Анемия при сердечной недостаточности: влияние на кардиоренальный статус, ее коррекция препаратами железа и кардиотропными средствами. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Казанцева, Татьяна Анатольевна

• Казанцева, Татьяна Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Казанцева, Татьяна Анатольевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Распространенность и характер анемии у пациентов с ХСН.

1.2. Характерные особенности пациентов ХСН с анемией.

1.3. Влияние анемии на течение и прогноз пациентов с ХСН.

1.4. Патофизиология анемии при ХСН.

1.4.1. Возможные причины анемии при ХСН.

1.4.2. Метаболизм железа.

1.4.3. Анемия хронических заболеваний при ХСН.

1.5. Кардиореналный анемический синдром.

1.6. Коррекция анемии при ХСН.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая клинико-демографическая характеристика больных.

2.2. Дизайн и протокол проспективной части исследования.

2.3. Методы обследования пациентов.

2.4. Методы расчета и статистической обработки данных.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Частота анемии и ее характер у пациентов с ХСН.

3.1.1. Частота анемии в зависимости от систолической функции левого желудочка.

3.1.2. Частота выявления анемии в зависимости от ФК ХСН по NYHA.

3.1.3. Частота выявления анемии в зависимости от CKOMDRD.

3.2. Сравнительная характеристика пациентов ХСН в зависимости от наличия анемии.

3.2.1. Оценка диастолической функции ЛЖ у пациентиов с систолической ХСН в зависимости от наличия анемии.

3.2.2. Характеристика обмена железа у пациентов с ХСН в зависимости от наличия анемии.

3.3. Сравнительная характеристика пациентов с ХСН и анемией, кардиоренальным анемическим синдромом, ХБП.

3.4. Сравнительная характеристика пациентов ХСН с абсолютным железодефицитом, латентным железодефицитом, АХЗ и нормальным уровнем гемоглобина.

3.5. Сравнительная характеристика пациентов ХСН с железодефицитной анемией и АХЗ.

3.6. Влияние терапии препаратами железа на функционально-гемодинамические, лабораторные показатели, качество жизни.

3.6.1. Сравнительная клинико-демографическая характеристика больных в группах терапии препаратами железа и плацебо.

3.6.2. Влияние ферротерапии на клинико-функциональные показатели.

3.6.3. Оценка влияния терапии внутривенными препаратами железа на лабораторные показатели в сравнении с плацебо.

3.6.4. Динамика показателей обмена железа на фоне терапии в/в препаратами железа.

3.7. Влияние кардиотропных средств на показатели красной крови и функции почек.

3.7.1. Влияние терапии статинами на уровень гемоглобина, биохимические показатели.

3.7.2. Влиние терапии ивабрадином на уровень гемоглобина и биохимические показатели.

3.7.3. Влияние терапии инотропными препаратами (левосименданом, дофамином) на уровень гемоглобина и биохимические показатели.

3.7.4. Влияние терапии уларитидом на уровень гемоглобина и биохимические показатели.

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анемия при сердечной недостаточности: влияние на кардиоренальный статус, ее коррекция препаратами железа и кардиотропными средствами.»

Актуальность проблемы.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) в настоящее время остается огромной социально значимой проблемой во многих странах мира, в том числе и в России [4]. По данным эпидемиологических исследований, распространенность ХСН в странах Европы и США составляет 1-1,5%. Она увеличивается с возрастом и достигает 10% у пациентов старше 60 лет. Летальность при ХСН остается очень высокой, годичная выживаемость не достигает 50% [21,54].

В настоящее время большое внимание уделяют сочетанию ХСН с анемией, распространенность которой, по данным различным исследований, варьирует от 4 до 55% в зависимости от критериев диагностики анемии [120]. Являясь независимым фактором неблагоприятного прогноза при ХСН, анемия увеличивает общую и сердечно-сосудистую смертность. Так, в ретроспективном исследовании SOLVD показано, что снижение гематокрита на 1% увеличивает общую смертность больных ХСН на 2,7% [139]. Исследование OPTIME продемонстрировало увеличение риска смерти или повторной госпитализации на 13% при уровне гемоглобина менее 12 г/дл [59]. При этом более тяжелый функциональный класс (ФК) сердечной недостаточности (СН) по NYHA ассоциировался с более низким уровнем гемоглобина и высоким уровнем креатинина. В нескольких крупных рандомизированных исследованиях было показано взаимное негативное влияние заболеваний сердца, почек и анемии (SOLVD, PRAISE, АМС и др.) [129,131,139,150].

В качестве причин анемии при ХСН обсуждаются прежде всего снижение продукции эритропоэтина (ЭПО) или относительная эритропоэтинорезистентность, определенную роль в развитии анемии отводят также железодефициту, гемодилюции, недостаточному питанию, лечению ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и ацетилсалициловой кислотой, хроническому воспалению с высоким уровнем цитокинов [29,138,175].

На сегодняшний день нет четких рекомендаций по лечению анемии у пациентов ХСН и выбору препаратов для ее коррекции. Исследования последних лет показали, что нормализация уровня гемоглобина при ХСН может привести к улучшению качества жизни, переносимости физических нагрузок, повышению сократительной способности сердца. По некоторым данным наиболее распространенной при ХСН является анемия хронических заболеваний (АХЗ), при которой требуется терапия ЭПО. Однако вопрос о его применении у больных ХСН остается открытым в связи с полученной в нескольких крупных исследованиях информацией об увеличении кардиоваскулярного риска в популяции почечных больных. Так в исследовании CHOIR (Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency), TREATE (Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy) в группе целевого гемоглобина 135 г/л на фоне терапии препаратами ЭПО у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) отмечалась достоверно большая частота сердечно-сосудистых, событий (смерть, инфаркт миокарда, инсульт) и госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН [137]. В исследовании CREATE (Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment With Epoetin Beta) напротив не получено достоверных различий в группах эпоэтина-бета и плацебо. В то же время в литературе нет данных относительно увеличения сердечно-сосудистого риска при коррекции анемии препаратами железа, которые недостаточно используются у данной категории пациентов и могут оказаться препаратами выбора с точки зрения эффективности и экономической выгоды.

В настоящее время не установлен уровень гемоглобина, при котором необходимо начинать коррекцию анемии у пациентов с ХСН и его целевые значения, в связи с чем разработка диагностических и лечебных подходов у этой категории больных является актуальной задачей. Также отсутствуют данные о влиянии современных кардиотропных препаратов (дофамин, 8 левосимендан, уларитид, ивабрадин) и статинов на уровень гемоглобина и показатели функции почек.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: изучить частоту и характер анемии у пациентов с систолической ХСН, ее влияние на клинические и гемодинамические параметры.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Проанализировать частоту и характер анемий у больных ХСН II-1УФК по NYHA с систолической дисфункцией.

2. Провести сравнительный анализ клинико —демографических, ЭХО-КГ и лабораторных показателей, включая воспалительные маркеры, липидный профиль и обмен железа, у больных ХСН в зависимости от наличия анемии.

3. Изучить взаимосвязи между тяжестью ХСН, выраженностью анемии и функциональным состоянием почек.

4. Оценить безопасность, эффективность и влияние современных в/в препаратов железа у пациентов с кардиоренальным анемическим синдромом (КРАС) на клинико - лабораторные показатели, качество жизни, переносимость физических нагрузок.

5. Изучить динамику показателей "красной крови" и функции почек на фоне терапии статинами, ивабрадином в дополнение к базовой терапии больных ХСН и инотропными средствами у больных с острой декомпенсацией ХСН.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Показано, что распространенность железодефицитной анемии (ЖДА) в популяции больных с ХСН II-IV ФК NYHA и систолической дисфункцией достигает 46,1 %. Второе место по частоте занимает АХЗ (36,5%), 9 значительно реже встречаются витамин В]2 (В12ДА) (7,9%) и фолиеводефицитные анемии (ФДА) (9,5%).

Установлено, что у больных с систолической дисфункцией в сочетании с анемией достоверно чаще выявляется нарушение диастолической функции левого желудочка (ЛЖ) и выше индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ) по данным ЭХО-КГ в сравнении с пациентами без анемии. Наличие анемии у пациентов с ХСН ассоциируется с более тяжелым ФК по NYHA, высоким уровнем N -концевого предшественника мозгового натрий - уретического пептида (NT-proBNP), креатинина, высокочувствительного СРБ (вч СРБ), протеинурии и более низкими значениями холестерина и скорости клубочковой фильтрации (СКФ).

Впервые продемонстрированы достоверно более высокие значения NT-proBNP, свидетельствующие о тяжести СН, в группе больных с КРАС в сравнении с группами изолированной ХСН и ХСН в сочетании с анемией.

Показано, что лечение больных с КРАС препаратами в/в железа при наличии железодефицита безопасно и положительно влияет на качество жизни, толерантность к физической нагрузке, приводит к нормализации уровня гемоглобина и показателей обмена железа, уменьшает выраженность воспаления.

Применение инотропных препаратов (дофамина, левосимендана, уларитида) при острой декомпенсации ХСН не оказывает негативного влияния на функцию почек, на фоне терапии этими препаратами не отмечается изменение уровня гемоглобина. При стабильном течении ХСН добавление к терапии ивабрадина или статинов также не оказывает влияния на эти показатели.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Современные рекомендации не содержат четких указаний по лечению анемии при ХСН, в то время, как анемия, наряду с традиционными факторами риска, ухудшает течение этой патологии и неблагоприятно влияет на прогноз.

ЖДА встречается в 46,1% случаев ХСН и легко диагностируется по уровню гемоглобина и по таким показателям обмена железа, как сывороточное железо, ферритин, трансферрин и насыщение трансферрина железом.

Лечение препаратами железа при анемии и железодефиците приводит к улучшению клинико-лабораторных показателей при ХСН, в том числе у больных с дисфункцией почек. Назначение в/в препаратов железа у этой категории больных безопасно и хорошо переносится.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Казанцева, Татьяна Анатольевна

Выводы.

1. Частота анемии, диагностированной по критериям ВОЗ, у пациентов с систолической ХСН II-IV ФК по NYHA составляет 28,8%. У большинства пациентов (46,1%) выявлена железодефицитная анемия, второе место по частоте занимает анемия хронических заболеваний (36,5%), реже встречается витамин В12дефицитная (7,9%) и фолиеводефицитная (9,5% ) анемии.

2. Встречаемость анемии увеличивается с повышением функционального класса ХСН (33% у пациентов с NYHA III и IV в сравнении с 15% при NYHA II). Тяжесть анемии прямо пропорциональна длительности ХСН, уровню NT-proBNP, но не зависит от ФВ ЛЖ. Наличие анемии ассоциируется с достоверно более высоким ИММЛЖ и систоло-диастолической дисфункцией миокарда ЛЖ. Установлена прямая зависимость наличия анемии с повышенным уровнем вч СРБ, наличием протеинурии и более низкими значениями СКФ и холестерина.

3. Кардиоренальный анемический синдром выявлен у 20,7% пациентов с систолической ХСН, для которых было характерно сочетание более низких значений гемоглобина и СКФ с более высоким уровнем NT-proBNP и маркеров воспаления (вч СРБ, ИЛ-1 и ФНО-а) в сравнении с пациентами без почечной патологии.

4. Коррекция абсолютного железодефицита у пациентов с кардиоренальным анемическим синдромом внутривенными препаратами железа (сахаратом и карбоксимальтозой железа) приводит к достоверному уменьшению ФК ХСН, улучшению качества жизни и увеличению переносимости нагрузок по результатам шестиминутного теста с ходьбой. У всех пациентов нормализовался уровень Hb, Ht, эритроцитов и снизились значения вч СРБ (р<0.001). Применение препаратов внутривенного железа в этой группе больных безопасно и хорошо переносится.

5. Введение в состав базовой терапии систолической ХСН статинов, ивабрадина и инотропных препаратов (дофамин, левосимендан, уларитид) не

95 оказывает влияния на уровень гемоглобина и не ухудшает функциональное состояние почек.

Практические рекомендации

1. У пациентов с ХСН рекомендуется проводить раннее выявление анемии и ее лечение, поскольку это приводит к улучшению качества жизни, повышению толерантности к физическим нагрузкам в этой популяции больных.

2. У пациентов с ХСН для уточнения характера анемии достаточно проведения доступных в клинической практике тестов, включающих исследование общего анализа крови, параметров обмена железа (сывороточного железа, ферритина, трансферрина, сатурации трансферрина), концентрации витамина Вх2 и фолатов в сыворотке крови.

3. Выявление абсолютного железодефицита у пациентов с ХСН и анемией требует его коррекции. Препараты железа для внутривенного введения могут быть рекомендованы для лечения этой группы больных в виду их хорошей переносимости, быстрого наступления эффекта, отсутствия тяжелых побочных явлений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Казанцева, Татьяна Анатольевна, 2010 год

1. Аркадьева Г.В. Диагностика и лечение железодефицитных анемий. Учебно-методическое пособие. М., 1999. с.58

2. Арутюнов Г. П., Кафарская JI. И., Савелов Н. А и соавт. Хроническая сердечная недостаточность: структурные и микробиологические изменения в толстой кишке. // Терапевтический архив. 2007.- №2.- С.31-37.

3. Арутюнов Т.П. Анемия у больных ХСН. Сердечная недостаточность. -2006. -Т4. -№5. -С.224-9.

4. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Первые результатыУнационального исследования Эпидемиологическое обследование больных ХСН в реальной практике (по обращаемости) - ЭПОХА-ХСН. //Сердечная недостаточность.-2003. - №3 (19). - с.116-121.

5. Горохова С.Г. Барабанова Е.А. Хроническая сердечная недостаточность и анемический синдром. // Актуальные вопросы диагностики и лечения важнейших внутренних болезней. М., 2004. С.24-20.

6. Добронравов В.А., Смирнов А.В. Анемия и хроническая болезнь почек.// Анемия. 2005. - 2. - С.2-8.

7. Долгов В.В., Луговская С.А., Морозова В.Т. и др. Лабораторная диагностика анемий. М., 2001. С.84 (100)

8. Кобалава Ж.Д., Дмитрова Т.Б. Кардиоренальный синдром. //Русский медицинский журнал. -2003. -Т. 11. -12.- С.699-702.

9. Кобалава Ж.Д., Моисеев B.C. Концепция кардиоренальных и метаболических соотношений в современной профилактической кардиологии. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2008.- 4.- С.4-7.

10. Козловская Л.В., Милованов Ю.С., Фомин В .В., Милованова Л.Ю; Кардиоренальный анемический синдром: клиническое значение и принципы терапии. // Тер. арх.-2005.-Т. 77.- №6.- С.82-87.

11. Комаров Ф.И. Руководство по внутренним болезням. — М.: издательство МИА, 2007.-872с.

12. Мартынов С.А., Шестакова М.В. Современные аспекты диагностики и лечения анемии при диабетической нефропатии. // Врач.- №2.- 2009.- С.4.

13. Мельник М.В., Шилов A.M., Ким И.Р. и др. Хроническая сердечная недостаточность и железодефицитная анемия.//Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. — 2007. — 1.- С.9-14.

14. Напалков Д.А., Панферов А.С., Головенко Е.Н. и др. Особенности обмена железа у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 6. 2009.- С.65-68.

15. Преображенский Д.В., Воробьев П.А., Некрасова Н.И. и др. Анемия у больных с ХСН: распространенность и клиническое значение. // Клиническая геронтология. 2005. -№10. -С. 40-43.

16. Соломатина М.А., Альпидовский В.К. Анемия при хронических заболеваниях.//Вестник РУДН. -1999.- №1,- С.36-38. (109)

17. Терещенко С.Н., Джаиани Н.А., Ускач Т.М., Кочетков А.Г. Анемия и хроническая сердечная недостаточность. // Кардиология.-2004.-Т.44, №7.-С.7376.

18. Терещенко С. Н., Атрощенко Е. С., Ускач Т. М. и др.Анемия как осложнение хронической сердечной недостаточности: распространенность, прогноз, лечение. // Тер. архив : 2008. Том 80. - №9 . - С. 90-95.

19. Ускач Т.М, Кочетов А.Г., Раков A.JL, Мишин А.В., Терещенко С.Н. Характеристика анемии у больных с ХСН.// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006.- 5.-6.- с. 345.

20. Физиология человека. Под ред. Р. Шмидта и Г. Тевса: В 3 томах. - М.: Мир, 1996.-Т. 2.-С.313

21. Фомин И.Б., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. и др. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации — данные ЭПОХА-ХСН. // Сердечная недостаточность. — 2006. -7(3).-№3.-С. 112-115.

22. Шутов А. М., Куликова Е.С., Кондратьева Н.И. Диагностика диастолической дисфункции левого желудочка у больных с додиализной99

23. Шутов A.M., Тармонова Л.Ю., Чернышева Е.В., Альберт М.А. Кардиоренальный анемический синдром у больных пожилого возраста. // Нефрология и диализ.-2006.-Т.8-№4. С.350-353.

24. Adlbrecht С., Kommata S., Hulsmann М. et al. Chronic heart failure leads to an expanded plasma volume and pseudoanemia, but does not lead to a reduction in the body's red cell volume. // Eur Heart J.- 2008,- 29.- P. 2343-2350.

25. Al-Ahmad A., Rand W.M., Manjunath G. et al. Reduced kidney function and anemia as risk factors for mortality in patients with left ventricular dysfunction. // J Am Coll Cardiol. 2001. -38. - P. 955-62.

26. Albitar S., Genin R., Fen-Chong M. et al. High dose enalapril impairs the response to erythropoietin treatment in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. // 1998. -13. P. 1206-10.

27. Anand I., McMurray J.J., Whitmore J. et al. Anemia and its relationship to clinical outcome in heart failure. // Circulation. 2004. -110. - P. 149-54.

28. Anand I.S. Anemia and Chronic Heart Failure. Implications and Treatment Options. // J Am Coll Cardiol. 2008. -52. -7. - P. 501-11.

29. Anand I.S. Heart Failure and anemia: mechanisms and pathophysiology. //

30. Heart Fail Rev. 2008. - 13. - P.377-378.

31. Anand I.S. Pathogenesis of anemia in cardiorenal disease. // Rev Cardiovasc Med. -2005. -6 Suppl 3. -P. 13-21.

32. Anand I.S., Ferrari R., Kalra G.S. et al. Edema of cardiac origin. Studies of body water and sodium, renal function, hemodynamic indexes, and plasma hormones in untreated congestive cardiac failure. Circulation. // 1989. -80. P. 299-305.

33. Anand I.S., Kuskowski M.A., Rector T.S. et al. Anemia and change in hemoglobin over time related to mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: results from Val-HeFT. // Circulation. 2005. -112. - P. 1121-7.

34. Anand I.S., Rector Т., Deswal A., et al. Relationship between proinflammatory cytokines and anemia in heart failure. // Eur Heart J. 2006. -27 Suppl l.-P. 485.

35. Androne A.S., Katz S.D, Lund L. et al. Hemodilution is common in patients with advanced heart failure. // Circulation 2003. -107. P. 226-9.

36. Anker S.D., Cjmin Colet J, Filippatos et al. Ferric carboxymaltose in patiets with heart failure and iron deficiency. // N Eng Med. 2009. - 361. - P. 2436-48.

37. Anker S.D., Stephan von Haehling. Anemia in chronic heart failure. 1st edition-Bremen: UNI-MED, 2009. -P 79.

38. Anker S.D., Stephan von Haehling. Inflammatory mediatirs in chronic heart failure: an overview. //Heart. 2004. - 90. - P. 464-470.

39. Astor B.C., Muntner P., Levin A. et al. Association of kidney function with anemia. //Arch Intern Med. 2002. - 162. - P. 1401-1408.

40. Astor B.C., Muntner P., Levin A. et al. Связь функциональной активности почек и анемии: Третий национальный обзор по оценке здоровья и питания (1988-1994). //Arch Intrrn Me. -2002. 162.- Р.1401-1408.

41. Beck da Silva L., Rohde L.E., Clausell N. Etiology and management of anemia in patients with heart failure: how much iron is missing? // Congest Heart Fail. 2008. - 14(1). - P. 25-30.

42. Beck-da-Silva L., Lui 's Eduardo Rohde L., Pereira-Barretto A.C., et al. Rationale and Design of the IRON-HF Study: A Randomized Trial to Assess the Effects of Iron Supplementation in Heart Failure Patients With Anemia. // J Card Fail.-2007.-P. 13.

43. Beghe C., Wilson A., Ershler W.B. Prevalence and outcomes of anemia in geriatrics: a systematic review of the literature. //Am J Med 2004. 116 Suppl 7A.- P. 3-10.

44. Belonje A.M., Voors A.A., van Gilst W.H., van Veldhuisen DJ. Erythropoietin in chronic heart failure. // Congest Heart Fail. -2007. -13. -5. P. 289-92.

45. Berry С., Murdoch D.R., McMurray J.J. Economics of chronic heart failure. // Eur J Heart Failure. 2001. - 3. - P. 283-291.

46. Berry C., Norrie J., Hogg K. et al. The prevalence, nature, and importance of hematologic abnormalities in heart failure. // Am Heart J. 2006. - 151. -P. 131321.

47. Bolger A.P., Bartlett F.R., Penston H.S., et al. Intravenous iron alone the treatment of anemia in patients with chronic heart failure. // J A Coll Cardiol 2006. -48.-P. 1225-7.

48. Bommer J. Prevalence and socio-economics aspects of chronic kidney disease. //Nephrol Dial Transplant. 2002. - Suppl 11. - P. 8-12.

49. Carson J.L. Morbidity risk assessment in the surgically anemic patients. //Av J Surg. 1995. - 170 Suppl. - P. 32-3.

50. Carson J.L., Duff A., Poses R.M. et al. Effect of anemia and cardiovascular disease on surgical mortality and morbidity. // Lancet. 1996. -348. — P. 1055-60.

51. Cavill I. Intravenosus iron as adjuvant therapy: a two-edged sword?// Nephrool Dial Transplant. 2003. - 18. - Suppl 8. - viii 24-viii 28.

52. Charytan C., Schwenk M. H., Al-Saloum M. M. , Spinowitz B.S. Safety of iron sucrose in hemodialisis patients intolerant to other parenteral iron product. // Nephron Clin Pract. 2004. - 96. -2. - P.63-6.

53. Collins A. J. The hemoglobin link to adverse outcomes. // Adv Stud Med 2003.-3.-P. 194-7.

54. Cowie M.R., Mosterd A., Wood D.A. et al. The epidemiology of heart failure. // Eur Heart J. 1997. - 18. - P. 208- 225.

55. Cowie M.R., Struthers A.D., Wood D.A. et al. Value of natriuretic peptides in assessment of patients with possible new heart failure in primary care. //Lancet. -1997.-Vol. 350.-P. 1349-1353.

56. Cromie N, Lee C, Struthers AD. Anaemia in chronic heart failure: what is its frequency in the UK and its underlying causes? // Heart 2002. -87. — P. 377-8.

57. Dallman PR. Iron Nutrition in Health and Disease. Eastleigh, UK: John Libbey & Co., 1996.

58. Dec G. Wiliam. Anemia in heart failure. Nime to rethink its etiology and treatment? // J. Am Coll Cardiol, -2006, -48, №12. - P. 24910-2.

59. Dec G. Wiliam Anemia and Iron Deficiency — new therapeutic targets in heart failure? // N Engl J of Med. 2009. - 361. - 25. - P. 2475-2477.

60. Demetri G.D. Anaemia and its functional consequences in cancer patients: current challenges in management and prospects for improving therapy. // Br J Cancer. -2001. -84. Suppl 1. - P. 31-7.

61. Deswal A., Petersen N.J., Feldman A.M. et al. Cytokines and cytokine receptors in advanced heart failure: an analysis of the cytokine database from the Vesnarinone trial (VEST). // Circulation. 2001. -103. - P.2055-9.

62. Dickstein K., Cohen-Solal A ., Filippatos G. et al. Guidelines the diagnosis and treatment of agute and chronic heart failure 2008. // Eur Heart J. 2008. - 29. -P. 2388-2442.

63. Drueke T.B., Locatelli F., Clyne N. et al. Normalization of hemoglobin level in patients with chronic kidney disease and anemia. // N Engl J Med 2006. -355. — P.2071-84.

64. Dunn L. L., Rahmanto Y. S. , Richardson D. R. Iron uptake and metabolism in the new millennium. // Trends Cell Biol. 2007. - 17. - P.93-100.

65. Ezekowitz J.A., McAlister F. A., Armstrong P. W. Anemia is common in heart failure and is associated with poor outcomes: insights from a cohort of 12,065 patients with new-onset heart failure. // Circulation. 2003. - 107. - P. 223-6.

66. Felker G.M., Adams K.f., Gattis .A., O'Connor C.M Anemia as risk factor and therapeutic target in heart failure. // J Am Coll Card. 2004. - 44. - P. 959-66.

67. Felker G.M., Gattis W.A., Leimberger J.D., et al. Usefulness of anemia as a predictor of death and rehospitalizacion in patients with decompensated heart failure. // Am J Cardiol. 2003. - 92. - 625-8.

68. Felker G.M.; Shaw W.G.;, O'Connor C.M. Anemia in patients with heart failure and preservd systolic function. // Am Heart J. -2006. 151. - 2. - P. 45762.

69. Fishbane S., Ragolia L., Palaia T. et al. Cytoprotection by darbepoetin/epoetin alfa in pig tubular and mouse mesangial cells. // Kidney Int 2004. -65. -P.452-8.

70. Foley R.N., Parfrey P.S., Harnett JD et al. Clinical and echocardiographic disease in patients starting end-stage renal disease therapy. //Kidney Int. — 1995. -47. -P.186-192.

71. Francis Gary S., Kanderian A. Anemia and heart failure. // J Am Coll Cardiol 2007. Vol 50. -№17. - P. 1666-7. (5-0)

72. Ganz T. Hepcidin, a key regulator of iron metaboliaAsm and mediator of anemia of inflammation. // Blood 2003. 102. - P.783-788.

73. Ghali J.K., Anand I.S., Abraham W.T. et al. Randomized double-blind trial of darbepoetin alfa in patients with symptomatic heart failure and anemia. Circulation.- 2008. 117. - P.526-35.

74. Go A.S., Yang J., Lynn M. et al. Hemoglobin level, chronic kidney disease-and the risks of death and1 hospitalization in adults with chronic heart failure. // Circulation. -2006. 113. - P. 2713-2723.

75. Haas J.D., Brownlie T. Iron deficiency and reduced work capacity: a critical review of the research to determine a causal relationship. //J Nutr 2001. -131. -Suppl2. ,-B: 676-688.

76. Hey wood J.T., The cardiorenal syndrome: lessons from the ADHERE database and treatment options. //Heart fail Rev: -2004.-Vol.9(3). -P. 195-201*.

77. Iseki K., Yamazato M., Tozawa M., Takishita. S. Hypocholesterolemia is a significant predictor of death; in a cohort of chronic hemodialysis patients.// Kidney Int. -2002.- Vol.61.- P.1887-1893.

78. Jacob G. Erythropoietin and outcome prediction in patients with heart failure: the plotthickens. //Eur Heart J 2008.-29.-P. 1481- 1482.

79. Kalra P.R., Bolger A.P., Francis D.P. et al. Effect of anemia on exercise tolerance in chronic heart failure in men. // Am J Cardiol. 2003. - 91. - P.8S8-891. ■ '105

80. Kausz A.T., Khan S.S., Abichandani R. et al. Management of patients with chronic renal insufficiency in the Northeastern United States. // J Am Soc Nephrol. 2001. -12. -P.1501-1507.

81. Keane W.F., Brenner B.M., De Zeeuw D. Et al. The risk of developing end-stage renal disease in patients with type 2 diabetes and nephropathy. The RENAAL Stydy// Kidney. Int. 2003. Vol.63, №4. P. 1499-1507.

82. Komajda M, Anker S.D., Charlesworth A et al. The impact of new onset anaemia on morbidity and mortality in chronic heart failure: results from COMET. // Eur Heart J 2006. -27. - P. 1440-6.

83. Komajda M. Prevalence of anemia in patients with chronic heart failure and their clinical characteristics. // J Card Fail. 2004. -10. - S1-4.

84. Konstam M.A.Val-HeFT and angiotensin-receptor blockers in perspective: A tale of the blind man and the elephant. // J Card Fail. -2002. -8. P.56-58.

85. Kontos M.C., Garg R., Anderson F.P., et al. Predictive Power of Ejection Fraction and Renal Failure in Patients Admitted for Chest Pain Without ST Elevation in the Troponin Era. // Am Heart J. — 2005. — 150. — P.666-673.

86. Kosiborod M., Curtis J.P., Wang Y. et al. Anemia and outcomes in patients with heart failure: a study from the National Heart Care Priject. // Arch Med. -2005.- 165. -P.2237-44.

87. Koziborod M., Smith G., Radford M. et al. // Am J. Med. 2003. - 114. -2. -P. 112-119.

88. Lorber D, Reddan D. Clinical characteristics of chronic kidney disease patients with and without diabetes: a subanalysis of the PAERI study. // Clin Nephrol. 2006. - 66. - P. 11-16.

89. Maggioni A., Latini R., Anand I. et al. The prognostic value of body mass index in patients with heart failure: data from the Val-HeFT trial. // Eur Heart J 2003.-24.-P. 361.

90. Maggioni A.P.; Opasich C.; Anand I. et al. Anemia in patients with heart failure: prevalence and prognostic role in a controlled trial and in clinical practice. // J Card Fail. -2005. 11(2). - P. 91-8.

91. Мак G., Niamh F. Murphy, Kenneth McDonald. Anemia in heart failure: to treat or not to treat? //Current Treatment Options in Cardiovasc Med. 2008. - 10. — P.455-464.

92. Mancini D.M., Kat S.D., Lang C.C. et al. Effect of erythropoietin on exercise capacity in patients with moderate to severe chronic heart failure. // Circulation .- 2003 .-107.- P.294-9.

93. McMahon L.P., Mason K., Skinne S.L. et al. Effects of haemoglobin normalization on quality of life and cardiovascular parameters in end-stage renal failure. // Nephrol Dial Transplant. 2000. -15. - P. 1425-30.

94. Means R.T. Jr. Recent developments in the anemia of chronic disease. // Curr Hematol rep. 2003. - 2. - P. 116-21.

95. Mebazaa A., Nieminen M.S., Packer M. et al. Levosimendan vs dobutamine for patients with acute decompensated heart failure: the SURVIVE Randomized Trial. // JAMA. 2007.- 297(17). - P. 1883-91.

96. Metivier F., Marchais S.J., Guerin A.P. et al. Pathophysiology of anaemia: focus on the heart and blood vessels. // Nephrol. Dial. Transplant. 2000. - № 15 (Suppl. 3).-P. 14-18.

97. Mitchell J.E. Emerging role of anemia in heart failure. // Am J Cardiol. -2007.-99.-P. 149-54.

98. Mozaffarian D., Nye R., Levy W. Anemia predicts mortality in severe heart failure. The Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation (PRAISE).// J Am Coll Cardiol. 2003. - 41. - P.1933-1939.

99. Mrug M, Stopka T, Julian BA et al. Angiotensin II stimulates proliferation of normal early erythroid progenitors. // J Clin Invest. — 1997. -100. P.2310-4.

100. McMurray J.J., Steward J. Epidemiolodgy, aetiolodgy, and prognosis of heart failure. // Heart. 2000. - 83. - C. 596-602.

101. Nair D., Shlipak M.G., Angeja B. et al. Association of anemia with diastolic dysfunction among patients with coronary artery disease in the Heart and Soul Study. // Am J Cardiol. 2005. -95. - P.332-6.

102. Nanas J.N., Matsouka C., Karageorgopoulos D. et al. Etiology of anemia in patients with advanced chronic heart failure. // J Am Coll Cardiol. 2006. -P.2485-2489.

103. National Kidney Foundation. KDOQI clinical practice guideline for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification, and Stratification. // Am J Kidney Dis 2002.-39.-S17-S31.

104. Nemeth E, Ganz T. Regulation of iron metabolism by hepcidin. // Annu Rev Nutr. 2006. - 26. - P.323-342.

105. Nicolas G., Bennoun M., Porteu A. et al. Severe iron deficiency anemia in transgenic mice expressing liver hepsidin. // Proc Natl Acad Sci USA 2002. — 99. -P.4596-4601.

106. Olivetti G., Quaini F., Lagrasta C. et al. Myocyte cellular hypertrophy and hyperplasia contribute to ventricular wall remodeling in anemia- induced cardiac hypertrophy in rats. // Am J Pathol. 1992. -141. -P. 227-39.

107. Opasich C., Cazzola M., Scelsi L. et al. Blunted erythropoietin production and defective iron supply for erythropoiesis as major causes of anaemia in patients with chronic heart failure. // Eur Heart J. 2005. - 26. - P.2232-7.

108. O'Connor C., Stogh W., Gheorghiade M. Managing acude decompensated heart failure. Chapter 18. Anemia in acude and chronic heart failure. Taylor & Francis, 2005.- C.273-300.

109. Pfeffer M. A., Burdmann E. A., Chao-Yin Chen et al. A Trial of Darbepoetin Alfa in Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease. // N Engl J Med. 2009. -361. — Р.20Г9 -32.

110. Philipp S., Ollmann H., Schink T. et al. The impact of anaemia and kidney function in congestive heart failure and preserved systolic function. // Nephrol Dial Transplant. 2005. -20(5). - P.915-9.

111. Rickenbacher P. Herzinsuffizienz: Epidemiologie, Patophysiologie. // Swiss Med Forum. 2001.-1/2. - P.4-9.

112. Rigatto С., Parfrey P., Foley R. et al. Congestive heart failure in renal transplant recipients: risk factors, outcomes, and relationship with ischemic heart disease. //Am SacNephro. -2002. 13. -P.1084-1090.

113. Ronco C., House A.A., Haapio M. Cardiorenal syndrome: refining the definition of a complex symbiosis gone wrong. // Intensive Care Med. -2008. -№34. P. 957-962.

114. Sarnak M., Tighiouart H., Manjunath G. et al. Anemia as risk factor for cardio-vascular disease in Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. // J Am Coll Cardiol. 2002. - 40. - P.27-33.

115. Sharma R., Francis D.P., Pitt B. et al. Haemoglobin predicts survival in patients with chronic heart failure: a substudy of the ELITE II trial. // Eur Heart J. — 2004. — 25. — P.1021—8.

116. Shlipak M.G., Massie B.M. The clinical challenge of cardiorenal syndrome.// Circulation. 2004. - 110. - РЛ 514-1517.

117. Silveberg D.S. , Wexler D., Iaina A. The role of anemia in the progression of congestive heart failure. Is there a place for erythropoietin and intravenous iron?// J Nephrol. 2004. - 17. - P.749-761.

118. Silverberg D.S. Outcomes of anaemia management in renal insufficiency and cardiac disease. //Nephrol Dial Transplant. 2003. - 18. ii7-iil2.

119. Silverberg D.S., Wexler D., Iaina A., Schwartz D. The role of correction of anaemia in patients with congestive heart failure: a short review. // Eur J Heart Fail.-2008.- P.819-823.

120. Singh A.K., Szczech L., Tang K.L. et al. Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. // New Engl J Med. 2006. - 355. - P. 2085-2098.

121. Smrzova J., Balla J., Barany P. Inflammation and resistance to erythropoiesis- stimulating agents what do we know and what needs to be clarified? // Nephrol Dial Transplant. - 2005.- 20.- Suppl 8.- viii2-7.

122. SOLVD: Studies Of Left Ventricular Dysfunction. // N. Eng. J. Med.- 1999. -341. P.625-634.

123. Spahn D.R., Smith L.R., Veronee C.D. et al. Acude isovolemic hemodilutional and blood transfusion. Effects on regional function and metabolism in myocardium with compromised coronary blood flow. //J thorac Cardiovasc Surg. 1993. - 105. -P. 694-704.

124. Srivastava P.M., Thomas M.C., Calafiore P. et al. Diastolic dysfunction is associated with anaemia in patients with Type II diabetes. //Clin Sci'(Lond). -2006. -110(1).-P. 109-16. (49)

125. Stewart S., Jencins A., Buchan S. et al. The current cost of heart failure to the National Health Service in the UK. // Eur J Heart Fail. 2002. - 4. - P.361-371.

126. Szachniewicz J., Petruk-Kowalczyk J., Majda J. et al. Anaemia is an independent predictor of poor outcome in patients with chronic heart failure. Int J Cardiol. // 2003. 90. - (2-3). P.303-8.

127. Szczech L., Barnhart H.X., Inrig J.K et al. Secondary analisis of the CHOIR trial epoetin alfa dose and achieved hemoglobin outcomes. // Kidney International 2008.-74.- P.791-798.

128. Takenaga K., Fukuma N., Seino Y., Takano T. A 69-year-old woman with congestive heart failure caused by myocardial ischemia and severe anemia. // J Cardiology. 2000. - Vol. 36.- № 3. - P. 197-199.

129. Tang W., Tong W., Jain A. et al. Evaluation and long-term prognosis of new-onset, transient, and persistent anemia in ambulatory patients with chronic heart failure. // J Am Coll Cardiol. 2008. - 51. - P. 569-76.

130. Tang Y-D, Katz S.D. Anemia in chronic heart failure: prevalence, etiologie, clinical correlates, and treatment optiones. // Circulation. 2006. — 113. - P.2454-2461.

131. Tang Y-D., Katz S.D. The prevalence of anemia in chronic heart failure and its impact on clinical outcomes. // Heart Fail Rev. 2008. -13. — P. 387-92.

132. Tanner H., Moschovitis G., Kuster G.M. et al. The prevalence of anemia in chronic heart failure. // Int J Cardiol. -2002. 86 (1). - P. 115-21.

133. Thierer J. Insuficiencia cardiaca, disfuncion renal у anemia: sindrome cardiorrenal. // Rev Insuf Cardiaca. 2007. - vol II. - 4. - P. 175-186.

134. Thomas M.C., Mac Isaac R.J., Tsalamandris C. et al. Unrecognized anemia in patiets with diabetes: a cross-sectional survey. // Diabetes Care. — 2003. — 26. — P. 1164-1169.

135. Toblli J.E., Lombrana A., Duarte P., Di Gennaro F. Intravenous iro reduces NT-pro-brain natriuretic peptide in anemic patients wi chronic heart failure and renal insufficiency. // J Am Coll Cardi. 2007. -50. - P. 1657-6570.

136. Topol EJ. Nesiritide — Not Verified. // N Engl J Med.- 2005.- 353.-2. -P.113—116.

137. Torre Aimone C., Bozkurt В., Deswal A:, Mann D.L. An overwview of tumor necrosis factor alpha and the failing human heart. // Curt Opin Cordial. — 1999. 14. — P.206-210.

138. Tsuji H., N. Nishino,Y. Kimura et al. Haemoglobin level influences plasma brain natriuretic peptide concentration.// Acta Cardiol. -2004.- 59. —P. 527-531.

139. Volpato S., Leveille S.G., Corti M.C. et al. The value of serum albumin and high-density lipoprotein cholesterol in defining mortality risk in older persons with low serum cholesterol.// J Am Geriatr Soc. 2001. - Vol.49.- P.l 142-1147.

140. Volpe M., Tritto C., Testa U. et al. Blood levels of erythropoietin in congestive heart failure and correlation with clinical, hemodynamic, and hormonal profiles. // Am J Cardiol. 1994. -74. - P.468-73.

141. Vrtovec В., Radovancevic R., Delgado R.M. et al. Significance of anaemia in patients with advanced heart failure receiving long-term mechanical circulatory support. // Eur J Heart Fail. 2009. - 11. - P. 1000-1004.

142. Wang G.L., Semenza G.L. Purification and characterization of hypoxia-inducible factor-1. // J Biol Chem. 1995b. - 270. - P.1230-1237.

143. Weiss G. Iron and immunity: a doubleedged sword. // Eur J Clin Invest2002. 32.- P. 70-8. *

144. Weiss G., Goodnough L.T. Anemia of chronic disease. // N Engl J Med. — 2001.-345.-P.1230-1236.

145. Weiss G., Goodnough L.T. Anemia of chronic disease. // N Engl JMed. -2005.-352.-P.1011-23.

146. Westenbrink B.D., Visser F.W., Voors A.A. et al. Anaemia in chronic heart failure is not only related to impaired renal perfusion and blunted erythropoietin production, but to fluid retention as well. // Eur Heart J. 2007. -28. - P. 166-71.

147. Wisniacki N., Aimson P., Lye M. Is anaemia a cause or a consequence of heart failure in the elderly? // Heart J. 2001. - 85 . - P4.

148. Witte K.K., Desilva R., Chattopadhyay S. et al. Are hematinic deficiencies the cause of anemia in chronic heart failure? // Am Heart J 2004. -147. P.924-30.

149. Wold Knudsen С., H. Vik-Mo, T. Omland. Blood haemoglobin is an independent predictor of B-type natriuretic peptide (BNP). // Clin Sci (Lond) 109. 2005. P. 69-74.

150. World Health Organization: Nutritional anaemias: report of a WHO Scientific Group. Geneva, Switzerland: World Health Organization. — 1968.

151. Zeidman A.M., Fradin Z., Blecher A. et al. Anemia as risk factor for ischemic heart disease. // Isr Med Assoc J. -2004. -Vol. 6(1). P. 16-18.