербург), на II Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, апрель 2001 г.), Пятой и Шестой научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (май 2001 и май 2002 г., Санкт-Петербург), на 21-й Европейской Гастроэнтерологической Неделе (UEGW) (октябрь 2001 г., Амстердам), на Международном симпозиуме «Биология клетки в культуре» (октябрь 2001 г., Санкт-Петербург), на Балтийском гепатологическом форуме (октябрь 2002 г., Рига), на 2-м Всероссийском съезде инфекционистов (октябрь 2003 г., Санкт-Петербург), на 8-й и 10-й Российской гастроэнтерологической неделе (ноябрь 2003 г., октябрь 2005 г.), на 6-й Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференции (май 2006 г., Красноярск), на Российском медицинском форуме (октябрь 2006 г., октябрь 2007 г., Москва), на Российской конференции «Иммунная система и заболевания печени» (май 2009 г., Нахабино).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 печатных работ, из них 16 статей в центральных журналах, рекомендуемых ВАК для публикаций материалов докторских диссертаций.

Заключение диссертации по теме «Гастроэнтэрология», Буеверов, Алексей Олегович

выводы

1. Апоптоз служит основным механизмом гибели как гепатоцитов, так и клеток лимфогистиоцитарного инфильтрата у больных хроническим гепатитом (ХГ) В и С, при этом доля клеток в состоянии апоптоза у больных ХГ С достоверно больше, чем у больных ХГ В.

2. Гепатоциты больных ХГ В и ХГ С, также как и гепатоциты лиц контрольной группы экспрессируют белок Fas либо в цитоплазме (диффузно или в виде гранул), либо на клеточной мембране. Количественных различий в уровне экспрессии белка Fas в гепатоцитах при ХГ В, ХГ С и в группе контроля не обнаружено.

3. В норме гепатоциты практически не экспрессируют FasL, однако его экспрессия наблюдается при ХГ В (0,8±0,1) и ХГ С (0,9±0,2). Индуцируемая вирусами экспрессия FasL приводит к появлению гепатоцитов с цитотоксичес-ким фенотипом и служит одним из механизмов элиминации цитотоксических лимфоцитов инфицированными вирусом гепатоцитами.

4. Обнаружено, что уровень апоптоза гепатоцитов при ХГ В и С прямо пропорционален степени экспрессии FasL клетками лимфогистиоцитарного инфильтрата в печени (г=0,5, р=0,04) и обратно пропорционален уровню экспрессии FasL гепатоцитами (г=-0,5, р=0,01), что указывает на взаимодействие Fas — FasL как на ведущий механизм патогенеза хронических вирусных гепатитов.

5. Уровень апоптоза мононуклеарных и полиморфноядерных лейкоцитов периферической крови больных ХГ В и ХГ С достоверно превышает уровень апоптоза этих клеток у здоровых лиц: 7,7±1,3 и 1,2±0,2; 15,3±1,8 и 9,2±1,6, соответственно (р < 0,05). Достоверных различий между интенсивностью апоптоза при ХГ В и ХГ С не выявлено.

6. В периферической крови больных ХГ В и ХГ С присутствуют не только лейкоциты в состоянии апоптоза, но и коммитированные к нему клетки, что проявляется усилением апоптоза мононуклеарных и полиморфноядерных лейкоцитов после 24-часовой инкубации в культуральной среде.

7. У больных ХГ С достоверно повышены сывороточные концентрации ИФН-у и TNF-a. Выявлена прямая корреляционная связь уровня апоптоза мононуклеарных и полиморфноядерных лейкоцитов периферической крови больных ХГ С и сывороточной концентрации TNF-a (г=0,9, р=0,0001; г=0,7; р=0,004, соответственно).

8. Статистически значимые различия между уровнем апоптоза лейкоцитов периферической крови у больных ХГ В и С и синдромом аутоиммунного перекреста (аутоиммунный гепатит + первичный билиарный цирроз) отсутствуют, что свидетельствует о роли апоптоза в качестве унифицированного механизма повреждения клеток.

9. Усиление апоптоза мононуклеарных лейкоцитов периферической крови у больных ХГ С через 2 нед комбинированной противовирусной терапии ин-терфероном-а и рибавирином служит ранним признаком элиминации вируса (корреляция с уменьшением виремии г=0,58; р=0,045).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследование апоптоза МЛПК при ХВГ представляет собой недорогую методику, позволяющую быстро и эффективно оценивать динамику течения заболевания, в том числе на фоне применения различных лекарственных препаратов.

2. Определение апоптоза МЛПК в процессе комбинированной противовирусной терапии ХГ С интерфероном-а и рибавирином дает возможность прогнозировать достижение быстрого и, соответственно, устойчивого вирусологического ответа.

3. Применение методики определения апоптоза МЛПК в процессе противовирусной терапии ХГ С нецелесообразно у пациентов с сочетанным алкогольным поражением печени.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Буеверов, Алексей Олегович, 2009 год

1. Аббасова С.Г., Липкин В.М., Трапезников Н.Н., Кушлинский Н.Е. Система FAS — FASL в норме и патологии // Вопр. биол. мед. фарм. химии. — 1999. —№ 3. —С. 3—17.

2. Абдурахманов Д.Т. Клинико-морфологическая характеристика хронического гепатита В. Автореф. дисс. докт. мед. наук. — М. — 2003.

3. Антонова Т.В., Николаенко С.Н., Барановская В.Б. Роль прооксидантной и антиоксидантной систем в патогенезе вирусного гепатита В // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.— 1995. — Т. 5— № 3.— прил. 1. —С. 8.

4. Аруин Л.И. Апоптоз и патология печени // Росс. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. — 1998. — Т. 8. — № 2. — С. 6—10.

5. Болезни печени и желчевыводящих путей. 2-е изд. Под ред. В.Т. Ивашкина. — М. — М-Вести. — 2005.

6. Вирстюк Н.Г. Апоптоз лимфоцитов периферической крови у больных хроническим вирусным гепатитом // Лик. справа. — 2001. — № 5-6. — С. 60— 63.

7. Дмитриева Е.В. Роль апоптоза в патогенезе заболеваний печени различной этиологии. Автореф. дисс. канд. мед. наук. — М. — 2003.

8. Змызгова А.В., Москалева Е.Ю., Максимов С.Л. и др. Структура ДНК лейкоцитов периферической крови и показатели клеточного иммунитета больных вирусным гепатитом В // Вопр. биол., мед. и фарм. химии. —1999. —№2.—С. 16—19.

9. Ивашкин В.Т., Маммаев С.Н., Буеверов А.О. и др. Механизмы иммунного «ускользания» при вирусных гепатитах // Росс. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. —2000. — Т. 10. — № 5. — С. 7—12.

10. Маевская М.В. Хронические диффузные заболевания печени, вызванные алкоголем и вирусами гепатитов В и С. Автореф. дисс. докт. мед. наук. — М. — 2006.

11. Маммаев С.Н., Ивашкин В.Т., Левина А.А. и др. Провоспалительные ци-токины и факторы роста в сыворотке крови больных хроническими вирусными гепатитами // Росс. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. —2000.—Т. 10 —№ 5.— прил. 11. — С. 82.

12. Масалова О.В., Абдулмеджидова А.Г., Моргунов К.В. и др. Изменения гуморального и клеточного иммунитета на разных стадиях хронического гепатита С // Вопр. вирусол. — 2003. — Т. 48. — № 3. — С. 15—19.

13. Практическая гепатология. Под ред. Н.А. Мухина. — М. — 2004.

14. Программированная клеточная гибель. Под ред. B.C. Новикова. —С.-Пб. — Наука—1996, —276 с.

15. Проскуряков С.Я., Габай В.Л., Коноплянников А.Г. Некроз— активная управляемая форма программируемой клеточной гибели // Биохимия. — 2002. — Т. 67. — Вып. 4. — С. 467—491.

16. Рейзис А.Р., Матанина Н.В., Шмаров Д.А. Состояние и возможности регуляции апоптоза лимфоцитов периферической крови при гепатитах А, В, С у детей // Росс. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. — 2005. — Т. 10, —№ 1, —С. 26.

17. Сторожаков Г.И., Никитин И.Г., Лепков С.В. и др. Хронический вирусный гепатит С и лимфопролиферативные заболевания // Клин, перспект. гастроэнтерол. гепатол. — 2006. — № 3. — С. 3—10.

18. Abreu-Martin М.Т., Vidrich A., Lynch D.H. etal. Divergent induction of apopto-sis and IL-8 secretion in HT-29 cells in response to TNF-alpha and ligation of Fas antigen // J. Immunol. —1995. — Vol. 155. — P. 4147-^154.

19. Adachi M., Suematsu S., Kondo T. et al. Targeted mutation in the Fas gene causes hyperplasia in peripheral lymphoid organs and liver // Nat. Genet. — 1995. — Vol. 11. — P. 294—300.

20. Anatol P., Danuta P., Janusz D., Bozena P. Expression of bcl-2 protein in chronic hepatitis C: effect of interferon alpha 2b with ribavirin therapy // World J. Gastroenterol. — 2005. — Vol.21. — P. 2949—2952.

21. Ando K., Guidotti L., Wirth S. et al. Class l-restricted T lymphocytes are directly cytopatic for their targets in vivo // J. Immunol. — 1994. — Vol. 152. — P. 32—45.

22. Ando K., Hiroishi K., Kaneko T et al. Perforin, Fas/Fas ligand, and TNF-alpha pathways as specific and bystander killing mechanisms of hepatitis С virus-specific human CTL // J. Immunol. — 1997. — Vol. 158. — P. 5283—5291.

23. Ashkenazi A., Dixit V.M. Death receptors: signaling and modulation // Science. — 1998. — Vol. 281. — P. 1305—1308.

24. Balasubramanian A., Munshi N., Koziel M.J. et al. Structural proteins of hepatitis С virus induce interleukin 8 production and apoptosis in human endothelial cells // J. Gen. Virol. — 2005. — Vol. 86. — P. 3291—3301.

25. Barry M. A., Eastman A. Identification of deoxyribonuclease as an endo-nuclease II involved in apoptosis //Arch. Biochem. Biophys.— 1993.— Vol. 300. — P. 440—450.

26. Bellgrau D., Gold D., Selawry H. et al. A role for CD 95 ligand in preventing graft rejection // Nature. — 1995. — Vol. 377. — P. 630—632.

27. Benedetti A., Jezaquel M., Orlandi F. Preferential distribution of apoptotic bodies in acinar zone 3 of normal human and rat liver // J. Hepatol. — 1998. — Vol. 7, —P. 319—325.

28. Berke G. Killing mechanisms of cytotoxic lymphocytes // Curr. Opin. Hema-tol. — 1997. — Vol. 4. — P. 32—40.

29. Bertoletti A., D'Elios M.M., Boni C. et al. Different cytokine profiles of intrahepatic T cells in chronic hepatitis В and hepatitis С virus infections // Gastroenterology. — 1997. — Vol. 112. — P. 193—199.

30. Botarelli P., Brunetto M.R., Minutello M.A. et al. T-lymphocyte response to hepatitis С virus in different clinical courses of infection // Gastroenterology. —1993. — Vol. 104. — P. 58—67.

31. BrunnerT., Mogil R.J., LaFace D. et al. Cell-autonomous Fas (CD95)/Fas-li-gand interaction mediates activation-induced apoptosis in T-cell hybridomas // Nature. — 1995. — Vol. 373. — P. 441—444.

32. Charlotte F., Hermine A., Martin N. et al. Immunohistochemical detection of bcl-2 protein in normal and pathological human liver // Am. J. Pathol. —1994. — Vol. 144. — P. 460—465.

33. Chisari F.V. Cytotoxic T cells and viral hepatitis // J. Clin. Invest. — 1997. — Vol. 99. — P. 1472—1477.

34. Chisari F.V. Viruses, immunity, and cancer: lessons from hepatitis В //Am. J. Pathol. —2000.—Vol. 156. —P. 1118—1132.

35. Chisari F.V, Ferrari C. Hepatitis В virus immunopathogenesis//Ann. Rev. Immunol. — 1995. — Vol. 13. — P. 29—60.

36. Clarke B. Molecular virology of hepatitis С virus // J. Gen. Virol. — 1997. — Vol. 78. — P. 2397—2410.

37. Cohen G.M. Caspases: the executioners of apoptosis // Boichem. J. —1997.—Vol. 326.— P. 1—16.

38. Cramp M.E., Carucci P., Underhill J. et al. Association between HLA class II genotype and spontaneous clearance of hepatitis С viraemia // J. Hepatol. —1998. — Vol. 29. — P. 207—213.

39. Crovatto M., Pozatto G., Zorat F. et al. Peripheral blood neutrophils from hepatitis С virus-infected patients are replication sites of the virus // Haematologi-ca. — 2000. — Vol. 85. — P. 356—361.

40. Darmon A.J. Activation of the apoptotic protease CPP32 by cytotoxic T-cell-derived granzyme В // Nature. — 1995. — Vol. 377. — P. 446^51.

41. Dhein. J., Walczak H., Baumler C. et al. Autocrine T-cell suicide mediated by APO-1/(Fas/CD95) // Nature. — 1995. — Vol. 373. — P. 438—441.

42. Ding W.X., Yin X.M. Dissection of the multiple mechanisms of TNF-alpha-induced apoptosis in liver injury // J. Cell Mol. Med. — 2004. — Vol. 8. —1. P. 445—454.

43. Ellis R. E., Yuan J.Y., Horvitz H.R. Mechanisms and functions of cell death // Ann. Rev. Cell Biol. — 1991. — Vol. 7. — P. 663—698.

44. Enari M., Sakahira H., Yokoyama H. et al. A caspase-activated DNase that degrades DNA during apoptosis, and its ingibitor ICAD // Nature. — 1998. — Vol. 391, —P. 43—50.

45. Esquivel F., Albillos A., Carrion F. et al. Relationship between response to in-terferon-alpha and function of peripheral blood mononuclear cells in chronic hepatitis С patients // Dig. Dis. Sci. — 2002. — Vol. 47. — P. 2154—2162.

46. Falek A., Madden J., Shafer D., Donahol R. Impact opiates on genetic damage and immunocompetence //Amer J. Hum. Genet. — 1982. —Vol. 34. — 43A.

47. Fan X.G., Liu W.E., Li C.Z. et al. Circulating Th1 and Th2 cytokines in patients with hepatitis С virus infection // Mediators Inflamm. — 1998. — Vol. 7. — P. 295—297.

48. Farber J.L. The mechanisms of cell injury by activated oxygen species // Lab. Invest. — 1990. — Vol. 62. — P. 670—677.

49. Feldman G. Liver apoptosis // Gastroenterol. Clin. Biol. — 2006. — Vol. 30. — P. 533—545.

50. Feng G., Kaplowitz N. Colchicine protects mice from the lethal effect of an agonistic anti-Fas antibody // J. Clin. Invest. — 2000. — Vol. 105. — P. 329— 339.

51. Ferrate A., Thong Y.H. A rapid one-step procedure for purification of mononuclear and polymorphonuclear leucocytes from human blood using a modification of the hypaque-ficoll technique // J. Immunol. Met. — 1978. — Vol. 24. — P. 389—393.

52. Foo N.C., Ahn B.Y., Ma X. et al. Cellular vacuolization and apoptosis induced by hepatitis В virus large surface protein // Hepatology. —2002. —Vol. 36. — P. 1400—1407.

53. Fracker P.J., King L.E., Lill-Elghanian D., Telfold W.G. Quantification of apop-totic events in pure and heterogeneous populations of cells using the flow cytometer// In: Methods in Cell Biology. — 1995. — Vol. 46. — P. 57—76.

54. Gale M. J., Korth M. J., Katze M.G. Repression of the PKR protein kinase by the hepatitis С virus NS5A protein: a potential mechanism of interferon resistance // Clin. Diagn. Virol. — 1998. — Vol. 10. — P. 157—162.

55. Galle PR, Hoffmann W.J., Walsczac H. et al. Involvement of the CD 95 (АРО-1/Fas) receptor and ligand in liver damage // J. Exp. Med. — 1995. — Vol. 182. — Vol. 1223—1230.

56. Gao В. Interaction of alcohol and hepatitis viral proteins: implication in synergistic effect of alcohol drinking and viral hepatitis on liver injury //Alcohol. — 2002. — Vol. 27. — P. 69—72.

57. Ghavami S., Hashemi M., Kadkhova K. et al. Apoptosis in liver diseases — detection and therapeutic applications // Med. Sci. Monit. — 2005. — Vol. 11.— P. 37—45.

58. Gowans E.J. Distribution of markers of hepatitis С virus infection throughout the body // Semin. Liv. Dis. — 2000. — Vol. 20. — P. 85—102.

59. Gremion C., Grabscheid В., Wolk B. et al. Cytotoxic T lymphocytes derived from patients with chronic hepatitis С virus infection kill bystander cells via Fas-FasL interaction // J. Virol. — 2004. — Vol. 78. — P. 2152—2157.

60. Gressner A.M. Cytokines and cellular crosstalk involved in the activation of fat-storing cells // J. Hepatol. — 1995. — Vol. 22. — P. 28—36.

61. Griffith T.S., BrunnerT., Fletcher S.M. et al. Fas-ligand-induced apotosis as a mechanism of immune privilege//Science. — 1995. —Vol. 270. — P. 1189— 1192.

62. Hagen T.M., Huang S., Curnutte J. et al. Extensive oxidative DNA damage in hepatocytes of transgenic mice with chronic active hepatitis destined to develop hepatocellular carcinoma // Proc. Nat. Acad. Sci. — 1994. — Vol. 91. — P. 12808—12812.

63. Hahn C.S., Cho Y.G., Kang B.S. The HCV core protein acts as a positive regulator of Fas-mediated apoptosis in a human lymphoblastoid T cell line // Virology. — 2000. — Vol. 276. — P. 127—137.

64. Hardwick J.M. Virus-induced apoptosis //Advances in Pharmacology.— 1997. — Vol. 41. — P. 295—326.

65. Hatano E. Tumor necrosis factor signaling in hepatocyte apoptosis // J Gastroenterol Hepatol // 2007. — Vol. 22. — Suppl 1. — S 43—44.

66. Hayashi N., Mita E. Fas system and apoptosis in viral hepatitis // J. Gastroenterol. Hepatol. — 1997. — Vol. 12. — S223—S226.

67. Hengartner M.O., Horvitz H.R. Programmed cell death in Caenorhabditis el-egans //Curr. Opin. Genet. Dev. — 1994. — Vol. 4. — P. 581—586.

68. Herzer K., Sprinzl M.F., Galle P.R. Hepatitis viruses: live and let die // Liver Int. —2007. — Vol. 27. — P. 293—301.

69. Heusel J.W. Cytotoxic lymphocytes require granzyme В for the rapid induction of DNA fragmentation and apoptosis in allogeneic target cells // Cell. — 1994. — Vol. 76. — P. 977—984.

70. Higaki K, Yano H, Kojiro M. Fas antigen expression and its relationship with apptosis in human hepatocellular carcinoma and noncancerous tissues //Am. J. Pathol. — 1996. — Vol. 149. — P. 429^37.

71. Higami Y., Shimocava I., Tomita M. et al. Aging accelerates but life-long dietary restriction supress apotosis-related fas expression on hepatocytes //Am. J. Pathol. — 1997. — Vol. 515. — P. 659—63.

72. Hiramatsu N., Hayashi N., Katayama K. etal. Immunohistochemical detection of Fas antigen in liver tissue of patient with chronic hepatitis С // Hepatol-ogy. —1994,—Vol. 19. —P. 1354—1359.

73. Honda M., Kaneko S., Shimazaki T. et al. Hepatitis С virus core protein induces apoptosis and impairs cell-cycle regulation in stably transformed Chinese hamster ovary cells // Hepatology. — 2000. — Vol. 31. — P. 1351—1359.

74. Horvath J., Raffanti S. P. Clinical aspects of the interactions between human immunodeficiency virus and the hepatotropic viruses // Clin. Infect. Dis. — 1994. — Vol. 18. — P. 339—347.

75. Hsu H. TRADD-TRAF2 and TRADD-FADD interactions define two distinct TNF receptor 1 signal transduction pathways // Cell. — 1996. — Vol. 84. — P. 299—303.

76. Hussain M.J, Kallas M., Yagita H. Levels of soluble Fas ligand, hepatocyte growth factor and proinflammatory citokines in children with fulminant hepatic failure // Hepatology. — 1997. — Vol. 26. — P. 527—533.

77. Isaacson A.H., Nelson D.R., Mizokami M. et al. Elevated serum soluble Fas , levels in chronic hepatitis С // Hepatology. — 1997. — Vol. 26. — P. 142—147.

78. Ishii K., Rosa D., Watanabe Y. et. al. High titers of antibodies inhibiting the binding of envelope to human cells correlate with natural resolution of chronic hepatitis С // Hepatology. — 1998. — Vol. 28. — P. 1117—1120.

79. Jaeschka H., Guiral J.S., Bajt M.L. Apoptosis and necrosis in liver disease // Liver Int. — 2004. — Vol. 24. — P. 85—89.

80. Ju S.T., Panka D.J., Cui H. et al. Fas(CD95)/FasL interactions required for programmed cell death after T-cell activation // Nature. — 1995. — Vol. 373. — P. 444—448.

81. Kalkeri G., Khalap N., Garry R.F. et al. Hepatits С virus protein expression induced apoptosis in HepG2 cells // Virology. — 2001. — Vol. 282. — P. 26—37.• 84. Kaplowitz N., Tsukamoto H. Oxidative stress and liver disease // Prog. Liver

82. Dis. —1996,—Vol. 14.— P. 131—138.

83. Kato N., Yoshida H., Kioko Ono-Nita S. et al. Activation of intracellular signaling by hepatitis В and С viruses: C-viral core is the most potent signal inducer // Hepatology. — 2000. — Vol. 32. — P. 405^12.

84. Kawanishi M. Epstein-Barr virus induces fragmentation of chromosomal DNA during lytic infection // J. Virol. — 1993. — Vol. 67. — P. 7654—7658.

85. Kayagaki N., Kawasaki A., EbataA. etal. Metalloproteinase-mediated release of human Fas ligand //J. Exp. Med. — 1995. — Vol. 182. — P. 1777—1783.

86. Kerr J.F. et al. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics // Br. J. Cancer. — 1972. — Vol. 26. — P. 239— 244.

87. Kim H., Lee H., Yun Y. X-gene product of hepatitis В virus induces apoptosis in liver cells // J. Biol. Chem. — 1998. — Vol. 273. — P. 381—385.

88. Kiyici M., Gurel S., Budak F. et al. Fas antigen (CD95) expression and apoptosis in hepatocytes of patients with chronic viral hepatitis // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2003. — Vol. 15. — P. 1079—1084.

89. Knodell R.G. Formulation and application of numerical scoring system for as-sesing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis // Hepatol-ogy. — 1981,— Vol. 1. — P. 431—435.

90. Kobrin Т., Wurzer G., Watkins-Riedel T. et al. Apoptosis induction in PBMC's during interferon therapy for chronic hepatitis С // Gut. — 2001. — Vol. 49. — suppl. 3. —A. 1563.

91. KondoT., SudaT., Fukuyama H. et al. Essential roles of the Fas ligand in the development of hepatitis // Nat. Med. — 1997. — Vol. 3. — P. 409^13.

92. Koziel M.J. The role of immune responses in the pathogenesis of hepatitis С virus infection //J. Viral Hepat. — 1997. — Vol. 4. — suppl. 2. — P. 31—41.

93. KremerA.E., RustC., Eichhorn P. etal. Immune-mediated liver diseases: programmed cell death ligands and circulating apoptotic markers // Expert Rev. Mol. Diagn. — 2009. — Vol. 9. — P. 139—156.

94. Kunstle G., Leist M., Uhkig S. et al. ICE-protease inhibitors block murine liver injury and apoptosis caused by CD95 or by TNF-a//Immunol. Lett. —1997. — Vol. 55, —P. 5—10.

95. Kuntz E., Kuntz H.-D. Hepatology. Principles and practice. — Springer-Verlag Berlin, Heidelberg. — 2006.

96. Labat-Moleur F. Guillermet C., Lorimier P. TUNEL apoptotic cell detection in tissue sections: critical evaluation and improvement // J. Histochem. Cyto-chem. — 1998. — Vol. 46. — P. 327—334.

97. Lacronique V., Mignon A., Fabre M. et al. Bcl-2 protects from lethal hepatic apoptosis induced by anti-Fas antibody in mice // Nat. Med. — 1996. — Vol. 2. — P. 80—86.

98. Lascus Т., Radkowski M., Wang L.F. et al. Detection and sequence analysis of hepatitis В virus integration in peripheral blood mononuclear cells // J. Virol. — 1999. — Vol. 73. — P. 1235—1238.

99. Lau G.K., Davis G.L., Wu S.P. et al. Hepatic expression of hepatitis С virus RNAin chronic hepatitis C: a study by in situ reverse-transcription polymerase chain reaction // Hepatology. — 1996. — Vol. 23. — P. 1318—1323.

100. Lee S.H., Kim Y.K., Kim C.S. et al. E2 of hepatitis С virus inhibits apoptosis //J. Immunol. — 2005. — Vol. 175. — P. 8226—8235.

101. Leist M., Single A., Castoldi A.F. et al. Intracellular adenosine triphosphate (ATP) concentration: a switch in the decision between apoptosis and necrosis//J. Exp. Med.— 1997.—Vol. 185.— P. 1481—1486.

102. Li J., Billiar T.R, Talanian R.V et al. Nitric oxide reversibly inhibits seven members of the caspase family via S-nitrosilation // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1997. — Vol. 240. — P. 419—424.

103. Li P. Cytochrome с and dATP-dependent formation of Apaf-1/caspase-9 complex initiates an apoptotic protease cascade // Cell.— 1997.— Vol. 91. — P. 479—486.

104. Liles W., Kiener P., Ledbetter J. Differential expression of Fas (CD95) and Fas Ligand on normal human phagocytes: implications for the regulation of apoptosis in neutrophils // J. Exp. Med. —1996. — Vol. 184. — P. 429—440.

105. Livingston B.D., Alexander J., Crimi C. et al. Altered helper T lymphocyte function associated with chronic hepatitis В virus infection and its role in response to therapeutic vaccination in humans // J. Immunol.— 1999.— Vol. 162. — P. 3088—3095.

106. Mackay I.R., Leskovsek N.V., Rose N.R. Cell damage and autoimmunity: a critical appraisal // J. Autoimmun. — 2008. — Vol. 30. — P. 5—11.

107. Malhi H., Gores G.J., Lemaster J.J. Apoptosis and necrosis in the liver: a tale of two deaths? // Hepatology. — 2006. — Vol. 43. — suppl 1. — S. 31—44.

108. Maniatis T. Catalysis by a multiprotein IkappaB kinase complex // Science. — 1997. — Vol. 278. — P. 828—837.

109. Milich D.R, Sallberg M., Maruyama T. The humoral immune response in acute and chronic hepatitis В virus infection // Springer Semin. Immunopathol. — 1995. — Vol. 17. — P. 149—166.

110. Minagawa M., Deng O., Liu Z.X. et al. Activated natural killer T cells induce liver injury by Fas and tumor necrosis factor-alpha during alcohol consumption // Gastroenterology. — 2004. — Vol. 126. — P. 1387—1399.

111. Mita E., Hayashi N., Lio S. et al. Role of fas ligand in apoptosis induced by hepatits С infection // Biochem. Boiphis. Res. Commun.— 1994.— Vol. 204. — 468—474.

112. Miyasaka Y., Enomoto N., Kurosaki M. et al. Hepatitis С virus nonstructural protein 5A inhibits tumor necrosis factor-alpha-mediated apoptosis in Huh7 cells//J. Infect. Dis. — 2003. — Vol. 188. — P. 1537—1544.

113. Mochizuki K., Hiramatsu N., Hayashi N. et al. Fas antigen expression in in liver tissues of patient with chronic hepatitis В // J. Hepatol. — 1996. — Vol. 24. — P. 1—7.

114. Moriya K., Yotsuyanagi H., Shintani Y. et al. Hepatitis С virus core protein induces hepatic steatosis in transgenic mice // J. Gen. Virol.— 1997.— Vol. 78, —P. 1527—1531.

115. Mosmann T.R., Sad S. The expanding universe of T-cell subsets: Th1, Th2 and more//Immunology Today. — 1996. —Vol. 17.— P. 138—146.

116. Muller H.M., Pfaff E., Goeser T. et al. Peripheral blood leukocytes as a possible extrahepatic site for hepatits С replication // J. Gen. Virol. — 1993. — Vol. 74. — P. 669—676.

117. Nagata S., Golstein P. The Fas death factor // Science. — 1995.— Vol. 267. — P. 1449—1456.

118. Nagata S. Apoptosis by death factor // Cell. — 1997. — Vol. 88. — P. 355— 365.

119. Nakamoto Y., Kaneko S. Mechanisms of viral hepatitis induced liver injury // Curr. Mol. Med. — 2003. — Vol. 3. — P. 537—544.

120. Napoli J., Bishop G.A., McGuinness PH. Progressive liver injury in chronic hepatitis infection correlates with increased intrahepatic expression of Th 1—associated cytokines // Hepatology. — 1996. — Vol. 24. — P. 759—765.

121. Natoli G., Janni A., Costanzo A. et al. Resistance to Fas-mediated apoptosis in human hepatoma cells // Oncogene. — 1995. —Vol. 11. — P. 1157— 1164.

122. Nemes Z. Expression and activation of tissue transglutaminase in apoptotic cells of involuting rodent mammary tissue // Eur. J. Cell Biol.— 1996.— Vol. 70.— P. 125—133.

123. Ni R., Tomita Y., Matsuda K. etal. Fas-mediated apoptosis in primary cultured mouse hepatocytes // Exp. Cell Res. — 1994. — Vol. 215. — P. 323—327.

124. Nicamoto Y, Guidotti L.G., Pasquetto V. et al. Differential target cell sensitivity to CTL-activated death pathways in hepatitis В virus trangenic mice // J. Immunol. — 1997. — Vol. 158. — P. 5692—5697.

125. Ogasawara J., Watanabe-Fukunaga R., Adachi M. et al. Lethal effect of the anti-Fas antibody in mice // Nature. — 1993. — Vol. 364. — P. 806—809.

126. Ohishi M., Sakisaka S., Koji T. et al. The localization of HCV and the expression of Fas antigen in the liver of HCV-related chronic liver disease // Acta Histochem. Cytochem. — 1995. — Vol. 28. — P. 341—348.

127. Okuda M., Li K., Beard M.R. Mitochondrial injury, oxidative stress, and antioxidant gene expression are induced hepatitis С virus core protein // Gastroenterology. — 2002. — Vol. 122. — P. 366—375.

128. Osna N., Silonova G., Vilgert N. et al. Chronic hepatitis C: T-helper 1/T-help-er 2 imbalance could cause virus persistence in peripheral blood // Scand. J. Clin. Lab. Invest. — 1997. — Vol. 57. — P. 703—710.

129. Park D.S. Ordering the multiple pathways of apoptosis //Trends Cardiovasc. Med. — 1997. — Vol. 7. — P. 294—304.

130. Pelli N., Torre F., Delfino A. et al. Soluble tumor necrosis factor-related ligand (sTRAIL) levels and kinetics during antiviral treatment in chronic hepatitis С //J. Interferon Cytokine Res. —2006. — Vol. 26. — P. 119—123.

131. Penna A., Del Prete G., Cavalli A. et al. Predominant T-helper 1 cytokine profile of hepatitis В virus nucleocapsid-specific T cells in acute self-limited hepatitis В // Hepatology. — 1997. — Vol. 25. — P. 1022—1027.

132. Pileri P., Uematsu Y., Campagnoli S. et al. Binding of hepatitis С virus to CD 81 // Science. — 1998. — Vol. 282. — P. 938—941.

133. PollicinoT.,TerradillosO., LecoeurH. etal. Pro-apoptotic effect of the hepatitis В virus X gene // Biomed. Pharmacoter. — 1998. — Vol. 52. — P. 363—368.

134. Porter A.G. Death substrates come alive // Bioassays. —1997. —Vol. 19. — P. 501—516.

135. Reed J.C. Cytochrome c: can't live with it -can't live without it // Cell. — 1997. — Vol. 91. — P. 559—566.

136. Reed J.C. Double identity for proteins of the Bcl-2 family //Nature. —1997. — Vol. 387, —P. 773—781.

137. Rehermann В., Chang K., McHutchison J.G. et al Quantitative analysis of the peripheral blood cytotoxic T lymphocyte response in patients with chronic hepatitis С virus infection // J.CIin.Invest. — 1996. — Vol. 98. — P. 1432—1440.

138. Rehermann В., Lau D., Hoofnagle J.H., Chisari F.V. Cytotoxic T lymphocyte responsiveness after resolution of chronic hepatits В virus infection // J.Clin. Invest. — 1996. — Vol. 97. — P. 1655—1665.

139. Rey-Cuille M.A., Galabru J., Laurent-Crawford A. et al. HIV-2 EHO isolate has a divergent envelope gene and induces single cell killing by apoptosis // Virology. — 1994. — Vol. 202. — P. 471—476.

140. Rieser M., Marousis C.G., Nelson D.R. et al. Serum interleukin 4 and inter-leukin 10 levels in patietns with chronic hepatitis С virus infection //J. Hepatol. — 1997. — Vol. 26. — P. 471—478.

141. Robinson W.S. Hepatitis В virus and hepatitis D virus. Principles and practice of infectious diseases. 5th ed. — Mandell. — 2000. — P. 1652—1675.

142. Rodriguez I., Matsuura K., Khatib K. A bcl-2 transgene expressed in he-patocytes protects mice from fulminant liver destruction but not from rapid death induced by anti-fas antibody injection // J. Exp. Med. — 1996. — Vol. 183, — P. 1031—1036.

143. Rodriguez-lnigo E., Bartolome J., de Lucas S. Histological damage in chronic hepatitis С is not related to the extent of infection in the liver // Am. J. Pathol. — 1999.—Vol. 154, —P. 1877—1881.

144. Rouquet N., Carlier K., Briand P. et al. Multiple pathways of fas-inducedapoptosis in primari cultured hepatocytes // Biochem. Biophis. Res. Com-mun. — 1996. — Vol. 229. — P. 27—35

145. Rouquet N., Pages J.C., Molina T. ICE inhibitor YVADcmk is a potent therapeutic agent against in vivo liver apoptosis // Curr. Biol.— 1996.— Vol. 6. —P. 1192—1195.

146. Saito K., Meyer K. Warner R. Hepatitis С virus core protein inhibits tumor necrosis factor alpha-mediated apoptosis by a protective effect involving cellular FLICE inhibitory protein // J. Virol. — 2006. — Vol. 80. — P. 4372^379.

147. Salvesen G.S., Dixit V.M. Caspases: intracellular signaling by proteolysis // Cell. —1997.—Vol. 91. — P. 443—451.

148. Savill J. Recognition and phagocytosis of cells undergoing apoptosis // Br. Med. Bull. — 1997. — Vol. 53. — P. 491—499.

149. Scaffidi C., Fulda S„ Srinivasan A. et al. Two CD95 (АРО-1/Fas) signaling pathways // EMBO J. — 1998. — Vol. 17. — P. 1675—1687.

150. Schulte-Hermann R., Grasl-Kraupp B, Bursch W. Tumor development and apotosis // Int. Arch. Allergy Immunol. — 1999. — Vol. 105. — P. 363—367.

151. Siavoshian S., Abraham J.D., Thumann C. et al. Hepatitis С virus core, NS3, NS5A, NS5B proteins induce apoptosis in mature dendritic cells // J. Med. Virol. — 2005. — Vol. 75. — P. 402—411.

152. Stoll-Becker S., Repp R., Glebe D. et al. Transcription of hepatitis В virus in peripheral blood mononuclear cells from persistently infected patients // J. Virol. — 1997. — Vol. 71. — P. 5399—5407.

153. Strand S., Hofmann W.J., Hug H. et al. Limphocyte apotosis induced by CD95 (АРО-1/Fas) ligand -expressing tumor cell — a mechanisn of immune evasion? // Nat. Med. — 1996. — Vol. 2. — P. 1361—1366.

154. Su F., Schneider R.J. Hepatitis В virus HBx protein sensitizes cells to apop-totic killing by tumor necrosis factor alpha // Proc. Natl. Acad. Sci. — 1997. — Vol. 94. — P. 8744—8749.

155. Suzuki K., Takikawa Y., Iwai M. et al. Serum levels of soluble Fas ligand and Fas in patients with acute and fulminant hepatitis // Hepatology. — 1997. — Vol. 26, —P. 609—616.

156. Tanaca M., Suda Т., Haze K. et al. Fas ligand in human serum // Nat. Med. — 1996. — Vol. 2. — P. 317—322.

157. Tanaka Y., Kanai F., Kawakami T. et al. Interaction of the hepatitis В virus X protein (HBx) with heat shock protein 60 enhances HBx-mediated apoptosis // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2004. — Vol. 318. — P. 461^69.

158. Terradillos O., Pollicino Т., Lecoeur H. p53—independent apoptotic effects of the hepatitis В virus HBx protein in vivo and in vitro // Oncogene. —1998. — Vol. 17.— P. 2115—2123.

159. Thompson C.B. Apoptosis in the pathogenesis and treatment of diseases // Science. — 1995. — Vol. 267. — P. 1456—1468.

160. Thornberry N. A., Lazebnik Y. Caspases: enemies within // Science. — 1998,—Vol. 281, —P. 1312—1316.

161. Thoren F., Romero A., Lindh M. et al. A hepatitis С virus-encoded, nonstructural protein (NS3) triggers dysfunction and apoptosis in lymphocytes: role of NADPH oxidase-derived oxygen radicals // J. Leukoc. Biol. — 2004. — Vol. 76. —P. 1180—1186.

162. Thursz M.R., Kwiatkowski D., Allsopp C.E. et al. Association between an MHC class II allele and clearance of hepatitis В virus in the Gambia // N. Engl. J. Med. — 1995. — Vol. 332. — P. 1065—1069.

163. Tipples G.A., Ma M.M., Fisher K.P. et al. Mutation in HBV RNA-dependent DNA polymerase confers resistance to lamivudin in vivo // Hepatology. — 1996, —Vol. 24, —P. 714—717.

164. Trauth B.C., Klas C., Peters A.M.J, et al. Monoclonal antibody-mediated tumor regression by induction of apoptosis // Science. — 1989. —Vol. 245. — P. 301—305.

165. Tsikrikoni A., Kyriakou D.S., Rigopoulou E.I. et al. Markers of cell activation and apoptosis in bone marrow mononuclear cells of patients with autoimmune hepatitis type 1 and primary biliary cirrhosis // J. Hepatol. — 2005. — Vol. 42. — P. 393—399.

166. Uckan D., Steele A., Cherry D. et al. Trophoblasts express Fas ligand: a proposed mechanism for immune privilege in placenta and maternal invasion // Mol. Human. Reprod. — 1997. — Vol. 3. — P. 655—662.

167. Vaux D.L. CED-4— the third horseman of apoptosis // Cell. — 1997,— Vol. 90. — P. 389—396.

168. Watanabe-Fukunaga R., Brannan C., Itoh M. et al. The cDNA structure, expression, and chromosomal assignment of the mouse Fas antigen // J. Immunol. — 1992. — Vol. 148. — P. 1274—1280.

169. Webb S.J. Apoptosis. An overview of the process and its relevance in disease //Adv. Pharmacol. — 1997. — Vol. 41. — P. 123—132.

170. White E. Regulation of apoptosis by transforming genes of the DNA tumor virus adenovirus // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. — 1993. — Vol. 204. — P. 30—39.

171. Woitas R.P., Lechmann M., Jung G. et al. CD30 induction and cytokine profiles in hepatitis С virus core-specific peripheral blood T lymphocytes // J. Immunol. —1997.—Vol. 159.— P. 1012—1018.

172. Wolf B.B., Green D.R. Suicidal tendencies: apoptotic cell death by caspase family proteinases // J. Biol. Chem. — 1999.— Vol. 274.— P. 20049— 20052.

173. Wyllie A.H. Apoptosis: an overview // Br. Med. Bull. — 1997. — Vol. 53. — P. 451—464.

174. Yang E., Korsmeyer S.J. Molecular thanatopsis: a discourse on the Bcl-2 family and cell death // Blood. — 1996. — Vol. 88. — P. 386—393.

175. Yin X.M., Wang K., Gross A. et al. Bid-deficient mice are resistant to Fas-induced hepatocellular apoptosis // Nature. —1999. — Vol. 400. — P. 886— 891.

176. Zhang S.J., Chen H.Y., Chen Z.X., Wang X.Z. Possible mechanism for hepatitis В virus X gene to induce apoptosis of hepatocytes // World J. Gastroenterol. — 2005. — Vol. 28. — P. 4351—4356.

177. Zhu N., Ware C.F., Lai M.M. Hepatitis С virus core protein enhaces FADD-mediated apoptosis and suppresses TRADD signaling of TNFR1 // Virology. — 2001.—Vol. 283, —P. 178—187.

178. Zhu N., Khoshnan A., Schneider R. etal. Hepatitis С virus core protein binds to the cytoplasmic domain of TNF receptor 1 and enhances TNF-induced apoptosis//J.Virol. — 1998. — Vol. 72. — P. 3691—3697.

179. Zignego A.L., Brechot C. Extrahepatic manifestations of HCV infection: facts and controversies // J. Hepatol. — 1999. — Vol. 31. — P. 369—376.

180. Zignego A.L., Masshia D., Monti M. etal. Infection of peripheral mononuclear blood cells by hepatitis С //J.Hepatol. — 1992. — Vol. 15. — P. 382—386.