АНТИЦИТОКИНОВАЯ ТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ОСТРОГО ПАНКРЕАТИТА тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.17, кандидат наук Баттаев Алан Ильясович

• Баттаев Алан Ильясович
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Баттаев Алан Ильясович

Оглавление

Введение

Глава 1. Проблема создания модели острого

некротического панкреатита (обзор литературы)

Глава 2. Материалы и методы

Глава 3.1. Моделирование острого панкреатита

посредствам введения церулеина

Глава 3.2 Апробация алкогольной модели острого

панкреатита

Глава 3.3 Создание собственной модели острого

некротического панкреатита у крыс

Глава 4. Обоснование возможности применения цитокин-

ингибирующих препаратов при остром панкреатите в эксперименте

Глава 5. Исследование эффективности антицитокиновой

терапии у больных острым панкреатитом

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «АНТИЦИТОКИНОВАЯ ТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ОСТРОГО ПАНКРЕАТИТА»

Введение

Острый панкреатит является актуальной проблемой современной хирургии, что обусловлено высокой заболеваемостью, тяжёлым течением данного заболевания, значительной летальностью и отсутствием эффективного патогенетического лечения [1,2,3,4,10]. Летальность при деструктивных формах, несмотря на применение современных технологий и лекарственных средств, составляет от 35 до 80% [1,11,12,13]. Одной из основных причин неблагоприятных исходов заболевания является полиорганная недостаточность, которая развивается в начальном периоде заболевания [1,15,16]. Несмотря на многочисленные экспериментальные и клинические исследования по применению новых препаратов в лечении панкреонекроза, многие вопросы остаются не до конца изученными и осмысленными. Это объясняется отсутствием эффективной лабораторной модели острого панкреатита.

В настоящее время существует множество различных приемов, с помощью которых можно вызвать в эксперименте острый панкреатит, от механического повреждения тканей поджелудочной железы до сложных комбинированных воздействий. При этом модели, обладающей высокой репрезентативностью с аналогичной нозологией человека, пока не найдено [1,2].

Считается, что одним из ключевых параметров, определяющим течение заболевания в ранней фазе, является массивный выброс в кровоток медиаторов воспаления, в частности цитокинов. Установлено, что именно их гиперпродукция («цитокиновый шторм») на первой неделе заболевания обуславливает тяжесть состояния больных и является причиной развития синдрома системной воспалительной реакции и полиорганной недостаточности [1,9,23,40,50,55,85,105].

Эволюция представлений о патогенезе острого панкреатита послужила пусковым механизмом для появления целого направления в лечении данной нозологии, а именно терапии, направленной на подавление секреции

цитокинов. Однако, исследование препаратов, обладающих цитокинингибирующей активностью, не показали должной эффективности. Это можно объяснить плейотропностью эффектов, которые оказывают цитокины. То есть, ликвидация всего одного звена из целого каскада провоспалительной реакции, априори не может быть эффективна [2,22,23]. В связи с этим, крайне важной является задача поиска лекарственных препаратов, способных блокировать повышенную секрецию всего пула провоспалительных цитокинов, которые во многом определяют течение и исход заболевания.

Цель: оценить эффективность антицитокиновой терапии острого панкреатита в эксперименте и клинике

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

1. Оценить традиционные модели острого панкреатита у крыс, основанные на введении церулеина в различных дозировках.

2. Исследовать алкогольную модель острого панкреатита у крыс и изучить комбинированное воздействие алкоголя с внутрибрюшинным введением церулеина на поджелудочную железу.

3. Создать собственную модель острого панкреатита у крыс путем частичной перевязки общего желчного протока с одномоментным внутрибрюшинным введением церулеина.

4. Исследовать секрецию цитокинов у животных с новой моделью острого панкреатита.

5. Изучить секрецию цитокинов у больных острым панкреатитом в динамике заболевания.

6. Оценить ингибирующее влияние лорноксикама на синтез цитокинов у больных острым панкреатитом и проанализировать клиническую эффективность антицитокиновой терапии.

Научная новизна

Показано, что при введении церулеина или алкоголя у крыс развивается не панкреонекроз, а отечная форма острого панкреатита. При этом увеличение дозы вводимого церулеина не приводит к развитию деструкции поджелудочной железы. Установлено так же, что комбинация факторов агрессии (церулеин и алкоголь) не вызывает некроза ткани поджелудочной железы.

Разработана новая модель панкреонкроза у крыс, основанная на частичной перевязке желчевыводящего протока. Модель отвечает современным требованиям экспериментальной хирургии, характеризуется наличием некротических изменений в поджелудочной железе и массивным выбросом цитокинов в периферический кровоток.

Изучена секреция провоспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ6, ИЛ8) и противовоспалительного цитокина (ИЛ10) у больных острым панкреатитом в динамике заболевания.

Выявлено ингибирующее влияние лорноксикама на синтез цитокинов у больных острым панкреатитом и показана клиническая эффективность антицитокиновой терапии в фазу панкреатогенной токсемии.

Практическая значимость

Стандартные биохимические показатели, такие как уровни альфа-амилазы, АСТ, АЛТ у крыс не отражают тяжести течения моделируемого острого панкреатита.

Концентрация ФНОа и ИЛ6 в периферической крови крыс могут служить маркерами тяжести деструктивного процесса, развивающегося при экспериментальной индукции острого панкреатита.

Церулеиновая и алкогольная модели приводят к развитию острого отечного панкреатита, а не панкреонекроза и, поэтому не могут быть использованы для оценки новых терапевтических стратегий лечения деструктивных процессов поджелудочной железы.

Модель панкреонекроза у крыс, созданную оперативным путем посредствам частичной окклюзии желчевыводящего протока, следует рекомендовать для оценки эффективности препаратов, обладающих цитокин-ингибирующей активностью.

Оценка цитокинового профиля у больных острым панкреатитом может являться существенным компонентом диагностической программы, позволяющим на раннем этапе прогнозировать течение заболевания.

Проведение в комплексе консервативных мероприятий антицитокиновой терапии позволяет снизить летальность больных острым панкреатитом и является эффективным способом лечения, направленным в основном на коррекцию осложнений фазы панкреатогенной токсемии.

Основные положения, выносимые на защиту

Церулеиновая и алкогольная модели не приводят к развитию некротических изменений ткани поджелудочной железы и не сопровождаются повышенной секрецией цитокинов.

Модель острого панкреатита, созданная у крыс посредствам частичной окклюзии желчевыводящего протока, помимо соответствующих морфологических изменений, характеризуется повышенной продукцией цитокинов.

Собственная механическая модель острого панкреатита, дополненная введением церулеина, является оптимальной для оценки эффективности препаратов, обладающих цитокинингибирующей активностью.

Антицитокиновая терапия является патогенетически обоснованной частью лечебной доктрины острого панкреатита и позволяет снижать интенсивность секреции провоспалительных цитокинов, что положительно влияет на течение заболевания в фазу панкреатогенной токсемии.

Глава 1. Проблема создания модели острого некротического панкреатита (обзор литературы)

Основные звенья патогенеза развития острого панкреатита до сих пор являются спорными, а чаще всего просто неизвестными. Возможности терапевтического воздействия ограничены отсутствием понимания молекулярных механизмов развития данной патологии. Поэтому, именно исследование патофизиологических аспектов патогенеза острого панкреатита должно привести к появлению новых патогенетически целесообразных стратегий лечения. Незизменным фактором при этом является изучение проявлений заболевания и влияния новых лекарственных препаратов в эксперименте на лабораторных животных [1,2].

Существует множество различных приемов, с помощью которых можно вызвать в эксперименте патологию поджелудочной железы, начиная с механического повреждения ее тканей и кончая сложными комбинированными воздействиями. Они позволяют воспроизвести острую, хроническую и рецидивирующую формы заболевания.

Экспериментальной модели острого панкреатита уже более 150 лет. Первым модель острого панкреатита описал Бернар. Он вызывал его у кроликов введением желчи и оливкового масла в панкреатический проток [30]. С тех пор проведение экспериментов на животных стало незаменимым подспорьем в развитии понимания патофизиологических аспектов острого панкреатита.

1.1. Виды лабораторных животных

До конца 1970-х годов основными лабораторными животными для моделирования острого панкреатита были собаки. В настоящее время, учитывая экономический и этический аспекты, чаще для проведения экспериментов используются мыши, крысы и кролики. Безусловно, одним из ключевых моментов при выборе лабораторного животного является необходимость в последующей экстраполяции полученных результатов на

человека, поэтому необходимо учитывать также анатомические и физиологические различия.

У человека анатомические особенности (забрюшинное расположение поджелудочной железы) в значительной степени предопределяют течение заболевания. Поджелудочная железа у собак располагается частично интраперитонеально в листках брыжейки 12 п.к., и формой повторяет ее дугообразный изгиб. У мышей и крыс поджелудочная железа как бы окутывается брюшиной и располагается интраперитонеально. Такие анатомические различия предполагают существование различных механизмов прогрессирования заболевания [8].

Еще одним животным, часто используемым в моделях острого панкреатита, является американский опоссум. Это объясняется особенностями анатомического строения. У опоссумов панкреатический проток впадает в желчный проток, последний имеет достаточную длину и удобен для манипуляций на нем [87,88].

Эксперименты на мелких лабораторных животных, как правило, предполагают под собой наличие гораздо большего количества особей в исследовании, что в значительной степени повышает статистическую мощность и точность проводимой работы. С другой стороны, крупные лабораторные животные более сопоставимы с человеком по патофизиологии, но небольшое их число серьезно снижает статистическую мощность и увеличивает возможность получения ложноположительного или ложноотрицательного результата.

1.2. Модели острого панкреатита

К настоящему времени уже предложено огромное количество методик для изучения острого панкреатита. С.А. Шалимовым была предпринята попытка разделить все существующие модели на четыре группы: 1 -каналикулярно-гипертензионные, 2 - сосудисто - аллергические, 3 -травматические, 4 - токсико-инфекционные [14]. Отдельно следует рассматривать группу методик, связанных с воздействием на иннервацию

поджелудочной железы [8]. В эту классификацию следует добавить, по нашему мнению, группу метаболических моделей острого панкреатита (этионин, холецистокинин).

Группа методик, связанных с различными видами размозжения поджелудочной железы (травматические), в настоящее время интересны только в историческом аспекте, т.к. не могут удовлетворить в правильности экстраполяции патологического процесса. Сюда следует отнести термические (раскаленным инструментом типа металлической «гребенки») и механические травмы поджелудочной железы [7]. Те же недостатки присущи и токсико-инфекционной группе. Это методы, основанные на введении непосредственно в ткань поджелудочной железы желчи, скипидара, хлорэтила, растворов хлористоводородной кислоты, хлорида цинка, хромовой кислоты. Исходом таких воздействий является склероз паренхимы [14].

Для удобства изложения материалы мы предприняли попытку разделить существующие модели острого панкреатита на инвазивные и неинвазивные.

1.2.1. Неинвазивные модели острого панкреатита

Одними из первых, кто предложил для развития острого панкреатита использовать стимуляцию работы поджелудочной железы, были Lium and Portsmonth (1948). В качестве стимуляторов использовали различные вещества (инсулин п/к., пилокарпин п/к., эзерин в/м., промолотая печень с молоком или сметана два раза в день) [8].

Инъекция церулеина. Церулеин (синтетический аналог холецистокинин - панкреозимина), используется для моделирования острого панкреатита у крыс [163], мышей [107], собак [128] и сирийских хомяков [17]. Острый панкреатит может вызываться путем внутривенного, подкожного или внутрибрюшинного введения препарата. Церулеин приводит к увеличению секреции протеолитических ферментов до уровней, необходимых для развития аутолиза ацинатрных клеток [80].

Церулеиновая модель острого панкреатита особенно эффективна, если задачей эксперимента является изучение ассоциированного повреждения легочной ткани [66]. Было показано, что повреждения легких у крыс в данной модели, напоминают ранние стадии респираторного дистресс -синдрома у человека. Также, структурные изменения ацинарных клеток поджелудочной железы человека при остром панкреатите имеют много схожих черт с гистологической картиной, наблюдаемой при данной модели у крыс [170]. Интересно, что данная модель острого панкреатита у крыс, полностью имитирует патогенез острого панкреатита у человека, возникающего при отравлении токсином растения «Скорпион Тринидада» [26] или инсектицидами, содержащими антихолинэстеразу [56]. Кстати, оба указанных химических агента в 80-х годах прошлого столетия были использованы для индукции экспериментального острого панкреатита у собак [115].

Инфузия сверх максимальных доз церулеина приводит к снижению секреции и развитию острого панкреатита с характерным интерстициальным отеком, воспалительной инфильтрацией и, в некоторых случаях, присоединением некроза [81]. У мышей церулеин вызывает тяжелый острый панкреатит, сопровождаемый некрозом около 40% ацинарных клеток [81]. Учитывая простоту, миниинвазивность и, как следствие, нивелирование всех отрицательных моментов лапаротомии, данная модель является одной из наиболее востребованных для индукции острого панкреатита. Еще одним из плюсов указанного метода служит возможность изучения процессов регенерации ткани поджелудочной железы, что наблюдается после прекращения введения церулеина. Единственным недостатком являются противоречивые данные литературы в вопросе развития некроза ацинарных клеток поджелудочной железы, кроме того, развивающийся острый панкреатит может иметь большую вариабельность в отношении тяжести течения. Что свидетельствует об ограниченном потенциале использования данной модели при проведении контролируемых испытаний.

Алкоголь - индуцированные модели острого панкреатита. Эффекты этанола, оказываемые на ткань поджелудочной железы, были также исследованы в эксперименте. Необходимо отметить, что данную модель, несмотря на кажущуюся простоту, достаточно сложно воспроизвести [21]. В свое время, разрабатывались модели, основанные на введении этанола в панкреатический проток или ткань поджелудочной железы [123]. Их существенным недостатком было отсутствие возможности клинической интерпретации результата на человека.

При создании алкогольной модели острого панкреатита можно использовать разные пути введения этанола: внутривенный, пероральный, внутрижелудочный. Морфологические изменения поджелудочной железы при данной модели зависят от вида животного, дозы вводимого этанола и наличия или отсутствия предварительной сенсибилизации. Этанол приводит к развитию острого панкреатита путем интрапанкреатической активации ферментов, либо патологической стимуляции ацинарных клеток [76], либо путем стимуляции серкретирующих клеток 12 п.к. [130].

Модель Siech и соавт. [144] с использованием самок крыс Sprague -Dawley, основана на комбинации перорального введения этанола и малых доз секретина для одновременной стимуляции поджелудочной железы. Гистологически наблюдается обструкция панкреатического протока, развитие междолькового отека, воспалительной инфильтрации с очагами перилобарного некроза паренхимы. Letko и соавт. [90] использовали ту же модель для изучения различных способов введения этанола и обнаружили, что это не влияет на развитие острого панкреатита.

Wedgwood et al. [167] в своем исследовании для воспроизведения острого панкреатита у кошек использовал пероральное введение этанола (20% этанол в молоке, 10 мл/кг каждые 8 ч в течение 48 ч.).

Friedman et al. [61] изучали влияние этанола на состояние кровотока в поджелудочной железе у собак. Они обнаружили снижение уровня кровотока

после внутривенного введения этанола, причем доза соответствовала легкой/умеренной степени алкогольной интоксикации у человека.

В 1995 году Weber et al. [165] исследовали активность перикисного окисления липидов (ПОЛ) в поджелудочной железе крыс, получавших либо дибутил дихлорид этанола (6 мг/кг/, 13.7 мг/кг, внутривенно), либо один этанол (13,7 ммоль/кг, внутривенно) или изотонический раствор хлорида натрия в качестве контроля.

Авторы измеряли активность антиоксидантной системы (супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза), а так же маркер состояния системы ПОЛ - малоновый диальдегид. В результате авторами было обнаружено наличие дисбаланса между окислителями и антиоксиданты, что могло играть важную роль в патогенезе этанол - индуцированного острого панкреатита. В тоже время авторами было отмечено, что хотя этанол и приводит к повышению уровня свободных радикалов кислорода, этих механизмов недостаточно для развития острого панкреатита.

В работах Werner et al. [168] изучалось влияние на поджелудочную железу крыс Sprague - Dawley не самого этанола, а продуктов его метаболизма, и в частности этилового эфира жирных кислот. При этом наблюдалась активация трипсиногена, гистологически - развитие отека поджелудочной железы, вакуолизация ацинарных клеток. Кроме того, авторы пришли к выводу, что этиловый эфир жирных кислот в концентрациях, обнаруженных в плазме крови у человека, соответствует концентрациям, оказывающим повреждающее действие на поджелудочную железу у крыс.

Таки образом, алкогольные модели просты в исполнении и достаточно дешевы. К минусам данной группы можно отнести обратимость и плохую воспроизводимость.

Иммунологически индуцированные модели острого панкреатита (аллергические модели). Существует достаточно большой спектр моделей, где острый панкреатит вызывается путем воздействия иммунологически активных веществ. Необходимо отметить, что данные модели могут быть

воспроизведены как неинвазивными, так и инвазивными методиками, сопровождаемыми, как правило, введением различных веществ в панкреатический проток.

В чистом виде аллергические модели острого панкреатита основаны на воспроизведении феномена Артюса или феномене Шварцмана. Thal et. all [155] одним из первых описал иммунологически индуцированную модель острого панкреатита. Методика заключалась во введении токсина Escherichia coli и токсина meningococci в панкреатический проток (феномен Шварцмана). В эксперименте использовались козы и кролики. Это приводило к локальной воспалительной реакции c последующим развитием геморрагического панкреонекроза. В результате, все животные погибли в интервале 4 - 24 часа от момента введения второй дозы [155]. В другом исследовании Thal et. all [154], связанном с феноменом Артюса, были использованы кролики, сенсибилизированные внутривенным или подкожным введением овальбумина. При этом степень повреждения варьировала от развития острого отечного панкреатита до тяжелого панкреонекроза. По своей морфологической картине, воспаление напоминало интерстициальные и некротические формы, наблюдаемые у человека. Таким образом, был сделан вывод, что сосудистый компонент (составляющая реакций Шварцмана, Артюса) имеет существенное значение в патофизиологии патогенеза острого панкреатита.

Аллергическую модель острого панкреатита также исследовали А.М.Фундылер (1940) Н.Н.Кореневич (1966). Эти эксперименты были повторены и подтверждены C.A.Stetson (1951), R.Good и L.Thomas (1953) [8].

Некоторые авторы для повышения эффективности данной группы методик, дополнительно воздействовали на ткань поджелудочной железы (травма, инфекционный агент, ишемия). К таким методам относится способ, предложенный А.И.Скопинцевой. Собаку сенсибилизируют путем подкожного трехкратного введения гомологичного антигена поджелудочной железы в дозе 2 - 5 г/кг массы животного с интервалом в 5 - 7 дней. Через 7

дней после последней инъекции выполняют лапаротомию, перевязывают вены поджелудочной железы и травмируют ее паренхиму, вблизи от ворот селезенки. Геморрагический панкреонекроз развивается на вторые сутки. На 3 - 5 день собака погибает при явлениях перитонита. Причем на брюшине регистрируют многочисленные жировые некрозы [14].

Nevalainen [106] описал другую модель острого некротического панкреатита, заключающуюся во введении крысам кроличьей сыворотки внутрибрюшинно или в панкреатический проток. При этом наблюдалось осмотическое повреждение мембраны с последующим развитием некроза ацинарных клеток.

В других моделях [89] крысам в панкреатический проток вводили антиацинарную антисыворотку. При этом наблюдали выраженное воспаление с последующим развитием некроза в течение 16 часов от момента индукции.

В настоящее время иммунологически индуцированные модели очень редко используются для изучения острого панкреатита. Это объясняется технической сложностью исполнения, дороговизной, ограниченной воспроизводимостью и, конечно же, низкой клинической значимостью [162]. Кроме того, для данных моделей характерен высокий уровень смертности в ранние сроки, что может усложнить не только изучение патогенеза, но и исследование новых стратегий лечения. Еще одним недостатком этих моделей является высокая частота развития вторичного диабета из-за вовлечения в процесс островков Лангерганса. При этом использование данной группы моделей оправдано для исследования патогенеза острого панкреатита, индуцированного токсинами или наркотическими препаратами [25].

Модели острого панкреатита, индуцированные диетой.

С.А.Шалимов в совместных работах с Е.Б.Медвецким, показал, что при добавлении крысам в течение 6 мес. в пищу 10 мг/кг. водного раствора

фенола, развивается склероз с последующей кистозной трансформацией поджелудочной железы без видимых признаков воспаления [14].

Lombardi et al. [93] первым описали развитие острого панкреатита у молодых самок мышей при кормлении их пищей, не содержащей холина, дополненной этионином [94]. В результате происходит развитие геморрагического панкреонекроза с системными осложнениями (ацидоз, гипоксия, гиповолемия). В этой модели уровень смертности на 4 сутки варьирует от 0 до 100% и может контролироваться продолжительностью диеты [107]. Если животным давать достаточное количество холина в сочетании с 0,5% этионином, то уровень смертности приближается к 10%. При этом холин дефицитная диета (ХДД) без этионина не приводит к развитию острого панкреатита и не сопровождается летальностью [92]. Для воспроизводимости модели необходимо четкое соответствие животных по полу, возрасту, весу и диете [107]. Самцы мышей устойчивы к ХДД индукции острого геморрагического панкреатита [107]. Кроме того, у самцов с массой тела более 20 г обычно развивается менее тяжелый острый панкреатит с низким уровнем смертности.

Изменив протокол, предложенный Lombardi et al., Gilliland и Steer [63] смогли уменьшить тяжесть индуцированного диетой острого панкреатита. ХДД была изменена за счет снижения количества препаратов (3 г на мышь) и продолжительности (24 ч) воздействия. Кроме того, ХДД начинали после 24-часового голодания животных. В этой модификации летальность составила от 50% до 60%. Также авторами было установлено, что введение глюкагона или панкреатического полипептида до начала ХДД уменьшает уровень смертности и тяжесть течения острого панкреатита.

Морфологически данная модель хорошо соотносится с гистологической картиной, наблюдаемой при остром панкреатите человека, и характеризуется воспалительными изменениями ткани поджелудочной железы и развитием геморрагического некроза. У животных наблюдается развитие ацидоза,

гипоксии, гиповолемии. Характерно поражение печени, ЦНС, развитие полиорганной недостаточности.

Преимуществами данной модели являются хорошая воспроизводимость, простота исполнения, доступность, а так же возможность контролировать уровень летальности.

Помимо недостатков, связанных с несоответствием этиологии острого панкреатита у человека, существенное значение имеет тот факт, что системные осложнения, характерные для данной модели, ассоциированы не столько с возникновением острого панкреатита, сколько с развитием других осложнений соответствующей диеты (паротит, жировая дистрофия печени). Это в значительной степени усложнят изучение системных осложнений острого панкреатита [93]. Также немаловажной особенностью данной модели является низкий уровень развития инфицированного панкреонекроза порядка 3 - 8% [129].

М^ипиша е! а1. [100] была разработана другая неинвазивная модель острого панкреатита. Крысам вводили большую дозу L - аргинина. При этом наблюдалось развитие панкреонероза с летальностью до 2,5% [68]. В настоящее время механизм, с помощью которого L - аргинин вызывает острый панкреатит, остается неизвестным. Есть предположение, что повреждающее действие связано с высвобождением свободных радикалов кислорода, оксида азота, провоспалительных медиаторов. При проведении электронной микроскопомии, Kishino е! а1. [79] отметили, что повреждение в ацинарных клетках поджелудочной железы начинается с дегенерации эндоплазматического ретикулюма. После разрушения последнего наблюдается воспалительная лейкоцитарная инфильтрация. Результат эксперимента с применением L - аргинина во многом зависит от режима дозирования. Введение в/м высоких доз L - аргинина (500 мг/100г) вызывает смерть животных в течение нескольких часов [153]. Повторное введение L -аргинина увеличивает площадь некроза ацинарных клеток. Так, повторное введение L - аргинина в дозе 500 мг на 100 г в/м приводит к некрозу 70% -

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Баттаев Алан Ильясович, 2016 год

Список литературы

1. Агапов М.А. Антимедиаторная терапия панкреонекроза: Дисс. докт. мед. наук. — Москва: РНИМУ им. Н.И.Пирогова, - 2013. - С.187.

2. Агапов М.А., Горский В.А., Хорева М.В., Ованесян Э.Р./ Способ коррекции синдрома системной воспалительной реакции при остром панкреатите // Цитокины и воспаление - 2012. - Т. 11. - №3. - С.39-45.

3. Буриев И.М., Данилов М. В., Глабай В.П., Темирсултанов Р.Я. / Современные проблемы хирургии панкреатита // Анналы хирургической гепатологии - 1996. - Т. 1. - № 1. - С.67-71.

4. Данилов М.В., Глабай В.П./ Хирургическое лечение осложнений острого панкреатита // Неотложная и специализированная хирургическая помощь: тез. докл. I конгр. Моск. хирургов, 19-21 мая -2005 г. - М., - 2005. - С.93.

5. Ковальчук Л.В., Хорева М.В., Варивода А.С. и др./ Роль рецепторов врожденного иммунитета в развитии острого инфаркта миокарда. // Журн. Микробиол. - 2008. - Т. 4.- С.64 - 68.

6. Кованов В.В. / Эксперимент в хирургии. - М.: «Молодая гвардия» -1989. - С.103.

7. Лопухин Ю.М. / Экспериментальная хирургия.- М.: «Медицина» -1971. - С.92-93.

8. Лопухин Ю.М., Владимиров В.Г., Журавлев А.Г. / Экспериментальная хирургия. - М.: «Династия» - 2011. - С.142-150.

9. Павлов И.П. / Лекции о работе главных пищеварительных желез. // Изд.6 - 2010. - С.248

10. Савельев B.C. /Острый панкреатит // Руководство по неотложной хирургии органов брюшной полости 2-е изд., перераб. и доп.-М.: Медицина, - 1986,- С.337-340.

11. Савельев B.C., Гельфанд Б.Р., Гологорский В.А. и др. / Системная воспалительная реакция и сепсис при панкреонекрозе // Анестезиология и реаниматология. - 1999.- №6.- С.28-33.

12. Савельев, B.C. Панкреонекрозы / B.C. Савельев, М.И. Филимонов, С.З. Бурневич.-М.: МИА, - 2008.- С.264.

13. Сотченко Б.А., Сапиенко С.В. / Возможности прогнозирования течения острого деструктивного панкреатита на основании динамики показателей цитокинового статуса. // Анналы хирургической гепатологии -2008. - том 13. - № 3. С.71

14. Шалимов С.А., Радзиховский А.П., Кейсевич Л.В. / Руководство по экспериментальной хирургии. - М.: «Медицина» - 1989. - С.190-205.

15. Шаповальянц С.Г., Линденберг А.А., Федоров Е.Д. и др. / Возможности видеолапароскопической санации брюшной полости при распространенном перитоните // Тез.докл. 5 съезда Рос. ассоциации эндоскоп.хирургии, г. Москва, - 20-22 февраля 2002 г.- М.,-2002.

16. Шаповальянц С.Г., Мыльников А.Г., Орлов С.Ю.и др. /Диагностика и лечение острого билиарного панкреатита // Анналы хирургической гепатологии. - 2009. - № 1. - С.29-33.

17. Adler G, Kern HF, Scheele GA. Experimental models and concepts in acute pancreatitis. In: Go VWL, et al, editors. The exocrine pancreas: biology, pathobiology, diseases. New York: Raven; - 1986.

18. Aho HJ, Nevalainen TJ, Aho AJ. Experimental pancreatitis in the rat. Development of pancreatic necrosis, ischemia and edema after intraductal sodium taurocholate injection. Eur Surg Res 1983; 15: 28-36.

19. Aho HJ, Suonpaa K, Ahola RA, Nevalainen TJ. Experimental pancreatitis in the rat. Ductal factors in sodium taurocholate-induced acute pancreatitis. Exp Pathol 1984; 25(2): 73-79.

20. Akira S, Uematsu S, Takeuchi O. Pathogen recognition and in-nate immunity. Cell 2006; 124: 783-801.

21. Andrzejewska A, Dlugosz JW, Jurkowska G. The effect of antecedent acute ethanol ingestion on the pancreas ultrastructure in taurocholate pancreatitis in rats. Exp Mol Pathol 1998; 65: 64-77.

22. Armstrong CP, Taylor TV, Torrance HB. Effects of bile, infection and

pressure on pancreatic duct integrity. Br J Surg 1985; 72(10): 792-795.

23. Armstrong CP, Taylor TV, Torrance HB. Pressure, volume and the pancreas. Gut 1985; 26(6): 615-624.

24. Augustin, H.G., Koh, G.Y., Thurston, G., and Alitalo, K. (2009) Control of vascular morphogenesis and homeostasis through the angiopoietin-Tie system. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 10, 165-177.

25. Banerjee AK, Galloway SW, Kingsnorth AN. Experimental models of acute pancreatitis. Br J Surg 1994; 81: 1096-103.

26. Bartholomew C. Acute scorpion pancreatitis in Trinidad. Br Med J 1970; 1: 666-8.

27. Bassi D, Kollias N, Fernandez-del Castillo C, Foitzik T, Warshaw AL, Rattner DW. Impairment of pancreatic microcirculation correlates with the severity of acute experimental pancreatitis. J Am Coll Surg 1994; 179: 257263.

28. Beger, H.G., Bittner, R., Block, S., and Buchler, M. 1986. Bacterial contamination of pancreatic necrosis. A prospective clinical study. Gastroenterology 91: 433-438.

29. Beger HG, Rau B, Mayer J, Pralle U. Natural course of acute pancreatitis. World J Surg 1997; 21: 130-5.

30. Bernard C. Le?ons de Physiologie Experimentale 2 (viii). Paris: Bailleire, 1856, pp 504-512.

31. Berney T, Gasche Y, Robert J, Jenny A, Mensi N, Grau G, Vermeulen B, Movel P (1999) Serum profiles of interleukin-6, interleukin-8, and interleukin-10 in patients with severe and mild acute pancreatitis. Pancreas 18: 371-377

32. Boldin MP, Varfolomeev EE, Pancer Z, Mett IL, Camonis JH, Wallach D (1995) A novel protein that interacts with the death domain of Fas/APO1 contains a sequence motif related to the death domain. J Biol Chem. 270: 7795-7798

33. Boldin MP, Varfolomeev EE, Pancer Z, Mett IL, Camonis JH, Wallach D (1995) A novel protein that interacts with the death domain of Fas/APOl contains a sequence motif related to the death domain. J Biol Chem. 270: 7795-7798

34. Bone RC (1996) Sir Isaac Newton, sepsis, SIRS, and CARS. Crit Care Med 24: 1125-1128

35. Bone RC (1996) Immunologic dissonance: a continuing evolution in our understanding of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS) and the multiple organ dysfunction syndrome (MODS). Ann Intern Med 125: 680-687

36. Bonham MJ, Abu-Zidan FM, Simovic MO, Sluis KB, Wilkinson A, Winterbourn CC, Windsor JA. Early ascorbic acid depletion is related to the severity of acute pancreatitis. Br J Surg.1999; 86: 1296-1301. [PubMed]

37. Buchler, M.W., Gloor, B., Muller, C.A., Friess, H., Seiler, C.A., and Uhl, W. 2000. Acute necrotizing pancreatitis: treatment strategy according to the status of infection. Ann Surg 232: 619-626.

38. Buchler M, Malfertheiner P, Uhl W, Scholmerich J, Stockmann F, Adler G, Gaus W, Rolle K, Beger HG. Gabexate mesilate in human acute pancreatitis. German Pancreatitis Study Group. Gastroenterology.1993; 104: 1165-1170. [PubMed]

39. Budzynska A, Marek T, Nowak A, Kaczor R, Nowakowska-Dulawa E. A prospective, randomized, placebo-controlled trial of prednisone and allopurinol in the prevention of ERCP-induced pancreatitis. Endoscopy.2001; 33: 766-772. [PubMed]

40. Byrne JJ, Joison J. Bacterial regurgitation in experimental pancreatitis. Am J Surg 1964; 107: 317-20.

41. Cavallini G, Tittobello A, Frulloni L, Masci E, Mariana A, Di Francesco V. Gabexate for the prevention of pancreatic damage related to endoscopic retrograde cholangiopancreatography. Gabexate in digestive endoscopy-Italian Group.N Engl J Med.1996; 335: 919-923. [PubMed]

42. Chen HM, Chen JC, Hwang TL, Jan YY, Chen MF. / Prospective and randomized study of gabexate mesilate for the treatment of severe acute pancreatitis with organ dysfunction. Hepatogastroenterology 2000; 47: 1147-50.

43. Chetty U, Gilmour HM, Taylor TV. Experimental acute pancreatitis in the rat-a new model. Gut 1980; 21: 115-7.

44. Clarke CJ, Hales A, Hunt A, Foxwell BM (1998 May) IL-10- mediated suppression of TNF-alpha production is independent of its ability to inhibit NF kappa B activity. Eur J Immunol 28: 1719-1726

45. Closa D, Sabater L, Fernandez-Cruz L, Prats N, Gelpi E, Rosell-Catafau J (1999) Activation of alveolarmacrophages in lung injury associated with experimental acute pancreatitis is mediated by the liver. Ann Surg 229(2): 230-236

46. Coelle EF, Adham N, Elashoff J, Lewin K, Taylor IL. Effects of prostaglandin and indomethacin on diet-induced acute pancreatitis in mice. Gastroenterology 1983; 85: 1307-1312

47. Crocket KV, Reising JR, Wirman JA, Gau N, Joffe SN. Effect of Dextran 40 and aprotinin on experimental acute pancreatitis. J Surg Res 1984; 36: 25664.

48. Crocket KV, Brackett K, Crocket A, Jacobson ED, Rao SS, Joffe SN. Prostaglandin E1 treatment in experimental acute pancreatitis in the rat. Eur Surg Res 1984; 16: 265-73.

49. Davies MG, Hagen PO (1997) Systemic inflammatory response syndrome. Br J Surg 84: 920-935.

50. Beaux AC, Fearon KC (1996) Circulating endotoxin, tumour necrosis factor-alpha, and their natural antagonists in the pathophysiology of acute pancreatitis. Scand J Gastroenterol Suppl 219: 43-46.

51. Beaux AC, Goldie AS, Ross JA, Carter DC, Fearon KC (1996) Serum concentrations of inflammatory mediators related to organ failure in patients with acute pancreatitis. Br J Surg 83: 349-353

52. De Palma GD, Catanzano C. Use of corticosteriods in the prevention of post-ERCP pancreatitis: results of a controlled prospective study. Am J Gastroenterol.1999; 94: 982-985. [PubMed]

53. De Rai P, Franciosi C, Confalonieri GM, Biffi R, Andreoni B, Uggeri F, et al. Effects of somatostatin on acute pancreatitis induced in rats by injection of taurocholate and trypsin into a temporarily closed duodenal loop. Int J Pancreatol 1988; 3: 367-73.

54. Dickson AP, Foulis AK, Imrie CW. Histology and bacteriology of closed duodenal loop models of experimental acute pancreatitis in the rat. Digestion 1986; 34(1): 15-21.

55. Ding JL, Li Y, Zhou XY, Wang L, Zhou B. et al. Potential role of the TLR signaling pathway in the pathophysiology of acute pancreatitis in mice. Inflamm.Res.,2009

56. Dressel TD, Goodale RL Jr, Arneson MA, Borner JW. Pancreatitis as a complication of anticholinesterase insecticide intoxication. Ann Surg 1979; 189: 199-204.

57. Ebbehoj N, Friis J, Svendsen LB, Bulow S, Madsen P.Indomethacin treatment of acute pancreatitis. A controlleddouble-blind trial. Scand J Gastroenterol 1985; 20: 798-800.

58. Fink GW, Norman JG (1997) Specific changes in the pancreatic expression of the interleukin 1 family of genes during experimental acute pancreatitis. Cytokine 9: 1023-1027.

59. Fiorentino DF, Zlotnik A, Mosmann TR, Howard M, O'Garra A (1991) IL-10 inhibits cytokine production by activated macrophages. J Immunol 147: 3815-3822

60. Foitzik T, Hotz HG, Eibl G, Buhr HJ. Experimental models of acute pancreatitis: are they suitable for evaluating therapy? Int J Colorectal Dis 2000; 15(3): 127-135.

61. Freiburghaus A.U, Redha F, Ammann RW. Acute pancreatitis after microembolism of the rat pancreas progresses into chronic pancreatitis.

Digestion 1993; 54: 277 (abstract).

62. Funderburg N., Lederman, M. M., Feng, Z., Drage, M. G., Jadlowsky, J., Harding, C. V., Weinberg, A., Sieg, S. F. (2007) Human -defensin-3 activates professional antigen-presenting cells via Toll-like receptors 1 and 2. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104, 18631-18635.

63. Gilliland L, Steer ML. Effects of ethionine on digestive enzyme synthesis and discharge by mouse pancreas. Am J Physiol 1980; 239: G418-26.

64. Gloor B, Todd KE, Lane JS, Rigberg DA, Reber HA (1998) Mechanism of increased lung injury after acute pancreatitis in IL-10 knockout mice. J Surg Res 80: 110-114

65. Gloor B, Uhl W, Tcholakov O, Roggo A, Muller CA, Worni M, Buchler MW. Hydrocortisone treatment of early SIRS in acute experimental pancreatitis. Dig Dis Sci.2001; 46: 2154-2161 [PubMed]

66. Guice KS, Oldham KT, Johnson KJ, Kunkel RG, Morganroth ML, Ward PA. Pancreatitis-induced acute lung injury. An ARDS model. Ann Surg 1988; 208: 71-7.

67. Harada H, Miyake H, Ochi K, Tanaka J, Kimura I. Clinical trial with a protease inhibitor gabexate mesilate in acute pancreatitis.Int J Pancreatol.1991; 9: 75-79. [PubMed]

68. Hegyi P, Rakonczay Z Jr, Sari R, Gog C, Lonovics J, Takacs T, et al. L-arginine-induced experimental pancreatitis. World J Gastroenterol 2004; 10: 2003-9.

69. Hietaranta A, Mustonen H, Puolakkainen P, et al. (2004) Proinflammatory effects of pancreatic elastase are mediated through TLR4 and NF-kB. Biochem Biophys Res Commun 323(1): 192-196

70. Hoffmann TF, Leiderer R,Waldner H, Arbogast S, Messmer K. Ischemia reperfusion of the pancreas: a new in vivo model for acute pancreatitis in rats. Res Exp Med (Berl) 1995; 195: 125-44.

71. Hoque R, Malik AF, Gorelick F, Mehal WZ Sterile inflammatory response in acute pancreatitis. Pancreas. 2012 Apr; 41(3): 353-7.

72. Iwasaki A, Medzhitov R. Toll-like receptor control of the adaptive immune responses. Nat Immunol 2004; 5: 987-95.

73. Johnson CD, Kingsnorth AN, Imrie CW, McMahon MJ, Neoptolemos JP, McKay C, Toh SK, Skaife P, Leeder PC, Wilson P, Larvin M, Curtis LD (2001) Double blind, randomised, placebo controlled study of a platelet activating factor antagonist, lexipafant, in the treatment and prevention of organ failure in predicted severe acute pancreatitis. Gut 48: 62-69.

74. Johnson RH, Doppman J. Duodenal reflux and the etiology of pancreatitis. Surgery 1967; 62: 462-7.

75. Kaisho, T. and Akira, S. (2003) Regulation of dendritic cell function through tolllike receptors. Curr. Mol. Med. 3, 759-771.

76. Katz M, Carangelo R, Miller LJ, Gorelick F. Effect of ethanol on cholecystokinin-stimulated zymogen conversion in pancreatic acinar cells. Am J Physiol 1996; 270(1 Pt 1): G171-5.

77. Kaw M, Singh S (2001) Serum lipase, Creactive protein, and interleukin-6 levels in ERCP-induced pancreatitis. Gastrointest Endosc 54: 435-440

78. Kawai T, Akira S. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors. Nat Immunol 2010; 11: 373-84.

79. Kishino Y, Kawamura S. Pancreatic damage induced by injecting a large dose of arginine. Virchows Arch B Cell Pathol Incl Mol Pathol 1984; 47: 147-55.

80. Konturek SJ, Dembinski A, Konturek PJ, Warzecha Z, Jaworek J, Gustaw P, et al. Role of platelet activating factor in pathogenesis of acute pancreatitis in rats. Gut 1992; 33: 1268-74.

81. Lampel M, Kern HF. Acute interstitial pancreatitis in the rat induced by excessive doses of a pancreatic secretagogue. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol 1977; 373(2): 97-117.

82. Lane JS, Todd KE, Gloor B, Chandler CF, Kau AW, Ashley SW, Reber HA, McFadden DW (2001) Platelet activating factor antagonism reduces the systemic inflammatory response in a murine model of acute pancreatitis. J

Surg Res 99: 365-370

83. Lazar G Jr, Varga J, Lazar G, Duda E, Takacs T, Balogh A, Lonovics J. The effects of glucocorticoids and a glucocorticoid antagonist (RU 38486) on experimental acute pancreatitis in rat.Acta Chir Hung.1997; 36: 190-191. [PubMed]

84. Lee JY, Hwang DH. The modulation of inflammatory gene ex-pression by lipids: mediation through Toll-like receptors. Mol Cells 2006; 21: 174-185.

85. Lee JY, Zhao L, Hwang DH. Modulation of pattern recognition receptor-mediated inflammation and risk of chronic diseases by dietary fatty acids. Nutr Rev 2010; 68: 38-61.

86. Lemaitre B, Nicolas E, Michaut L, Reichhart JM, Hoffmann JA. The dorsoventral regulatory gene cassette spatzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults. Cell 1996; 86: 973-983.

87. Lerch MM, Saluja AK, Dawra R, Ramarao P, Saluja M, Steer ML. Acute necrotizing pancreatitis in the opossum: earliest morphological changes involve acinar cells. Gastroenterology 1992; 103: 205-213.

88. Lerch MM, Saluja AK, Runzi M, Dawra R, Saluja M, Steer ML. Pancreatic duct obstruction triggers acute necrotizing pancreatitis in the opossum. Gastroenterology 1993; 104: 853-861.

89. Letko G, Mantke R, Sokolowski A, Spormann H. Enzymatic and histologic investigations into the course of pancreatic alterations induced by anti-acinar-cell-antiserum. Int Surg 1990; 75: 254-8.

90. Letko G, Nosofsky T, Lessel W, Siech M. Transition of rat pancreatic juice edema into acute pancreatitis by single ethanol administration. Pathol Res Pract 1991; 187: 247-250.

91. Lightner AM, Kirkwood KS. Pathophysiology of gallstone pancreatitis. Front Biosci 2001; 6: E66-E76.

92. Lombardi B, Rao NK. Acute hemorrhagic pancreatic necrosis in mice. Influence of the age and sex of the animals and of dietary ethionine, choline, methionine, and adenine sulfate. Am J Pathol 1975; 81: 87-99.

93. Lombardi B, Estes LW, Longnecker DS. Acute hemorrhagic pancreatitis (massive necrosis) with fat necrosis induced in mice by DL-ethionine fed with a choline-deficient diet. Am J Pathol 1975; 79(3): 465-480.

94. Lombardi B. Influence of dietary factors on the pancreatotoxicity of ethionine. Am J Pathol 1976; 84(3): 633-648.

95. Macedo, L., Pinhal-Enfield, G., Alshits, V., Elson, G., Cronstein, B.N., and Leibovich, S.J. (2007) Wound healing is impaired in MyD88-deficient mice: a role for MyD88 in the regulation of wound healing by adenosine A2A receptors. Am. J. Pathol. 171, 1774-1788.

96. Malleo G, Mazzon E, Genovese T, Di Paola R, Muia C, Centorrino T, Siriwardena AK, Cuzzocrea S. Etanercept attenuates the development of ceruleininduced acute pancreatitis in mice: a comparison with TNF-alpha genetic deletion. Shock.2007; 27: 542-551. [PubMed]

97. Matsumura N, Takeyama Y, Ueda T, Yasuda T, Shinzeki M, Sawa H, Nakajima T, Kuroda Y. Decreased expression of Toll-like receptor 2 and 4 on macrophages in experimental severe acute pancreatitis. Kobe J Med Sci. 2007; 53(5): 219-227.

98. Manavalan B., Shaherin Basith and Sangdun Choi Similar structures butdifferentroles-anupdatedperspectiveonTLRstructures July 2011 , 2:41 - 113

99. Medzhitov R, Preston-Hurlburt P, Janeway CA (July 1997) A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. Nature 1997; 388 (6640): 394-7.

100. Mizunuma T, Kawamura S, Kishino Y. Effects of injecting excess arginine on rat pancreas. J Nutr 1984; 114: 467-471.

101. Montano LA, Garcia CJ, Gonzalez OA, Fuentes OC, Davalos CC, Rodriguez L, X [Prevention of hyperamilasemia and pancreatitis after endoscopic retrograde cholangiopancreatography with rectal administration of indomethacin] Rev Gastroenterol Mex.2006; 71 :262-268. [PubMed]

102. Mumcu S, Alhan E, Turkyilmaz S, Kural BV, Ercin C, Kalyoncu NI. Effects

of N-acetylcysteine on acute necrotizing pancreatitis in rats. Eur Surg Res.2005; 37: 173-178. [PubMed]

103. Murray B, Carter R, Imrie C, Evans S, O'Suilleabhain C. Diclofenac reduces the incidence of acute pancreatitis after endoscopic retrograde cholangiopancreatography. Gastroenterology. 2003; 124: 1786-1791. [PubMed]

104. Nance F.C., Cain JL. Studies of hemorrhagic pancreatitis in germ-free dogs. Gastroenterology 1968; 55: 368-374.

105. Nevalainen TJ, Seppa A. Acute pancreatitis caused by closed duodenal loop in the rat. Scand J Gastroenterol 1975; 10(5): 521-527.

106. Nevalainen TJ. Pancreatic injury caused by intraductal injection of foreign serum in rat. Virchows Arch B Cell Pathol 1978; 27: 89-98.

107. Niederau C, Luthen R, Niederau MC, Grendell JH, Ferrell LD. Acute experimental hemorrhagic-necrotizing pancreatitis induced by feeding a choline-deficient, ethionine-supplemented diet. Methodology and standards. Eur Surg Res 1992; 24(Suppl 1): 40-54.

108. Nehez L, Andersson R. Compromise of immune function in obstructive jaundice. Eur J Surg 2002;168(6): 315-328.

109. Niederau C, Ferrell LD, Grendell JH. Caerulein-induced acute necrotizing pancreatitis in mice: protective effects of proglumide, benzotript, and secretin. Gastroenterology 1985; 88(5 Pt 1): 1192-1204.

110. O'Neill LA, Bryant CE, Doyle SL. Therapeutic targeting of Toll-like receptors for infectious and inflammatory diseases and can-cer. Pharmacol Rev 2009; 61: 177-197.

111. Ok S. Shin, Jason B. Harris Innate immunity and transplantation tolerance: the potential role of TLRs/NLRs in GVHD. Korean J Hematol 2011; 46: 6979.

112. Okazaki K. Autoimmune pancreatitis: etiology, pathogenesis, clinical findings and treatment. The Japanese experience. JOP 2005; 6(1 Suppl): 8996.

113. Ono H, Hayakawa T, Kondo T, Shibata T, Kitagawa M, Sakai Y, et al. Prevention of experimental acute pancreatitis by intraduodenal trypsin inhibitor in rat. Dig Dis Sci 1990; 35: 787-792.

114. Orda R, Hadas N, Orda S, Wiznitzer T. Experimental acute pancreatitis. Inducement by taurocholate sodium-trypsin injection into a temporarily closed duodenal loop in the rat. Arch Surg 1980; 115: 327-329.

115. Pantoja JL, Renner IG, Abramson SB, Edmondson HA. Production of acute hemorrhagic pancreatitis in the dog using venom of the scorpion, Buthus quinquestriatus. Dig Dis Sci 1983; 28: 429-439.

116. Pereda J, Sabater L, Cassinello N, Gomez-Cambronero L, Closa D, Folch-Puy E, Aparisi L, Calvete J, Cerda M, Lledo S, et al. Effect of simultaneous inhibition of TNF-alpha production and xanthine oxidase in experimental acute pancreatitis: the role of mitogen activated protein kinases. Ann Surg.2004; 240: 108-116. [PMC free article] [PubMed]

117. Pezzilli R, Billi P, Miniero R, Barakat B (1997) Serum interleukin-10 in human acute pancreatitis. Dig Dis Sci 42: 1469-1472

118. Pfeffer RB, Stasior O, Hinton JW. The clinical picture of the sequential development of acute hemorrhagic pancreatitis in the dog. Surg Forum 1957; 8: 248-251.

119. Pfeffer RB, Lazzarini-Robertson A Jr, Safadi D, Mixter G Jr, Secoy CF, Hinton JW. Gradations of pancreatitis, edematous, through hemorrhagic, experimentally produced by controlled injection of microspheres into blood vessels in dogs. Surgery 1962; 51: 764-9.

120. Poltorak, A., He, X., Smirnova, I., Liu, M.Y., Van Huffel, C., Du, X., Birdwell, D., Alejos, E., Silva, M., Galanos, C., Freudenberg, M., Ricciardi-Castagnoli, P., Layton, B., and Beutler, B. (1998) Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice: mutations in Tlr4 gene. Science 282, 2085-2088.

121. Popper HL, Necheles H. Edema of the pancreas. Surg Gynecol Obstet 1942; 74: 123.

122. Popper HL, Necheles H, Russell KC. Transition of pancreatic edema into pancreatic necrosis. Surg Gynecol Obstet 1948; 87: 79.

123. Quon MG, Kugelmas M, Wisner JR Jr, Chandrasoma P, Valenzuela JE. Chronic alcohol consumption intensifies caerulein-induced acute pancreatitis in the rat. Int J Pancreatol 1992; 12: 31-9.

124. Rahman, Sakhawat H; Menon, Krishna V; Macrophage Migration Inhibitory Factor is an Early Marker of Pancreatic Necrosis in Acute Pancreatitis. The Official Journal of the International Hepato Pancreato Biliary Association Volume 8 Supplement №2 September (2006) 38

125. Ramudo L, Manso MA, Vicente S, De Dios I. Pro- and anti-inflammatory response of acinar cells during acute pancreatitis. Effect of N-acetyl cysteine. Cytokine.2005; 32: 125-131. [PubMed]

126. Ramudo L, Manso MA, Sevillano S, de Dios I. Kinetic study of TNF-alpha production and its regulatory mechanisms in acinar cells during acute pancreatitis induced by bile-pancreatic duct obstruction. J Pathol.2005; 206: 9-16. [PubMed]

127. Redha F, Uhlschmid G, Ammann RW, Freiburghaus AU. Injection of microspheres into pancreatic arteries causes acute hemorrhagic pancreatitis in the rat: a new animal model. Pancreas 1990; 5: 188-193.

128. Renner IG, Wisner JR. Exogenous secretin ameliorates ceruletide induced acute pancreatitis in the dog. Dig Dis Sci 1983; 28: 946 (abstract).

129. Rattner DW, Compton CC, Gu ZY, Wilkinson R, Warshaw AL. Bacterial infection is not necessary for lethal necrotizing pancreatitis in mice. Int J Pancreatol 1989; 5(1): 99-105.

130. Saluja AK, Lu L, Yamaguchi Y, Hofbauer B, Runzi M, Dawra R, et al. A cholecystokinin-releasing factor mediates ethanol-induced stimulation of rat pancreatic secretion. J Clin Invest 1997; 99: 506-512.

131. Sandstrom, Per; Trulsson, Lena; Gasslander , Thomas; Svanvik, Joar. Serum Amino Acid Pattern in Patients with Acute Pancreatitis. The Official

Journal of the International Hepato Pancreato Biliary Association Volume 8 Supplement №2 September (2006) -200

132. Satoh, M., Ishikawa, Y., Minami, Y., Takahashi, Y., and Nakamura, M. (2008) Role of Toll like receptor signaling pathway in ischemic coronary artery disease. Front. Biosci. 13, 6708-6715.

133. Schapiro H, McDougal HD, Morrison EJ, Wan AT. Acute hemorrhagic pancreatitis in the dog. IV. Treatment with vasopressin. Am J Dig Dis 1976; 21: 286-9.

134. Schmidt J, Rattner DW, Lewandrowski K, Compton CC, Mandavilli U, Knoefel WT, et al. A better model of acute pancreatitis for evaluating therapy. Ann Surg 1992; 215(1): 44-56.

135. Schmidt, M., Raghavan, B., Müller, V., Vogl, T., Fejer, G., Tchaptchet, S., Keck, S., Kalis, C., Nielsen, P.J., Galanos, C., Roth, J., Skerra, A., Martin, S.F., Freudenberg, M.A., Goebeler, M. (2010) Crucial role for human Tolllike receptor 4 in the development of contact allergy to nickel. Nat. Immunol. 11, 814-819.

136. Sjovall S, Holmin T, Evander A, Stenram U. Splenic and gastro-duodenal vein occlusion - influence on the pancreatic gland and on the outcome of experimental pancreatitis. Int J Pancreatol 1988; 3: 143-149.

137. Seki, E. and Brenner, D.A. (2008) Toll-like receptors and adaptor molecules in liver disease: update. Hepatology 48, 322-335.

138. Seitz M, Loetscher P, Dewald B, Towbin H, Gallati H, Baggiolini M (1995) Interleukin-10 differentially regulates cytokine inhibitor and chemokine release from blood mononuclear cells and fibroblasts. Eur J Immunol 25: 1129-1132

139. Senninger N, Moody FG, Coelho JC, Van Buren DH. The role of biliary obstruction in the pathogenesis of acute pancreatitis in the opossum. Surgery 1986; 99: 688-693

140. Sevillano S, De la Mano AM, De Dios I, Ramudo L, Manso MA. Major pathological mechanisms of acute pancreatitis are prevented by N-

acetylcysteine. Digestion.2003; 68: 34-40. [PubMed]

141. Sheen-Chen SM, Eng HL, Hung KS. Altered serum transforming growth factor-beta1 and monocyte chemoattractant protein-1 levels in obstructive jaundice. World J Surg 2004; 28(10): 967-970.

142. Sherman S, Blaut U, Watkins JL, Barnett J, Freeman M, Geenen J, Ryan M, Parker H, Frakes JT, Fogel EL, et al. Does prophylactic administration of corticosteroid reduce the risk and severity of post-ERCP pancreatitis: a randomized, prospective, multicenter study. Gastrointest Endosc.2003; 58: 23-29. [PubMed]

143. Shimada M, Andoh A, Hata K, Tasaki K, Araki Y, Fujiyama Y, Bamba T (2002) IL-6 secretion by human pancreatic periacinar myofibroblasts in response to inflammatory mediators. J Immunol 168: 861-868

144. Siech M, Heinrich P, Letko G. Development of acute pancreatitis in rats after single ethanol administration and induction of a pancreatic juice edema. Int J Pancreatol 1991; 8: 169-175.

145. Simovic MO, Bonham MJ, Abu-Zidan FM, Windsor JA (1999) Antiinflammatory cytokine response and clinical outcome in acute pancreatitis. Crit Care Med 27: 2662-2665

146. Siriwardena AK, Mason JM, Balachandra S, Bagul A, Galloway S, Formela L, Hardman JG, Jamdar S. Randomised, double blind, placebo controlled trial of intravenous antioxidant (n-acetylcysteine, selenium, vitamin C) therapy in severe acute pancreatitis. Gut.2007; 56: 1439-1444. [PMC free article] [PubMed]

147. Sotoudehmanesh R, Khatibian M, Kolahdoozan S, Ainechi S, Malboosbaf R, Nouraie M. Indomethacin may reduce the incidence and severity of acute pancreatitis after ERCP. Am J Gastroenterol.2007; 102: 978-983. [PubMed]

148. Spormann H, Sokolowski A, Birkigt HG, Letko G. Contribution of pancreatic edema and short-term ischemia to experimental acute pancreatitis in the rat. I. Procedure and pathomorphological investigations. Z Exp Chir Transplant Kunstliche Organe 1986; 19: 323-330.

150. Takeda K, Matsuno S, Sunamura M, Kakugawa Y. Continuous regional arterial infusion of protease inhibitor and antibiotics in acute necrotizing pancreatitis. Am J Surg.1996; 171: 394-398. [PubMed]

151. Takeda K, Yamauchi J, Shibuya K, Sunamura M, Mikami Y, Matsuno S. Benefit of continuous regional arterial infusion of protease inhibitor and antibiotic in the management of acute necrotizing pancreatitis. Pancreatology.2001; 1: 668-673. [PubMed]

152. Takeda K. Toll-like receptor. Nihon Rincho Meneki Gakkai Kaishi 28(5): 309-317, 2005.

153. Tani S, Itoh H, Okabayashi Y, Nakamura T, Fujii M, Fujisawa T, et al. New model of acute necrotizing pancreatitis induced by excessive doses of arginine in rats. Dig Dis Sci 1990; 35: 367-374.

154. Thal A. Studies on pancreatitis. II. Acute pancreatic necrosis produced experimentally by the arthus sensitization reaction. Surgery 1955; 37: 911-7.

155. Thal A, Brackney E. Acute hemorrhagic pancreatic necrosis produced by local Shwartzman reaction: experimental study on pancreatitis. JAMA 1954; 155: 569-574.

156. Uhl W., Buchler M.W., Malfertheiner P, Beger H.G., Adler G, Gaus W. A randomised, doubleblind, multicentretrial of octreotide in moderate to severe acute pancreatitis. Gut 1999; 45: 97-104.

157. Ueda T., Y. Takeyama, T. Yasuda, N. Matsumura, H. Sawa, T. Nakajima, T. Ajiki, Y. Fujino, Y. Suzuki, Y. Kuroda Significant elevation of serum interleukin-18 levels in patients with acute pancreatitis J Gastroenterol 2006; 41: 158-165

158. Valderrama R, Perez-Mateo M, Navarro S, Vazquez N, Sanjose L, Adrian MJ, Estruch J. Multicenter double-blind trial of gabexate mesylate (FOY) in unselected patients with acute pancreatitis. Digestion.1992; 51: 65-70. [PubMed]

159. Van Laethem JL, Eskinazi R, Louis H, Rickaert F, Robberecht P, Deviere J (1998) Multisystemic production of interleukin 10 limits the severity of acute pancreatitis in mice. Gut 43: 408-413

160. Van Minnen, Paul L; Timmerman, Harro M; de Jager, Wilco; Konstantinov, Sergey R. The Systemic Cytokine Response During Experimental Acute Pancreatitis: Impact of Entarnal Probiotics. The Official Journal of the International Hepato Pancreato Biliary Association Volume 8 Supplement №2 September (2006) - 56.

161. Vasilescu C, Tasca C. Acute experimental pancreatitis - morphological evidence for the development of a multiple organ failure syndrome. Rom J Morphol Embryol 1991; 37: 25-29.

162. Waldner H. Vascular mechanisms to induce acute pancreatitis. Eur Surg Res 1992;24(Suppl 1): 62-67.

163. Watanabe O, Baccino FM, Steer ML, Meldolesi J. Supramaximal caerulein stimulation and ultrastructure of rat pancreatic acinar cell: early morphological changes during development of experimental pancreatitis. Am J Physiol 1984; 246(4 Pt 1): G457-467.

164. Weaver C, Bishop AE, Polak JM. Pancreatic changes elicited by chronic administration of excess L-arginine. Exp Mol Pathol 1994; 60: 71-87.

165. Weber H, Merkord J, Jonas L, Wagner A, Schroder H, Kading U, et al. Oxygen radical generation and acute pancreatitis: effects of dibutyltin dichloride/ethanol and ethanol on rat pancreas. Pancreas 1995; 11: 382-8.

166. Weber A, Friess H, Sill U, Buchler M. The closed duodenal loop technique. Eur Surg Res 1992; 24(Suppl 1): 24-8.

167. Wedgwood K.R., Adler G, Kern H, Reber HA. Effects of oral agents on pancreatic duct permeability. A model of acute alcoholic pancreatitis. Dig Dis Sci 1986; 31: 1081-8.

168. Werner J, Laposata M, Fernandez-del Castillo C, Saghir M, Iozzo RV, Lewandrowski KB, et al. Pancreatic injury in rats induced by fatty acid ethyl

ester, a nonoxidative metabolite of alcohol. Gastroenterology 1997; 113: 286-94.

169. Wilson PG, Manji M, Neoptolemos JP. Acute pancreatitis as a model of sepsis. J Antimicrob Chemother 1998; 41(SupplA): 51-63.

170. Willemer S, Kloppel G, Kern HF, Adler G. Immunocytochemical and morphometric analysis of acinar zymogen granules in human acute pancreatitis. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol 1989; 415: 115-23.

171. Wisner JR Jr, Renner IG, Grendell JH, Niederau C, Ferrell LD. / Gabexate mesilate (FOY) protects against ceruletide-induced acute pancreatitis in the rat. Pancreas 1987; 2:181-6.

172. Yip, Vincent SK; Powell, James J; Bellamy, Christopher O. Changes in the Systemic Innate Immune Response in two Experimental Models of Acute Pancreatitis. The Official Journal of the International Hepato Pancreato Biliary Association Volume 8 Supplement №2 September (2006) 197

173. Yu, L., Wang, L., and Chen, S. (2010) Endogenous Toll-like receptor ligands and their biological significance. J. Cell. Mol. Med. 14, 2592-2603

174. Zheng M, Chen Y, Yang X, Li J, Zhang Y, Zeng Q. Gabexate in the prophylaxis of post-ERCP pancreatitis: a meta-analysis of randomized controlled trials.BMC Gastroenterol. 2007; 7: 6. [PMC free article] [PubMed]

175. Zhou W, Levine BA, Olson MS (1993) Platelet-activating factor: a mediator of pancreatic inflammation during cerulein hyperstimulation. Am J Pathol 142:1504-1512