Антиоксидантная система защиты и коррекция метаболических нарушений при стабильных формах ишемической болезни сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, доктор медицинских наук Белая, Ольга Леонидовна

• Белая, Ольга Леонидовна
• доктор медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Белая, Ольга Леонидовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ .«„„„„.„.

ВВЕДЕНИЕ.*.

Глаз я 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ,,».

1.1, Современные вопросы патогенна атеросклероза и ИБС,.,,.

Е11 Роль свободнораликдлыюго окисления липндов н активных форм кислорода а патогенезе атеросклероза н ИБС

1.1.2. Роль дне функции эндотелия и оксида азота а патогенезе атеросклероза н ИБС.

1.1.3. Свободиораднкальное окисление и воспаление в литогенезе атеросклероза н ИБС.I»

1.2. Общие представлений о мехинише действии антнакснлиноп.,.

1.2.1. Свободнораднкальное перекненое окисление ляп идо в и шхноксцдшгт а клеточных мембранах,.,,.,.,.„,,.„.,.,,.

12.2. Механизмы действия н свойства антиокендантов.

12 3 Акгиоксндвнты и атероекдеротнчсское поражение артерий.

1.2.4. Перекис мое окисление липндов, антнокенданты и ИБС (тнноксня миокарда и сосудов).,.

2.1 Антиокеилантная система церулОплазннн^грансфсррнн

1.2. Клиническое применение ютноксклвнтов при ИБС с лислипндемней

1.3. Некоторые современные сведении но метаболической терапии и профиля-тике атеросклероза н ИБС с л нелнпнл ем ней.,.,.,.

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.,,.»,.,.

11.1. Общая характеристика клинических наблюдений

ШЛ.I. Клиническая характеристика больных стабильной стенокардией II ФК.

Л1.1.2. Клиническая характеристика больнмх стабилыюй стенокардией III ФК

11.2. Характеристика лекарственных средств« примененных в нсследовапни,,.,,,. и. Дизайн нсследова ннн.

11.4. Методы исследования.

11.4.1 Клинические методы обследования

11,42. Функциональные методы обследований.

11,4.3. Методы исследования гемостаза н фибрннолиза.

И.4.4. Биохимические методы исследовании

П.4.5- ЭПР-мстод исследования.

И.4.6. Методика и техника эксперимента

Г1.4.7- Статистические методы.,.,.

Глава III. ИЗУЧЕНИЕ СОСТАВА ЛИПИДОВ, ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПРО- И АН-ТИОКСИДАНТНОП СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ ИБС: СТАБИЛЬНОЙ СТЕ-НОКАРДИ Е Й 11 в IИ ФК С ДИСЛ ИИ ИДЕМ НЕЙ.

ИМ. Состояние лнпилногв обмена > больных ИБС. lEI.I.i. Содержание общего холестерина в крови больных ИБС' стабильной сгеношЧМЯиЯ П яШФК.

III. 1.2. Содержание трнглниерндов в сыворотке кропи больных ИБС стабильной стенокардией U иШФК.♦.,

III. 1.3. Содержанке холестерина липопротеииов низкой плотности в крови бальных ИБС: стабильной стенокардией П н Ш ФК, .8-1 III. 1.4. Содержание холестерина лнпопротенкол высокой плотности в крови больных ИБС: стабильной стенокардией II и III ФК.

111.2. Показатели процессов перосисного окислении лннндов у больных

И ЕС,.*.

П1.2Х Содержание первичных продуктов перскненого окисления лнпидов (лнено-пых кош,im угон) у больных ИБС: стабильной стенокардией 11 н Ш ФК

LI 1.2.2. Содержание иторнчных продуктов переписного окисления лннндов (ТБК-продуктов) у больных ИБС: стабильной стенокардией II н 1Г1 ФК,

III. 3. Изучение содержания моченой кислоты в крови больных ИБС: стенокардией

II и 111 ФК. П

Ш. 4. Гомоцнетсии в плазме кроен больных ИБС: стабильной стенокардией II-III

Ш.4.1. Содержание гожщметенка в плазме крови больных ИБС: стабильной стенокардией H-III ФК.„.„

II[.4,2. Изменение уровня гомоцнетсниа после мстионнновых нагрузок.W

III А Активность аитноксидантных ферментов супсроксидлнсмутазы н глютатион-перпкядш у больных ИБС: стабильной стенокардией И и Ш ФК

II 1.6. Изучение состояния ангиокендактных ферментов церул о пя аз и Hl tu и трансфе-риня в крови и плазме у бальных ИБС: стабильной стенокардией II и III ФК методом хтектрониогонара-магнигного резонанса

III. 7.1. Церулошюзмни.,.~

III.7.2. Трвнсферрив.

Ш.7.3. Активность антноксидаитной системы церулоилазмнн/трансфсррнн,

II 1.7. Изучение содержания меттсмоелобнна н крови больных ИБС: стенокардией II и Ш ФК метолом злектронного парам аги итого резонанса

III.1 Изучение взаимосвязи атеросклеротнческото поражения коронарных артерий, состава лнпидоа, процессов их перскненого окисления, антиокендантной защнш у больных стабильными формами И1>С, обследовании* методом коронароангиогра

Ш.8.1- Клиническая характеристика . .114 Ш.8.2. Биохимический состав лигшдов кроен, показатели процессов их перскненого окисления и янтиокеидаитной защиты у больных ИБС перед проведением коро-иароангнофафии.

IE.8.3 V:\:n,¡:u. корснаргешпюфафкчсскогинсслсдимнин.

ШЛА КпррСЛЯЩЮННЬС В1аинисдиэ31 между СОСТгИ>Ч ЛНПЦЦйВ, ПК ПСрСКНССЙ, CÖ

СТЭДННЩ витнокснданШйП aaJUm-u п рорвжснММ коронарных вргоркЕ! у больны \

1 1БС. н|С».: к'д^|[.1||нич ч. г.'.-.-ч корошроиы

ГЛ1М ГУ, ИЗУЧЕНИЙ ДВЙСГВИЛ АНТИОКСИДАНТОВ Ii КОМПЛЕКСНОЙ терапии СТАБИЛЬНЫХ ФОРМ и ее С ДИСЛЩШДБМИЕЙ

IV.]. 11 НЛОДОШ! HU ШЕНЯН МП МСКСЦДО-1 Л l.l ГОСТЗВ ЛНННДОВ, I pOllL'L L ij ■ \ НСрСКНСНРго окисления и щи mili ) 1 iv>►:■- .miitii.' niuimj кроян y (.' iiiiriy ИБС

CianlLI>.llrtí CTí покер лис ír Mil1 ФК . ДНСЛННЩЛСИИcfl.12í

IV.2. l':tlKüpMÜHfi влияния ликвергина на coctiut лнпнлов, [[роцессы Нк гктчхне-нега окисления. И0Я1уло-фнбрннал|Гнчеекце свойегва kpojui PI СП :111-CHjiairmpFi 11:11.::;.

IV-3. Влггяипр: i 'ч::::,11 мим : h.l, .: пи: j фнрми оКРК Д м I a сочетании с кулссанон (убнкннсЕиии Q,„) на coirtna :ilin ::::: процессы и я псрсклснога .:М1. :: . и .: стояние am никсида)гсной,*ащи™. r.iaai V. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ АНТИОКСМДАШШГО ДЕЙСТВИЯ МЕКСИДОЛА НА ПАРАМАГНИТНЫЕ МЕТЛЛЛОФЕРМЕН ГЫ НЕРУ-ЛОПЛАЭМИН, ТРАНСФЕРРИН, НИТРОЗИЛЬНЬШ КОМПЛЕКСЫ ЖЕЛЕЭЛ С ОКСИДОМ АЗОТА Геы-NO, МЕТГЕМОГЛОЕИН U КРОВИ ВОЛЬНЫХ ИСС. ЖЕЛЕЗО-СЕРНЫЕ ЦЕНТРЫ МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ЦЕПИ ЭЛЕКТРОННОГО ТРАНСПОРТА. ЦИТОХРОМ Р-МО СИСТЕМЫ ГИДРОКСИЛИРОВ АНИЯ И Г;ч-NO В ТКАНИ ПЕЧЕНИ МЫ I НЕЙ МЕТОДОМ ЭПР

СПЕКТРОСКОИИИ.[7S

Глям VI. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.М

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Антиоксидантная система защиты и коррекция метаболических нарушений при стабильных формах ишемической болезни сердца»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) занимает сегодня первое место среди основных причин смерти населенна всего мира и выхолит на одно из первых мест в структуре смертности и заболеваемости в развитых странах 122, 56,79,97,121. 127, 158, 384]. В Европе ИБС остается олиим нз самых распространенных заболеваний среди лид етарлге 40 лет и наиболее частой (до 50%) причиной смерти от карлн-альной патологии- По прогнозам специалистов, К 2020 голу зга болезнь выйдет на первое места по величине интегрированного индекса, отражающего общее отрицательное влияние ИБС на здоровье населения планеты и включающеео показатели заболеваемости н смертности [266),

Разработка концепции факторов риска атеросклероза н ИБС стала одним нз очень важных достижений кардиологии во второй половине XX века. Главную роль и создании этой концепции сыграло Фрамннгсмскос исследование, которое позволило установить основные факторы риска атеросклероза (208]. Любая стратегия профилактики и лечения предполагает комплексное воздейсгвне на все факторы риска, имеющиеся у больного [195,244. 318, 358,386].

Среди факторов риска особое внимание привлекает к себе дислнпндсмия. Рать повышения уровня холестерина липипротендов низкой плотности - ХС ЛПНП в развитии атеросклероза и его осложнений не вызывает сомнений. С другой стороны, атеросклероз и связанные с ним лнелипидемна (ДЛЮ и ИБС сопровождаются несбалансированным образованием активных форм кислорода (АФК) и свободных радикалов, приводящих к окислению жирных кислот в фосфолнпндах днпопрогеиноа, следствием которого является перекненос окисление днпнлов (ПОЛ) [176, 182, 220, 250]. Возникает так называемый оксида >ивный стресс, причем в процесс вовлекаются не только липнлы - полиненасышеиные жирные кислоты (ПНЖК), входящие в клетки, но и белки, нуклеиновые кислоты и. что особенно важно, окенд дзота (N0), Установлено, что нарушение метаболизма н продукции NO играет значительную роль в дисфункции эндотелия [60, 65. 113, 161, 187, 188, 203,272,3081- Несмотря на большое количество работ, посвященных роли окедщ-тивного стресса, в клинической практике до сих пор не получили широкого распространения методы. позволяющие количественно измерить содержание продуктов ПОЛ у больных ИБС как до, так н в процессе проводимого лечения

Отмечено. что в норме токсическое действие АФК предотвращается функционированием антнокепдантов, хорошо сбалансированных в организме (27, 29, 30). Результаты клинических исследований по применению антноксилантов в лечении атеросклероза н ИБС противоречивы [46. 174, 192, 201, 222, 306,375С одной стороны, выявлено достоверное снижение риска заболевании сердечнососудистой системы и сердечной смертности при лечении ашиокендактами. С другой. по результатам крупномасштабных исследований, например, I leari Protection Study, применяемые там антмокенданты а-токоферол, ß-кяротин, витамин С не оказывают положительного влияния ив показатели смергностн н развитие инфаркта миокарда [246J. Олнвко применяемые янтнокенлдкты назначались без контроля за состоянием про- и антиоксидаттгых систем, что делает полненные выводы не достаточно научно обоснованными [102],

Известно, что первичный механизм действия аитноксидантов заключается во взаимодействии с продуктами своболноралнкзлыюго окисления (СРО), а также в блокировании его катализаторов - прежде всею ионов металлов переменной валентности [2, 30, 168. I69J, Поэтому большой ннгсрсс представляет изучение актинное™ антиоксклантной системы исрулоплазмнн/трансферрмн, в результате работы которой предотвращается активация ПОЛ. активным участником которого выступают ионы двухвалентного железа (Тс1'), Сведения о системе цсрулоплаз-мин.'трансферрин при ат еросклерозе и ИБС в литературе практически отсутствуют. До сих нор не было работ, где изучалась акгивносгь указанной аитноксклантнай системы у больных стабильными формами ИКС с ДЛП с помощью метода электронною парамагнитного резонанса (ЭПР-спскгроскопнн).

Помимо указанных существуют еще н другие факторы, способствующие развитию атеросклероза и его осложнений: гиисргомописгеннсмия, повышенное содержание в сыворотке крови мочевой кислоты, снижение активности тканевых антноксидантных ферментов н другие. Они могут влиять на тактику1 лечения конкретного больного. Система «псрекисное окисление лнпидов - эитноксидантная защита», липиды крови, тесно взаимодействуя друг с другом, обеспечивают жизненно важные функции организма, полому их комплексное изучение может расширить представления о патогенезе атеросклероза и ИБС. Все вышеизложенное обусловливает необходимость дальнейшего изучения взаимосвязи между состоянием про- и анткокендангных систем в одном образце кропи каждого больного. Анализ таких данных во взаимосвязи с выраженностью атсросклсротнчсского поражения коронарных артерий, выявляемого при коронароедгнографнн, поможет ответить на ряд лажных вопросов но изучению процессов а тс роге нема, Отсутствие результатов литографического исследования не позволяет оценить влияние антн-окендантной системы заишты на степень прогрессировали* атеросклероза,

Продолжает оставаться нерешенным вопрос о необходимости применения антиокснла1ггных препаратов в терагши днелншдеынй, поэтому весьма актуальна проблема поиска эффективных и безопасных, недорогих отечественных средств для борьбы с окислительным стрессом при атеросклерозе н НЬС Возникает необходимость более подробного изучения механизмов действия ангноксидантов и нх комбинаций, их лечебного воздействия с учетом исходного состояния антиоксн-дзнтных и прооксидактных систем пациентов.

В последнее время пристальное внимание ученых привлекает изучение ан-тиокендантных препаратов с широким фармакологическим действием Создаются новые синтетические антноксидантные средства, проявляющие свои свойства in vitro и in vivo, обладающие плейогроннымн эффектами, в частности, влияющие на биоэнергетику клетки» обладающие цкгопротегтнвнымн свойствами,

В настоящее время показано, что равновесие между лрооксидантными и антиокевдантиыми процессами в клетках сердца может зависеть от соотношения между супероксндныын радикалами, оксидом азота и шпрозильнымн комплексами железа (139]. Суггсрокснд, перекись водорода н оксид азота, выделяемые митохондриями. участвуют в патофизиологических процессах, связанных с развитием ми-гохонлрнальных болезней [320]. Мнтоходрнн являются мишенями для ряда фармакологических агентов. Поэтому экспериментальное изучение действия лекарственных препаратов и. в частности, антноксидантов, на функции митохондрий продолжает оставаться актуальным. А поскольку препараты с ашнокендаитиым действием назначаются больным ИБС вместе с традиинонной кардиалыюй терапией, как правило, включающей препараты нитроглицерина, является важным изучение нх совместного влияния на энергообеспечение клеток и активность шпрознлышх комплексов гемоглобина с оксидом азота Гсм-NO. также обладающими шггиокси-дангнымн свойствами,

В последние годы в литературе стали появляться с веления об антиокси-дантных эффектах стагннов [52]. высокая клиническая ценность которых в лечении к профилактике атеросклероза» ИБС и ее осложнении доказана широкомасштабными исследованиями [47. 96, 109. 246, 278. 284, 333, 335, 339]. Однако антноксн-дштше свойства стеганое изучены недостаточно, В доступной нам литературе не содержится сведений о влиянии нх на плазменную актноксидантную систему це-рулоплазмни/трансферрнн Известно, что сгатины подавляют одновременно с биосинтезом холестерина и синтез убихннона Ою. участвующего в переносе электронов вдыхательной цепи митохондрий, сопряженном с синтезом АТФ (86. 100. 129, 150» 355], Л именно восстановленной форме убнхинона Ою - убифенолу принадлежит ведущая роль в зашнте ЛПНП от свободнораднкалыюго окисления. Не измене комплексной.' влияние статной и препаратов, содержащих убихнион Ою, на активность системы церулотиэмни/грансфсррнн.

Таким образом, изучение системы «свободноралнкальное окиелснис - ан-ткокендакзди зашита» и методов медикаментозной коррекции выявленных изменений представляют большой интерес с учетом многогранной рати ангиокендактов в процессе обмена веществ (6,35, 40, 70, 138, 171, 219,225, 279. 346], Все вышеизложенное обусловило необходимость комплексного исследования состояния про- и антиокендантиых систем у больных с атеросклерозом и ИБС и выяснения их патогенетической роли в развитии данных заболеваний с целью ошнмнзапни диагностики и комплексной терапии.

Цель работы - изучить изменения системы «нтсрекиеиос окисление лини-дов - актнокендангиая мшит», уточнить их роль в патогенезе стабильных форм ИБС и разработать принципы фармакологической коррекинн выявленных нарушений.

Задачи исследовании:

1. У больных ИБС: стабильной стенокардией различной степени тяжести (II и III ФК) изучим, состав липидов плазмы крон» и процессы их перекненого окисления; содержание гомоинстенна н мочевой кислоты в плазме кровн; активность тканевых антноксидангных ферментов суперокс идднемутаэы н гдутатнонне-роксидазы в эритроцитах, активность аитнокендшггной системы нерулоплазмин/ трансфсррнн и мстгсмогяобнна в кровн и плазме.

2. Установить взаимосвязь степени атерос клероти ческого поражения коронарных артерий (методом коронароангнографнн) с состоянием про- и антиокс и-даитлых систем у больных стабильными формами ИБС.

3. Определить эффективность действия синтетического антиоксиданта мекенлола и природного аггтноксиданта днквертнна на состав лнпнлов, продуктов их нсрскнсиого окисления и активность антнокендангной системы церулоплаэ-минУтрансфсррни при ИБС с диелннндсмией.

4. Онсшгп. действие снмвастатнна и снмвастатнна в сочетании с препаратом убнхннона О|0 кудееаном на активность атноксидантной системы церуло-плазмин||трансфсррнн,

5.Иселедовать антиоксидантнос действие мсксидола и мекекдола в сочетании с нитроглицерином на активность церулоплазмнна. грансферрииа. ннтрозняьпых комплексов железа с оксидом азота Гсм-NO и метгемоглобнна в крови больных ИБС,

В эксперименте на материале гомогенагов печени мышей оценить влияние мексидола и мексидола в сочетании с нитроглицерином на клеточный энергетический обмен: окисляемое ть железо-ссрныч ценгров мшохондриальной пени электронного транспорта, цитохрома P-45Q системы гнлроксилировання, а также на активность шпрозильных комплексов Гем-NO. Научная ноинзна.

Впервые у больных ИБС: стабильной стенокардией различной степени тяжести (|| и П1 ФК) с дислипидемней проведено комплексное изучение показателей Про- и лнтнокендантнмх снсгсм в едином образце крови и корреляционных связей между ними, Впервые одновременно определено содержание общего гомонистеи-на, уровня лнпндов. продуктов их перекненого окисления в плазме крови и ¡ишюк-сидантных ферментов при стабильных формах ИБС. Впервые показана прямая взаимосвязь гнпергомоцистеннемин с повышенным содержанием продуктов ПОЛ (ТБК-продуктов) и фибриногена. Впервые методом ЭПР-спектроскогши изучено состояние ферментной антнокекдшгтной системы исрулоплазмнн'трансфсррин в крови и плазме крови у больных стабильной стенокардией. Впервые установлено, что у больных стенокардией II ФК при уенленни процессов ПОЛ сохраняется нормальная активность ключевых антнокенлантных ферментов СОД и системы церу-лоплаэмин/трансферрнн- Впервые обнаружено, что с увеличением тяжести течения ИБС интенсификация процессов ПОЛ сопровождается значительным снижением активности иерулоилазмнна и антноксилазлиой системы церулоплаз-мин/транеферрин.

Впервые изучена взаимосвязь между агеросклсротнческнм поражением коронарных артерий и показателем активности антиокендэнтноИ системы иерулюллаз-ммн/трансфсррин. Прн этом установлена достоверная обратная корреляционная взаимосвязь между- количеством стенозов коронарных артерий, выявленных ггри коронароаигнографни, и активностью аишоксидашной системы нерулопдаз-мин.'Трансферрни.

При »клеюшш механизмов действия природных (днквертин) и сиитстиче-скнх (мекендол) фенольных внтиоксидантов наряду с ангнгнпсрлнпндемнческим эффектом впервые выявлено их положительное влияние на активность системы ПОЛ-АОЗ. Впервые обнаружено, что при терапии больных И ВС изучаемыми анги-окендантами в их плазме крови значительно возрастает активность аггтиоксидант-иой системы церул о плаз м н н^тран с ферри н, С использованием метода ЭПР-спектроскопии впервые изучено влияние различных доз синтетического антнокси-данта (мекендола) и его сочетания с н шрот л и цершюм на энергетическую функцию м(гтохонлрнй: железо-серные цстпры митохондриалыюй ценн электронного транспорта, шггохром Р-450 и ннтрозильные комплексы Гсм-NO в системе in vitro на материале гомотенатов печени мышей. Впервые установлено, что независимо от применяемой дозы мсксидол стабилизирует энергетическую функцию митохондрий: защищает от окисления железо-серные ценгры дыхательной цепи электронного транспорта и иитохром Р-450 системы гндрокенлирования Мексидол снижает ок исл i гтел 1.11 ос действие нитроглицерина, инициирует образование оксида азота в митохондриях и увеличивает степень оксигъ-шшш гемоглобина в лрнсу гетвнн нитроглицерина

Впервые изучено влияние симвастатнна и снмвастатина с препаратом убнхи-нона Qio кудееаном на активность антнохсвдштноД системы перулогнлаз-минтрансфсррин в плазме крови. Обнаружено, тто лечение симаастатнком в течение I месяна не оказывает существенного влияния на активность системы церуло-плазмин/трансферрин. Впервые показано, что совместное применение препаратов симвастатнна и худесана достоверно повышает активность системы церулоплаз-мни'трансфсррин в плазме кровн. Получено клиническое н экспериментальное подтверждение влияния изучаемых антнокендангных препаратов с широкими фармакологическими свойствами в комплексной терапии стабильных форм ИБС с дне* лнпндемней на состав липидой. процессы ПОЛ и активность антиокендантной системы церулоллазмин/траисферрин а плазме крови. Практическая значимость:

В результате проведенных исследований показана роль изменений системы «псрекиснос окисление л и пило в - антнокенлантная защита» в патогенезе атеросклероза и стабильных форм ИБС н роль антноксилантных препаратов в коррекции изменений про- и антнакекдантньгх систем.

Системный подход к оценке изменения активности тканевых и плазменных ангиокендантных ферментов на фоне изменения лнпидното обмена, процессов ПОЛ может служ!ггь основой для разработки дополнительных тестов ранней диагностики атеросклеротнческою процесса при ИБС. оценки прогноза заболевания.

Результаты исследования подтвердили, что лечение днелнпидемнй при стабильных формах ИБС должно быть комплексным, а необходимость назначения антнокендангных препаратов следует определягь на основе индивидуальной оиенки выраженности окендативиого стресса II активности эндогенных антиоксидантов у каждого конкретного больного. основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. У больных ИБС: стабильной стенокардией |[ и Ш ФК с днелиггидемней аы-являются комплексные изменения про- и антнокенлангных систем, характеризующиеся избыточным накоплением продуктов псрекисного окисления лнпндов, гнпергомоцистеннемней, снижением активности тканевых ангнок-силантньгх ферментов супсрокснддисмутвзы н глутатионпсроксидазы н ан-тиоксидантной системы церулопдазмин/трансферрии. Указанные изменения нарастают с увеличением функционального класса стенокардии.

2. Установлена достоверная прямая корреляционная взаимосвязь между количеством стенозов коронарных артерий и содержанием » сыворотке крови продуктов псрекисного окисления лнпндов - продуктов тнобарбитуровой кислоты» уровнем ОХС, а также возрастом больных ИБС, и достоверная обратная взаимосвязь между числом стенозов коронарных артерий и активностью супсроксиддисмутазы и энтиокендангной системы нерулоплаз-мнн/трансферрин.

3. Антноксндшгтные препараты с широкими фармакологическими свойствами (мекеидол, днквертнн) в комплексной терапии ИБС с дислннидсмисй уменьшают проявления оксидатнвного стресса и повышают активность ан-тиоксидантной системы церулошнвмни'трансферрнн

4. Совместное применение снмвастатина н аншоксидантного препарата куле-сана, содержащегоубихннон Qio и а-токоферол, в комплексной терапии ИБС с днслипидемиеЯ уменьшает шипошпк продуктов псрскнсного окисления лннндон н плазме крови и способствует повышению активности шпионе«-дактноН системы нерулоплаэмни'трансферри п.

5. Независимо от применяемой лозы синтетический антиокендант мексидол а системе in vitro в гомогенагах печени экспериментальных животных стабилизирует энергетическую функцию митохондрий, уменьшает окисление железо-серных иентров дыхательной цели электронного транспорта и пнто-хромэ Р-450 системы гндроксилнроааннк, снижает окислительное действие нитроглицерина, инициирует образование оксида азота в митохондриях и увеличивает степень оксигешшни гемоглобина в присутствии нитроглицерина.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ

Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедр факультет-скоП терапии № 2 лечебного факультета ММ А им И М.Сеченова и терапии № 1 ФПДО МГМСУ, в практическую работу врачей-кардиологов и терапевтов Городских клинических больниц Н± 61, № 52 г. Москвы

Апробаций диссертации состоялась на совместной конференции кафедр факультетской терапии № 2 лечебного факультета ММА имени И.М.Сеченова, терапии № t ФПДО МГМСУ, научной группы «Физические основы ферментативного катализа» Института биохимической физики им, Н,М,Эмануэля РАН, врачей ГКБ Jfe 61. Диссертация рекомендована к защите,

Сообщения по теме диссертации. Основные положения работы доложены и обсуждены на V Международной конференции «Бноантиокеидант» (1998 г), VI Международном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва. 1999 г,), XII Международном симпозиуме но атеросклерозу (Стокгольм. Швеция. 25-29 июня 2000 г). Российском национальном конгрессе кардиологов «Эффективность и безопасность диагностики и лечения» (Москва, 2001 г.), VI Международной конференции «£ио-антиокендант» (Москва, 2002 г.). Российском национальном конгрессе кардиологов (Санкт-Петербург, 2002 г.). Международном симпозиуме «Reactive Oxygen and Nitrogen Species: Diagnostic Preventive and Therapeutic Values» (Санкт-Петербург-Кнжи-Санкт-Петербург, К-12 июля 2002 г,). Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2003 г), на Ш съезде биофизиков России (Воронеж. 24-29 нюня 2004 г.), 4-ой ежегодной конференции молодых ученых ИВХФ РАН-ВУЗы «Биохимическая физика» (Москва, 25-26 октября 2004 г.). Научно-практической конференции кафедры факультетской терапии № 2 и ГКБ № 61 (Москва, 28 апреля

2005 г.), 4-ой Национальной научно-практической конференции с международныч участием «Активные формы кислорода, оксид азота, антнокенданты и здоровье человека (Смоленск, 1-4 сентября 2005 г.). Всероссийском Конгрессе кардиологов (Москва, 18-20 октября 2005 г,)г VII Международной конференции «Биоаитноксн-дант» (24-26 октября 2006 г.).

Публиканнн. По теме диссертации опубликовано 33 печатных работы, в том числе методическое руководство ДЛЯ врачей «Дислипндсмин: клиника, диагностика, лечение» (2003),

Объем и структура диссертации. Текст диссертации изложен на 274 страницах манннюписн и включает введение, обзор литера суры, материалы и методы исследования, 3 главы собственных результатов, обсуждения результатов, выводы, практические рекомендации, список литературы. Работа проиллюстрирована 43 рисунками, 28 таблицами. В материалах диссертации представлено 4 клинических наблюдения. Список литературы включает 171 отечественных и 218 иностранных работ.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Белая, Ольга Леонидовна

Выводы:

1.У больных ИБС: стабильной стенокардией ]| и Ш ФК выявлены изменения в системе «перекисное окисление литшдов - антаокеидаигная защита» и кроки и плазме крови в виде избыточного накопления продуктов нерекненого окисления липидов - дне!ювых конъюгвтоа и ТБК-гфодуктов, снижения активности тканевых аипюкендантных ферментов супсроксидлнсмутазы и глутатнонперокендазы и ан-тнокендантной системы цсрулоплаэмнн'гтрансферрнн. Указанные нарушения нарастают с увеличением функционального класса стенокардии.

2. При стабильных формах ИБС у 37% больных уровень гомоннстеина в плазме крови достоверно повышен. Между уровнем гомоиистенна и ГБК-продуктов выявлена достоверная прямая корреляционная взаимосвязь (r=Q,6, р<0,001}. что указывает на роль гннергомоцмегеинемин в нарушениях в системе «перекисное окисление липидов - антнокендлтная защита».

3. У больных стенокардией II ФК изменения в системе «перекисное окисление липидов - антнокендаитная защита» характеризуются достоверным повыше-нннем содержания продуктов перекненого окисления липидов а 1.3 раза н нормальной активностью антиоксидантной системы церулоплазмин'Чрансферрнн и супсроксидлнсмутазы. Активность глутатнонперокендазы в данной группе больных достоверно снижена на 36%. У больных стенокардией III ФК нарушения в системе «перекисное окисление липидов - антнокендантнля зашита» более выражении: уровень ТЪК-продуктов повы1нен по сравнению с контролем в 1,7 раз. активность системы церулопдазмин/траисферрни, супероксндднсмутазы и глутатноипе-рокендазы снижены соответственно на 20%, 15% и 48%

4. Установлена достоверная прямая корреляционная взаимосвязь между количеством стенозов коронарных артерий н возрастом больных ИБС (rs*0,37), уровнем ОХС (rs=0,39), содержанием продуктов перекисного окисления лнпидов -ТБК-продуктов (ts=0,44) и обратная - между числом стенозов коронарных артерий и активностью суперокснддиемутазы {г«г-0.61) и антнокендапгкой системы церу-лопла.змин'трансферрии (rs "-0,37).

5. Мексидол в дозе 375-460 мг в сутки, применяемый на фоне базисной терапии стабильных форм ИБС с диелнпндемией улучшает состав лнпидов - снижает уровень ХС ЛПНП на 15%. повышает ХС ЛПВП на 15%, оказывает антиокенланг-ное действие - достоверно снижает содержание диеновых конъюсатов на 27%, ГБК-продукгов на 42%, повышает активность анпюкендантной системы церуло-нлазмин/трансфсррнн на 38%.

6. Мексидол по данным исследования крови больных ИБС не влияет на активность нсруяоштизмина, тронсферрина, окисление гемоглобина, образование ннтрозидьных комплексов Гем-NO н метгемоглобина.

Мексидол в системе in vitro в гомогенатах нечени мышей стабилизирует энергетическую функцию митохондрий: уменьшает окисление железо-серных центров дыхательной цепи электронного транспорта и цитохрома Р-450 системы гид-рокенлнрованкя, снижает окислительное действие нитроглицерина, инициирует образование оксида азота в мтохондрнях и увеличивает степень окекгенашги гемоглобина в присутствии нитроглицерина.

7. Днквсртни в дозе 80 мг в сутки оказывает ангаокендантное действие -снижает уровень диеновых конъюгатов на 38% и ГБК-продуктов на 40%, повышает активность системы церулонлизмнн/трансфсррнн на 33%, оказывает агггитиперл ипндсм нчесхос действие - снижает уровень ХС-ЛГТНП на 12%. повышает уровень ХС-ЛПВП на 14%, снижает уровень мочевой кислоты. Диквертин улучшает коатуло-фнбрнноднтнчсскнс свойства крови, достоверно повышал тромбиновос время ив 14%, сиижа* уровень фибриногена на 20%

8. Применение симвастатина (вазиднпа) в суточной лозе 20 мг в течение 1 месяца на фоне базисной терапии у больных стабильной стенокардией П-Ш ФК с днслнпндсмией достоверно повышает содержание продуктов перекненого окисления лнпидов в плазме кровн (диеновых коньюгатов иа 25%, "ГБК-продуктов на 29%), но не окалывает влияния на активность антнокекдантной системы ЦП'ТФ Применение вазиднпа в сочетании с кудесаном в дозе 1 мл (30 мг) в сутки в течение 1 месяца достоверно снижает содержанне первичных продуктов перекненого окисления лнпидов на 30%, вторичных - на 29%. повышает иерулоплазмнн плазмы кровн на 26% н активность антнокендантной системы цсрулоплазмин/трансфсррин нв 13%.

9. Для коррекции изменений в системе «перекиснос окисление лнпидов -антиокендантная зашита» больным стабильными формами ИБС с гнперднпндсмиИ, получающим снмнлсташп, рекомендовано применение препарата убихннона Qm кудесана. Антноксндантпые препараты мекенлол и диквертин в комплексной терапии больных ИБС с изменениями про- и антнокендантного статуса способствуют уменьшению выраженности оксидативного стресса и увеличивают антиоксидант-ную защиту.

Практические рекомендации

1. Дли выявления изменений в системе «перекненое окисление лнпидов - ан-тиоксидангиая защита» у больных ИБС (стабильной стенокардией П-Ш ФК> р комплекс обследования необходимо включать определение содержания лниидов. лилолротеинов. первичных и вторичных продуктов ПОЛ, гомони-стснна, мочевой кислоты, активности тканевых н плазменных антноксидант-кых систем зашиты

2. Для решения вопроса об использовании препаратов с антиоксида1т1ым действием с целью уменьшения влияния оксидатнвного стресса у больных стабильными формами ИБС с диелнпндемней следует оценивать интенсивность процессов нсрекисного окисления лниидов и активность тканевых и плазменных ашгноксидантных систем зашиты в организме больного.

3. У больных со стабильными фермами ИБС с днелнпндемней и изменениями в системе «переписное окисление липидов-антноксндантная зашита», принимающим симвастатнн (вазнднн), назначение препарата убихинона р10 куде-сана в суточной дозе I мл (30 мг) повышает активность плазменной антиок-ендантной системы иерулоплазмнн/трвнеферрин и корригирует процессы перскнсного окисления лнпнлоя.

4. Лицам с нормальным уровнем лнпидов или умеренной гнперлилидемией, сопровождающейся изменениями в системе иперекисиое окисление липидо» - аггтиокендаюная защитам, рекомендовано назначение в комплексной терапии антиокендаотных препаратов с широкими фармакологическими свойствами. при высоком исходном уровне ОХС и ХС ЛПНГ1 - симнастатнна и кудссана. Больным с hobuhichhcm содержания в плазме крови мочевой кислоты возможна рекомендация приема днквертнна.

Для уменьшения окислит« иного влияния нитроглицерина на функцию митохондрий следует назначать его совместно с чеке идол ом. улучшающим энергетический обмен,

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Белая, Ольга Леонидовна, 2007 год

1. Лжипл Я И Электронно-парамагнитный резонанс в медико-биологических исследованиях. // Итоги науки и техники. Теор. биофизика. 1979 - Т. 12 - С. 188.

2. Ажипа Я.И. Реутов В.П., Клюгаин Л.П. Экологические и нешо-биологические проблемы загрязнении окружающей среды нитратами и нитритами. Л'Физиология человека- 1990-Т. 16. №3 С. 131-144.

3. Аронов Д М. Применение кознзича От в кардиологической практике. // РМЖ. 2004.— Т. 12 - № 15, - С.23-27,

4. Аронов Д.М, Лупанов В.П. Функционал иные пробы в кардиологии.// 2002 -М. «МЕДпреес-ннформ» - 295с.

5. Артемьева Е.С„ Рогачева Е.П. Влияние нрородиых антиоксидантных и белковых компонентов плазмы крови на автоокнеление кверцнтннаЛ III конференция молодых ученых РФ с международным участием к 60-летию РАН-НИЦ ММА 2004,- С.52-54.

6. Арчаков АЛ Мнкросомалыюеокисление, // М Наука - 1975,- С. 14-17.

7. Афанасьев И,Б. Кислородные радикалы в биологических мембранах. Н Хим-фйрм.жу риал 1985 № I - С. 11 -23.

8. Афанасьев И,Б, Аннон-раднкал кислорода в клинических и биологических процессах.// Успехи химии, 1979,- Т. 48. - № 6. -С. 977-1014.

9. Бавнна МВ-. Шпнкнтср В.О., Лобова Н.М., Пероиа Н.В. КармннскнЙ И М-, Коропоаа Г.И. Спектры липопротеилоВ в сыворотке крови при атеросклерозе.// Тер.архив 1974. - № 3. - С. 28-35.

10. Балаболкнн М.И ., Креминская В.М., Клебанова Е.М. Роль днециркуляторной энцефалопатии и окислительного стресса в механизмах развития шп попал и и при сахарном диабете 2 типа-1'/ Кардиология 2004. - т, 44 - №7.- С44-48,

11. Белая ОЛ, Коррекция некоторых побочных реакций правастатина с помощью омсга-З полннснасыщенных жирных кислот и антноксидантов у больных ИБС с диелнпнлемней- Кардиоваскудярная терапия и профилактика, 2004,4 (2), с. 40-47.

12. Белая ОЛ, Бай дер Л.М., Куроптсва 3,В. Роль мекендода в регуляции перс-кисного окисления лнпндов, уровня гомоннстснна и внтнокендантиых систем крови при ИБС.// Четвертая ежегодная молодежная конференция ИБХФ РАН-ВУЗы Москва. - 2004 - С.33-34.

13. Белая О.Л , Калмыкова В Н., Кахновскнй ИМ. Роль ангноксидантов, омега-э ноли ненасыщенных жирных кислот н прлвастатина в терапии ИБС с лнели-пидемней. // Труды VI Российского нац. конгресса «Человек и лекарство» • 1999 С.415.

14. Белая ОЛ,, Калмыкова В.И., Байдср JLM-, Куроптева З.В. Церулоплаэмнн, трансферрин, гомоцнстсин и перекиси лилидов у больных ИБС с дислипи-демней. // XII Росс, Нац. Конгресс «Человек н лекарство» 2005 - С.62-63.

15. Белая О Л, Фомина ИГ, Писарев М.В. и Др- Роль отечественного препарата днквертин в комплексном лечении ИБС с лнелииндсмией. // Молекулярные механизмы регуляции функции клетки Тюмень - 2005 -С.255-257.

16. Бурлакова Е-Б. Бноантнокснланты н синтетические ингибиторы радикальных процессов-1/ Успехи химии 1975.- Т.44, - Вью Ю- С. 1874-1886

17. Бурлакова Е.Б. Исследование фнзнко-хнмкчсскнх свойств лнпнлов при некоторых патологических состояниях, //Авгорсф. днсс. локт. М, - 1970.

18. Бурлакова Е.Б. Бноантиоксидатгты: вчера, сегодня, завтра.// В кн.: Панорама современной хнмни России Химическая и биологическая кинетика, новые горизонты. 2005 - М - «Химия» - Т.2 - С. 10-46,

19. Вакалюк П M Обмен челн м активность церулоштзчнпа сыворотки крови у больных хроническим нефритом.// В кн.: Мнкрохчеметтгы в медицине Вып.2 -1971-С. I2J-124.

20. Ванджура И.П., Фраскопекая Mil. Активность церулоплаэмина и показатели насыщения гранеферрнна железом у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. // В кн.: Микроэлементы в медицине И выпуск !971 С. 124-. 26,

21. Васильев А.Л. Сенаторов Ю.Н., Стрельцова 1Ш Модификация липидной структуры клеточных мембран у больных ИБС с разной степенью поражения коронарного русла.// Кад1юлогня.-2005.- Л'а 2.-С.53-54,

22. Васильева Е Ю, Скрыпннк ДВ. Шпектор А В. Гнпсргомоцнстеннсмия у больных карлиальным синдромам X, // Кардноваскулярная терапия и профилактика 2004 - *к2 - С, 75-77.

23. Владимиров ЮЛ., Арчахов А.И. Псрскнснос окисление лнпндов в биологически \ мембранах, И Москва 1972,- 252с.

24. Владимиров Ю.А. Роль нарушений лнлидното слоя мембран в развитии патологических процессов-// Латол.физнол.н экспернм, терапия- 1989 -№4 -С.7-19.

25. Васин А.В., Платонов НА, Клотчснко С.А., Цьшбаленко МП., Пучкова Л,В, Экспрессия псевдогена церулоллазмнна в культивируемых клетках человека !! ДАН 2004 -Т.397 - №6 - С.827-83 I.

26. Ваулин НА, Грацианский Н.А., Славина И.И., Аверков О.В. Нестабильная стенокардия: влияние правастатииа на лнпиды и агрегацию тромбоцитов.// Кардиология 1999 - Т.39- № 8 - С42-52.

27. Воскресенский О.Н. Свободиораднкальнос окисление, ангнокендаигы и атеросклероз. II Карднологзтя, 1981Т.21- №6. - С 118-123.

28. Геселер Н.И. Гомбоева С Б , Шумасв К.Б. и др, Своболнораднкалыюе окисление липидов подавляет ферметативную конверсию бета-каротина в витамин А Л Бюлл.экспер.биологнн 2001,- №5,- С-532-535.

29. Гогнн Е.Е., Груздев А,К,. Лазарев ИЛ. и лр, Варианты нестабильной стенокардии в свете современных представлений о механизмах повреждения эндотелия. //Тер. архив 999 - № 4 - С.21-28,

30. Голиков А.П Материалы о нарушениях холестеринового и липопротеидного обмена ттрн экспериментальном атеросклерозе.// Атеросклероз н коронарная недостаточность- М - 1970, - С,28-36

31. Голиков А,П., Бойцов А П . Ми,чин В.Н, и др. Своболнораднкалыюе окисление н сердечно-сосудистая патология: коррекция антнокендантами // Лечащий врач.- 2003.- N 4,- С. 70-73,

32. Зодноннснко B.C., Адашева Т.В., Санломнрская А.ГТ, Дисфункция эндотелия и артериальная гнпертензня: терапевтические возможности. // РМЖ. 2002.-Т.10,-Jfel,-C.15-21.

33. Зотова И В. Затсйшнков Д А , Сидоренко R A. Сшлеэ оксида азота н развитие атеросклероза. Н Кардиология 2003. - Т.43, - № 3, - С,58-67,

34. Медведев О.С., Рууте Э.К. Повышение тканевых уровней козизима Q oipa-иичнваст процессы постннфарктного рсмоделнрования миокарда. И Ш Био-физ. Конгресс 2004 - С.528-529.

35. Карякнна Е.В., Шабанова СП, Белова В.В., Горячен В.И-, Колобков Е-Е, и др, Церулоллаамии в коррекции аутоиммунного воспаления.// VI Росс. Нам Конгресс «Человек н лекарство» 1999 - с J5.

36. Калмыкова В,И., Дмитровский АЛ. Антноксндангные свойства витамина А и других липидов при коронарном атеросклерозе-1/ Материалы симпозиума ВИИИВИ «^Витамины при сердечно-сосудистых заболеваниях^. М- - 1969. - С.23-27.

37. Калмыкова В.И„ Арончнк Э.К-. Гришина И М. Антиокснданты в профилактике и лечении атеросклероза и ИБС Л Сов, медицина. 1974. - № I. - С.23-28,

38. Калмыкова В.И. Содержание липидов и перекисей жирных кислот в крови и интиме аорты в норме и при атеросклерозе,// Тер. архив. 1970. - № 11 -С.43-47.

39. Каган В.Е- Перекнснос окисление липидов мембранных структур клетки при злокачественном ростеУ/ Авторсф.дисс.канд.бнол.наук, М,-1972,

40. Журавлев А,И, бноантнокиелнтели в животном организме, // Биоантиоксн-дант.-2002--С.112-113.

41. Калмыкова В.И. Захарова Е,В„ Дмитровский A.A. Корригирование действия нитрососдинений антиокендантамн у больных сахарным диабетом и ИБС. Н В кн.: Вопросы эндокринологии Москва - 1990 - С. 151-156,

42. Калмыкова В .И. Содержание различных форм витамина А в крови, печени и интиме ворш в норме и при атеросклерозе- И Тер архив 1971 - выл.8 -TJKLIII - С 65-69

43. Калмыкова В.И. Перекиси липкдов и антнокендаиты в патогенезе и терапии атеросклероза, // Авторсф. докт. мед,наук. Москва - 1978 - 32с.

44. Калмыкова В,И,, Гукасяи А.Г., Дмитровский A.A. Лкпиды и их интиокси-дантнад активность при коронарном атеросклерозе. // Вопросы кардиологии -Труды 1 ММИ- t97l.-T.75 С.251-253.

45. Козлов Ю-П., Денисон В,С, Каган В-Е-, Ситковский M B, Свободноради-капьное окисление липидов в биологических мембранах.1'/ Москва Изд-во МГУ. - 1972. - 88с.

46. Коровина Н А., Рууге Э.К. Использование коэнзима QI0 в профилактике и лечении. //Применение антиокендангного препарата кудесан (коэизнм Q10 с витамином Е) в кардиологии М,- 2002,- С.3-7

47. Котельников М.В. Гннергомоцистсниемия мост от теории к практике в лечении тромбофнлнй. И Кардиология - 2004 -Т-44 - NalO - С.102-105.

48. Кубатиеа А.А., Яднгарона З.Т, Рудько И.А. и др. Днквсртнн эффективный ингибитор агрегации тромботпгтов флавоноилной природы.// Вопр.биол., мед, и фармаисвтнчхнчнн - 1999 - Nk3.-C.47-50.

49. К)лннскнй В.И., Колссниченко Л.С. Структура, свойства, биологическая роль и регуляция глютатион-перокс ил азы. //Усн. Совр, Биологии. Биология ■ 1993-TJ 13-СЛ07-122.

50. Кунина Е.Е. Окисляемосгь лниоиротендов плазмы и сс клиническое значение у больных ИБС стабильной стенокардией напряжения Ц-Ш ФК7/ Авто-реф- канл мед. наук, Москва- - 2001,

51. КуроптеваЗ.В., Пулатова М.К. ЭПР исследование молекулярного механизма действия производных 5-нитрофурана на клетку. // В сб.докладов Всесоюзного симпозиума «Магнитный резонанс в биологии и медицине» Звенигород- 19-22 марта 1981 -СЛ1-12.

52. Курогтгсва 3,В., Паетушенко О.Н. Изменения в парамагнитных комплексах крови и печени животных пол действием нитроглицерина. // Доклады АН СССР 1985 - т.281 - JSfeC - С. 189-192.

53. Куроптева З.В., Кудрявцев М.Е. Ингнбнровлнис цнгохрома Р-450 под действием ннгросоеднненнй. // Биофизика 1997 -Т.42 - Выи 2 - С.484-489.

54. Куроптена З.В, Клеточные мишени н молекулярные механизмы радносенсн-бнлнзирующего действия ннтронмндазолов» ннтрофуранов н других ннтро соеднненнй. И Антореф. днсс.докт.бнол. наук, Москва - 1992.

55. Ланкнн Н.Э., Тнхазе А-К. Жарова СА., БелснКов Ю Н. Исследование антноксидантных свойств цнтопротекгнвното препарата трнметазнднна. // Кардиология. 2001,- Т.41. - Jft J. - С.21-28,

56. Ланкнн В.З., Тнхазе А.К., Бслснков Ю Н, Ангиоксиданты в комплексной тератт атеросклероза1, pro et conlra. II Кардиология 2004 - №2 - С. 72-8t.

57. Ланкнн 8.3,, Тнхазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнораднкальные процессы в норме и при патологических состояниях (пособие для врачей). Издание второе, исправленное и дополненное. И Москва. РНПКПК МЗ РФ -2001,-78с.

58. Ланкин В.З. Котелевцева н.В., Тихазе А.К., Tittob В.Н., Герасимов!! Е.Н. Увеличение содержания перекисей линидов в крови и аортах кроликов с экспериментальным атеросклерозом,/,1 Вопросы мед. химии.-1976.-Том 22.■ №4.-с.513-517.

59. Ланкнн В.З., Закнровя А-Н-, Касаткина Л,В., Котелевцева Н.В., Ахмс-това Б.Х., Титов В.Н, Перекиси днпнлов и атеросклероз. Содержание продуктов нсрскисносо окисления днпнлов в крови больных ИБС, Н Кардиология. 1979. - Том 19,- № 10. - С. 69-72,

60. Литвиикнй П-Ф-. Сандриков В.А,. Демуров Е.А. Адаптивные и патогенные эффекты реперфузни и реокенгенацин. /I Москва. 1994. - 318 с.

61. Лукьянова Л.Д., Балмуханов Б.С., Уголен А.Т, Кислородзависнмые процессы в клетке И ее функциональное состояние. Н Москва 1982 - 302с.

62. Ля кишев А. А. Ангигнпертензивная и пшолипидемическая терапия для предотвращения сердечных приступов. Н Кардиология. 2003. - Т.43. -J&3.-C.74-83.

63. МО. Лукнн А.И., Милютина К Л, Зайка В. Г., Кучеренко А.О. Нестерова Н.М- Изучение актиоксидантното craiyca плазмы крови и слюны пациентов с депрессивными состояниями, И Мал Межувар. симпозиума «Биоантнок-ендант» 16-19сент. 1997. Тюмень - 1997-С,«4-85

64. Маколкин ВН. Следует ли назначать ингибиторы АПФ при стабильной форме ИБС? У Кардиология. 2003. - Т.43. ■ №3. - С27-29

65. П2- Маколкин ВИ, Осадчий К. К. Эффективность и переносимость гриме-тазндина при лечении стабильной стенокардии напряжения в течение 8 недель (российское исследование ТРИУМФ).// Кардиология. 2003. - № 6. -С. 18-22

66. Манухинл Е.Б. Лямнна Н.Г1-. Далотовская П.В., Машина С.Ю., Лямн-иа С В., ПохНДЫШеа ДА., Малыше» И-Ю, Роль оксида азота и кислородных свободных ради колов в патогенезе артериальной гнпсртензниУ/ Кардиология -2002-Х» U C,73*84.

67. Мартынов АИ,, Васю к ЮА„ Копелева М.В. Крожунов П. В. Постнн-фарктнос ремоделированнс левого желудочка: возможности бста-блокаторов, // Кардиология. 2001. - Том 41. - Кг 3. - С.79-83,

68. Марцевич С,Ю, Проблема неэффективности длительной теарпни ан-ткаигннальнымн препаратами у больных ИБС И Кардиология. 1996,- Т. 38 -J63.-C. 34-37

69. Митина Т.В., Невзгода АЛ- Церулонлаэмнн в терапии бронхиальной астмы. В кн.: Проблемы патологии в эксперименте и клинике.- 2003 С.ЗЗ-34.

70. Мнацаканян М.Г, Сравнительное исследование влияния ЛПНП и ЛПВП на свободнорадикальные процессы у больных ЖКБ, ИБС и их сочетанием,// Авторсф. дисс, канд. мед.наук, Москва - 2000.

71. Мухин Н.А. Моисеев СВ. Фомин В-В. Гнпсртомоцистсииемня кар-лиоваскулярные проблемы нефрологнческих больныхУ/Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2002.-Т.З,- С.85-95.

72. Мухнн Н.А., Моисеев С.В., Фомин В,В, Гипергомоцистсинемия как фактор риска развития заболеваний ссрлсчно-сосулиетой системы. // Клин медицина 2001 - Ш - С.7-14,

73. Недосугова Л.В., Валковой А.К., Рудько КА. и др. Сравнительная оценка эффективности биофлавонондов Днквсртина и Та макана в терапии сахарного диабета 2 типа // Клнкхч. фармакол. и терапия, 2000, - Т.9.- Лг4,-С.65-67.

74. Оганов Р-Г. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в России и некоторые влияющие на нее факторы. // Кардиология 1994 - -Ns4 — С-80-83.

75. Ольбинская JI.И., Сизова Ж.М., Ушакова A.B. Эндотелнальная дисфункция у больных ИБС. осложненной хронической сердечной недостаточностью, и возможности коррекции нзосорбнД-5-мономнтратом Л Карднодо-гня, 2001 - — Том.4 . - №3 - С.29-32.

76. Параннч A.B., Лад С.Н. Фролова Н А,, Снегурская И.А.» Коваль СЛ. О патогенетическом значении нарушений состояния антноксидантиого го-меостаза у больных гипертонической болезнью. // Вопросы мед.химии -2000 Т.46,-№6 .-С .59 \ -596.

77. Иерепеч Н.Б. Эффективная терапия стабильной стенокардии: критерии и пути лоетиження-''/М.-2004 С. 1-27.

78. Перова HB, Новые Европейские рекомендации но профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом. // Кардиология 2004,- Т.44,- №1.- C.76-S2.

79. Перова Н.В. Метельская В.А., Огаиов Р.Г. Метаболический синдром: патогенетические взаимосвязи и направления коррекции,// Кардиология. -2001. Том-41, - № 3. - С,4-9.

80. Пнсарснко О-И., Студнева И.М-, Ланкин В.З. Снижение энергообеспечения миокарда при введении крысам ингибитора ГМГ-КоА рецуктвзы. И Бюля. Экспер. Бнол, И медицины 2001 - 132(10) - С. 401-403

81. Плотников М Б,, Тюкавкина H.A., Плотникова Т.М, Лекарственные препараты на основе днквертнна '/Издательство Томского Университета. -2005,- 224 с.

82. Иулатова М-К-, Рнхирева Г.Т„ Куроптсва З.В. Электронный парамагнитный резонанс в молекулярной радиобиологии. // Энерговгомиздат. 1989- 232е.

83. Ракита Д.Р. Ферментативная утилизация активных форм кислорода и лнпоперекнеей при ИБС, //Лвторсф,лисс.канл.мсд.наук,- Рязань 1986.

84. Реброва О.Ю- Статистический анализ медицинских данных. // М, -2003. -Медиа Сфера 305с.

85. S35, Реутов В.П. Сорокина ЕГ., Охотин В.Е-, Косицыи И.С. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих.// Москва Наука. -1998 - 312с.

86. Реутов В.П. Ажила Я.И., Каюшин Л Л. Кислород как ингиб1гтор ннт-ритредукгазиой активности гемоглобина, // Изв. АН СССР. Сер. бнол,- 1983- №3 С.408

87. Руугс Э.К., Заббарова И.В., Сннрясва И В. Шумасв К.Б. Рсдокс-состояние клеток миокарда н гоыеостаз железа. Ферритнн, активные формы кислорода и азота. // Щ Бнофнз Конгресс. 2004 - С.568-569.

88. Сидоренко Г.И., Мойсеснок М.Г. Колядка М.Г., Золотухина С,Ф- Роль гомоцистеина в тромбо- н атерогенеэе. Возможности и перспективы витаминной кореляинн. // Кардиология 2001. - Т.41 - №3. - С.56-61.

89. Смирнов Л Л- Структура, фарма кологическис свойства и меднцшккое применение гетероаромотнчеекнх антиоксндантовУ/ В кн.: Панорама современной химии России. Химическая и биологическая кинетика, новые горизонты. 2005 - М. - «Химия» - Т2 -C.112-117.

90. Смирнов Б.В., Ванин А.Ф., Малышев И.Ю„ Покидышев Д.А. Ману-хниа Е.Б. Депонирование оксида азота в кровяных сосудах in vivo. // Бюлл. Экс пер. биологии н медицины 1999 - №6 - С.629-632.

91. Сперанский Е.Г., Барковскнй Е.В Биохимические аспекты коррекции процессов меттемоглобннообраэования производными 1,2 бенэохнноновJL Молекулярные механизмы регуляции функции клетки Тюмень - 2005 -С.63-65

92. Снирнчсв В.Б, Сколько витаминов человеку надо? // М.- 2000.-С. 185.

93. Сыркин А.Л., Лепахнн BJC., Фитнлсв С.Б., Иванова Э.В., Тнтарова Ю.Ю., Левин A M, Триметазндин при стабильной стенокардии напряжения у больных старше 65 летСПУМЕР).// Кардиология. 2002,- Jfe6 - С.24-31

94. Теселкни Ю.О- Антноксндантная активность плазмы крови как критерий оценки функционального состояния аитнокендангной системы организма И эффективности применения экзогенных аитнокекдантов Л Авто-реф.днсс.доктбнол.наук.- М 2003.-48с.

95. Титов В.Н. Структура апо-А1 липонротеннов высокой плотности.// Биохимия -1997 №9.-С.З-7.

96. Титов В.Ю., Петренко Ю.М, Нитр1гт-индуцнрованная меттемоглобн-нсмия: механизм развития, пути предотвращения и профилактики. // Г1 Съезд биофизиков России Москва - 23-27 августа 1999 - РАН - МГУ - Москва -1999-Т.| -C79-8I.

97. Тюкавкнна П Л. Биофлавононды. химия, пиша, лекарства, здоровье. И Москва Издательский дом «Русский врач» ■ 2002 -67с.

98. Тюкавкина Н.А. Колесннх Ю.А., Руленхо И,А, и др. Дигндрокверци-тин как штюксидагг.иТез.докл. 11 Рос. Нац. Конгресса «Человек н лекарство», M., 1995, c.295.

99. У грим О.М„ Лозицкий И.В. Влияние церуяоплазмииа на процессы ПОЛ миокарда в ранние сроки сенсибилизации. // В кн.: Проблемы патологии в эксперименте и клинике. Сб.науч. трудов пол ред.проф, Т.В.Мшиной. -Львов 1984-С. 172-176.

100. Фридович И. Радикалы кислорода, пероксид водорода и токсичность кислорода,// В км Свободные радикалы в биологии. М,- Мнр-1979,-Т.I.-С272-314.

101. Храпова ИХ. Псрскненос окисление липндов биологических мебран и пищевые добавки. H В кн.: Панорама современной химии России, Химическая и биологическая кинетика, новые горизонты. 2005 - М. - «Хнмня» -T.2-C.46-6I

102. Чазов В,И- Клеточные и молекулярные механизмы атеросклероза. // Тер. архив -1982 № II - С.З.

103. Ша^арова Ж II. Фсрметатнвные механизмы регуляции перскненого окисления липндов при атнокснда(ггно-прошвогнноксической терапии атеросклероза и хронической ИБС,// Авторсф. дисс. кайл,мед,наук, Алма-Ата.1987

104. Шанин Ю.Н., Шанин В-Ю„ Зиновьев Ef.B, Системная янтноксидантная терапия, диапюстнчсскнс критерии ее зффектнвностн. // Аитноксидантная терапия в клинической практике С-ГI6.-2003.-с.91 -97).

105. Шумаев К Б. Ланкин В.З., Pyyre 3JC, Ванин А.Ф., Беленков 10.Н. Механизм интибнровання свободнорцдикалыюго окисления бета-каролша S-ннтрозоглютагионом и ДНКЖ. I! Доклады РАН 2001 - 379 (5) - С. 702704.

106. Шишкина Л.Н, Особенности функционирования физико-химической системы регуляции перекис наго окисления липндов в биологических обьекrax разной степени сложности в норме н при действии побеждающих факторов. // Автореф.днее.докт.хим.наук- М -2003.

107. Шумасв К.Б., Ванин А.Ф., Топу нов н др. «Взаимодействие с АФК как механизм янтнокендантного действия ДЫКЖ и S-тпроэоглутггноиаУ/Еноаигнахснданг 2003,- С. 114-115,

108. Эманузль ИМ Химическая кинетика н цепные реакции.// М Наука -1966 -С.34

109. Эмануэль Н.М-, Денисов Н,Г„ МаЙзус З.К. Цепные реакции окисления углеводородов в жидкой фазе. II Москва Наука - 1965 - 375с

110. Яро полов А.И., Сергеев А.Г., Пасевич В.В. Берсэнн И.В., Рсвнна A.A., Зубарев В.Е. Механизм антиоксндаитного действия церулоплаэмнна. // ДАН 1986 - Т-291.- №1 - С,237-241,

111. Akapoffiong MJ„ Taylor A.A. Antihypertensive and vasodilataior actions of antioxidants. 1! SHP Am Hypertcns, 1998 -11- P 145-160,

112. Alexander R,W. Hypertension and the pathogenesis man atherosclerosis. Oxidative stress and the mediation of arterial inflammatory response: a new perspectives. // Hypertension 1995 - 25 - p. 155-161

113. Amtnbakhshi D-, Mancini GB.I. Chronic antioxidant use and changes in endothelial dysfunction: a rcwiew of clinical investigations. // Can. j. Cardiol. -1999 15 - P.895-903

114. Anvef5a P. et at Myocyte death and growth in the failing heart. H Lab. Invest 1998 - 78 - P.767-786.

115. Aoyama S., Baisubara П., Ohta H. et al. the role of fany acid peroxides in atherogenesis. it I. Heart J. 1965 - 21 P. 128-143.

116. Archer S, Measurement of nitric oxide in biological models.// FASEB J.t 1993, V.7.P.349-360.

117. Asakawa Т., Matsushita S. Coloring conditions of Thiobarbituric Acid Test for Detecting Lipid Hydroperoxides.// Lipids. 1980.- V.l 5.- N3.- P. 137-140.

118. Aschoff L. Zur Morphologia die Lipoide substansen Zteglers Beit U Pathol, Anal 1910- P 680-685

119. A/jimi H., Inoue N. Takeihiia S. et al. Expression of NADH/NADPH oxidase p22phox in human coronary arteries-11/ Circulation 1999.- V. 100.-P. 14941498

120. Babior В M Role of active oxygen in microbicidial killing of phagocytes. // Pathology of oxygen. Acad. Press 1982 (ch.3). - P.343-346,

121. Bacuerie R.A., Rupee R.A et al, Reactive oxy gen intermediates as second messengers of a general pathogen response, // Path. Biol. 1996. - V.44, - Ns 1. -P.29-35.

122. Ватту Lane P.A., Patterson С., van der Mcrvve M. et al. p47phox is required for atherosclerotic lesion progression in ApoE -/-. mice.// J, Clio-Invest. -2001,- V.I0S -P, 1513-1522,

123. Battinclli R„ Loscalso J. Nitric oxide induced apoptosis in megacariocyttc cell lines. // Btood 2000 - 95 - P345I-3459,

124. Baidanger C., Varihoutte P.M. The role of the endothelium in the regulation of vasomotor activity. // Arch. Mai Coeui. Vaiss 5991 - Jan - 84 Spcc № I -P.35-44,

125. Beauchamp C-, Fridovich I //Anal Biochcm I97I.-V 44 -P.276-287.

126. Beckman I S-, Beckman T.W., Chen J- et al. Apparent hydroxyIradical production by pcroxynitritc implication for endothelial injury from nitric oxide and superoxide, // Proc Natl. Acad. USA 1990-87 - P I 620-1624

127. Beckman I.S-, Koppenol WA. Nitric oxide, suhcroxidc and peroxynitrin: the good, the bad and the ugly, it Am. J. Physiol. 1996 - 271 - P. 1424-1437,

128. Belaya O.L., Fomina I.G., Kalmyk ova V.I, et al. Clinical efTect of omega-3 PUFA and antioxidants in the therapy of ihe coronary heart disease, // XII Intern. Cardiol. Symp. Stockholm - Sweedcn - 2000 - P-1445.

129. Beltavite P., Berton E„ Dri P, et al. The superoxide forming enzymatic system of phagocytes, // Reticulocndothcl, 1981 - Vol. 29 - №1 - P. 47-60.

130. Bcndich A., Machlin L.R,, Scanduro O et al, The anliosidant role of vitamin C. ii Adv. Free Rad. Biol. Med. 1986 - Vol.2 - P.419-444.

131. Bicnvenu J. Marker proteins in inflammation. // New York.-1982 Vol.l.-P 139-158

132. Bidlack W.P., Tappel A.L, Fluorescent products of phospholipids during lipid peroxidation.// Lipids 1973.-V 8.-N 4 -P,23-28.

133. Bucher H.C„ Griffith L.E-, Guyatt G.H, Systematic review on the risk of different cholesteroMouenng interventions, Arterioscter I"hromb Vase Biol 1999 -19-P. 187-195.

134. Berliner J.A., Navab. Fogclman A.M. Frank J.S., Dctncr L.L„ Edwards P.A,, Watson A,D„ Lusis A I, Atherosclerosis; basic mcchanisms oxidation, inflammation and genetics. // Circulation 1995 - 91 - P.2488-2496.

135. Bolander-Gowaille L Focus on Homocysteine and Vitamins Involved in its metabolism/' Springer Vertag 2002 - 2-nd edition, - P. 105-117.

136. Braunwatd E-, Rutherford I- Reversible ischemic ventricular dysfunction -evidence for the «hibernating myocardium»// Am. Col. Cardiol. 1986, - Vol. 8 (6).-P- 1467-1470.

137. Braunwatd E., Kloner R The stunned myocardium: prolonged postischemic ventricular dysfunction. // Circulation 1982 - V.66 - P, 1146-1149

138. Brown M.S., Goldstein LL Lipoprotein metabotism in macrophage implication for cholcstcrol deposition in atherosclerosis,// Ann. Rev„ Biochcm, 1983, -V.52.-P,223-261.

139. Button G AV . Ingold K,U. Beta-carotene: an anusua) tipe of lipid antioxidants. // Science. 1984. - V.224.- Ss 4649. - P 569-573

140. Butz L-W., Vigneaud V. The formation of a homologue of cystine by the decomposition of methionine with sulfuric acid. //J. Biol. Chem,- 1932,-,V.99.-P. 135-142.

141. Cai H., Harrison D.G. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: the role of oxidant stress. I! Cite Res. 2000- V.87, - P. 840-844.

142. Caiwliio M. Total plasma homocysteine determination by liquid chroma-tograhy before and after metionuie loading. Results in cerebrovascular disease. J Chromat. В 1997 692 - P, 213-216.

143. Cannon R.O. Role of nitric oxide in cardiovascular disease; focus on ihc endothelium, ft Clin. Invest. 1998 -V.44 P. 1809-1819.

144. Carem Т.Е., Khoo J.C., Witztum J.L. Beyond cholesterol Modification of low density lipoprotein that increase its athcrogenicily. H New Engl. J. Med.1989 V.320 -P 915-924.

145. Caitaneo M, Hypcrhomacysteincnua, atherosclerosis and thrombosis, Thronib. HaemosL, l999.-Vo|.81.-P.65-76.

146. Chao CL, Chien KL, Lcc YT. Effect of shon-tenn vitamin {folic acid, vitamins B6 and В12) administration on endothelial dysfunction induced by post-mcthioninc load hyperhomocysicincmia. //Am J Cardiol 1999- V84.-P.1359-1361.

147. Chen Z-, Sui B„ Ilo Y.S. el a|. Overexprcssion of MnSCJD protects against myocardial ischemia/reperfusion injury in transgenic mice. //J.Mol.Cell Cardiol. -1998 20-P. 2281-2289

148. Chester A.H., ONetl L.S., Moneada S et al. Low basal and stimulated release of nitric oxide in atherosclerotic cpieardial coronary arteries. // Lancet1990 336 - P-897-9O0,

149. Chin В., Bloomgardcn D-, Xia W. Et al. Right and left ventricular volume and ejection fraction by tomographic gated blood-pool scintigraphy J! i Nuel Med -1997-V,38-P.942-948,

150. Coscntino F-, Sill J-C-, Katusic Z.S. Role of superoxide anions in the mediation of cndothelium-dependcnt contractions. H Hypertension 994 - 23 - P. 229235.

151. De Beer F.C., Hind C.R.K., Fox K M. ct al. Measurement of serum C-reactive protein concentration in myocardial ischemia and infarction, И Br. Heart J. 1982,- V.47.- P,239-243,

152. Ehrenberg A., Reichard P. Electron spin resonance of the iron-containing protein B2 from ribonucleotide reductase, it J.Biol .Chem. 1972 - V.247 -P.3485 - 3488.

153. Esterbauer H., Gebicki T„ Puhe H„ largcns G. The role of lipid peroxidation and antioxidants in oxidative modification of LDL. // Free Rad. Biol Med. -1992- 13-P 341-390,

154. Fomina I.G., Belaya 0,L.t Kalmykova VI, et al. The combined use of pravastatin, omcga-3 PUFA and antioxidants in the therapy of coronary heart disease, U XII Intern Cardiol. Symp. Stockholm - Sweedcn - 2000 - P, 144

155. Fredrickson D.S-, Levy R.I., Lees R.S, Fat transport in lipoproteins an integral approach to mechanisms and disorders, it New Engl, J. Med. - 1967. -V.276,-№3.-P. 34-44.

156. Fredrickson, Lees R.S. A system for phenotyping hyperlipoproteinemia, tt Circulation 1965 - 31 - P.321-325

157. Freidcn E, Ceruloplasmtn: a multifunctional metalloproiein of vertebrate plasma, 1/ Metal ions in Biological Systems V.13 Copper Proteins i Ed. Sigel H. N 4 - Basel: Marcel Dekker Inc. - 1981 - P, 117,

158. Fridovich Y. Superoxide Dismutascs. II Adv-EnzymoL V974 - 41 - P.35-97.

159. Fridovich I, Superoxide rascal and superoxide dismutascs. it Annu Rev. Biochem, 1995 -64 - P. 97-112.

160. Fridovich I. Superoxide anion radical, superoxide dismulases and related matters. // J3iol .Chem 1997 - 272 - P, 18515-18517.

161. Fukai T„ Folz P.I., Landmesser U., Harrison D.G. Extra-cellular superoxide cdismutase and cardiovascular disease, tt Cardiovasc. Res. 2002 - 55 - P.239-249.

162. Fukai T., Siegfried M.R., Ushio-Fukai M. ct at Regulation of the vascular extracellular superoxidedismtrtasc by nitric oxide and exercise training, tt J. Clin, Invest, -2000- 105 P. 1631-1639.

163. Furchgot K.F., Zaxvadzki I V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine.!1/ Nature 1980 - 288 -P.3 73-376.

164. Galle ., Bauersach L, Bassengc E., Busse R. Arterial sue detenoitves tlw enhancement of contractile responces ailer suprcssion of endothelium-derived relaxing factor formation // Pflugcrs Arch 1993,-V,422-- P.564-569.

165. Garihwaiie J Gtutamate, nitric oxide and cell-cell signaling in the nervous system, tt Trends- Neurpsci 199! - 14 - p.60-67.

166. Glavtnd J., Ilartmann S., Ctemmenscn J., lessen K.E., Dam H. Studies on the role of lipid peroxides in human pathology. // Acta Pathol. MicrobioI.Scand- -1952. V.30. - P. 1-8.

167. Glavind I. Antioxidants in animal tissue, tt Acta Chem. Scand. 1966 -V. 17-P. 1635.

168. Goton H.+ Niki E. Rates of interactions of superoxide with vitamin E, vitamin C and related compounds as measured by chemilumincscence. it Biochem. Biophys, Acta 1992 1115- P 201-207,

169. Graham LM-, Daly L.E., Rcfsum H.M. ct al- Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease: the f:uropean Concerted Action Project. //J.A.M.A. 1997 V.277.-P.1775-1780.

170. Griengltng K.K., Ushio-Fukat M. NADH(NADPH) oxidase and vascular functions, tt Cardiovasc. Med. 1997 7 - P. 301-307.

171. Gricnding К X, Sorescti D, Usnio-Fukai M. NAD(P) H oxidase role in cardiovascular biology and disease. II Circ. Res. 2000 - V.86. - p ,840-844 -P.494-S01.

172. Gupta A., Robinson K. Hypcrhomacysleincmia and end stage renal disease J/ j.Nephrol. 1997 - V.10.-P-77-84,

173. Gutteridge J.MC. Antioxidant properties of cacniloplasmin towards iron-and copper-depcndcnt oxygen radical formation // FEDS Lett. 1983 V. 157- N 1-P.37-4Q.

174. Gusik T.j., West N.E. Black J. et at. Vascular superoxide production by NAD(P)H oxidase association with endothelial dysfunction and clinical risk factors. И Circulation Res-- 2000 86 - E 85 -E 90.

175. Halliwell B, Mechanism involved in the generation of free radicals. II Path. Biol. 1996 - Vol 44 -ЛИ,-P-6-13.

176. Hattori Herhandcr Т.Е., Zha L et al. An essential role of the antioxidant gene Bcl-2 in myocardial adaptation la ischemia an insight with anti sense Bci-2 therapy. If Antioxid. Redox Signal - 2001 - V.3 - P. 403-413,

177. HeitTer Т., Schltnag Т. Krohn K. et al. Endothelial! dysfunction oxidative stress and risk of cardiovascular events in patients with coronary' artery disease, ft Circulation 2001 - 104 - P, 2673-2678.

178. Hodis H.N., Mack W.I,, La Bree et al. Serial coronary angiographic evidence that antioxidant vitamin intake reduces progresion of coronary' artery' atherosclerosis, //JAMA 1995 - 273 - P. 1840-1854.

179. Holm berg P. The physics and chemistry of free radicals. H Med. Biol. -1984 Vol, 62 - № 2 - P.68-70,

180. Horimoto M., Hasegawa A., Ozaki T.ei al. Independent predictors of the severity of angiografic coronary atherosclerosis: The lack of fssociation between impaired glucose tolerance and stenosis severity7/ Atherosclerosis. 2005 -V.182.- N.l-Pl 131-121

181. Huang P.L., Dawson T.M., Bredf D.S. ct al. Targeted disruption of the neuronal nitric oxide synthase gene, tt Cell 1993 - 75 - P 1273-1286

182. Hunkey G-U Eikclboom J.W. Homocesteinc and vascular diseaseV/ Lancet- 1999.-V.354 -P .407-413.254. lamamoto J., Niki C., Kamiya S. Oxidation of lipid quantitation of methyl linoleaie. if Biol.Chem.Society Japan - 1982 - V.55 - P.540-550.

183. Ibrahim WH„ Bhagavan HN„ Chopra RK., Chow CK. Dietary coenzyme Q10 and vitamin E alter the status of these compounds in ml tissues and mitochondria Ж of Nutrition 2000 - V.130.- P.2343-2348,

184. ILIB international lipid information bureau. Dyslipidemia and coronary heart disease. 3"1 Edition. - 2005. Printed in USA -242p

185. Jackson R.L., Gotto A.M. Hypothesis concerning membrane structure cholesterol and atherosclerosis.// Ather Reviews. 1976 -V. I.- P.23-28.

186. Jcan-Baptistc Michel (Nitric oxide) and Cardiovascular Homeostasis 1999 Menarini Internftional Industrie Farmaecutiche Ri unite s.r.l Paris,

187. Kakhnovsky I.M., Kalmykova V.J., Belaya Q-L. Atherosclerosis therapy by regulating lipid peroxidation in blood, // 66A Congress of the European Atherosclerosis Society Florence - Italy - 1996 - P.445

188. Kallikazaros I., Tsioufu C„ Spanos A. et a., Highbodv iron stores predispose for early vascular modifications in b-thalassemia major patients. И ESC Congress 2002. Eur. Heart J. 31 August 4 September 2002 - Berlin - Germanv -P 415.

189. Kanncr I., Haret S., Granit R. Nitric oxide as an antioxidant. // Arch. Bio-chem. Biophys. 1991 - 289 - P. 130-136,

190. Kazuhiro S,, Michel T. Expression and regulation of endothelial nitric oxide synthase // TCM 1997 - 7(1). - P,28-37

191. Keilh M., Channon N. Hu Shcng Q., George S.E. Nitric oxide synthase in atherosclerosis and vascular injury. I! Thromb, Vast, Biol. 2000 - 20 - P. 18731881.

192. Keith M., Channon, Hu Sheng Qian. Ncplioueva V. et al. In vivo gene transver of nitric oxide synthase enchances vasomoto function in caroled artcrus from nonnnt an cholesterol-fed rabbils, // Circulation 1998 - 98 - P. 1905-1911,

193. Korkina L.G., Afanasev I.V. Antioxidant and hclating properties of fiavon-oids //Adv. Pharmacol. 1997,- Vol-38. - P 151-163.

194. Klein W., Jackson G., Tavazzi L, Efficacy of monotherapy versus combined anti-anginol drugs in the treatment of chronic stable angina pectoris; metaanalysis Л Coron, Artery Dis. 2002.-V. l3,-P.427-436.

195. Kosaka H. Uozumi M., Tyuma I. 1Ъе interaction between nitrogen oxides and Hemoglobin and endothelium-derived relaxing factor. // Free Rad- Biol. Med. 1989- V.7-N 6- P 653-657.

196. Kuklinski B, Weisscnbacher E„ Fähnrich A. Coenzyme Q10 and antioxidants in acute myocardial infarction. Mol. Aspects Med 1994- 15 - P. 143-147.

197. Kuhn H, Belkner J., Wiesner R„ Schorn Т. Lankin V.Z.r Tikhaze A-K. Structure clicidation of oxygenated lipids in human atherosclerotic lesion, it Eico-sanoids. 1992. - V.5, - ЛЫ, - P. 17-22,

198. Kuo P.T. Dysliptdcmia and coronary artery disease. // Clin Cardiol. 1994 -17-P, 519-527

199. I.aaksonen R, Ojala J.-P. Tttkkanen M.J.M. Himberg J--J. Serum ubjqui-nole concentrations after short- and long-tenn treatment with HMG-CoA reductase inhibitors //Eur. J, Clin,Pharmacol, 1994,- V.46, Р.Э 13-317

200. Landmesser U., Drexler H. Oxidative stress, the renin-angiotensin system and atherosclerosis. // Eur.Hcart J. Suppl, 2003 - 5 (Suppl. A) - A3-A7,

201. Landmesser U-, Merten R., Spickcmiann S., Buttner K., Drexler H, Vascular extracellular supcroxidcdismutase activity in patients with coronary artery' disease: relation to endothelium dependent vasodilatation. // Circulation 2000 - 105 -P.l 631-1639.

202. Landmesser LL, Drexler H. Towads understanding of extracellular superox-idedismutase regulation in atherosclerosis. A novel role of uric acid // Atherosclcr. Thromb. 2002 - 22 - P. 1367-1368,

203. Lankin V.Z. Tikhazc A.K„ Konovalova G.G., Kukharchuk V.V. HMG-CoA reductase inhibitors induced the LDL oxidation- U J- Mol. Cell .Cardiol. -2001 33(6) - A65.

204. Lankin V.Z., Vikhcrt A.M., Kosykh V.A. et al, Enzymatic detoxication of superoxide union-radical and lipoperoxidas in inthima and media of atherosclerotic aorta .// Biomcd, Biochim Acta 1984 - 43 - P.797-802,

205. Lankin V.Z., Tikhasc A.K., Kukharehuk V.V. et al. Antioxidants decrease the intensification of low density lipoproteins free radicals peroxidation during therapy with statins. // Moll. Cell. Biochem. 2003.-V,249,-P. 129-140.

206. Lipid study. Prevention of Cardiovascular events and death pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. //N. Engl- J. Med. 1998 - 339 P. 1349-1357.

207. Levino G.N-, Frei B., Kowlgurcs S,N„ Gerhard M.D. el al. Ascorbic acid reverses endothelial vasomotor dysfunction in haticnts with coronary artery disease. // Circulation 1996 83 - P. 1107-U 13.

208. Levon E.R. Endothel ins, // N. Engl. Med 1995 - 323 - P.356-363

209. Liander L. Soriano F.G., Szubo S. et al. Biology of nitric oxide signaling. II Crit. Care Med. 2000 - 28 - P.37-52,

210. Littarru G.P-. Tomaseft i M„ Alle\ra R, Relationship between coenzyme Q10 content and peroxidability in low density lipoproteins. II Pathophysiology of Lipid Peroxides and Related Free Radicals Tokyo - Jap Sei Press - 1998- P.77-89.

211. Little W.C., Dowtics T.R. Clinical evaluation of left ventricular diastolic performance. // Prog, In Cardtovasc. Disease 1990 - V.32 P.273-290.

212. Loscatso J. Nitric oxide insufllency, platelet activation, and arterial thrombosis// Circ Res 2001. - V 88.-P.756-762.

213. Louro S.R.W., Ribeiro P.C., Bcmski G, EPR spectral changes of nitrosyt hemes and their relation to the hemoglobin T-R transition ¡| Biochimia and Bio-physica Acta -1981 V.670 - №1 - P. 56-63,

214. Loxano G„ Pagliaro P. Gatullo D. Marsh N,A, Control of coronary blood (low by endothelial release of nitric oxide. II Clin, Exp. Pharm, Physiol. 1994 -21 - P,783-789.

215. Luscher T.F. Endothelium control of vascular tone and growth. II Clin. Exp. Hyhertens (A) 1990 - 12(5) - P.897-902.

216. Luscher T.E. Endothel ¡urn-derived vasoactive factors and regulation of vascular tone in human blood vessels, II Lung 1990 - 168 - SuppI: 27-34

217. Mahapatra S., Padhiari K-, Mishra T,K ct al, Study on body mass index, lipid profile and lipid peroxidation status in CHD-// J.Indian.Mcd-Assos- 1998.-Feb,96(2)-P.39-42,

218. Martha K. Cathart D. Monocytes and neutrophils oxidics low density lipoproteins making in eitotoxin/i'J.of t.eueos.Bk>l 1985 - N 34,- p.341-350

219. Makris M, Hyperhomocysteinemia and thrombosis. CJin.Lab.Hacm.-2000.-Vol.22.-p. 133-143

220. Mark L., Erdei P. Markizay J. ct al. Effect of treatment with folic acid and vitamin B6 on lipid and homocysteine concentration in patients with coronary artery disease. Nutrition. 2002 18 P. 428-429.

221. Marks D.S., Vita I-A,, Foils I.D. ct al. Inhibition of neotntimal proliferation in rabbits after vascular injury by a single treatment with a proteinc addact of nitric oxide, //J- Clin. Invest 1995 - 96 - P 2630-2638.

222. Moncada S. Prostacyclin and arterial wall biology. // Atherosclerosis, -1982. V.2. - № 3, - P 193-207.

223. Moncada S., Palmer. Higgs E.A. The discovery of nitric oxide as the endogenous nitrovasodilatator. // Hypertension 1988 - 12(4) - P.365-372.

224. Mot« RH , Chen Si Electron paramagnetic resonance studies of nitrosyl ferrous heme complexes. Determination of an equilibrium between two conformations. !t J. Biol. Chem. 1980 - V.255 - N 16 - P.7876 - 7882.

225. Mudd S.R. Finkelstcin LD. Refsum H ct al. Homocysteine and its disulfide derivatives a suggcstcd-cooscnsus terminology.// Artcrioscler. Thfomb.Vasc Biol- 2000- V.20.- P.1704-1706.

226. Mudd S-H,, Hankcy G.I., Eikelboom J.W. Homocysteine and vascular disease. // Lancet 1999- V.354 - P.407-4 3.

227. Mall L Pathogenesis of atherosclerosis: a possible relation in infection atherosclerosis, ti Suppl. 1998 - V. 140 - P. 3-59

228. Newaz M.A., Nawal N.N., Pohaizan C.H, ct al. Tocopherol increased nt-trie oxide syntase activity in blood vessels of spontaneously hypertensive rats, // Am. J. Hypcrtens 1999 - 12 - P, 839-844,

229. Niki E. Lipid antioxidants how they may action biological system. 1) Br. J. Cancer 1987 Vol,55 - Suppl. 8 - P 153-163.

230. Nolin M.S. Interaction of oxidants with vascular signaling systems. II Artc-riosc Icr. Thromb, Vase, Bfol. 2000 - 20 - P. 1430-1442.

231. Nygard O., Nordrehung I.E. Refsum H- ct al. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary heart disease// N. Engl. J. Med, 1997.-V.337 - P.230-237.

232. Oemar B.S., Tschudi W.R., Godoy N, ei at. Reduccd endothelial nilric oxide synthase expression and production in human atherosclerosis, // Circulation -1998-97-P 2494-2498,

233. Raha S,, Robinson B-H. Метаболическое действие свободных радикалов, // Сердце и метаболизм 2005. - №14. С.3-8.

234. Refsum H. Homocysteine and cardiovascular disease Л An Rev Med. 1998-P 4931-62.

235. Rein It, Ristou O,, Scheler W. On the influence at allosteric effectors on the electron paramagnetic spcctmm of nitric oxide hemoglobin. // FEBS Lett. -1972 V,24 - N 1 -P,24-26,

236. Riemersma R.A. Wood OA. Macintyrc C,C. et at, Risk of angina pectoris and plasma concentration of vitamin А, С, E and carotene, // Lancet 1991 - 337 -P, 1-5.

237. Rimm E.B., Stampfer MJ. Ascherio A. et al. Vitamin E consumption and the risk of coronary heart disease in men.// New Engl. J.Med- 1993 - V.328 -P. 1450-1456.

238. Robert W.F,, Pharm D„ Francesco C, Ton I., Rabelink N. Atherosclerosis and the two faces of endothelial nitric oxide synthase, // Circulation 1998 - 97 -P. 108-112.

239. Romero 1С-, ReckclhoffLF. Role of angiotensin and oxidative stress in essential hypertension. // Hypertension 1999 - 34 - P.943-949

240. Rongen G.A., Smits P . Thicn T. Endothelium and the regulation of vascular tone with emphasis cm the role nitric oxide. Physiology, pathophysiology and clinical implications. // Neth. J Med. 1994 - 44(1) - P. 26-35.

241. Rubanyi L.M., Wanhautte P.M. Superoxide anion and hyperoxia inactivated endothclial-derivcd relating factor. // Am. J. Physiol- 1986 - 250 - H, 822 - H. 827.

242. Salmon S., Maziere C., Auclair M- et al. MDA-modification and copper iduced autooxidaiion of high-density lipoproteins decrease cholesierol efflux from human cultured fibroblasts. // Biochim. Bjophis. Acta 1992 - Vol. 1625 - -P. 230-235.

243. Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) group. Randomized trial of cholesterol lowing in 4444 patients with coronary heart disease. Lancet 1994-344-P. 1383-1389,

244. Selhub J„ Iacqucs P F , Wilson P.W. et al, Vitamin status and intake is primary determinants of bomoeysteiaemia in an cldery population//J. A, M.A. 1993 V.270-- P.2693-2698

245. Scsnetsky E.I., Moghaddces S., Tandler B . Kamer L. Hoppel C. Mitochondrial dysfunction in cardiac disease: ischemia/repcrfusion, aging and heart failure. //J.Mol.Cell Cardiol.-2001 -33-P. 1065-1089.

246. Sies H-. Sharow V.S., KloU L-O., Brivaba K- (ilutatione peroxidase protects against pcroxynitrite mediated oxidations. // J.Biol. Chcm. - 1997 - 272 -P.27812-27817.

247. Singh R-B., Sgouta D.S. Ledden R.A. et al. EfTect of hydrosohible coenzyme Q10 on blood pressure and insulin resistance in hypertensive patients with coronary artery disease. Hi. Hum Hypcrtcnse 1999- 13 - P. 203-208.

248. Singh R.B . Neki N.S. Effect of coenzyme QI0 on risk of atherosclerosis in patients widi recent myocardial infarction.// Mol. ClL Biochem- 2003.■ 264(1-2).-P,75-82,

249. Singh R.B., Niaz M.A. Scrum conccnlraiion of hpoprotein(a) decreases on I realm em with hydrosoluble coenzyme Q10 in patterns with coronary1 artery disease: discovery of a new role. //Int.J.Cardiol.- 1999,- 68(1).- P.23-29. "

250. Sawamura T. Kume N„ Aoyami T, et al, An endothelial reccptor for oxidaized low-density lipoproteins. // Nature 1997 -V.386 - P.73

251. Singh R,B., Ghosh S-. Niaz M.A. el at. Dietary intake plasma levels of antioxidant vitamins and oxidative stress in rwlation to coronary aneiy disease in eldery subjects. II Am- J. Cardiol. 1995 - 76 - P. 1233-1238

252. Sotzbach V., Homig B., lescich M., Just H. Vitamin C improves endothelial dysfunction of epicardial coronary art erics in hypertensive patients. // Circulation 1997- 96 -P 153-159.

253. Stampfcr M~J„ Hcnnekcns C.H., Manson J.E. et al. Vitamin E consumption and the risk of coronary heart disease in women // New Engl. J.Med, 1993 -V.328 - P. 1444-1449.

254. Stefanson Hauden O., Sehild C.C. Laurence D.A. Beyond fibrinolisis: the role of plasminogen activator inhibitor and vitronectin in vascular wound healing.// Trends, Cardiovasc. Med, 1998 - 8 - P. 175-180,

255. Stephens N.G., Parsons A„ Schofield PM.ct al, Randomised controlled trial of vitamin E in hatients with coronary disease: Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS).// Lancet 1996 - V,347 - P 781-785

256. Steinberg D. Role of oxydized LDL and antioxidants in atherosclerosis.// Nutrition and Biotechnology in Heart Disease and Cancer- New York Plenum Press - 1995.-P 39-48,

257. Steinberg D,, Witztum J,L, Lipoproteins and athcrogcnesis current concept. Hi. Am. Med. Assoc 1990 - V. 246- - P.3047-3052.

258. Steinberg D, Antioxidant vitamins and coronary heart disease. N Engl J Med 1993 V. 328 - P. 1487-1489.

259. Szczcklik A^ Grygewski RJ. Low density lipoproteins are carriers for lipid peroxides and inhibit prostacyclin biosynthesis in arteries- II Arter. 1980 -V.7, P.488-495.

260. Tabet J-. Logcart D-.Geycr C. Et al. Comparison of prognostic value of left ventricular filling and peak oxygen uptake in patient* with systolic heart failure.// Eur Heart J-2000-V.2I P. 1864-1871.

261. Tavani A„ Negri E-, D Avanzo В. La Vecchia C. Beta-carotene intake and risk of nonfatal acute myocardial infarction in women// Eur .J. Epidemiol. 1997,-V.13.- P.631-637.

262. Tawakol A, Forgionc MA. Stuehlinger M, ct nl. Homocysteine impairs coronary microvascular dilator function in humans// JACC 2002- - V 40(6) P. 1051-8.

263. The alfa-iocophcrol, bcta-carotine cancer prevent ton study group. The effect оГ vitamin E and bcia-carotinc on the incidence of lung cancer and other cancer in male smokers. //New Engl. J Med. 1994 - V 330 - P. 1029-1035.

264. Theriault A . Wang Q- Van tdcrstinc S.C, et el. Modulation of hepatic synthesis and secretion by »axifolm. a plant flavonoid II J.Lipid Res. -2000 Vol. 41-№12-P 1969-1979.

265. Thomas SR. Neuzil J, Stocker R Inhibition of IDL oxidation by ubiqumol-10. A protective mechanism for coenzyme Q10 in athcrogcncsis?|| Mol .Aspects Med.- 1997,- V.18.-P.85-I03.

266. Todd J. Anderson T. Assessment and treatment of endothelial dysfunction in humans. H J. Am, Coll. Cardiol 1999 - 34(3) - P.631-638.

267. Tsai J.C., Wang H„ Perella M A, et al, A gene expression by homoeesteine in vascular smooth muscle cells. //J. Clin. Invest. 1996 - 9 - P. 146-153.

268. Tschude M R., Mesaros S., Luseher T.P., Malinski T. Direct in situ measurement of nitric oxide in mesenterial resistance arteries increased decomposition by superoxide in hypertension.// Hypertension 1996 - 27 - P.32-35.

269. Ucl P.M., Rcfsum H, Plasma homocysteine and cardiovascular disease. Inr Atherosclerotic Cardiovascular Disease, Hemostasia and Endothelial Function// Ed R.B, Francis J New York; Dek Ker 1992- P.I83-236

270. Ueland P.M. Homocysteine species as components of plasma redoxthiol.// Chcm -1995-V.26.-P 567

271. Ungravi Z, Pacher P, Rischak K. et al. Dysfunction of nitric oxide mediation in isolaied rat arterioles with methionine diet-induced hypcrhomocysieinc-mia.// Arterioscler Thromb Vase Biol 1999 - V. 19 - P. 1899-904.

272. Upston I,M„ Terentis A.C4 Stocker R, Tocophcrol-mediated peroxidation of lipoproteins: implications for vitamin E as a potential antiatherogenic supplement. // Faseb. J, 1999 - 13 - P,977-994

273. Vanin A.F , Malenkova LV„ Screzhenkov V.A. Iron catalyzes both decomposition and synthesis of S-nitrosotlnols: optical and electron paramagnetic resonance studies. II Nitric oxide; Bvol. Chcnv 1997 - V.l - P. 191-203.s

274. Wcitzberg £,, Lundberg J.O.N, Nonenzymatic nitric oxide production in humans, ti Nitric oxide; Biology and Chemistry 1998 - V.2-N2- P. I-7380, Welch G.N., Loscalzo I- Homocysteine and aiherothrombosis// N. Engl. J. Med. 1998 - V.338 - P. 1042-1050.

275. Winterbourn C.C. Free-radical production and oxidative reactions of hemoglobin, // Environ Health Perspeci. 1985 - V.64 - P.321-330.

276. Joint Task Force of the European and other Societies on Coronary Prevention. Prevention of coronary heart disease in clinical practiceV/Eur Heart J. 1998.-VI9.-P.1434-1503.

277. Yamamoto Y., Nagata V., Niki E el a). Plasma glutathione peroxidase reduced phosphatidylcholine hydroperoxide. // Biochem. Biophys. Res Commun, -1993. -V, 193-P. 133-138."

278. Yusuf S., Dagcnais G., Pogue J. ct al. Vitamin E supplementation and cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators.// New Engl, J.Mcd, 2000 - V.342 - P. 154-160.

279. Yoshida T., Watanabe M, Engelman D.T. ct al. Transgenic mice overcx-prcssing giutaliotve peroxidase are résistent to myocardial ischemia reperfusion injury.//J. MoLCcI I.Cardiol. 1996 - 28 - P. 1759-1767.

280. Zafari A.M., Uscluo-Fukai M. Role of NADH/NADPH oxidase derived H202 in angiotensin II induced vascular hypertrophy. // Hypertension 1998 -32-P. 488-495.