Анализ возможных механизмов фармакологической реверсии кардиального ремоделирования при хронической сердечной недостаточности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, доктор медицинских наук Хлопонин, Дмитрий Петрович

• Хлопонин, Дмитрий Петрович
• доктор медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Хлопонин, Дмитрий Петрович

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. кардиоселективный P-адреноблокатор III поколения небиволол как средство выбора при лечении хронической сердечной недостаточности

1.2. Анализ морфологических изменений в миокарде сердца крыс в условиях адриамицин-индуцированной кардиотоксичности.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объект исследования.

2.2. Лекарственные препараты.

2.3. Протоколы и методы исследования.

2.4. Методы регистрации апоптоза в сердечно-мышечной ткани.

2.5. Морфологические методы исследования.

2.6. Определение содержания аргинина и его метаболитов в сердце крыс методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC).

2.7. Клиническая характеристика обследованных больных.

2.8. Критерии отбора и формирования групп, методология обследования больных.

2.9. Статистический анализ полученных данных.

ГЛАВА 3. СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРЕПАРАТОВ ИЗ РЯДА В-АБ И ИАПФ И АНАЛИЗ МОДУЛЯЦИИ ИМИ КАРДИАЛЬНОГО АПОПТОЗА ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У КРЫС.

3.1. Сравнительный анализ эффективности ЛП из ряда р-АБ и иАПФ при экспериментальной АДР-индуцированной ХСН у крыс.

3.2. Регистрация апоптоза в миокарде крыс при экспериментальной пластической ХСН.

3.2.1. Анализ влияния лекарственных препаратов на степень фрагментации ДНК в клетках миокарда крыс при экспериментальной ХСН.

3.2.2. Оценка воздействия лекарственных препаратов на интраплазмолеммальную транслокацию фосфатидилсерина в клетках миокарда крыс при экспериментальной ХСН.

Резюме.

ГЛАВА 4. ЭЛЕКТРОННО-МИКРОСКОПИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПРОЯВЛЕНИЙ КАРДИОПРОТЕКТОРНОГО ЭФФЕКТА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У КРЫС.

4.1. Сравнительный ультраструктурный анализ миокарда крыс до и после введения им моэксиприла и небиволола.

4.2. Изменения ультраструктуры миокарда при кардиомиопатии и регенераторно-пластической недостаточности антрациклинового генеза.

4.3. Морфологические аспекты влияния моэксиприла на миокард при андриамицин-индуцированной сердечной недостаточности.

4.4. Морфологические аспекты влияния небиволола на структурно-функциональное состояние тканевых элементов миокарда при пластической сердечной недостаточности.

4.5. электронномикроскопический анализ влияния карведилола IIA структуру миокарда крыс при экспериментальной хронической сердечной недостаточности.

4.6. Морфологические аспекты влияния комбинации небиволол + моэксиприл на тканевые элементы миокарда при сердечной недостаточности антрациклинового гепеза.

Резюме.

ГЛАВА 5. АНАЛИЗ РОЛИ ОБМЕНА АРГИНИНА И ТФР-В1 В МЕХАНИЗМЕ КАРДИОПРОТЕКТОРНОГО ДЕЙСТВИЯ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ И ИНГИБИТОРОВ АПФ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У КРЫС.

5.1. Обмен аргинина в миокарде.

5.2. Содержание аргинина и его метаболитов в миокарде при моделировании регенераторно-пластической ХСНу крыс.

5.3. Содержание TGF-pi в плазме крови крыс при моделировании регенераторно-пластической ХСН.

Резюме.

ГЛАВА 6. КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ НЕБИВОЛОЛА В КОМПЛЕКСЕ С БАЗОВОЙ СХЕМОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ.

6.1. Оценка влияния 6-месячной терапии в-адреноблокатором небивололом в комплексе с базовой фармакотерапией ha. клинико-функциональное состояние больных ХСН.

6.2. Анализ влияния небиволола с комплексе с базовой фармакотерапией на уровень кардиомаркеров в крови больных ХСН.

6.3. Анализ влияния небиволол-содержащей схемы фармакотерапии на эхокардиографические показатели кардиогемодинамики и кардиального ремоделирования при ХСН.

6.4. Оценка влияния небиволола в комплексе с базовой схемой фармакотерапи на выраженность иммуно-воспалительной активации у больных ХСН.

Резюме.

ГЛАВА 7. ОЦЕНКА ЭФФЕКТОВ ПРОВЕДЕННОГО КУРСА ТЕРАПИИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ НЕБИВОЛОЛА НА СОДЕРЖАНИЕ МАРКЕРОВ КАРДИАЛЬНОЙ КЛЕТОЧНОЙ ГИБЕЛИ В КРОВИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ.

7.1. Анализ эффектов небиволола в составе базисной фармакотерапии на активность кардиальных систем рецептор-опосредованного апоптоза у больных ХСН.

7.1.1. Оценка активности системы FasL/Fas.

7.1.2. Оценка активности системы TNF-a/TNF-Rl.

7.2. Анализ влияния небиволола в рамках базисной фармакотерапии на активность некроза (онкоза) в миокарде больных ХСН.

Резюме.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ возможных механизмов фармакологической реверсии кардиального ремоделирования при хронической сердечной недостаточности»

Актуальность темы

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - одна из ключевых с клинической и экономической точки зрения проблем для систем здравоохранения большинства развитых стран мира. Ее отличают очень высокая распространенность и неблагоприятный прогноз. В России в 2002 г. было зарегистрировано 8,1 млн. человек с ХСН, из которых более 40% имели III-IV функциональный класс (ФК) заболевания (Ф.Т. Агеев с соавт., 2004). Распространенность ХСН I-IV ФК в Европейской части РФ, по данным исследования ЭПОХА-ХСН, составляет 12,3% (И.В. Фомин с соавт., 2006).

Общая смертность при ХСН в зависимости от тяжести заболевания варьирует в пределах от 15 до 50%, причем ежегодная смертность больных III и IV ФК достигает 40 и свыше 60%, соответственно, а показатели внезапной смертности составляют 50% и более от общей (А.Ш. Ревишвили с соавт., 2007; А.Е. Buxton, 1999; J.G. Cleland et al., 2005b; Т. Thorn et al., 2006; W.T. Abraham, 2007).

Помимо высокой смертности, медико-социальное значение ХСН обусловливает также снижение качества жизни, необходимость в повторных госпитализациях, функциональные ограничения и инвалидизация больных (Д.В. Преображенский с соавт., 2004; W.T. Abraham et al., 2007).

Но несмотря на относительное снижение за последние 20 лет распространенности большинства кардиоваскулярных заболеваний в мире, а также разработку и внедрение новых методов лечения (включая фармакотерапевти-чекие), уровень заболеваемости и смертности больных ХСН, тем не менее, продолжает оставаться высоким и не снижается (И.В. Фомин с соавт., 2006; S. Thomas et al., 2007; J.A. Ezekowitz et al., 2009; C.S. Liang et al., 2009).

Неизменным атрибутом ХСН любого генеза является кардиальное ремо-делирование (КР), которое, с одной стороны, можно рассматривать как компонент ее патогенеза, а, с другой, как ключевой фактор прогрессирования. Этот феномен включает целый комплекс адаптивно-перестроечных процессов, затрагивающих геометрию, морфофункциональный, биохимический и молеку-лярно-генетический уровень организации сердца, и обусловленных сменой ге-модинамического режима функционирования вследствие возросшей нагрузки на относительно меньшее число жизнеспособных кардиомиоцитов (КМЦ) (В.Г. Флоря, 1997; Ю.И. Бузиашвили с соавт., 2002; Ю.Н. Беленков, 2003а; JI.B. Кремнева с соавт., 2003; Е.В. Шляхто с соавт., 2004).

Поскольку КР представляет собой неотъемлемое звено патогенеза ХСН, его предотвращение и реверсия являются общепризнанными объектами фармакотерапии, которые привлекают внимание не только непосредственно фармакологов и врачей, но и ученых самого разного профиля, так или иначе сопряженного с кардиологией (М. Sutton et al., 2000; F.Li et al., 2004; B. Pieske, 2004).

Поиск оптимальных средств лечения ХСН, равно как способов и путей торможения и реверсии КР постоянно продолжается. Однако, для разработки целенаправленной, точечной и эффективной фармакотерапии и КР, и ХСН в целом, необходимым и обязательным условием является четкое понимание базовых аспектов их модулирования на клеточном, надмолекулярном и молекулярном уровнях организации.

Между тем, сегодня, несмотря на огромное количество публикаций, посвященных проблеме КР, до сих пор нельзя даже однозначно ответить на вопрос, возможна ли вообще (а если да, то до какой степени, на каком уровне и при каких условиях) реверсия этого процесса (H.N. Sabbah, 2007)?! Объясняется это не только недостаточно полным пониманием структурных основ ремо-делирования сердца, но и молекулярно-клеточных принципов действия современных лекарственных препаратов (ЛП), применяемых с целью лечения ХСН. В первую очередь, это касается ЛП, обладающих кардиопротекторным потенциалом и используемых для фармакотерапии ХСН, внутриклеточные механизмы действия которых в большинстве случаев остаются для исследователей «terra incognita».

Из ЛП с доказанной в отношении ХСН эффективностью наиболее благоприятным образом зарекомендовали себя Р-адреноблокаторы (Р-АБ) и ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) (В. Pieske, 2004; K.L. Thomas et al., 2005; A.M. Feldman, 2006; M. Galinier et al., 2008; A. Gourine et al., 2008). Представители этих 2х групп ЛП способны улучшать показатели выживаемости и госпитализации больных (М. Packer et al., 1996; 2001; A. Hjalmarson, 2000; М.В. Fowler et al., 2001; С. Negut et al., 2001); эффективно повышать фракцию выброса (ФВ), уменьшать массу и сферичность левого желудочка (ЛЖ) сердца (S.A. Hall et al., 1995; D. Bello et al., 2003). Раннее начало фармакотерапии ими может предотвратить / затормозить или даже (судя, главным образом, по данным эхокардиографии (ЭхоКГ)) вызывать обратное развитие или реверсию КР (R.H. Arnold et al., 2003; G. Cioffi et al., 2005; C. Perrino et al., 2007; U. Landmesser et al., 2009), причем ведущим компонентом данного положительного эффекта Р-АБ и иАПФ является их способность защищать основные сократительные элементы миокарда — КМЦ от повреждения и гибели — т.е. их кардиопротекторные свойства (M.R. Bristow, 2000а,b).

Вместе с тем, для того, чтобы достоверно утверждать об эффективности этих и любых иных ЛП в отношении КР, свидетельств визуальных методов исследования (включая ЭхоКГ) при отсутствии доказательств благоприятной и, главное, долговременной структурной модификации миокарда недостаточно.

Явный интерес в этом плане представляет не только изучение структурных и ультраструктурных аспектов КР, но и анализ молекулярно-клеточных механизмов влияния на эти процессы Р-АБ и иАПФ. Особенно это касается роли процессов клеточной гибели (КГ) и, в частности, апоптоза, в генезе КР при ХСН, а также их значения как «мишени» для фармакологического воздействия.

На сегодня получены убедительные доказательства значения апоптоза КМЦ для развития и прогрессирования ХСН (Ю.С. Рудык с соавт., 2005; А. Abbate et al., 2006; W. Ibe et al., 2007; A. Khoynezhad, 2007; Y. Lee et al., 2009), однако работы, посвященные анализу влияния на него ЛП, единичны. Недостаточно изученными остаются и эффекты Р-АБ и иАПФ на иные компоненты структурного ремоделирования миокарда при ХСН, такие как фиброз, проли-феративные и иммуно-воспалительные реакции.

Исходя из вышеизложенного, вполне возможно обозначить основное направление проводимых исследований, которое будет способствовать формированию теоретического фундамента для последующего объективного и четкого представления о потенциальных механизмах действия кардиопротекторных ЛП, применяемых с целью коррекции структурного КР, решения практических вопросов, связанных с оптимизацией лечения ХСН.

Цель исследования: выявление и анализ клеточно-субклеточных механизмов кардиопротекторного действия Р-АБ и иАПФ при экспериментальной и клинической ХСН, поиск путей фармакологической коррекции структурного ремоделирования миокарда.

Для достижения сформулированной цели поставлены следующие задачи:

1. Оценить рациональность применения (3-АБ и иАПФ разных поколений при экспериментальной пластической ХСН у крыс и проанализировать влияние этих ЛП на выраженность кардиального апоптоза, как одного из ключевых компонентов структурного ремоделирования миокарда. .

2. Провести сравнительный ультраструктурный анализ воздействия Р-АБ, иАПФ и комбинации Р-АБ + иАПФ на тканевые элементы миокарда при моделировании пластической ХСН у крыс.

3. Изучить особенности обмена полиаминов в миокарде при экспериментальной ХСН у крыс и модуляцию его Р-адреноблокаторами и иАПФ.

4. Проанализировать влияние длительной терапии ргАБ небивололом в сочетании с базовой фармакотерапией ХСН на клинико-функциональные параметры, эхокардиографические показатели кардиогемодинамики и ремоделирования ЛЖ, уровень кардиомаркеров и цитокинов в плазме крови больных ХСН.

5. Исследовать активность систем FasL/Fas и TNF-a/TNF-Rl, а также Н-FABP в плазме крови больных ХСН и оценить влияние небиволола в сочетании со стандартной схемой терапии на выраженность процессов клеточной гибели в миокарде больных данного профиля. ' 6. Разработать на основе полученных результатов, а также сформировавшихся представлений о молекулярно-клеточных основах структурного ремоделирования миокарда и механизмах действия исследуемых ЛП концепцию торможения и реверсии феномена КР в условиях экспериментальной и клинической сердечно-сосудистой патологии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые изучены интегральные органно-тканевые и клеточно-субклеточ-ные закономерности структурного КР при экспериментальной и клинической ХСН, а также влияние на них ЛП из ряда Р-АБ и иАПФ. Проведен комплексi ч ный анализ кардиальных фармакодинамических свойств Р-АБ и иАПФ при экспериментальной регенераторно-пластической ХСН у крыс и ХСН у больных с ИБС, постинфарктным кардиосклерозом.

На экспериментальной модели пластической ХСН у крыс впервые проведен обстоятельный анализ рациональности применения р-АБ и иАПФ разных поколений; у ряда из них продемонстрированы выраженные антиапоптотиче-ские свойства, во многом обусловливающие их кардиопротекторный потенциал.

По ходу работы на базе методов определения фрагментации ДНК и транслокации фосфатидилсерина в клетках миокарда крыс с экспериментальной ХСН доказана максимальная выраженность противоапоптотического эффекта у р~АБ III поколения небиволола и карведилола.

В рамках впервые проведенного сравнительного электронно-микроскопического анализа структуры миокарда на экспериментальной модели антра-циклиновой пластической-ХСН у крыс продемонстрировано кардиопротектор-ное действие р-АБ небиволола и карведилола, иАПФ моэксиприла, а также комбинации небиволол + моэксиприл. Установлено, что данный эффект ЛП j f характеризуется их стабилизирующим влиянием на структуру сарколеммы, межмиоцитарных вставочных дисков, сократительного и энергетического аппаратов КМЦ, менее выраженными аверсивными измененими со стороны ядерного компартмента и проявлениями внутриклеточного и интерстициально-го отека, активацией процессов внутриклеточной регенерации. Для данных ЛП свойственны торможение морфофункциональной активности фибробластов и проявлений клеточной гибели путем апоптоза, а также активация в КМЦ процесса аутофагии.

Впервые продемонстрирована специфика кардиального метаболизма полиаминов при экспериментальной пластической ХСН у крыс и ее фармакологическая модуляция p-адреноблокаторами и иАПФ.

В ходе клинического исследования наряду с благоприятным влиянием на клиническое течение заболевания и клинико-функциональный статус больных впервые: выявлена положительная динамика показателей КР ЛЖ сердца (по данным ЭхоКГ); продемонстрирован позитивный эффект длительного курса лечения кардиоселективным р-АБ небивололом в комплексе с базовой фармакотерапией у больных ХСН на профиль провоспалительных и проапоптоген-ных цитокинов в плазме крови.

В первый раз посредством сравнительного иммуноферментного анализа показана способность небиволола в комбинации со стандартной фармакотерапией подавлять активность систем FasL/Fas и TNF-a/TNF-Rl в плазме крови больных ХСН, свидетельствующая о торможении процесса рецептор-опосредованного апоптоза в миокарде.

На базе полученных результатов, а также сложившихся представлений о молекулярно-клеточных принципах структурного КР и механизмах действия ЛП, обладающих кардиопротекторным потенциалом, в условиях экспериментальной и клинической кардиоваскулярной патологии постулирована патогенетически обоснованная концепция фармакологической кардиопротекции как основы торможения и реверсии феномена КР p-адреноблокаторами.

НАУЧНО-ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

Работа вносит вклад в углубленное понимание интегративных морфо-функциональных, патофизиологических и молекулярно-биологических принципов, лежащих в основе формирования и прогрессирования процесса структурного КР в условиях экспериментальной и клинической кардиоваскулярной патологии. Полученные данные способствуют модернизации представлений о роли различных тканевых, клеточных и субклеточных изменений, развивающихся в миокарде человека и животных, в патогенезе ремоделирования сердца при ХСН и прочих сердечно-сосудистых заболеваниях и патологических состояниях.

Фундаментальная значимость работы определяется, в первую очередь, совершенствованием современных взглядов на молекулярно-клеточные основы действия кардиотропных, в том числе кардиопротекторных лекарственных средств, в частности, Р-АБ и иАПФ. Разработана и под новым углом зрения представлена патогенетически аргументированная целесообразность применения кардиопротекторов в целях предупреждения элиминации основных сократительных элементов миокарда — КМЦ и обусловленной этим фармакологической коррекции (торможения и реверсии) КР.

При лечении ХСН с позиций более избирательного влияния на процессы клеточной гибели в миокарде, в первую очередь, апоптоза, на примере небиво-лола обоснована рациональность использования в качестве препаратов выбора кардиоселективных ргАБ.

Продемонстрирована обоснованность и практическая значимость применения с целью профилактики и торможения наиболее серьезного нежелательного эффекта антибластомных средств из ряда производных антрациклинов — кардиотоксичности - р-АБ III поколения небиволола и карведилола.

Выявленные нарушения содержания метаболитов аргинина — полиаминов и агматина — в миокарде крыс при экспериментальной ХСН пластического характера, а также их модуляция Р-адреноблокаторами позволяют не только по новому взглянуть на роль этих биологически-активных веществ (БАВ) в патогенезе ХСН, но и свидетельствуют об обнаружении принципиально нового звена в механизме кардиотропного и кардиопротекторного действия Р-АБ.

Получены свидетельства потенциальной диагностической значимости определения уровня компонентов систем FasL/Fas и TNF-a/TNF-RI, а также Н-FABP в плазме крови для оценки выраженности процессов клеточной гибели путем апоптоза и некроза (онкоза) в миокарде, а также в качестве диагностических кардиомаркеров при ХСН.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ПУБЛИКАЦИИ

Основные положения диссертации представлены на XII, XIII и XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005, 2006, 2008), IV Съезде кардиологов Южного федерального округа РФ «От исследований к стандартам лечения» (Сочи, 2005), III Съезде фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению» (СПб, 2007), XIII Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубай, ОАЭ, 2008), Международной конференции «Физиология и патология иммунной системы» и IV Международной конференции по иммунотерапии», посвященных 100-летию присуждения И.И.Мечникову Нобелевской премии (Москва, 2008), IV научно-практической конференции Южного федерального округа «Актуальные проблемы клинической иммунологии и аллергологии» (Пятигорск, 2008), VIII Съезде кардиологов Южного федерального округа, посвященном памяти проф. Л.И. Кательницкой (Ростов н/Д, 2009).

По теме диссертации опубликовано 33 работы, в том числе 9 — в изданиях, рекомендованных ВАК.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. В основе структурного ремоделирования миокарда при ХСН лежит нарушение бананса между инициаторными и эффекторными звеньями апопто-за и пролиферации. В этой связи подавление процесса,апоптоза КМЦ путем блокады (Зрадренорецепторных сигнальных путей является несомненным ключевым компонентом кардиопротекторного эффекта Р-АБ.

2. Наиболее выраженный у Р-АБ III поколения небиволола и карведилола, кардиальный антиапоптотический эффект развивается как при альтера-тивной, так и при пластической форме ХСН, представляя собой универсальный принцип действия Р-АБ вне зависимости от генеза ХСН.

3. Кардиопротекторный эффект Р-АБ небиволола и карведилола, а также иАПФ моэксиприла при экспериментальной пластической ХСН у крыс обусловлен способностью этих ЛП оказывать стабилизирующее влияние на структуры сократительного и энергетического аппаратов КМЦ, поддерживать в относительной целостности ядерный компартмент, сарколемму и межмиоцитарные вставочные диски, активировать процессы внутриклеточной регенерации, нормализовать ультраструктуру миофиб-рилл, митохондрий и саркоплазматического ретикулума, уменьшать выраженность внутриклеточного и интерстициального отека и понижать морфофункциональную активность фибробластов, а также подавлять процесс апоптоза и активировать — аутофагии в КМЦ.

4. Одним из патогенетически значимых компонентов кардиопротекторного эффекта небиволола и карведилола при экспериментальной адриамицин-индуцированной ХСН у крыс является их нормализующее влияние на баланс полиаминов в тканях миокарда.

5. Длительное применение кардиоселективного Pi-адреноблокатора небиволола в комплексе со стандартной фармакотерапией приводит не только к улучшению клинико-функционального статуса больных ХСН, перенесших острый инфаркт миокарда, но и благоприятным сдвигам показателей кардиогемодинамики и параметров ремоделирования ЛЖ сердца (по данным эхоКГ), а также существенному снижению уровня кардио-маркеров и провоспалительных цитокинов в плазме крови.

6. 6-месячный курс лечения небивололом в сочетании со стандартной фармакотерапией ХСН обусловливает достоверное снижение активности систем FasL/Fas и TNF-a/TNF-RI, а также H-FABP в плазме крови больных, свидетельствующее о торможении процессов клеточной гибели путем апоптоза и некроза (онкоза) в тканях миокарда.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Хлопонин, Дмитрий Петрович

ВЫВОДЫ

1. Р-АБ III поколения небиволол и карведилол самостоятельно и в комбинации с иАПФ моэксиприлом обладают достоверным кардиопротектор-ным эффектом и улучшают течение адриамицин-индуцированной ХСН у крыс. Этот эффект обусловлен активацией аутофагии и подавлением апоптотической гибели КМЦ в тканях миокарда, о которой свидетельствуют данные анализа фрагментации ДНК и интраплазмолеммальной транслокации фосфатидилсерина.

2. Кардиопротекторный эффект Р-АБ небиволола и карведилола, а также иАПФ моэксиприла при экспериментальной пластической ХСН у крыс частично обусловлен их нормализующим влиянием на баланс полиаминов в тканях миокарда.

3. Длительный прием Р-АБ небиволола в комплексе с базисной фармакотерапией ХСН у больных, перенесших острый инфаркт миокарда, сопровождается не только благоприятной динамикой клинического течения заболевания, показателей кардиогемодинамики и кардиального ремоделирования ЛЖ сердца (по данным ЭхоКГ), но и существенным снижением уровня кардиомаркеров (Nt-proBNP и гомоцистеина) в крови, степени иммуно-воспалительной активации.

4. Применение небиволола в сочетании со стандартной схемой фармакотерапии обусловливает достоверное снижение активности систем FasL/Fas и TNF-a/TNF-RI, а также H-FABP в крови больных ХСН с систолической дисфункцией ЛЖ сердца, свидетельствующее о подавлении процессов клеточной гибели путем апоптоза и некроза (онкоза) в тканях миокарда.

5. Основной составляющей кардиопротекторного эффекта Р-АБ является подавление инициаторных и эффекторных звеньев апоптоза КМЦ за счет блокады их Pi-адренорецепторных сигнальных путей.

6. Развитие АДР-индуцированной ХСН у крыс сопровождается нарастающей гетероморфностью сердечных миоцитов. Реактивность их, как и тканевых элементов интерстициального компонента миокарда (ЭТЦ, лейо-миоцитов и перицитов) сопряжена с проявлениями апоптотической гибели. Ведущее значение в деструкции сердечной мышцы принадлежит практически полному угнетению процессов внутриклеточной регенерации КМЦ. Продолжительный отек интерстиция и его структурная реорганизация приводят к формированию диффузного кардиосклероза.

7. Кардиопротекторное действие Р-АБ небиволола, карведилола, иАПФ моэксиприла и комбинации моэксиприл + небиволол при антрациклиновой ХСН проявляется, прежде всего, в уменьшении гетероморфности КМЦ и в снижении внутриклеточного и интерстициального отека. Для многих вентрикулярных и атриальных сердечных миоцитов характерны ультраструктурные проявления медленного развертывания внутриклеточных репаративных процессов. Эффектом воздействия указанных выше ЛП г обусловлено также подавление апоптотической гибели и увеличение числа двухъядерных КМЦ, подтверждающее реальность пролиферативных процессов в сердечной мышечной ткани (особенно атриальной).

8. Претерпевающий в условиях эксперимента структурную перестройку ин-терстициальный компонент миокарда характеризуется сбалансированным морфофункциональным состоянием образующих его ЭТЦ сосудов микроциркуляции, адвентициальных клеток и перицитов, фибробластов. В их отношении у комбинации моэксиприл + небиволол можно полагать и о наличии антипролиферативного эффекта. Очевидны проявления активации процессов внутриклеточной репарации в гладких миоцитах ар-териол и мелких артерий.

9. Одним из значимых компонентов кардиопротекторного эффекта Р-АБ является их антифиброзирующее действие, о котором свидетельствуют не только данные ультраструктурного анализа, но и достоверное снижение содержания TGF-pi в плазме крови больных ХСН и крыс с экспериментальной пластической ХСН.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При фармакотерапии больных ХСН, перенесших острый инфаркт миокарда, целесообразно использование Pi-АБ небиволола.

2. В качестве кардиопротекторов, в том числе при ХСН и иной сердечнососудистой патологии, сопровождающейся формированием кардиально-го ремоделирования, обоснованно применение кардиоселективных Pi-АБ (в частности, небиволола) и «гибридного» Р-АБ карведилола.

3. Небиволол и карведилол могут использоваться в онкологической практике в качестве средств профилактики кардиотоксических нежелательных эффектов антибластомных лекарственных средств из ряда производных антрациклинов.

4. Результаты исследований открывают дальнейшие перспективы для проведения научных изысканий, посвященных изучению механизмов действия кардиопротекторных лекарственных средств и ультраструктурных аспектов их фармакодинамики.

5. Результаты диссертационной работы могут быть использованы в учебном процессе и практике НИР на кафедрах фармакологии и клинической фармакологии, цитологии, гистологии, онкологии, кафедрах терапевтического профиля, при написании соответствующих разделов учебных пособий.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Хлопонин, Дмитрий Петрович, 2009 год

1. Авцын, А.П. Ультраструктурные основы патологии клетки / А.П. Авцын,

2. B.А. Шахламов // М.: Медицина. 1979. - 320 с.

3. Арутюнов, Г.П. Р-блокаторы в лечении сердечной недостаточности. Клиническое значение исследования MERIT-HF / Г.П. Арутюнов, А.К. Рылова // Кардиол. 2000. - № 12. - С. 59-60.

4. C.Н. Насонова, Г.Н. Литонова // Тез. Рос. Нац. Конгр. Кардиол. 2002. -СПб, 8-11 октября 2002. - С. 25.

5. Беленков, Ю.Н. Ремоделирование левого желудочка: комплексный подход / Ю.Н. Беленков // Серд. недостат. 2003а. - Т.3,№ 4. - С. 161 - 163.

6. Белушкина, Н.Н. Молекулярные основы апоптоза / Н.Н. Белушкина, Х.А. Хасан, С.Е. Северин // Вопр. биол. мед. и фарм. химии. 1998. - № 4. - С. 15-23.

7. Бродский, В.Я. Полиплоидия в миокарде: Компенсаторный резерв в сердце / В.Я. Бродский // Бюл. экспер. биол. 1995. - Т. 199,№ 5. - С. 454-459.

8. Быков, В.Л. Цитология и общая гистология / В.Л. Быков // СПб.: «Сотис». 1999.-520 с.

9. Варфоломеева, С.Р. Проблема антрациклиновой кардиотоксичности в детской онкологии / С.Р. Варфоломеева, К.В. Добреньков // Вопр. гематол., онкол. и иммунопатол. в педиатрии. — 2004. Т. 3,№ 2. - С. 81-85.

10. Вихерт, A.M. О сердечной недостаточности и ее морфологическом выражении / A.M. Вихерт, В.Г. Шаров // Кардиол. 1975. - № 10. - С. 23-30.

11. Гасилин, B.C. Подходы к применению (3-адреноблокаторов при хронической сердечной недостатчности /B.C. Гасилин, Г.Г. Карнута, Г.В. Чернышева, Г.Н. Гороховская // Кардиол. 1998. - № 11. - С. 75-79.

12. Громнацкий, Н.И. Влияние небиволола на динамику микроальбуминури-ии, почечный кровоток и суточный профиль АД у больных с артериальной гипертонией / Н.И. Громнацкий, Д.А. Васильева // Кардиол. 2002а. - № 9.-С. 53-56.

13. Громнацкий, Н.И. Влияние небиволола на ремоделирование сердца и сосудов и состояние гемодинамики у больных артериальной гипертонией / Н.И. Громнацкий, Н.Б. Дюсьмикеева // Кардиол. 20026. - № 10. - С. 2730.

14. Давлетьянц, Г.Л. Клиничекая и гемодинамическая эффективность небиволола у больных с гипертонической болезнью и сердечной недостаточностью / Г.Л. Давлетьянц, Н.Б. Нуритдинова, Е.Б. Зуева, Р.И. Усманов // Кардиол. 2000. - № 12. - С.64-66.

15. Дедов, И.И. Метаболические эффекты небиволола у больных инсулинне-зависимым сахарным диабетом / И.И. Дедов, И.З. Бондаренко, Ю.А. Соля-ник, А.Н. Александров // Кардиол. 2001. - № 5. - С. 35-37.

16. Дуднакова, Т.В. Изменения экспрессии структурных и регуляторных белков в миокарде при действии адориамицина / Т.В. Дуднакова, B.JI. Лаком-кин, В.Г.Цыпленкова и др. // Кардиол. 2002. - № 9. - С. 60-66.

17. Евдокимова, А.Г. Небиволол в лечении больных ишемичекой болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью / А.Г. Евдокимова,

18. A.Э. Радзевич, О.И. Терещенко, Т.А. Пичугина, Е.В. Коваленко // Кардиол. -2004.-№2.-С. 15-18.

19. Капелько, В.И. Насосная функция и ультраструктура сердца на ранней стадии адриамициновой кардиомиопатии / В.И. Капелько, А.Н. Хаткевич, Н.Н. Бескровнова, В.Г. Цыпленкова // Кардиология. 1997. - № 1. - С. 49 -53.

20. Капелько, В.И. Начальные изменения функции и ультраструктуры сердца при действии низких доз адриамицина / В.И. Капелько, А.Н. Хаткевич,

21. B.Г. Цыпленкова, Н.Н. Бескровнова // Кардиология. 1998. - № 4. - С. 24 -29.

22. Каркищенко, В.Н. Психотропное, антистрессорное и антиноцицептивное действие интерферона / В.Н. Каркищенко, Н.Н. Каркищенко, С.Ю. Пче-линцев // Вестник РАМН. 1999. - № 10. - С. 18.

23. Каркищенко, Н.Н. Фармакокинетика / Н.Н. Каркищенко, В.Н. Каркищенко, В.В. Хоронько, С.А. Сергеева // Ростов н/Д: Феникс. 2001. - 384 с.

24. Каркищенко, Н.Н. Основы биомоделирования / Н.Н. Каркищенко // М.: Межакад. издат. ВПК. 2004. - 608 с.

25. Карсанов Н.В. Энергия, структура, конформация и недостаточность сердца / Н.В. Карсанов // Бюл. экспер. биол. 1999. - Т. 128,№ 8. - С. 124-140.

26. Кремнева, JI.B. Молекулярно-клеточные механизмы ремоделирования миокарда при сердечной недостаточности / JT.B. Кремнева, О.В. Абатурова // Клин. мед. 2003. - № 2. - С. 4 - 7.

27. Кузнецов, Г.Э. Клинико-морфологические параллели ремоделирования левого желудочка при хронической сердечной недостаточности / Г.Э. Кузнецов // Кардиология. 2003. - № 12. - С. 19-22.

28. Лайфман, В.М. Новые возможности монотерапии больных ИБС и артериальной гипертензией с помощью небилета / В.М. Лайфман, А.Б. Островский, З.П. Жирнова, Л.Г. Хорук // Рос. кардиол. журн. — 2000. Т. 26. - № 6.-С. 53-55.

29. Леонова, М.В. Клиническая эффективность и переносимость небиволола у больных с артериальной гипертонией / М.В. Леонова, Ф.А. Левичев, Л.Ю. Палатова, Н.В. Сидорская, Ю.Б. Белоусов // Кардиол. 2000. — № 5. - С. 24-28.

30. Маколкин, В.И. Небиволол — представитель нового поколения р-адреноблокаторов / В.И. Маколкин // Кардиол. 2000. — № 1. - С. 69-71.

31. Марцевич, С.Ю. Лечение Р-адреноблокаторами: позиции доказательной медицины и реальная клиническая практика / С.Ю. Марцевич // Кардиол. — 2003.- №7. с. 98-101.

32. Непомнящих, JI.M. Патологическая анатомия и ультраструктура сердца: Комплексное морфологическое исследование общепатологического процесса в миокарде / Л.М. Непомнящих // Новосибирск: Наука, 1981. 323 с.

33. Непомнящих, Л.М. Морфогенез важнейших общепатологических процессов в сердце / Л.М. Непомнящих // Новосибирск: Наука, 1991. 352 с.

34. Непомнящих, Л.М. Альтеративная недостаточность мышечных клеток сердца при метаболических и ишемических повреждениях / Л.М. Непомнящих // М.: Изд-во РАМН, 1998. 111 с.

35. Непомнящих, Л.М. Особенности внутриклеточной регенерации кардио-миоцитов при пластической недостаточности миокарда / Л.М. Непомнящих, Е.Л. Лушникова, Д.Е. Семенов // Бюл. экспер. биол. — 2000. — Т. 130, № 10.-С. 463-468.

36. Непомнящих, Л.М. Регенераторно-пластическая недостаточность сердца. Морфологические основы и молекулярные механизмы / Л.М. Непомнящих, Е.Л. Лушникова, Д.Е. Семёнов //М.: Изд-во РАМН. 2003. - 255 с.

37. Новиков, B.C. Программированная клеточная гибель / B.C. Новиков // СПб.: «Наука», 1996. 276 с.

38. Новиков, Т.А. Влияние небиволола на агрегацию тромбоцитов и противо-свертывающую систему / Т.А. Новиков, Ф.А. Зарудий, А.Н. Закирова // Кардиол. 2003. - № 7. - С.70-76.

39. Ольбинская, Л.И. Применение кардиоселективного (3-адреноблокатора би-сопролола у больных с хронической сердечной недостаточностью / Л.И. Ольбинская, С.Б. Игнатенко // Кардиол. 2003. - № 2. - С. 56-59.

40. Пауков, B.C. Рекомбинационные преобразования митохондрий в поврежденных кардиомиоцитах / B.C. Пауков, Д.Д. Проценко // Бюл. эксп. биол. — 1998. Т. 125, №3. - С. 244-250.

41. Погорелов, В.М. Морфология апоптоза при нормальном и патологическом гемопоэзе / В.М. Погорелов, Г.И. Козинец // Гематол. и трансфузиол. -1995.-Т. 40, №5.-с. 17-25.

42. Подзолков, В.И. Р-адреноблокаторы и периферический кровоток / В.И. Подзолков, В.И. Павлов, В.А. Булатов // Кардиол. 2004. - № 4. - С. 38-42.

43. Полтавская, М.Г. Влияние бета-адреноблокаторов на насосную функцию сердца, физическую работоспособность и желудочковые аритмии у больных с хронической сердечной недостаточностью: автореф. дис.докт. мед. наук / М.Г.Полтавская. Москва, 2007. - 50 с.

44. Преображенский, Д.В. Диагностика и лечение хронической сердечной недостаточности / Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко // М.: «Миклош». — 2004.-352 с.

45. Ревишвили, А. Ш. Сердечная ресинхронизирующая терапия в лечении хронической сердечной недостаточности / А.Ш. Ревишвили, Н.М. Неминущий // Вест. Аритм. 2007. - № 8. - С. 47-57.

46. Розенберг, В.Д. Патологическая анатомия ремоделирования постинфарктного сердца / В.Д. Розенберг, JI.M. Непомнящих JI.M. // М.:Изд-во РАМН, 2002,- 103 с.

47. Рудык, Ю.С. Аспекты взаимосвязи апоптоза и тяжести течения хронической сердечной недостаточности / Ю.С. Рудык, Ю.Н. Мозговая // Укр. Тер. Журнал. 2005. - № 4. - С. 42-45.

48. Румянцев, П.П. Кардиомиоциты в процессах репродукции, дифференци-ровки и регенерации / П.П. Румянцев // Ленинград.: Наука. 1982. - 288 с.

49. Рябченко, Н.И. Структурная организация хроматина, как фактор, определяющий скорость его эндонуклеолиза в облученных и необлученных тимоцитах / Н.И. Рябченко, Б.П. Иванник // Радиобиология. — 1987. — Т. 27, №2.-С. 155-159.

50. Сабаляускене, 3. Гипергомоцистеинемия у больных с атеросклеротической экстракраниальной болезнью сонной артерии // 3. Сабаляускене, В. Гайга-лайте // Клин. лаб. Диагностика. 2006. - № 6. - С. 20-22,35.

51. Семенов, Д.Е. Феномен «исчезновения» кардиомиоцитов при пластической недостаточности миокарда / Д.Е. Семенов, J1.A. Семенова, Л.М. Непомнящих, Ю.Г. Целлариус // Бюл. экспер. биол. 1984. - Т.97, №5. - С. 629-633.

52. Семенова, Л.А. Морфология пластической недостаточности мышечных клеток сердца / Л.А. Семенова, Л.М. Непомнящих, Д.Е. Семенов // Новосибирск: Наука, 1985.-241 с.

53. Скворцов, А.А. Влияние терапии нейрогормональными модуляторами на клиническое течение и «качество жизни» больных с хронической сердечной недостаточностью: автореф. дис.докт. мед. наук / А.А. Скворцов. — Москва, 2008. 50 с.

54. Стародубцев, А.К. Терапия хронической сердечной недостаточности с позиций доказательной медицины / А.К. Стародубцев, В.В. Архипов, Г.А. Белякова., Д.А. Архипова, Н.А. Пикунова // Кач. Клин. Практика. 2004. -№ 2. - С. 49-66.

55. Терещенко, С.Н. Исследование COMET / С.Н. Терещенко // Серд. недостаточность. 2003. - Т. 4. - № 6. - С. 298-300.

56. Усманов, Р.И. Дисфункция эндотелия и ремоделирование левого желудочка при сердечной недостаточности и их коррекция небивололом / Р.И. Усманов, Н.Б. Нуритдинова, Е.Б. Зуева // Рос. кардиол. жур. 2002. - Т. 34. -№2.-С. 38-41.

57. Флоря, В.Г. Роль ремоделирования левого желудочка в патогенезе хронической недостаточности кровообращения / В.Г. Флоря // Кардиол. -1997. -№ 5. -С. 63-70.

58. Фомин, И.В. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации — данные ЭПОХА-ХСН / И.В. Фомин, Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев и соавт. // Серд. Недостат. 2006. -Т. 7, № 3. - С. 112-115.

59. Хабриев, Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Р.У. Хабриев. М.: Медицина, 2005. - 832 с.

60. Хананашвили, Я.А. Апоптоз: морфогенетические и физиологические аспекты / Я.А. Хананашвили, П.А. Хлопонин, Д.П. Хлопонин // Ростов-на-Дону, 2001.-68 с.

61. Целлариус, Ю.Г. Гистопатология очаговых метаболических повреждений миокарда / Ю.Г. Целлариус, JI.A. Семенова // Новосибирск: Наука, 1972. -212 с.

62. Шашурин, Д.А. Исследование эффектов нового отечественного Р-адреноблокатора проксодолола в условиях ишемической модели сердечной недостаточности / Д.А. Шашурин, О.С. Медведев, С.Д.Южаков // Эксп. и клин, фармакол. 2006. - Т. 69, № 2. - С. 27-33.

63. Шляхто, Е.В. Молекулярно-генетические и клеточные аспекты ремоделирования сердца и сосудов при гипертонической болезни / Е.В. Шляхто, А.О. Конради, О.М. Моисеева // Тер. архив. 2004. - № 6. - С. 51 - 58.

64. Яковлев, В.М. Нарушения ритма и проводимости при соединительнотканной дисплазии сердца / В.М. Яковлев, Р.С. Карпов, Ю.Б. Белан // Омск: Изд-во «Агентство курьер», 2001. 157 с.

65. Ярилин, А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах / А.А. Ярилин // Иммунол. 1996. - № 6. - с. 10-23.

66. Abbate, A. Acute myocardial infarction and heart failure: Role of apoptosis / A. Abbate, R. Bussani, M.S. Amin, G.W. Vetrovec, A. Baldi // The Internat. J. Biochem. & Cell Biol.-2006.-V. 38, № 11.-P. 1834-1840.

67. Abraham, M. Death without caspases, caspases without death / M. Abraham // Trends Cell Biol. 2004. - V. 14.-P. 184-193.

68. Abraham, W.T. Heart Failure / W.T. Abraham, H. Krum // McGraw-Hill Prof. -2007.-400 p.

69. Adams, K.F. Which P-blocker for heart failure? / K.F. Adams // Amer. Heart J. -2001.-V. 141. -№ 6. P. 884-888.

70. Adler, C.-P. Myocardial DNA & cell number under the influence of cytostatics. 1. Postmorten investigations of human hearts / C.-P. Adler, U. Costabel // Vir-chow's Arch. B. Cell Pathol. 1980. - V. 32. - P. 109-125.

71. Anker, S.D. Inflammatory mediators in chronic heart failure: an overview / S.D. Anker, S. von Haehling / Heart. 2004. - V.90. - P. 464-470.

72. Anversa, P. Ventricular myocytes are not terminally differentiated in the adult mammalian heart / P. Anversa, J. Kajstura // Circ. Res. 1998. - V. 83. - P. 114.

73. Arimoto, T. Prognostic value of elevated circulating heart-type fatty acid binding protein in patients with congestive heart failure / T. Arimoto, Y. Takeishi, R. Shiga, A. Fukui, H. Tachibana, N. Nozaki // J. Card. Fail. 2005. - V. 11.-P. 56-60.

74. Arola, O.J. Acute doxorubicin cardiotoxicity involves cardiomyocyte apoptosis / O.J. Arola, A. Saraste, K. Pulkki, M. Kallajoki, M. Parvinen, L.M. Voipio-Pulkki // Cancer Res. 2000. - V. 60. - P. 1789-1792.

75. Aukrust, P. Anti-inflammatory trials in chronic heart failure / P. Aukrust, A. Yndestad, T. Ueland, J.K. Damas, L. Gullestad // Heart Fail. Monit. 2006. -V. 5(1). — P.2-9.

76. Aversano, R.C. Histochemical alterations of acute and chronic doxorubicin cardiotoxicity / R.C. Aversano, P.J. Boor // J. Mol. Cell. Cardiol. 1983. - V. 15. -P. 543-53.

77. Azzazy, H. Unbound Free Fatty Acids and Heart-Type Fatty Acid-Binding Protein: Diagnostic Assays and Clinical Applications / H. Azzazy, M. Pelsers, R.H. Christenson // Clin. Chem. 2006. - V. 52. - P. 19-29.

78. Bachrach, U. Polyamines & cancer: Minireview article / U. Bachrach // Amino Acids. 2004. - V. 26. - P. 307-309.

79. Baliga, R.R. Practical Cardiology: Evaluation and Treatment of Common Cardiovascular Disorders / R.R. Baliga, K.A. Eagle, W.F. Armstrong, D.S. Bach, E.R. Bates. Lippincott Williams & Wilkins, 2008. - 720 p.

80. Bandyopadhyay, S. B-blockers in left ventricular systolic dysfunction from evidence to practice / S. Bandyopadhyay, M.S. O'Mahony // Age & Ageing. -2002.-V. 31.-P. 23-28.

81. Becker, L.C. Ultrastructural assessment of myocardial necrosis occurrung during ischemia & 3-h reperfusion in the dog / L.C. Becker, R.W. Jeremy, J. Schaper // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 1999. - V. 277. - P. 243-252.

82. Beltrami, A.P. Evidence that human cardiac myocytes divide after myocardial infarction / A.P. Beltrami, K. Urbanek, J. Kajstura // N. Engl. J. Med.- 2001. -V. 344. — P.1750-1757.

83. Berger, M.L. Polyamines and the NMDA receptor / M.L. Berger, A.Y. Bitar, MJ. Waitner, P. Rebernik, M.C. O'Sullivan // Bioorg. & Med. Chem. Let. -2006.-V. 16, № 11. P. 2837-2841.

84. Billingham, M.E. Anthracycline cardiomyopathy monitored by morphological changes / M.E. Billingham, J.W. Mason, M.R. Bristow, J.R. Daniels // Cancer Treat. Rep. 1978. - V. 62. - P. 865-872.

85. Border, W.A. Transforming growth factor b in tissue fibrosis / W.A. Border, N.A. Noble // N. Engl. J. Med. 1994. - V. 331. - P. 1286-1292.

86. Bristow, M.R. Dose-effect and structure-function relationships in doxorubicin cardiomyopathy / M.R. Bristow, J.W. Mason, M.E. Billingham, et al. // Am. Heart J. 1981.-V. 102.-P. 709-718.

87. Bristow, M.R. b-Adrenergic receptor blockade in chronic heart failure / M.R. Bristow // Circulation. 2000a. - V. 101. - P. 558-569.

88. Bristow, M.R. What type of 13-blocker should be used to treat chronic heart failure? / M.R. Bristow // Circ. 2000b. - V. 102. - P. 484-486.

89. Bristow, M.R. Antiadrenergic Therapy of Chronic Heart Failure. Surprises and New Opportunities / M.R. Bristow // Circulation. 2003. - V. 107. - P. 11001102.

90. Broker, L.E. Cell Death Independent of Caspases: A Review / L.E. Broker, F.A. Kruyt, G. Giaccone // Clin. Cancer. Res. 2005. - V. 11, № 9. - P. 3155-3162.

91. Buja, L.M. Cardiomyocyte death and renewal in the normal and diseased heart / L.M. Buja, D. Vela // Cardiovasc. Pathol. 2008. - V. 17, № 6. - P. 349-374.

92. Burton, K. A study of the conditions and mechanism of the diphenylamine reaction for the colorimetric estimation of deoxyribonucleic acid / K.Burton // Bio-chem. J. 1956. - V. 62, № 2. - P. 315-328.

93. Buxton, A.E. A randomized study of the prevention of sudden death in patients with coronary artery disease / A.E. Buxton, K.L. Lee, J.D. Fisher et al. // N. Engl. J. Med. 1999. - V. 341. - P. 1882-90.

94. Caldarera, C.M. Polyamines and noradrenaline following myocardial hypertrophy / C.M. Caldarera, A. Casti, C. Rossoni, O. Visioli // J. Mol. Cell. Cardiol. -1971.-V. 3,№ l.-P. 121-126.

95. Camper-Kirby, D. Myocardial Akt activation and gender: increased nuclear activity in females versus males / D. Camper-Kirby, S. Welch, A. Walker, I.

96. Shiraishi, K.D. Setchell, E. Schaefer, J. Kajstura, P. Anversa, M.A. Sussman // Circ. Res.-2001.-V. 88.-P. 1020-1027.

97. Castedo, M. Cell death by mitotic catastrophe: a molecular definition / M. Castedo, J.L. Perfettini, T. Roumier, K. Andreau, R. Medema, G. Kroemer // Oncogene. 2004. - V. 23, № 16. - P.2825-2837.

98. Cheng, W. Stretch-induced programmed myocyte cell death / W. Cheng, B.S. Li, J. Kajstura, P. Li, M.S. Wolin, E.H. Sonnenblick // J. Clin. Invest. 1995. -V. 96.-P. 2247-2259.

99. Cleland, J.G.F. Are There Important Differences Between Beta-Blockers in Heart Failure ? / J.G.F. Cleland, H. Loh, J. Windram // Heart Fail. Clin. -2005a.-V. 1 P. 57-66.

100. Cleland, J.G.F. Epidemiology and management of heart failure and left ventricular systolic dysfunction in the aftermath of a myocardial infarction / J.G.F. Cleland, A. Torabi, N.K. Khan // Heart. 2005b. - V. 91 (Suppl II). - P. ii7-ii 13.

101. Cockroft, J. Nebivolol: A Review / J. Cockroft / Exp. Opin. Pharmacother. -2004. V. 5, № 4. - P.893 - 899.

102. Cohn, J.N. p-blockers for heart failure / J.N. Cohn // J. Card. Fail. 2003. - V. 9. - № 6 - P. 429-443, 444-453.

103. Cokkinos, D.V. Myocardial protection in man — from research concept to clinical practice / D.V. Cokkinos, C. Pantos // Heart Fail. Rev. 2007. - V. 12. - P. 345-362.

104. Cominacini, L. / L. Cominacini, A. Fratta Pasini, U. Garbin et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2003. - V. 42, № 10. - P. 183 8-1844.

105. Communal, C. Gi protein protects adult rat ventricular myocytes from (3-adrenergic receptor-stimulated apoptosis in vitro / C. Communal, K. Singh, W. Colucci // Circ. 1998. - V. 98. - P.I-742.

106. Communal, C. Opposing effects of pi- & f32-adrenergic receptors on cardiac myocyte apoptosis: role of a pertussis toxin-sensitive G protein / C. Communal, K. Singh, D.B. Sawyer, W.S. Colucci // Circ. 1999. - V. 100. - P. 2210-2.

107. Damas, J.K. Cytokines as new treatment targets in chronic heart failure / J.K. Damas, L. Gullestad, P. Aukrust // Curr. Controlled Trials in Cardiovasc. Med. 2001. - V. 2. - P. 271-277.

108. Dammrich, J. Cardiac hypertrophy in rats after supravalvular aortic constriction. II. Inhibition of cellular autophagy in hypertriphying cardiomyocytes / J. Dammrich, U. Pfeifer // Virchow's Arch. B. Cell. Pathol. 1983. - V. 43. - P. 287-308.

109. Danial, N.N. Cell death: critical control points / N.N. Danial, S.J. Korsmeyer // Cell. 2004. - V. 116, № 2. - P.205-219.

110. Date, T. Differential effects of membrane and soluble Fas ligand on cardiomyocytes: role in ischemia/reperfusion injury / T. Date, S. Mochizuki, A.J.

111. Belanger, M. Yamakawa, Z. Luo, K.A. Vincent, S.H. Cheng, RJ. Gregory, C. Jiang // J. Mol. Cell. Cardiol. 2003. - V. 35, № 7. - P. 811-21.

112. De Beer, E.L. Doxorubicin & mechanical performance of cardiac trabeculae after acute & chronic treatment: A review / E.L. De Beer, A.E. Bottone, E.E. Voest // Eur. J. Pharmacol. -2001. V. 415. - P. 1 -11.

113. De Candia, A.M. Immune-Inflammatory Activation in Heart Failure / A.M. De Candia, H. Villacorta Jr., E.T. Mesquita // Arq. Bras. Cardiol. 2007. - V.89, №3.-P. 183-190.

114. Devi, S. Effect of long-term hyperhomocysteinemia on myocardial structure and function in hypertensive rats / S. Devi, R.H. Kennedye, L. Joseph, N.S. Shek-hawat, R.B. Melchert, J.Joseph // Cardiovasc. Pathol. 2006. - V. 15. - P. 7582.

115. Devlin, G. An ovine model of chronic stable heart failure / G. Devlin, K. Matthews, G. McCracken, S. Stuart, J. Jensen, J. Conaglen, J. Bass // J. Card. Fail. -2000.-V. 6.-P. 140-143.

116. Diez J. A translational approach to myocardial remodelling / J. Diez, G. Ertl // Cardiovasc. Res. doi:10.1093/cvr/cvn352

117. Ruskamp, A.J. Coats, P.A. Poole-Wilson, M.D. Flather / Am. Heart J. 2007. -V. 154, № l.-P. 109-15.

118. Dorn II, G.W. Adrenergic Pathways and Left Ventricular Remodeling / G.W. Dorn II //J. Card. Fail. 2002. - V. 8, № 6, Suppl. - P. S370-S373.

119. Doroshow, J.H. Doxorubicin-induced cardiac toxicity / J.H. Doroshow // N. Engl. J. Med. 1991. - V. 324, № 12. - P. 843-845.

120. Edes, I. Effects of nebivolol on left ventricular function in elderly patients with chronic heart failure: results of the ENECA study /1. Edes, Z. Gasior, K. Wita // Eur. J. Heart Fail. 2005. - V. 7. - № 4. - P. 631-639.

121. El-Menyar, A.A. Cytokines & Myocardial Dysfunction: State of the Art / A.A. El-Menyar / J. Card. Fail. 2008. - V. 14, № 1. - P.61-74.

122. Feldman, A.M. The Role of Tumor Necrosis Factor in the Pathophysiology of Heart Failure / A.M. Feldman, A. Combes, D. Wagner, T. Kadakomi, T. Ku-bota, Y.Y. Li, C. McTiernan // J. Amer. Coll. Cardiol. 2000. - V. 35, № 3. -P.537-44.

123. Feldman, A.M. Heart Failure: Pharmacologic Management / A.M. Feldman // Wiley-Blackwell, 2006. 304 p.

124. Festjens, N. Necrosis, a well-orchestrated form of cell demise: signalling cascades, important mediators and concomitant immune response / N. Festjens // Biochim. Biophys. Acta. 2006. - V. 1757. - P. 1371-1387.

125. Fink, S.L. Apoptosis, Pyroptosis, and Necrosis: Mechanistic Description of Dead and Dying Eukaryotic Cells / S.L. Fink, B.T. Cookson // Infect. & Immun. 2005. - V. 73, № 4. - P. 1907-1916.

126. Foerster, S.R. Pediatric Heart Failure Therapy with beta-Adrenoceptor Antagonists / S.R. Foerster, C.E. Canter // Paediatr. Drugs. 2008. - V. 10, № 2. - P. 125-134.

127. Foo, R.S. Death begets failure in the heart / R.S. Foo, K. Mani, R. Kitsis // J. Clin. Invest. 2005. - V. 115. - P. 565-571.

128. Fortepiani, L.A. Nebivolol ameliorates nitric oxide-deficient hypertension / L.A. Fortepiani, M.C. Ortfz, N.M. Atucha, J. Garcia-Estafi // The Scien. World J. 2002. — V. 2.-P. 1676-1684.

129. Galea, E. Inhibition of mammalian nitric oxide synthases by agmatine, an en- ^ dogenous polyamine formed by decarboxilation of arginine / E. Galea, S. Regunathan, V. Eliopoulos et al. // Biochem. J. 1996. - V. 316. - P. 247-249.

130. Galinier, M. Prescribing beta blockers in elderly patients with heart failure / M. Galinier, J.P. Emeriau // Presse Med. 2008. - V. 37, № 6 Pt 2. - P. 1047-1054.

131. Galluzzi, L. Cell death modalities: classification and pathophysiological implications / L. Galluzzi, M.C. Maiuri, I. Vitale, H. Zischka, M. Castedo, L. Zit-voge, G. Kroemer // Cell Death Differ. 2007.- V. 14. - P. 1237-1243.

132. Garg, S. Apoptosis and heart failure: clinical relevance and therapeutic target / S. Garg, J. Narula, Y.Chandrashekhar // J. Mol. Cell. Cardiol. 2005. - V. 38. -P. 73-79.

133. Ghali, J.K. Influence of left ventricular geometric patterns on prognosis in patients with or without coronary artery disease / J.K. Ghali, Y. Liao, R.S. Cooper //J. Am. Coll. Cardiol. 1998. -V. 31. - P. 1635-1640.

134. Glatz, J.F. Cellular fatty acid-binding proteins: their function & physiological significance / J.F. Glatz, G.J. van der Vusse // Prog. Lipid Res. 1996. - V. 35. - P.243—282.

135. Glatz, J.F. Unraveling the significance of cellular fatty acid-binding proteins / J.F. Glatz, J. Storch // Curr. Opin. Lipidol. 2001. - V. 12. - P. 267-74.

136. Glauert, A.M. Araldite as an embedding medium for electron microscopy / A.M. Glauert, R.H. Glauert // J. Cell. Biol. 1958. - V. 4, № 2. - P. 191-195.

137. Goldberg, A.L. ATP-dependent proteases in prokaryotic & eukaryotic cells / A.L. Goldberg // Semin. Cell Biol. 1990. - V. 1. - P. 423 - 432.

138. Goorvaghtigh, E. Anthracycline glycoside-membrane interactions / E. Goor-vaghtigh, J.M. Ruysschaert // Biochim. Biophys. Acta. 1984. - V. 779. - P. 271-288.

139. Gottlieb, R.A. Reperfusion injury induces apoptosis in rabbit cardiomyocytes / R.A. Gottlieb, K.A. Burleson, R.A. Kloner, B.M. Babior, R.L. Engler // J. Clin. Invest. 1994.-V. 94.-P. 1621-1628.

140. Gourine, A. Beneficial Effect of the Central Nervous System P-Adrenoceptor Blockade on the Failing Heart / A. Gourine, S.I. Bondar, K.M. Spyer, A.V. Gourine//Circ. Res. 2008. - V. 102.-P. 633-636.

141. Gugliucci, A. Polyamines as clinical laboratory tools / A. Gugliucci // Clin. Chim. Acta. 2004. - V. 344 (1-2). - P. 23 - 35.

142. Gullestad, L. Agents targeting inflammation in heart failure / L. Gullestad, J. Kjekshus, J.K. Damas, T. Ueland, A. Yndestad, P. Aukrust // Exp. Opin. Invest. Drugs. 2005a. - Vol. 14, № 5. p.557-566.

143. Gullestad, L. Review of trials in chronic heart failure showing broad-spectrum anti-inflammatory approaches / L. Gullestad, P. Aukrust // Am: J. Cardiol. -2005b. — V.95 (11A). P.17C-23C.

144. Gustafsson, A.B. Recycle or die: The role of autophagy in cardioprotection / A.B. Gustafsson, R.A. Gottlieb // J. Mol. Cell. Cardiol. 2008. - V. 44,№ 4. -P. 654-661.

145. Haehling, S. p-blockers in heart failure much more than heart rate reduction / S. Haehling, S. Anker // J. Card. Fail. - 2002. - V. 8. - № 6. - P. 379-380.

146. Hatt, P.-Y. Electron microscopic study of myocardium in experimental heart insufficiency / P.-Y. Hatt, B. Swynghedauw // Herzinsuffuzienz. Pathologie und Klinik. Stuttgart, 1968. - S. 19-40.

147. Hauptman, P.J. Reversal of ventricular remodeling: Important to establish & difficult to define- / P.J. Hauptman, H.N. Sabbah // Eur. J. Heart Fail. 2007. -V. 9.-P. 325-328.

148. Henderson, I. Adriamycin and the heart / I. Henderson, E. Frei // N. Engl. J. Med. 1979.-V. 300.-P. 310-312.

149. Herman, E.H. Preclinical animal models of cardiac protection from anthracy-cline-induced cardiotoxicity / E.H. Herman, V.J. Ferrans // Semin. Oncol. -1998.-V. 25.-P. 15-21.

150. Herrmann, W. Homocysteine, brain natriuretic peptide and chronic heart failure: a critical review / W. Herrmann, M. Herrmann, J. Joseph, S.C. Tyagi // Clin. Chem. Lab. Med. 2007. - V. 45. - P. 1633-44.

151. Heusch, G. Cardioprotection. Nitric Oxide, Protein Kinases, and Mitochondria / G. Heusch, K. Boengler, R.Schulz // Circulation. 2008. - V. 118. - P. 19151919.

152. Huang, B. Spatial alterations of Kv channels expression and К currents in post-Mi remodeled rat heart / B. Huang, D. Qin & N.E. Sherif// Cardiovasc. Res. -2001. V. 52. - P. 246-254.

153. Ignarro, L.G. Role of the arginine-nitric oxide pathway in the regulation of vascular smooth muscle cell proliferation / L.G. Ignarro, G.M. Buga, L.H. Wei et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2001. - V.98. - P. 4202-4208.

154. Iliskovic, N. Lipid lowering: an important factor in preventing Adriamycin-induced heart failure / Iliskovic N., Singal P.K. // Am. J. Pathol. 1997. - V. 150 .-P. 727-734

155. Ito, H. Doxorubicin selectively inhibits muscle gene expression in cardiac muscle cells in vivo & in vitro / H. Ito, S.C. Miller, M.E. Billibghav et al. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1990. - V. 87. - P. 4275-4279.

156. Jaenke, R.S. An anthracycline-induced cardiomyopathy in rabbits / R.S. Jaenke // Lab. Invest. 1974. - V. 30. - P. 292-304.

157. Janne, J. Animal disease models generated by genetic engineering of polyamine metabolism / J. Janne, L. Alhonen, T.A. Keinanen, M. Pietila, A. Uimari, E. Pirinen, M.T. Hyvonen, A. Jarvinen // J. Cell Mol. Med. 2005. - V. 9, № 4. -P. 865-882.

158. Jonassen, A.K. Insulin administered at reoxygenation exerts a cardioprotective effect in myocytes by a possible anti-apoptotic mechanism / A.K. Jonassen, B.K. Brar, O.S. Mjos, et al. / J. Mol. Cell Cardiol. 2000. - V. 32. - P. 757764.

159. Kajstura, J. Myocyte proliferation in end-stage cardiac failure in humans (mitotic index/cytokinesis) / J. Kajstura, A. Leri, N. Finato et al. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1998. -V. 95.-P. 8801-8805.

160. Kapelko, V.I. Abnormal myocardial calcium handling in the early stage of Adriamycin cardiomyopathy / V.I. Kapelko, Williams C.P., Gutstein D.E., Morgan J.P. // Arch. Physiol. Biochem. 1996. - V. 104. - P. 185-191.

161. Khoynezhad, A. Promising aspects and caveats of studies on anti-apoptotic therapies in patients with heart failure / A. Khoynezhad // Eur. J. Heart Fail. — 2007.-V. 9.-P. 120-123.

162. Kiomiya, K.-I. Mechanism od specific nuclear transport of adriamycin: The mode of nuclear translocation of adriamycin-proteasome complex / K.-I. Ki-omiya, S. Matsuo, M. Kurebe//Cancer Res. 2001. - V. 61.-P. 2467-2471.

163. Kirkpatrick, J.N. Echocardiography in Heart Failure. Applications, Utility, and New Horizons / J.N. Kirkpatrick, M.A. Vannan, J. Narula, R.M. Lang // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. - V. 50, № 5. - P. 381-396.

164. Klionsky, D.J. Autophagy / D.J. Klionsky. Gorgetown. - TX: Landes Bioscience, 2004.-310 p.

165. Koren, M.J. Relation of left ventricular mass and geometry to morbidity & mortality in uncomplicated essential hypertension / M.J. Koren, R.B. Devereux, P.N. Casale // Ann. Int. Med. 1991. - V. 114. - P. 345-352.

166. Koseki, T. ARC, an inhibitor of apoptosis expressed in skeletal muscle and heart that interacts selectively with caspases / T. Koseki, N. Inohara, S. Chen // PNAS. 1998. - V. 95,№ 9. - P. 5156-5160.

167. Koshy, S.K.G. Collagen cross-linking: new dimension to cardiac remodeling / S. K.G. Koshy, H.K. Reddy, H.H. Shukla // Cardiovasc. Res. 2003. - V. 57, № 3. - P. 594-598.

168. Kunapuli, S. How Do Cardiomyocytes Die? Apoptosis and Autophagic Cell Death in Cardiac Myocytes / S. Kunapuli, S. Rosanio, E.R. Schwarz // J. Card. Fail. 2006. -V. 12, № 5. -P. 381-391.

169. Kusano, T. Advances in polyamine research in 2007 / T. Kusano, K. Yamagu-chi, T. Berberich, Y. Takahashi // J. Plant Res. 2007. - V. 120. - P. 345-350.

170. Landmesser, U. Potential novel pharmacological therapies for myocardial remodelling / U. Landmesser, K.C. Wollert, H. Drexler // Cardiovasc. Res. -2009.-V. 81, №3.-P. 519-527.

171. Lee, P. Fas pathway is a critical mediator of cardiac myocyte death and MI during ischemia-reperfusion in vivo / P. Lee, M. Sata, D.J. Lefer, S.M. Factor, K. Walsh, R.N. Kitsis // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2003. - V. 284. - P. H456-H463.

172. Lee, Y. Role of apoptosis in cardiovascular disease / Y. Lee, A.B. Gustafsson // Apoptosis. 2009. - V. 14. - P. 536-548.

173. Leri, A. Telomerase activity in rat cardiac myocytes is age and gender dependent / A. Leri, A. Malhotra, C.C. Liew, J. Kajstura, P. Anversa // J. Mol. Cell. Cardiol. 2000. - V. 32. - P. 385-390.

174. Levrand, S. Homocysteine induces cell death in H9C2 cardiomyocytes through the generation of peroxynitrite / S. Levrand, P. Pacher, B. Pesse, J. Rolli, F. Feihl, B. Waeber, L. Liaudet // Biochem. & Biophys. Res. Commun. 2007. -V. 359.-P. 445-450.

175. Li, F. Structural Basis of Ventricular Remodeling: Role of the Myocyte / F. Li, X. Wang, X.P. Yi, A.M. Gerdes // Curr. Heart Fail. Rep. 2004. - V. 1. - P. 58.

176. Li, G. Agmatine: an endogenous clonidine-displacing substance in the brain / G. Li, S. Regunathan, C. Barrow et al. // Science. 1994. - V.263. - P. 966 - 969.

177. Li, J. Polyamines in the Brain: Distribution, Biological Interactions, and their Potential Therapeutic Role in Brain Ischaemia / J. Li, K.M. Doyle, T. Tatlisumak // Curr. Med. Chem. 2007. - V. 14, № 17. - P. 1807 - 13.

178. Liang, C.S. Increasing post-myocardial infarction heart failure incidence in elderly patients a call for action / C.S. Liang, J.D. Delehanty // J. Am. Coll. Cardiol. 2009. - V. 53, № 1. - P. 21-23.

179. Lim, H. Role of transforming growth factor-beta in the progression of heart failure / H. Lim, Y.Z. Zhu // Cell Mol. Life Sci. 2006. - V. 63,№ 22. - P. 2584-2596.

180. Lockshin, R.A. Cell death in the third millennium / R.A. Lockshin, B. Osborne, Z. Zakeri // Cell Death. Differ. 2000. -V. 7. - P.2-7.

181. Lockshin, R.A. Caspase-independent cell deaths / R.A. Lockshin, Z. Zakeri // Curr. Opin. Cell Biol. 2002. - V. 14. - P.727-733.

182. Magno, G. Apoptosis, oncosis, necrosis / G. Magno, I. Joris // Am. J. Pathol. -1995. V. 146, Ж 1. -P. 3-15.

183. Maiuri, M.C. Self-eating & self-killing: crosstalk between autophagy & apoptosis / M.C. Maiuri, E. Zalckvar, A. Kimchi, G. Kroemer // Mol. Cell Biol. -2007.-V. 8.-P. 741-751.

184. Mann, D.L. Stress-Activated Cytokines & The Heart: From Adaptation to Mal-adaptation / D.L. Mann // Annu. Кумю Physiol. 2003. - V.65. - P. 81-101.

185. Marino, G. Autophagy: molecular mechanisms, physiological functions and relevance in human pathology / G. Marino, C. Lopez-Otin // Cell. MoL Life Sci. -2004. -V. 61.-P. 1439-1454.

186. Martinet, W. Autophagy in cardiovascular disease / W. Martinet, M.W.M. Knaapen, M.M. Kockx, G.R.Y. De Meyer // Trends Mol. Med. 2007. - V. 13, № 11. — P.482-491.

187. Masri, C. Apoptosis: a potentially reversible, meta-stable state of the heart / C. Masri, Y. Chandrashekhar // Heart Fail. Rev. 2008. - V. 13,№ 2. - P. 175179.

188. Matsui, H. Protective effects of carvedilol against doxorubicin-induced cardiomyopathy in rats / H. Matsui, I. Morishima, Y. Numaguchi, Y. Toki, K. Oku-mura, T. Hayakawa // Life Sci. 1999. - V. 65, № 12. - P. 1265-1274.

189. Maytin, M. Cardioprotection: A New Paradigm in the Management of Acute Heart Failure Syndromes / M. Maytin, W.S. Colucci // Am. J. Cardiol. 2005. -V, 96 suppl. - P. 26G-31G.

190. Medina, M.A. Biogenic amines and polyamines / M.A. Medina, J.L. Urdiales, C. Rodriguez-Caso, F.J. Ramirez, F. Sanchez-Jimenez // Crit. Rev. Biochem. & Mol. Biol. -2003. — V.38, № l.-P. 23-59.

191. Mercanoglu, G. The effects of nebivolol on apoptosis in a rat infarct model / G. Mercanoglu, N. Safran, M. Gungor, B. Pamukcu, H. Uzun, C. Sezgin, F. Mercanoglu, F. Fici // Circ. J. 2008. - V. 72, № 4. - P.660-670.

192. Minotti, G. Molecular Advances and Pharmacologic Developments in Antitumor Activity and Cardiotoxicity / G. Minotti, P. Menna, E. Salvatorelli, G. Cairo, L. Gianni // Pharmacol. Rev. 2004 . - V. 56. - P. 185-229.

193. Moinard, C. Polyamines: metabolism & implications in human diseases / C. Moinard, L. Cynober, J.-P. de Bandt // Clin. Nutrit. 2005. - V. 24. - P. 184 -197.

194. Molenaar, P. Fundamental considerations of (3-adrenoceptor subtypes in human heart failure / P. Molenaar, W.A. Parsonage // Trends Pharm. Sci. 2005. - V. 26, №7.-P. 368-375.

195. Nakai, A. The role of autophagy in eardiomyocytes in the basal state and in response to hemodynamic stress / A. Nakai, O. Yamaguchi, T. Takeda, Y. Higu-chi, S. Hikoso, M. Taniike //Nat. Med. -2007. -V. 13. P. 619-624.

196. Narula, J. Apoptosis and the systolic dysfunction in congestive heart failure: story of apoptosis interruptus and Zombie myocytes / J. Narula, E. Arbustini, Y. Chandrashekhar, M. Schwaiger // Cardiol. Clin. 2001. - V. 19. - P. 113-126.

197. Negut, C. Effects of Beta-Blocker Therapy in Severe Chronic Heart Failure / C. Negut, J.M. Sabio, J. Jimenez-Alonso, M. Packer, E.B. Roecker, E.J. Eich-horn, H. Krause-Steinrauf, P.W. Lavori // N. Engl. J. Med. 2001. - V. 345. -P. 998-999.

198. Neilin, L.D. L-Arginine uptake and metabolism following in vivo silica exposure in rat lungs / L.D. Neilin, G.S. Krenz, L.G. Chicoine et al. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2002. - V.26. - P. 348-355.

199. Niizeki, T. Persistently increased serum concentration of heart-type Fatty Acid-binding protein predicts adverse clinical outcomes in patients with chronic heart failure / T. Niizeki, Y. Takeishi, T. Arimoto, N. Nozaki, O. Hirono, T.)

200. Watanabe, J. Nitobe, T. Miyashita, T. Miyamoto, Y. Koyama, T. Kitahara, S. Suzuki, T. Sasaki, I. Kubota // Circ. J. 2008. - V. 72, № 1. - P. 109-14.

201. Niu, X.W. The effect of polyamines on KATP channels in guinea-pig ventricular myocytes / X.W. Niu, R.W. Meech // The J. Physiol. 1998. - V. 508.2. - P. 401-411.

202. Oliver, D. Polyamines as gating molecules of inward-rectifier K+ channels / D. Oliver, T. Baukrowitz, B. Fakler // Eur. J. Biochem. 2000. - V. 267. - P. 5824-5829.

203. Osadchii, O.E. Cardiac hypertrophy induced by sustained 3-adrenoreceptor activation: pathophysiological aspects / O.E. Osadchii // Heart Fail. Rev. 2007. -V. 12.-P. 66-86.

204. Outomuro, D. Adriamycin-induced myocardial toxicity: New solutions for an old problem? / D. Outomuro, D.R. Grana, F. Azzato, J. Milei // Int. J. Cardiol. -2007.-V. 117.-P. 6-15.

205. Pacher, P. Nitrosative stress and pharmacological modulation of heart failure / P. Pacher, R. Schulz, L. Liaudet, C. Szabo // Trends Pharmacol. Sci. 2005. -V. 26, №6.-P. 302-310.

206. Packer, M. The Effect of Carvedilol on Morbidity and Mortality in Patients with Chronic Heart Failure / M. Packer, M.R. Bristow, J.N. Cohn, W.S. Colucci, M.B. Fowler, E.M. Gilbert, N.H. Shusterman // N. Engl. J. Med. 1996. - V. 334.-P. 1349-1355.

207. Palade, G.E. A study of fixation for electron microscopy / G.E. Palade // J. Exp. Med. 1952. - V. 95. - P. 285 -298.

208. Palmer, A. Subpopulations of proteasomes in rat liver nuclei, microsomes & cytosol / A. Palmer, A.J. Rivett, S. Thomson et al. // Biochem. J. 1996. - V. 316.-P. 401-407.

209. Panteghini, M. Standardization activities of markers of cardiac damage: The need of a comprehensive approach / M. Panteghini // Eur. Heart J. 1998. - V. 19 (Suppl).-P. N8-N11.

210. Papoian, T. Adriamycin cardiotoxicity in vivo. Selective alterations in rat cardiac mRNAs / T. Papoian, W. Lewis // Am. J. Pathol. 1990. - V. 136. - P. 1201-1207.

211. Patel, M.R. Which p-blocker for heart failure? / M.R. Patel, W. Gattis // Amer. Heart J. 2004. - V. 147. - № 2. - P. 884 - 888.

212. Pegg, A.E. Polyamine metabolism during cardiac hypertrophy / A.E. Pegg, H. Hibasami // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 1980. - V. 239. - P. E372-E378.

213. Pelsers, M. Fatty acid-binding proteins as plasma markers of tissue injury / M. Pelsers, W.T. Hermens, J.F.C. Glatz // Clin. Chim. Acta. 2005. - V. 352. - P. 15-35.

214. Perez, D.M. The Adrenergic Receptors in the 21st Century / D.M. Perez // To-towa, NJ: Humana Press. 2005. - 404 p.

215. Perrino, С. Reversal of cardiac remodeling by modulation of adrenergic receptors: a new frontier in heart failure / C. Perrino, H.A. Rockman // Curr. Opin. Cardiol. 2007. - V. 22. - P. 443-449.

216. Pfeifer, U. Short-term inhibition of cardiac cellular autophagy by isoproterenol / U. Pfeifer, J. Fohr, W. Wilhelm, J. Dammrich // J. Mol. Cell. Cardiol. 1987. -V. 19.-P. 1179-1184.

217. Pieske, B. Reverse remodeling in heart failure fact or fiction? / B. Pieske // Eur. Heart J. Suppl. - 2004. - V. 6. - P. D66-D78.

218. Pop, D. Correlation between sTNFR-I and other negative prognostic factors in patients with chronic heart failure / D. Pop, D. Zdrenghea, M. Cebanu, B. Borz // Rom. J. Intern. Med. 2007. - V. 45, № 3. - P. 243-9.

219. Potts, M.B. Reduced Apaf-1 levels in cardiomyocytes engage strict regulation of apoptosis by endogenous XIAP / M.B. Potts, A.E. Vaughn, H. McDonough, C. Patterson, M. Deshmukh // J. Cell Biol. 2005. - V. 171, № 6. - P. 925-930.

220. Prabhu, S.D. P-Adrenergic Blockade in Developing Heart Failure. Effects on Myocardial Inflammatory Cytokines, Nitric Oxide & Remodeling / S.D. Prabhu, B. Chandrasekar, D.R. Murray, G.L. Freeman // Circulation. 2000. - V. 101. -P. 2103

221. Razavi, H.M. Modulation of apoptosis by nitric oxide: implications in myocardial ischemia and heart failure / H.M. Razavi, J.A. Hamilton, Q. Feng // Pharmacol. & Ther. 2005. - V. 106, №2.-P. 147-162.

222. Redondo, S. TGF-bl: a novel target for cardiovascular pharmacology / S. Redondo, C.G. Santos-Gallego, T. Tejerina // Cytokine & Growth Factor Rev. -2007.-V. 18.-P. 279-286.

223. Regunathan, S. Stimulation of imidazoline receptors inhibits proliferation of human coronary artery vascular smooth muscle cells / S. Regunathan, D.J. Reis // Hypertension. 1997. - V.30. - P. 295-300.

224. Reynolds, E.S. The use of lead citrate at high pH as an electron opaque stain in electron microscopy / E.S.Reynolds // J. Cell. Biol. 1963. - V. 17, № 1. - P. 208-212.

225. Rhee, H.J. Physiological polyamines: simple primordial stress molecules / H.J. Rhee, E.-J. Kim, J.K. Lee // J. Cell. Mol. Med. 2007. - V. 11, № 4. - P. 685 -703.

226. Rivett, A.J. Electron microscopic localization of the mulricatalytic proteinase complex in rat liver & in cultured cells / A.J. Rivett, A. Palmer, E. Knecht // J. Histochem. Cytochem. 1992. - V. 40. - P. 1165 - 1172.

227. Rodgers, G.P. The Future of Cardiovascular Biomarkers / G.P. Rodgers, S. Ko-pecky // Am. Heart Hosp. J. 2006. - V. 4. - P. 228-231.

228. Rodrigues, C.O. Myocyte deficiency as a target in the treatment of cardiomyopathy / C.O. Rodrigues, L.A. Shehadeh, K.A. Webster, N.H. Bishopric // Progr. Ped. Cardiol. 2007. - V. 23. - P. 49-59.

229. Rosenkranz, S. TGF-pi and angiotensin networking in cardiac remodeling / S. Rosenkranz // Cardiovasc. Res. 2004. - V. 63. - P. 423-432.

230. Rossi G.P. Homocysteine, left ventricular dysfunction and coronary artery disease: is there a link? / G.P. Rossi, T.M. Seccia, A.C. Pessina // Clin. Chem. Lab. Med. 2007. - V. 45. - P. 1645-51.

231. Rothermel, B.A. Autophagy in Load-Induced Heart Disease / B.A. Rothermel, J.A. Hill // Circ. Res. 2008. - V. 103,№ 12ю-Р. 1363-1369.

232. Sabbah, H.N. Reversal of ventricular remodeling: Important to establish and difficult to define / H.N. Sabbah // Eur. J. Heart Fail. 2007. - V. 9. - P. 325328.

233. Sadoshima, J. The role of autophagy during ischemia/reperfusion / J. Sadoshima // Autophagy. 2008. - V. 4,№ 4. - P. 402-403.

234. Salvi, M. Effects of polyamines on mitochondrial Ca2+ transport / M. Salvi, A. Toninello //Biochim. etBiophys. Acta. -2004. V. 1661.-P. 113-124.

235. Sanchis, D. An alternative view of apoptosis in heart development and disease / D. Sanchis, M. Llovera, M. Ballester, J.X. Cornelia // Cardiovasc. Res. 2008. -V. 77, №3.-P. 448-451.

236. Santos, D.L. Carvedilol Protects against Doxorubicin-Induced Mitochondrial Cardiomyopathy / D.L. Santos, A.J.M. Moreno, R.L. Leino, M.K. Froberg, K.B. Wallace // Toxicol. & Appl. Pharmacol. 2002. - V. 185. - P. 218-227.

237. Sato, Y. Biochemical markers of myocyte injury in heart failure / Y. Sato, T. Kita, Y. Takatsu, T. Kimura // Heart. 2004. - V. 90. - P. 1110-1113.

238. Satriano, J. Agmatine suppresses proliferation by frame shift induction of an-tizyme and attenuation of cellular polyamine levels / J'. Satriano, S. Matsufuji, Y. Murakami et al. // J. Biol. Chem. 1998. - V.273. - P. 15313-15316.

239. Sawyer, D.B. Daunorubicin-induced apoptosis in rat cardiac myocytes is inhibited by dexrazoxane / D.B. Sawyer, R. Fukazawa, M.A. Arstall, R.A. Kelly // Circ. Res. 1999. - V. 84. - P. 257-265.

240. Schaap, F.G. Fatty acid-binding proteins in the heart / F.G. Schaap, G.J. van der Vusse, J.F. Glatz//Mol. Cell Biochem. 1998. -V. 180. - P. 43-51.

241. Schroeder, D. Angiotensin II stimulates apoptosis via TGF-pi signaling in ventricular cardiomyocytes of rat / D. Schroder, J. Heger, H.M. Piper, G. Euler // J. Mol. Med. 2006. - V. 84. - P. 975-983.f

242. Sener, A. Stimulus-secretion coupling of arginine-induced insulin release. Insu-linitropic action of agmatine / A. Sener, F. Lebrun, F. Blaicher, W.J. Malaisse // Biochem. Pharmacol. 1989. - V.38. - P. 327-330.

243. Senior, R. Carvedilol prevents remodeling in patients with left ventricular dysfunction after acute myocardial infarction / R. Senior, S. Basu, C. Kinsey, S. Schaeffer, A. Lahiri // Am. Heart J. 1999. -V. 137. - P. 646-52.

244. Setsuta, K. Use of cytosolic and myofibril markers in the detection of ongoing myocardial damage in patients with chronic heart failure / K. Setsuta, Y. Seino, T. Ogawa// Am. J. Med.-2002.- V. 113.-P. 717-22.

245. Shan, K. Anthracycline-Induced Cardiotoxicity / K. Shan, A.M. Lincoff; J.B. Young // Ann. Int. Med. 1996. - V. 125, № 1. - P. 47-58.

246. Sharov, V.G. Evidence of cardiocyte apoptosis in myocardium of dogs with chronic heart failure / V.G. Sharov, H.N. Sabbah, H. Shimoyama, A.V. Goussev, M. Lesch, S. Goldstein // Am. J. Pathol. 1996. - V. 148. - P. 141149.

247. Shaw, J. Molecular regulation of autophagy & apoptosis during ischemic & non-ischemic cardiomyopathy / J. Shaw, L.A. Kirshenbaum // Autophagy. -2008. V.4,№ 4. - P. 427-434.

248. Singal, P.K. Doxorubicin-induced cardiomyopathy / P.K. Singal, N. Iliskovic // N. Engl. J. Med. 1998. -V. 339. - P. 900-905.

249. Singh, N.N. The role of transforming growth factor-b in atherosclerosis / N.N. Singh, D.P. Ramji // Cytokine & Growth Factor Rev. 2006. - V. 17. - P. 487499.

250. Siveski-Iliskovic, N. Probucol promotes endogenous antioxidants and provides protection against adriamycin-induced cardiomyopathy in rats / N. Siveski-Iliskovic, N. Kaul, P.K. Singal // Circulation. 1994. - V. 89. - P. 2829-2835.

251. Skurk, C. Death Receptor Induced Apoptosis. A New Mechanism of Homocys-teine-Mediated Endothelial Cell Cytotoxicity / C. Skurk, K. Walsh // Hypertens. 2004. — V. 43.-P. 1168-1170.

252. Soldani, P. Gender difference in noise stress-induced ultrastructural changes in rat myocardium / P. Soldani, A. Pellegrini, M. Gesi, G. Natale, P. Lenzi, F. Martini, A. Paparelli // J. Submicrosc. Cytol. Pathol. 1997. - V. 29. - P. 527-536.

253. Spinale, F.G. Ventricular failure and cellular remodelling with chronic supraventricular tachycardia / F.G. Spinale, F.A. Crawford Jr., K.W. Hewett, B.A. Carabello // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1991. - V. 102. - P. 874-882.

254. Suhara, T. Homocysteine Enhances Endothelial Apoptosis via Upregulation of Fas-Mediated Pathways / T. Suhara, K. Fukuo, O. Yasuda, M. Tsubakimoto, Y.

255. Takemura, H. Kawamoto, Т. Yokoi, M. Mogi, Т. Kaimoto, Т. Ogihara // Hyper-tens. 2004. - V. 43. - P. 1208-1213.

256. Sun, X. Attenuation of doxorubicin chronic toxicity in metallothionein-overexpressing transgenic mouse heart / X. Sun, Z. Zhou, Y.J. Kang // Cancer Res.-2001.-V. 61.-P. 3382-3387.

257. Sutton, M.G.St.J. Left Ventricular Remodeling After Myocardial Infarction. Pathophysiology & Therapy / M.G.St.J. Sutton, N. Sharpe // Circ. 2000. - V. 101.-P. 2981-2988.

258. Swynghedauw, B. Molecular mechanisms of myocardial remodeling / B. Swynghedauw / Physiol. Rev. 1999. - V. 79. - P. 215-262.

259. Takeda, K. Apoptosis and DNA fragmentation in the bulbus cordis of the developing rat heart / K. Takeda, Z.X. Yu, T. Nishikawa et al. // J. Mol. Cell Cardiol. 1996. - V. 28. - P. 209-215.

260. Takemura, G. Autophagic Degeneration and Death of Cardiomyocytes in Heart Failure / G. Takemura, S. Miyata, Y. Kawase, H. Okada, R. Maruyama, H. Fu-jiwara // Autophagy. 2006. - V. 2,№ 3. - P. 212-214.

261. Tanaka, M. Hypoxia induces apoptosis with enhanced expression of Fas antigen messenger RNA in cultured neonatal rat cardiomyocytes / M. Tanaka, I. Hiro-shi, S. Adachi, H. Akimoto, T. Nishikawa, T. Kasajima // Circ. Res. 1994. -V. 75.-P. 426^433.

262. Tavazzi, L. Nebivolol for heart failure in the elderly / L. Tavazzi // Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2007. - V.5, № 3. - P. 423-433.

263. Tavernarakis, N. Cardiomyocyte necrosis: Alternative mechanisms, effective interventions / N. Tavernarakis // Biochim. Biophys. Acta. 2007. - V. 1773. -P. 480-482.

264. Teti, D. Analysis of polyamines as markers of (patho)physiological conditions / D. Teti, M. Visallia & H. McNair // J. Chromatogr. B. 2002. - V. 781, № 1-2. -P. 107-149.

265. Thom, T. Heart Disease and Stroke Statistics-2006 Update. A Report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subfcommittee / Т. Thorn, N. Haase, W. Rosamond // Circ. 2006. - V. 113. - P. e85-el51.

266. Thomas, K.L. Therapies to prevent heart failure post-myocardial infarction / K.L. Thomas, EJ. Velazquez // Curr. Heart Fail. Rep. 2005. - V. 2, № 4. - P. 174-182.

267. Thomas, S. Epidemiology, Pathophysiology, and Prognosis of Heart Failure in the Elderly / S. Thomas, M.W. Rich // Heart Fail. Clin. 2007. - V. 3. - P. 381387.

268. Thomas, X. Anthracycline-related toxicity requiring cardiac transplantation in long-term disease-free survivors with acute promyelocytic leukaemia / X.Thomas, Q.H. Le, D. Fiere // Ann. Hematol. 2002. - V. 81. - P. 504-507.

269. Thorburn, A. Apoptosis and autophagy: regulatory connections between two supposedly different processes / A. Thorburn // Apoptosis. 2008. - V. 13. - P. 1-9.

270. Tong, J. Myocardial adrenergic changes at two stages of heart failure due to adriamycin treatment in rats / J. Tong, P.K. Ganguly, P.K. Singal // Am. J. Physiol. 1991. - V. 260. - P. H909-H916.

271. Troost, R. Nebivolol decreases systemic oxidative stress in healthy volunteers / R. Troost, E. Schwedhelm, S. Rojczyk, D. Tsikas, J.C. Frolich / Clin. Pharmacol. 2000. - V. 50. - P. 377-379.

272. Vargiu, C. Agmatine modulates poly amine content in hepatocytes by inducing spermidin/spermin acetyltransferase / C. Vargiu, C. Cabella, S. Belliardo et al. // Eur. J. Biochem. 1999. - V.259. - P. 933-938.

273. Wajant, H. Non-apoptotic Fas signaling / H. Wajant, K. Pfizenmaier, P. Scheurich // Cytokine & Growth Factor Rev. 2003. - V. 14, № 1. - P. 53-66.

274. Wang, L. Regulation of cardiomyocyte apoptotic signaling by insulin-like growth factor / L. Wang, W. Ma, R. Markovich, J.W. Chen, P.H. Wang // Circ. Res.-1998.-V. 83. P.516-522.

275. Watson, M.L. Staining of tissue sections for electron microscopy with heavy metals / M.L. Watson // J. Biophys. & Biochem. Cytol. 1958a. - V. 4. - P. 475-478.

276. Watson, M.L. Staining of tissue sections for electron microscopy with heavy metals: II. Application of solutions containing lead and barium / M.L. Watson // J. Biophys. & Biochem. Cytol. 1958b. - V. 4. - P. 727-730.

277. Weir, R.A. Epidemiology of heart failure and left ventricular dysfunction after acute myocardial infarction / R.A. Weir, JJ. McMurray // Curr. Heart Fail. Rep. 2006b. - V. 3, № 4. - P. 175-80.

278. Wolf, S.C. / S.C. Wolf, N. Buck-Muller, S. Gorner et al. // Med. Klin. 2003. -V. 98, № l.-P. 1-6.

279. Wu, G. Maternal dietary protein deficiency decreases nitric oxide synthase and ornithine decarboxylase activities in placenta and endometrium of pigs / G. Wu, W.G. Pond, S.P. Flynn, T.L. Ott, F.W. Bazer // J. Nutr. 1998. - V. 128. - P. 2395-2402.

280. Xiao, R-P. Subtype-specific P-adrenoceptor signaling pathways in the heart & their potential clinical implications / R-P. Xiao, W. Zhu, M. Zheng, K. Chakir, R. Bond, E.G. Lakatta, H. Cheng // Trends Pharm. Sci. 2004. - V. 25, № 7. -P. 358-365.

281. Xiao, R-P. Subtype-specific ap & P-adrenoceptor signaling in the heart / R-P. Xiao, W. Zhu, M. Zheng, C. Cao, Y. Zhang, E.G. Lakatta & Q. Han // Trends Pharm. Sci. 2006. - V. 27, № 6. - P. 330-337.

282. Yan, L. Autophagy in chronically ischemic myocardium / L. Yan, D.E. Vatner, S.J. Kim, H. Ge, M. Masurekar, W.H. Massover // Proc. Natl. Acad. Sci. USA -2005.-V. 102.-P. 13807-13812.

283. Yu, L. The selectivity of autophagy and its role in cell death and survival / L. Yu, L. Strandberg, M.J. Lenardo // Autophagy. 2008. - V. 4, № 5. - P. 567573.

284. Zaugg, M. P-adrenergic receptor subtypes differentially affect apoptosis in adult rat ventricular myocytes / M. Zaugg, W. Xu, E. Lucchinetti, S.A. Shafiq, N.Z. Jamali, M.A. Siddiqui // Circ. 2000. - V. 102. - P. 344-50.

285. Zhang, J. Dendritic cells in the hearts of spontaneously hypertensive rats treated with doxorubicin with or without ICRF-187 / J. Zhang, J.R. Clark, E.H. Herman, V.J. Ferrans // Am. J. Pathol. 1993. - V. 142. - P. 1916-1926.

286. Zong, W.X. Necrotic death as a cell fate / W.X. Zong, C.B. Thompson // Genes Dev. 2006. - V. 20, № 1. - P. 1-15.