Анемический синдром у беременных женщин: вопросы патогенеза, диагноза и лечения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Бобров, Сергей Александрович

• Бобров, Сергей Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бобров, Сергей Александрович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗОВАННЫХ В ДИССЕРТАЦИИ.

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность проблемы.

Цель исследования.

Задачи исследования.

Основные положения, выносимые на защиту.

Научная новизна.

Практическая значимость работы.

Апробация работы.

Реализация работы.

Публикации.

Структура и объем диссертации.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Этиология и патогенез анемического синдрома.

1.2 Диагностика анемического синдрома.

1.3 Лечение анемического синдрома у беременных женщин.

1.4. Профилактика анемического синдрома у беременных женщин.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Общая характеристика и структура исследования.

2.2. Общая клиническая характеристика беременных исследуемых групп.

2.3. Методы клинической и лабораторной диагностики.

2.4. Характеристика лекарственных препаратов.

2.5. Статистическая обработка результатов наблюдений.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИСЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Математическая модель концентрации сывороточного ферритина в различные сроки гестации.

3.2. Патогенез анемического синдрома у беременных женщин.

3.2.1. Роль дефицита железа в патогенезе анемического синдрома.

3.2.2. Значение сопутствующей патологии в патогенезе анемического синдрома.

ГЛАВА IV. ЛЕЧЕНИЕ АНЕМИЧЕСКОГО СИНДРОМА У БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН С УЧЕТОМ ЗАПАСОВ ЖЕЛЕЗА В ОРГАНИЗМЕ.

4.1. Лечение анемического сиидрома у беременных женщин препаратами железа для перорального введения.

4.2. Лечение анемического синдрома у беременных женщин препаратами железа для внутривенного введения.

4.3. Профилактика анемического синдрома у беременных женщин.

4.4. Лечебно-диагностическая тактика при анемическом синдроме у беременных.

ГЛАВА V. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ТЕРАПИИ АНЕМИЧЕСКОГО СИНДРОМА У БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анемический синдром у беременных женщин: вопросы патогенеза, диагноза и лечения»

Актуальность проблемы

Анемический синдром во всем мире остается серьезной проблемой экстрагенитальной патологии в акушерстве, несмотря на обилие методов лабораторной диагностики и широкий выбор препаратов железа на мировом фармацевтическом рынке. Технические и финансовые трудности, препятствующие оценке метаболизма железа в больших популяциях, не позволяют получить точные статистические данные о распространенности дефицита железа. В тоже время можно полагать, что частота встречаемости дефицита железа намного превышает распространенность анемии. Это означает, что даже в странах с развитой экономикой у большинства женщин к началу беременности запасы железа не могут удовлетворять возросшей потребности, связанной с увеличением глобулярного объема в материнском организме и с развитием плодово-плацентарного комплекса [71, 94, 107, 137].

Даже в экономически стабильных странах, имеющих благоприятные социально экономические условия, изобилие продуктов питания и доступную медицинскую помощь, частота встречаемости железодефи-цитной анемии (ЖДА) у беременных женщин составляет 22,7% [71, 107]. В развивающихся странах этот показатель доходит до 52%, а в России занимает промежуточное положение — 43% [123]. В Санкт-Петербурге диагноз ЖДА беременных в женских консультациях выставляют у 37-38% беременных женщин.

Высокая частота анемии у беременных женщин и возможные осложнения (повышение перинатальной смертности, задержка развития плода, внутриутробная гипоксия, неонатальная асфиксия и слабость родовой деятельности, плохая переносимость кровопотери и проч.) делают данную проблему чрезвычайно актуальной и требуют углубленного изучения патогенеза анемического синдрома, а также совершенствования методов лабораторной диагностики, направленных на своевременную профилактику и лечение анемии беременных.

До сих пор в широкой клинической практике господствует стандартный подход к диагностике анемии у беременных женщин. Диагноз часто ставят лишь на основании значений концентрации гемоглобина и сывороточного железа, что приводит к поздней диагностике анемического синдрома.

Сложными остаются и вопросы профилактики и лечения анемического синдрома: зачастую проводят так называемую противоанемиче-скую терапию, направленную на устранение анемии как симптома, по принципу полипрагмазии, без достаточного внимания тому основному состоянию, которое привело к развитию анемии. Результатом нередко является неэффективное, шаблонное лечение, рецидивы анемии, несвоевременное выявление экстрагенитальных заболеваний.

На сегодняшний день сывороточный ферритин (СФ) является «золотым стандартом» оценки количества депонированного железа в организме, однако его нормы у небеременных женщин имеют слишком широкий диапазон (15-150 нг/мл). Кроме того, у беременных женщин эти нормы предлагаются без учета сроков беременности, хотя очевидна их неизбежная динамичность, связанная с расходом запасов материнского железа на нужды плодово-плацентарного комплекса. В результате затруднен прогноз развития анемии на стадиях прелатентного и латентного дефицита железа, и, следовательно, исключено проведение эффективной профилактики.

Определенную проблему представляют случаи анемического синдрома на фоне инфекционно-воспалительной патологии, при которых сывороточный ферритин проявляет себя положительным реактантом системной воспалительной реакции, тем самым не отражая истинных запасов железа в организме беременной женщины [7]. Анемию в таких ситуациях нередко расценивают как следствие железодефицитного состояния, а саму инфекционно-воспалительную патологию считают лишь фактором, осложняющим течение железодефицитной анемии. Такая анемия хуже поддается коррекции с помощью пероральных препаратов железа (ПЖ), что требует более подробного изучения патогенеза данных форм анемических состояний.

Для беременных с сопутствующей инфекционно-воспалительной патологией должны быть предложены другие индикаторы состояния запасов железа и прогноза эффективности терапии анемического синдрома. Поэтому в настоящем исследование проведено изучение особенностей течения анемии на фоне инфекционно-воспалительных заболеваний у беременных в свете новых данных об участии белков теплового шока (гепсидин, СФ) в обмене железа. Результаты использованы для разработки критериев дифференциального диагноза анемии у беременных и создания алгоритма патогенетической терапии.

Цель исследования

Оценка обмена железа у беременных женщин с анемическим синдромом с целью выявления патогенетических вариантов анемии беременных и разработка дифференцированного подхода к диагностике и лечению.

Задачи исследования

1. Уточнить патогенетические варианты анемического синдрома (истинная ЖДА, анемия воспалительных заболеваний) у беременных женщин.

2. Определить референтные нормы концентрации СФ для каждого триместра физиологической беременности.

3. Оценить значения СФ как показателя риска развития ЖДА у беременных женщин.

4. Исследовать состояние гемостаза на основе показателей, отражающих его активацию (концентрация О-димеров и фибриногена), определить его возможную связь с концентрацией СФ у беременных с сопутствующей инфекционно-воспалительной патологией.

5. Разработать алгоритм дифференциального диагноза и лечения указанных патогенетических вариантов анемического синдрома у беременных: истинная ЖДА, анемия воспалительных заболеваний.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Анемический синдром у беременных женщин представляет собой гетерогенную группу анемий различного генеза: истинная ЖДА, анемия воспалительных заболеваний и сочетанные формы.

2. У женщин репродуктивного возраста и здоровых беременных в I триместре нормальная концентрация СФ составляет 63,0 нг/мл и более, во II триместре — 43,0 нг/мл и более, в III триместре - 12,0 нг/мл и более.

3. Учет концентрации белков острой фазы воспаления (сывороточный ферритин и фибриноген) и показателей активации гемостаза (Б-димеры) позволяет дифференцировать причины развития анемического синдрома и проводить направленное патогенетическое лечение.

Научная новизна

Впервые определены нормы СФ для каждого триместра беременности и его пороговые концентрации, позволяющие прогнозировать риск развития истинной железодефицитной анемии в динамике беременности.

Исследование показало, что «анемия беременных» представляет собой не однородную патологию, а включает состояния истинного дефицита железа, анемию, индуцированную воспалением, и сочетанные формы.

Исследованы показатели системы гемостаза (концентрация О-димеров и фибриногена), показана их связь с острым и хроническим воспалительным процессом у пациенток с анемическим синдромом. Показана возможность прогнозирования резистентности к лечению перо-ральными ПЖ. Установлено, что терапия пероральными формами железа недостаточно эффективна в целях лечения анемии воспалительных заболеваний.

Показано, что терапия внутривенными ПЖ является эффективным и безопасным способом лечения анемического синдрома, связанного с воспалительными заболеваниями. Основным показанием для терапии является резистентность к курсу пероральными ПЖ.

Разработан алгоритм диагностики, лечения и профилактики анемического синдрома у беременных женщин, основанный на исходной концентрации СФ, гемоглобина и ответа на двухнедельный курс ферро-терапии.

Практическая значимость работы

Определение концентрации СФ позволяет выявлять женщин с латентным дефицитом железа и, следовательно, проводить своевременную профилактику анемического синдрома.

Оценка концентрации О-димеров, как показателей активации системы гемостаза, и фибриногена, как белка теплового шока, является дополнительным критерием верификации патогенетического варианта анемического синдрома и прогнозирования эффективности терапии пе-роральными ПЖ.

Острый или хронический воспалительный процесс снижает эффективность ферротерапии, что необходимо учитывать в целях оптимизации подходов к лечению анемического синдрома.

Внутривенно введение ПЖ является безопасным способом коррекции анемического синдрома у беременных женщин. Его применение показано в случаях анемии воспалительных заболеваний, а также у пациенток, резистентных к курсу пероральной терапии препаратами железа.

Разработанный алгоритм диагноза и лечения позволяет дифференцировать основные виды анемического синдрома, прогнозировать эффективность лечения и значительно улучшить исходы терапии.

Апробация работы

Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на научно-практической конференции "Физиотерапия в акушерстве и гинекологии" (Санкт-Петербург, 2010), на Национальном конгрессе "Дискуссионные вопросы современного акушерства" (Санкт-Петербург, 2011).

Реализация работы

Основные положения диссертации внедрены в практическую деятельность родильного дома № 6 им. проф. В.Ф. Снегирева, в сеть Российско-финских клиник «АВА-ПЕТЕР» и «Скандинавия», женских консультаций №№ 30, 27, городских поликлиник №№ 83, 93 и преподавательскую деятельность кафедры репродуктивного здоровья женщин СПб МАПО.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, пяти глав, выводов и практических рекомендаций.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Бобров, Сергей Александрович

выводы

1. Причины анемического синдрома у беременных женщин гетеро-генны, связаны с истинным дефицитом железа, нарушением его всасывания (анемия воспалительных заболеваний) и их сочетанием.

2. Сывороточный ферритин — информативный показатель запасов железа у беременных с истинной железодефицитной анемией. Установлена логарифмическая зависимость влияния концентрации ферритина сыворотки на концентрацию гемоглобина для каждого триместра беременности.

3. Получены уравнения линейной регрессии, характеризующие связь между концентрацией сывороточного ферритина в разные триместры беременности:

SF2 = 0,87 * SF, - 10,3; SF3 = 0,20 * SF, - 1,6; SF3 = 0,27 * SF2 - 0,6. Уравнение линейной регрессии позволяет рассчитать концентрацию ферритина сыворотки в разных триместрах и прогнозировать развитие истинной железодефицитной анемии у беременной женщины.

4. О достаточных запасах железа в организме у здоровых женщин репродуктивного возраста и беременных в I триместре свидетельствует концентрация ферритина сыворотки 63,0 нг/мл и выше. В динамике беременности концентрация сывороточного ферритина снижается в связи с расходом на потребности плодово-плацентарного комплекса и при физиологической беременности составляет 43 нг/мл и более во II триместре, 12 нг/мл и более в III триместре.

5. Анемия воспалительных заболеваний сопровождается активацией системы гемостаза и белков теплового шока, поэтому определение концентрации ферритина сыворотки крови с целью оценки запасов железа у беременных с анемией воспалительных заболеваний не информативно. Концентрация D-димеров, как показателя активации системы гемостаза, достоверно (Р<0,001) повышается при острых воспалительных заболеваниях в процессе беременности, тогда как достоверное (Р<0,05) повышение концентрации фибриногена характерно для хронического воспалительного процесса.

6. Об эффективности лечения анемического синдрома у пациенток с истинной железодефицитной анемией свидетельствует приближение концентрации ферритина сыворотки к нормам, установленным для физиологической беременности. В связи с неинформативностью сывороточного ферритина при анемии воспалительных заболеваний прогноз терапии на фоне воспаления обеспечивает определение концентрации димеров и фибриногена: сочетание их высоких концентраций свидетельствует о неудовлетворительном прогнозе и, следовательно, нецелесообразности терапии пероральными препаратами железа.

7. Выбор способа введения препаратов железа (пероральный, внутривенный) определяется причиной анемического синдрома. В случаях анемии воспалительных заболеваний наиболее эффективно внутривенное введение.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для своевременного выявления недостаточности запасов железа в организме целесообразно определение концентрации сывороточного ферритина на этапе планирования беременности или в ранние ее сроки.

2. У женщин репродуктивного возраста и здоровых беременных в I триместре нормальная концентрация сывороточного ферритина составляет 63,0 нг/мл и более, во II триместре - 43,0 нг/мл и более, а в III триместре — 12,0 нг/мл и более. Снижение концентрации ферритина сыворотки в III триместре до 8,0 нг/мл и менее свидетельствует о значительном истощении запасов железа и неизбежном развитии анемического синдрома.

3. Для выбора правильного способа введения препаратов железа в организм целесообразно учитывать причину дефицита железа (истинная железодефицитпая анемия, анемия воспалительных заболеваний), используя разработанный алгоритм диагностики и лечения анемического синдрома.

4. У беременных с истинной железодефицитной анемией использование пероральных препаратов железа является наиболее эффективным, тогда как на фоне любого воспалительного процесса данный метод малоэффективен. В этих случаях показано внутривенное введение препаратов железа.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бобров, Сергей Александрович, 2011 год

1. Айламазян Э.К., Самарина A.B., Тарасова М.А. Применение реком-бинантного эритропоэтина для лечения анемий в акушерской практике // Terra medica. — 2004. — № 1. — с. 29-32.

2. Алексеев H.A. Анемии. — СПб.: Гиппократ, 2004. — 512 с.

3. Анемия хронических заболеваний. / Козловская JI. и др. // Врач. — 2006.—№4. —С. 17-20.

4. Боровиков В. П., "STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов". — СПб.: "Питер", 2001. — 656 с.

5. Гуревич К.Я. Человеческий рекомбинатный эритропоэтин (Эпок-рин®) в лечении анемии: практ. рук. — СПб.: Фолиант, 2001. — 80 с.

6. Демихов В.Г. Анемия беременных: дифференциальная диагностика и патогенетическое обоснование терапии: автореф. дис. д-ра мед. наук. —Рязань, 2003.

7. Демихов В.Г., Камушкина О.Н., Павлов А.Д. Уровни сывороточного эритропоэтина при различных видах анемий у беременных // Тезисы докладов X Российского национального конгресса "Человек и лекарство". — М., 2003. — С. 169.

8. Демихов В.Г., Морщакова Е.Ф. Использование препарата «Эпок-рин» для лечения анемий беременных // Terra medica. — 2004. — № 2. —с. 2-3.

9. Новые возможности ферротерапии железодефицитной анемии / Ка-зкжова Т.В. и др. // Клинич. фармакол. и терапия. — 2000. — № 2.1. С. 88-91.

10. Реброва О.В. Статистический анализ медицинских данных с помощью пакета программ «Статистика». — М.: Медиа Сфера, 2002. — 380 с.

11. Репина М.А., Сумская Г.Ф. Анемия беременных (подходы к диагнозу и лечению) : методические рекомендации — СПб.: НЕВА-ЛЮКС, 2001 —24 с.

12. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. Лекции для адъюнктов и аспирантов. — СПб.: ВМА, 2005. — 294 с.

13. A novel SHP-l/Grb2-dependent mechanism of negative regulation of cy-tokine-receptor signaling: contribution of SHP-1 C-terminal tyrosines in cytokine signaling / Minoo P. et al. // Blood. — 2004. — Vol. 103, № 4. —P. 1398-1407.

14. A randomized trial of three iron dextran infusion methods for anemia in EPO-treated dialysis patients / Auerbach M. et al. // Am. J. Kidney Dis.1998.—Vol. 31, № 1,—P. 81-86.

15. ABC of Clinical Haematology / ed. Provan D. — 3rd ed. — London: BMJ Books, 2007.— 112 p.

16. Absorption of iron from slow-release and rapidly-disintegrating tablets -a comparative study in normal subjects, blood donors and subjects with iron deficiency anaemia / Nielsen J.B. et al. // Scand. J. Haematol. Suppl. — 1976. — Vol. 28. — P. 89-97.

17. Absorption of non-haem iron from food during normal pregnancy / Barrett F.R. et al. // Br. Med. J. — 1994. — Vol. 309. — P.79-82.

18. Allen LH. Pregnancy and iron deficiency: unresolved issues // Nutr. Rev.1997, —Vol. 55, №4. —P. 91-101.

19. Alper B.S., Kimber R., Reddy A.K. Using ferritin levels to determine iron-deficiency anemia in pregnancy // The Journal of family practice. — 2000. — Vol. 49, № 9. — P. 829-832.

20. Andrews N.C., Fleming M.D., Gunshin H. Iron transport across biologic membranes // Nutrition review. Mother and child. — 1999. — Vol. 57, №4.—P. 114-123.

21. Anemia during pregnancy and treatment with intravenous iron: review of the literature / Bashiri A. et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.2003. —Vol. 110, № 1.—P. 2-7.

22. Auerbach M., Coyne D., Ballard H. Intravenous iron: from anathema to standard of care // Am. J. Hematol. — 2008. — Vol. 83, № 7. — P. 580588.

23. Barut A., Harma M. Intravenous iron treatment for iron deficiency anemia in pregnancy // J. Turkish-German Gynecol. Assoc. — 2009. — Vol. 10.—P. 109-115.

24. Beaton G., McCabe G.P. Efficacy of intermittent iron supplementation in the control of iron deficiency anaemia in developing countries. An analysis of experience . — Micronutrient Initiative Secretariat, 2001. — Ottawa, Ont. — 124 p.

25. Beris P, Maniatis A. Guidelines on intravenous iron supplementation in surgery and obstetrics/gynecology (on behalf of the NATA workinggroup on intravenous iron therapy (2007) / Transfus. Altern. Transfus. Med.— Vol. 9, suppl. 1: 29

26. Beris P., Maniatis A., on behalf of the NATA working group on intravenous iron therapy. Guidelines on intravenous iron supplementation in surgery and obstetrics/gynecology / // Transfus. Altern. Transfus. Med.2007. — Vol. 9, suppl. 1. — P. 29.

27. Beutler E., Hoffbrand. A.V., Cook J.D. Iron deficiency and overload // Hematology (Am. Soc. Hematol. Educ. Program.). — 2003. — Vol. 40.1. P. 40-61.

28. Beutler E., Waalen J. The definition of anemia: what is the lower limit of normal of the blood hemoglobin concentration? // Blood. — 2006. — Vol. 107, № 5. — P. 1747-1750.

29. Breymann C. Anaemia Working Group. Current aspects of diagnosis and therapy of iron deficiency anemia in pregnancy // Praxis (Bern 1994). — 2001. — Vol. 90, № 31-32. — P. 1283-1291.

30. Breymann C. Iron deficiency and anaemia in pregnancy: modern aspects of diagnosis and therapy // Blood Cells. Mol. Dis. — 2002. — Vol. 29, №3.—P. 506-521.

31. Breymann C. Treatment of iron deficiency anaemia in pregnancy and postpartum with special focus on intravenous iron sucrose complex // J. Med. Assoc. Thai. —2005. — Vol. 88, suppl. 2. — SI08-109.

32. Breymann C., Huch R. Anaemia in pregnancy and the puerperium. — 3rd ed. — Bremen: Uni-Med, 2008. — 96 p. ■

33. Brise H. Influence of meals on iron absorption in oral iron therapy // Acta Med. Scand. Suppl. — 1962. — Vol. 376. — P. 39^5.

34. Carretti N., la Marca A. Maternal serum levels of human chorionic somatotropin correlates with transferrin and erythropoietin in pregnancy // Gynecologic and obstetric investigation. — 2002. — Vol. 53, № 1. — P. 28-31. •

35. Casanueva E., Viteri F.E. Iron and oxidative stress in pregnancy // J. Nutr. — 2003. — Vol. 133, № 5, suppl. 2. — P. 1700S-1708S.

36. Cazzola M. Erythropoietin pathophysiology and erythropoietin deficiency anemia. // The hematology journal: the official journal of the European Haematology Association. — 2004. — Vol. 5, № 3. — P. 100-103.

37. Competitive inhibition of iron absorption by manganese and zinc in humans / Rossander-Hulten L. et al. // Am. J. Clin. Nutr. — 1991. —Vol. 54, № 1.—P. 152-156.

38. Cook J.D. Diagnosis and management of iron-deficiency anaemia // Best Pract. Res.Clin. Haematol. — 2005. — Vol. 18, № 2. — P. 319-332.

39. Cook J.D., Flowers C.H., Skikne B.S. The quantitative assessment of body iron//Blood. —2003.—Vol. 101, № 9.—P. 3359-3364.

40. Cytokine-mediated regulation of iron transport in human monocytic cells / Ludwiczek S. et al. // Blood. — 2003. — Vol. 101, № 10. — P. 4148-4154.

41. Dale J.C, Ruby S.G. Specimen collection volumes for laboratory tests // Arch. Pathol. Lab. Med. — 2003. — Vol. 127, № 2. — P. 162-168.

42. Dale J.C., Burritt M.F., Zinsmeister A.R. Diurnal variation of serum iron, iron-binding capacity, transferrin saturation, and ferritin levels // Am. J. Clin. Pathol. — 2002. — Vol. 117, № 5. — P. 802-808. 1-32

43. Danforth's Obstetrics and Gynecology / Gibbs R.S. et al. — 10th ed. — Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2008. — 1136 p.

44. Danielson B.G. Structure, chemistry, and pharmacokinetics of intravenous iron agents // J. Am. Soc. Nephrol. — 2004. — Vol. 15, suppl. 2. — S93-98.

45. Danko J., Huch R., Huch A. Epoetin alfa for treatment of postpartum anaemia // Lancet. — 1990. — Vol. 335, № 8691. — P. 737-738.

46. Decreased erythropoietin response in patients with the anemia of cancer / Miller C.B. et al. // N. Engl. J. Med. — 1990. — Vol. 322, № 2. — P. 1689-1692.

47. Defective iron supply for erythropoiesis and adequate endogenous erythropoietin production in the anemia associated with systemic-onset juvenile chronic arthritis / Cazzola M. et al. // Blood. — 1996. — Vol. 87, № 11. —P. 4824^1830.

48. Dennison HA. Limitations of ferritin as a marker of anemia in end stage renal disease//ANNA J 1999; 26: P. 409-414.

49. Diagnostik und Therapie der Anämie in der Schwangerschaft und postpartal. Schweizerische Gesellschaft fur Gynäkologie und Geburtshilfe / Breymann C. et al. // Expertenbrief. — 2007. — № 22.

50. Diagnostik und Therapie der Eisenmangelanämie in der Schwangerschaft und pospartal. Expertenbrief №. 22. / Breymann C. et al. // Gynäkol. Geburtshilfliche Rundsch. — 2008. — Vol. 48. — P. 101-102.

51. Do pregnant smokers eat differently from pregnant non-smokers? / Trygg K. et al. // Paediatr. Perinat. Epidemiol. — 1995. — Vol. 9, № 3. — P. 307-319.

52. Effect of administering recombinant erythropoietin to women with postpartum anemia: a meta-analysis / Kotto-Kome A.C. et al. // J. Perinatol. — 2004. — Vol. 24, № 1. — P. 11-15.

53. Effect of hepcidin on intestinal iron absorption in mice / Laftah A.H. et al. // Blood. — 2004. — Vol. 103, № 10. — P. 3940-3944.

54. Effect of iron supplementation on serum ferritin levels during and after pregnancy / Taylor D.J. et al. // Br. J. Obstet. Gynaecol. — 1982. — Vol. 89, № 12.—P. 1011-1007.

55. Effects of iron and folic acid antenatal supplements on maternal haema-tology and fetal wellbeing / Fleming A.F. et al. // Med. J. Aust. — 1974. —Vol.2, № 12. —P. 429-^36.

56. Efficacy and safety of intravenous iron therapy as an alternative/adjunct to allogeneic blood transfusion / Muñoz M. et al. // Vox. Sang. — 2008.—Vol. 94, №3. —P. 172-183.

57. Efficacy and tolerability of low-dose iron supplements during pregnancy: a randomized controlled trial / Makrides M. et al. // Am. J. Clin. Nutr. —2003. — Vol. 78, № 1. — P. 145-153.

58. Eichbaum Q., Foran S., Dzik S. Is iron gluconate really safer than iron dextran?// Blood. —2003. — Vol. 101, № 9. — P. 3756-3757.

59. Erythropoietin and intravenous iron therapy in postpartum anaemia / Wagstrom E. et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 2007. — Vol. 86, № 8. —P. 957-962.

60. Erythropoietin in the treatment of iron deficiency anemia during pregnancy / Sifakis S. et al. // Gynecol. Obstet. Invest. — 2001. — Vol.51, №3.—P. 150-156.

61. Favier M., Hininger-Favier I. Is systematic iron supplementation justified during pregnancy? // Gynecol. Obstet. Fertil. — 2004. — Vol. 32, № 3. —P. 245-250.

62. Fernandez-Ballart J.D. Iron metabolism in pregnancy // Clin. Drug. Invest. — 2000. — Vol. 19, suppl. 1.—P. 9-19.

63. Ferrous iron administration during pregnancy and adaptational oxidative stress (Pilot study). / Rehema A. et al. // Medicina (Kaunas) — 2004. — Vol. 40, № 6. — P. 547-552.

64. Fetal and maternal erythropoietin levels in normal pregnancy / Ireland R. et al. // Fetal diagnosis and therapy. — 1992. — Vol. 7, № 1. — P. 2125.

65. Foulkes J., Goldie D.J. The use of ferritin to assess the need for iron supplements in pregnancy // J. Obstet. Gynaecol. — 1982. — Vol. 3. — P. 11-16.

66. Franchini M. Platelet count increase following phlebotomy in iron overloaded patients with liver cirrhosis // Hematology. — 2003. — Vol. 8, № 4,—P. 259-262.

67. Gabbe S.G., Niebyl J.R., Simpson J.L. Obstetrics: Normal and Problem Pregnancies New York. — 5th ed. —N.Y.: Churchill Livingstone, 2007. — 1166 p.

68. Govan A.D., Scott J.M. Intravenous iron in the treatment of anemia of pregnancy. 1949 // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod Biol. — 2005. — Vol. 123, suppl. 2. — S33—35.

69. Govan A.D.T., Scott J.M. Intravenous iron in the treatment of anaemia of pregnancy // Lancet. — 1949. — Vol. 1. — P. 14-16.

70. Haidar J. Prevalence of anaemia, deficiencies of iron and folic acid and their determinants in Ethiopian women // J Health Popul Nutr. — 2010.

71. Vol. 28 № 4. — P. 359 368.

72. Hallak M., Sharon A., Duikman R. Supplementing iron intravenously in pregnancy. Away to avoid blood transfusions // J. Reprod. Med. — 1997. —Vol. 42.—P. 99-103.

73. Haram K., Gjelland K. Foetal growth retardation // Tidsskr. Nor. Laege-foren. — 2007. — Vol. 127, № 20. — P. 2665-2669.

74. Harstad T.W., Mason R.A., Cox S.M. Serum erythropoietin quantitation in pregnancy using an enzyme-linked immunoassay // American journal of perinatology. — 1992. — Vol. 9, № 4. — P. 233-235.

75. Hepcidin and iron status among pregnant women in Bangladesh / Schulze K.J. et al. // Asia Pac. J. Clin. Nutr. — 2008. — Vol.17, № 3.1. P. 451-456.

76. Hepcidin regulates iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization / Nemeth E. et al. // Science. — 2004. — Vol. 306. — P. 2090-2093.

77. Hepcidin, a putative mediator of anemia of inflammation, is a type II acute-phase protein / Nemeth E. et al. // Blood. — 2003. — Vol. 101, №7.—P. 2461-2463.

78. High and low hemoglobin levels during pregnancy: differential risks for preterm birth and small for gestational age / Scanion K.S. et al. // Obstet. Gynecol. — 2000. — Vol. 96, № 5, pt. 1. p.741-748.

79. Homocysteine, folic acid and B-group vitamins in obstetrics and gynaecology / de la Calle et al. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. —2003. — Vol. 107.—P. 125-134.

80. Huch R., Breymann C. Anaemia in pregnancy and the puerperium. — 2nd ed. — Bremen: Uni-Med, 2005. — 96 p.

81. Hypertension in a pregnancy with renal anemia after recombinant human erythropoietin (rhEPO) therapy / Kashiwagi M. et al. // Arch. Gynecol. Obstet. — 2002. — Vol. 267, № 1. — P. 54-56.

82. Inappropriate expression of hepcidin is associated with iron refractory anemia: Implications for the anemia of chronic disease / Weinstein D.A. et al. //Blood. —2002. — Vol. 100, № 10. — P. 3776-3781.

83. Increased lipid peroxidation in pregnant women after iron and vitamin C supplementation / Lachiii B. et al. // Biol. Trace Elem. Res. — 2001. —Vol. 83, № 2. — P. 103-110.

84. Induction of hypoferremia and modulation of macrophage iron metabolism by tumor necrosis factor / Alvarez-Hernändez X. et al. // Laboratory investigation. — 1989. — Vol. 61, № 3. — P. 319-322.

85. Interactions of the ectodomain of HFE with the transferrin receptor are critical for iron homeostasis in cells / Roy C.N. et al. // FEBS letters. — 2000. — Vol. 484, № 3. p. 271-274.

86. Intestinal 59Fe resorption and prelatent iron deficiency during human pregnancy / Heinrich H.C. et al. // Klin. Wochenschr. — 1968. — Vol. 46, №4. —P. 199-202.

87. Intravenous ferric carboxymaltose compared with oral iron in the treatment of postpartum anemia: a randomized controlled trial / Van Wyck D.B. et al. // Obstet. Gynecol. — 2007. — Vol. 110, № 2, Pt. 1. — P. 267-278.

88. Intravenous iron sucrose complex in the treatment of iron deficiency anemia during pregnancy / al-Momen A.K. et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 1996. — Vol. 69, № 2. — P. 121-124.

89. Intravenous iron sucrose in two pregnant women with inflammatory bowel disease and severe iron deficiency anemia / Krafft A. et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 2000. — Vol. 79. — P. 720-722.

90. Intravenous versus oral iron for treatment of anemia in pregnancy: a randomized trial / Al R.A. et al. // Obstet. Gynecol. — 2005. — Vol. 106, №6.—P. 1335-1340.

91. Iron prophylaxis during pregnancy how much iron is needed? A randomized dose- response study of 20-80 mg ferrous iron daily in pregnant women / Milman N. et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 2005. — Vol. 84, № 3. — P. 238-247.

92. Iron requirement in normal pregnancy as assessed by serum ferritin, serum transferrin saturation and erythrocyte protoporphyrin determinations

93. Romslo I. et al. // Br. J. Obstet. Gynaecol. — 1983. — Vol. 90, № 2.1. P. 101-107.

94. Iron status and iron balance during pregnancy. A critical reappraisal of iron supplementation / Milman N. et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 1999. — Vol. 78, № 9. — P. 749-757.

95. Iron status in Danish women, 1984-1994: a cohort comparison of changes in iron stores and the prevalence of iron deficiency and iron overload / Milman N. el al. // Eur. J. Haematol. — 2003. — Vol. 71, № 1,—P. 51-61.

96. Iron supplementation in pregnancy: is less enough? / Eskeland E. et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 1997. — Vol. 76, № 9. — P. 822828.

97. Iron therapy with special emphasis on intravenous administration / Robert R. et al. — 4th ed. — Bremen: Uni-Med Verlag AG, 2008. — 1281. P

98. Krafft A., Huch R., Breymann C. Impact of parturition on iron status in nonanaemic iron deficiency // Eur. J. Clin. Invest. — 2003. — Vol. 10.1. P. 919-923.

99. Lejeune C. Instability also has perinatal consequences: pediatricians can and must act // Arch. Pediatr. — 1998. — Vol.5, № 3 — P. 251-254.

100. Lewis S.M., Bain B. J., Bates I. Dacie and Lewis Practical Haematology.10th ed. —Philadelphia: Churchill Livingstone, 2006. — 736 p.

101. Low dose iron supplementation does not cover the need for iron during pregnancy / Thomsen J.K. et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 1993. —Vol. 72, №2.—P. 93-98.

102. Low first-trimester hemoglobin and low birth weight, preterm birth and small for gestational age newborns / Ren A. et al. / Int. J. Gynaecol. Obstet. —2007. — Vol. 98, № 2. — P. 124-128.

103. MacKinnon A.E., Bancewicz J. Sarcoma after injection of intramuscular iron//Br. Med. J. — 1973. — Vol. 2, № 5861. — P. 277-279.

104. Maternal pro-hepcidin at term correlates with cord blood pro-hepcidin at birth / Ervasti M. et al. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. — 2009. — Vol. 147, №2 —P. 161-165.

105. Maternal serum hepcidin is low at term and independent of cord blood iron status / Rehu M. et al. // Eur J Haematol. — 2010. — Vol. 85, № 4, —P. 345-352.

106. Means R.T. Jr. Recent developments in the anemia of chronic disease // Cuit. Hematol. Rep. — 2003.—Vol. 2, № 2— P. 116-121.

107. Mehta A., Hoffbrand V. Haematology at a Glance. — 3rd ed. — N.-Y.: Wiley—Blackwell, 2009. — 128 p.

108. Micronutrient Initiative. Vitamin and mineral deficiency: a global progress report — Ottawa: Micronutrient Initiative, 2004. — 39 p.

109. Milman N. Iron prophylaxis in pregnancy—general or individual and in which dose? // Ann. Hematol. — 2006. — Vol.85, № 12. — P. 821-828.

110. Milman N. Prepartum anaemia: prevention and treatment // Ann. Hematol. — 2008. — Vol. 87, № 12. — P. 949-959.

111. Milman N., Christensen J.M., Ibsen K.K. Blood lead and erythrocyte zinc protoporphyrin in mothers and newborn infants // Eur. J. Pediatr. — 1988.—Vol. 147, № 1.—P. 71-73.

112. Milman N., Kirchhoff M. Iron stores in 1359, 30- to 60-year-old Danish women: evaluation by serum ferritin and hemoglobin // Ann. Hematol. — 1992. —Vol. 64, № 1. — P. 22-27.

113. Muñoz M., Villar L, García-Erce J.A. An update on iron physiology // World J. Gastroenterol. — 2009. — Vol. 15, № 37. — P. 4617-4626.

114. Nemeth E., Ganz T. Hepcidin and iron-loading anemias // Haematologi-ca. — 2006. — Vol. 91, № 6. — P. 727-732.

115. Normal iron metabolism and the pathophysiology of iron overload disorders / Siah C.W. et al. // Clin. Biochem. Rev. — 2006. — Vol. 27, № 1,—P. 5-16.

116. Norrby A. Iron absorption studies in iron deficiency // Scand. J. Haematol. Suppl. — 1974. — Vol. 20. — P. 1-125.

117. Parenteral iron therapy in obstetrics: 8 years experience with iron-sucrose complex / Perewusnyk G. et al. // Br. J. Nutr. — 2002. — Vol. 88, № 1. —P. 3-10.

118. Pitkin J., Peattie A., Magowan B. A. Obstetrics and Gynecology — 1st. ed. — Philadelphia: Churchill Livingstone, 2003. — 172 p.

119. Prenatal iron supplements impair zinc absorption in pregnant Peruvian women / O'Brien K.O. et al. // J. Nutr. — 2000. — Vol. 130, № 9. — P. 2251-2255.

120. Prevention of iron-deficiency anemia in pregnancy using early iron supplementation: a controlled trial / De Benaze C. et.al. // Rev. Epidemiol. Sante Publique. — 1989. — Vol. 37, № 2. — P. 109-118.

121. Recombinant human erythropoietin and parenteral iron in the treatment of pregnancy anemia: a pilot study / Breymann C. et al. // J. Perinat. Med. —1995. — Vol. 23, № 1-2. — P. 89-98.

122. Recommendations to prevent and control iron deficiency in the United States. Centers for Disease Control and Prevention / Anonymous // MMWR Recomm. Rep. — 1998. — Vol. 47. — P. 1-29.

123. Reducing risks, promoting healthy life: report World Health Organization. — Geneva: WHO, 2002. — P. 1-248.

124. Regulation of hepcidin transcription by interleukin-1 and interleukin-6 / Lee P. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2005. — Vol. 102, № 6. — P. 1906-1910.

125. Relation between maternal haemoglobin concentration and birth weight in different ethnic groups / Steer P. et al. // Br. Med. J. — 1995. — Vol. 310, № 6978. — P. 489^191.

126. Remacha A.F. Strategies for the prevention and the treatment of iron deficiency during pregnancy // Clin. Drug. Invest. — 2000. — Vol. 19, suppl. 1. —P. 9-43.

127. Reveiz L., Gyte G.M., Cuervo L.G. Treatments for iron-deficiency anaemia in pregnancy // Cochrane Database Syst. Rev. — 2007. — Vol. 18, № 2. — CD003094.

128. Rioux F.M., Le Blanc C.P. Iron supplementation during pregnancy: what are the risks and benefits of current practices? // Appl. Physiol. Nutr. Metab. — 2007. — Vol. 32, № 2. — P. 282-288.

129. Robinson C.E, Bell D.N., Sturdy J.H. Possible association of malignant neoplasm with iron-dextran injection. A case report // Br. Med. J. — I960. —Vol. 2, №5199,—P. 648-650.

130. Role of IL-10 for induction of anemia during inflammation / Tilg H. et al. // J. Immunol. — 2002. — Vol. 169, № 4. — P. 2204-2209.

131. Selective use of recombinant erythropoietin in pregnant patients with anaemia not responsive to iron therapy, only / Breymann C. et al. // Ann. Hematol. — 2000. — Vol.79, suppl. III. — P. B19.

132. Sengolge G., Horl W.H., Sunder-Plassmann G. Intravenous iron therapy: well-tolerated, yet not harmless // Eur. J. Clin. Invest. — 2005. — Vol. 35, suppl. 3.—P. 46-51.

133. Serum ferritin as a measure of iron stores during and after normal pregnancy with and without iron supplements / Puolaklca J. et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. suppl. — 1980. — Vol. 95. — P. 43-51.

134. Serum ferritin level remains a reliable marker of bone marrow iron stores evaluated by histomorphometry in hemodialysis patients / Rocha L.A. et al. // Clin J Am Soc Nephrol. — 2009. — Vol. 4, №1 — p. 105-109.

135. Serum levels of erythropoietin and soluble transferrin receptor in the course of pregnancy in non beta thalassemic and beta thalassemic women / Bianco I. et al. // Haematologica. — 2000. — Vol. 85, № 9. — P. 902-907.

136. Serum transferrin receptor for the detection of iron deficiency in pregnancy / Carriaga M.T. et al. // Am. J. Clin. Nutr. — 1991. — Vol. 54, №6.—P. 1077-1081.

137. Should we lower the dose of iron when treating anaemia in pregnancy? A randomized dose-response trial / Zhou S.J. et al. // Eur. J. Clin. Nutr.2009. —Vol. 63, №2.—P. 183-190.

138. Silverstein S.B., Rodgers G.M. Parenteral iron therapy options // Am. J. Hematol. — 2004. — Vol. 76, № 1. — P. 74-78.

139. Singh K., Fong Y.F., Kuperan P. A comparison between intravenous iron polymaltose complex (Ferrum Hausmann) and oral ferrous fumarate in the treatment of iron deficiency anaemia in pregnancy // Eur. J. Haematol. — 1998. — Vol. 60, № 2. — P. 119-124.

140. Skikne B., Baynes R.D. Iron absorption. In: iron metabolism in health and disease / ed. Brock J.H., Halliday J.W., Pippard M.J., Powell L.W.1.ndon: Saunderspp, 1994. — 189 p.

141. Spivak J.L. Iron and the anemia of chronic disease // Oncology (Williston Park). — 2002. — Vol. 16, № 10. — P. 25-33.

142. Steer PJ. Maternal hemoglobin concentration and birth weight // Am. J. Clin. Nutr. — 2000. — Vol. 71, suppl. 5. — 1285S-1287S.

143. Svanberg B. Absorption of iron in pregnancy // Acta Obstet. Gynecol. Scand. Suppl. — 1975. — Vol. 48. — P. 1-108.

144. The effect of tobacco smoking during pregnancy on concentration of pro-hepcidin and some parameters of iron metabolism in matched-maternal cord pairs / Chelchowska M. et al. // Przegl. Lek. — 2008. — Vol. 65, № 10. — P. 474-478.

145. Thomas C., Thomas L. Biochemical markers and hematologic indices in the diagnosis of functional iron deficiency // Clin. Chem. — 2002. — Vol. 48, № 7. — P. 1066-1076.

146. Weekly iron as a safe alternative to daily supplementation for nonanemic pregnant women / Casanueva E. et al. // Arch. Med. Res. — 2006. — Vol. 37, № 5. — P. 674-682.

147. Williams hematology / eds. Lichtman M.A. et al. — 7th ed. — N.-Y.: McGraw-Hill Professional, 2005. — 1856 p.