Анализ участия транспортера серотонина в развитии монокроталиновой формы легочной гипертензии у крыс линии wistar тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат биологических наук Кожевникова, Валерия Владимировна

• Кожевникова, Валерия Владимировна
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Кожевникова, Валерия Владимировна

ВВЕДЕНИЕ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

СОДЕРЖАНИЕ

I. Клиническая классификация легочной гипертензии.

II. Патогенез легочной гипертензии.

III. Модели легочной гипертензии.

IV. Факторы риска легочной гипертензии.

V. Серотонин: открытие, биосинтез, метаболизм.

VI. Физиологические функции серотонина.

VII. Транспортер серотонина: строение, механизм действия, роль в патогенезе легочной гипертензии.

VIII. Рецепторы серотонина.

IX. Взаимодействие транспортера и рецепторов серотонина при легочной гипертензии.

X. Терапия легочной гипертензии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

I. Моделирование легочной гипертензии и деление животных на экспериментальные группы.

II. Методы изучения поведения животных.

III. Электроплетизмографическое измерение артериального давления в хвостовой артерии.

IV. Регистрация in vivo гемодинамических параметров с использованием имплантируемых катетеров.

V. Исследования in vitro реактивности изолированных легочных сосудов в ответ на перфузию серотонина.

VI. Морфометрические исследования сердца и ветвей легочной артерии.

VII. Биохимические эксперименты.

VIII. Вещества, использовавшиеся в экспериментах. 41 IX. Статистический анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

I. Деление животных на экспериментальные группы. s

II. Влияние флуоксетина на степень развития легочной гипертензии. 47 Влияние флуоксетина на вес правого желудочка сердца.

Влияние флуоксетина на вес левого желудочка сердца и межжелудочковой перегородки.

Влияние флуоксетина на системное систолическое давление.

Влияние флуоксетина на поведение животных.

Влияние флуоксетина на вес животных.

Влияние флуоксетина на потребление корма.

III. Изучение влияния флуоксетина на давление в правом желудочке сердца, регистрируемое с использованием имплантируемых катетеров.

IV. Влияние флуоксетина на реактивность изолированных легочных сосудов в ответ на перфузию серотонина.

V. Биохимические эксперименты. 63 Определение содержания серотонина в тромбоцитах. 63 Определение содержания серотонина и его метаболита ОИУК в плазме крови. 65 Определение содержания серотонина и его метаболита ОИУК в ткани легочных сосудов.

VI. Морфометрические исследования ветвей легочной артерии.

VII. Исследование влияния хронического применения активатора транспортера серотонина (тианептина) на развитие легочной гипертензии.

Влияние тианептина на степень развития легочной гипертензии. 76 Изучение влияния тианептина на давление в правом желудочке сердца, регистрируемое с использованием имплантируемых катетеров. 85 Влияние тианептина на реактивность изолированных легочных сосудов в ответ на перфузию серотонина.

Биохимические эксперименты.

Морфометрические исследования.ветвей легочной артерии.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В РАБОТЕ СОКРАЩЕНИЙ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ участия транспортера серотонина в развитии монокроталиновой формы легочной гипертензии у крыс линии wistar»

Актуальность темы. Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) определяется как хроническое возрастание артериального давления в легочной артерии (величина систолического давления превышает 25 мм рт. ст. в покое и более 30 мм рт. ст. при физической нагрузке) [Galie N., 2004; Демьянченко С., 2009]. Заболевание характеризуется прогрессивным повышением легочного сосудистого сопротивления и гипертрофией правого желудочка сердца [Simonneau G., 2004; Волков А. В., 2008]. Имеется большое количество классификаций легочной гипертензии, но основной является деление ЛАГ на идиопатическую легочную гипертензию (ранее известную как первичная легочная гипертензия) и ЛАГ, возникающую как осложнение различных болезней органов кровообращения и дыхания (вторичная легочная гипертензия) [Rubin L. J., 1997; Тео Y. W., 2010]. Все эти состояния характеризуются развитием сходных нарушений в микроциркуляции системы легочной артерии, включая пролиферацию эндотелиальных клеток, гипертрофию гладкомышечных клеток, локальные тромбозы (in situ) [Nicod L. P., 2007]. Диагностировать легочную гипертензию на ранних этапах очень сложно, поэтому изучение развития и возможных причин этого заболевания, а также поиск новых методов лечения, осуществляют с помощью моделирования легочной гипертензии у животных [Robbins I. М., 2004; Bauer N. R., 2007; McMurty I. F., 2008]. В нашей работе была выбрана экспериментальная модель первичной легочной гипертензии, которая развивается после разовой инъекции монокроталина. Токсичный метаболит монокроталина, избирательно i действуя на сосуды малого круга кровообращения, вызывает дисфункцию эндотелия легочных сосудов [Dumitrascu R., 2008].

Большим достижением в выяснении последовательности патогенетических событий при ЛАГ стало обнаружение диффузной эндокринной системы легких, функциями которой являются регистрация изменения состава вдыхаемого воздуха и приспособление кровотока в соответствии с вентиляцией легких [Kemp P. J., 2002; Weichselbaum М., 2005; De Proost I., 2008]. При хронической гипоксии адаптивный ответ организма на изменение содержания кислорода во вдыхаемом воздухе заключается в гиперплазии нейроэпителиальных клеток. [Dahiya М., 2000] и увеличении выброса ими серотонина [Fu X. W., 2002], что способствует развитию вторичной легочной гипертензии. Напротив, при ЛАГ, обусловленной введением алкалоида монокроталина отмечено только повышение содержания свободного серотонина в малом круге кровообращения [Van Lommel А., 1999]. Увеличение концентрации свободного серотонина может иметь острые и хронические последствия. К острым относят вазоконстрикцию, которая возникает при действии серотонина на рецепторы типа 1В, увеличение экспрессии которых отмечено при первичной легочной гипертензии [Ullmer С., 1995; Cortijo J., 1997; Green A. R., 2006]. К хроническим последствиям относят пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, которую может запускать серотонин, попадая внутрь гладкомышечных клеток легочных сосудов через транспортер, локализованный на их плазматической мембране [Eddahibi S., 2001]. Указанные изменения приводят к тому, что формируется стойкая легочная гипертензия с ремоделированием легочных сосудов, гипертрофией и ремоделированием правого желудочка сердца.

Действие практически всех препаратов, использующихся для лечения легочной гипертензии в настоящее время, направлено на снижение давления в легочной артерии. В то время как, вне зависимости от этиологии, у пациентов наблюдается ремоделирование сосудистой стенки. В связи с этим представлялось интересным исследовать влияние препаратов, изменяющих активность транспортера серотонина, на степень развития ЛАГ, эффекты которых могут быть направлены не только на уменьшение вазоконстрикции, но и на предотвращение ремоделирования легочных сосудов.

Цель исследования заключалась в том, чтобы в модельных экспериментах на крысах линии Wistar, изменяя активность транспортера серотонина фармакологическими препаратами, проанализировать его роль в развитии монокроталиновой формы легочной гипертензии и пути коррекции данной патологии.

Задачи исследования. Для достижения цели настоящего исследования - были поставлены следующие задачи:

Оценить влияние хронического применения ингибитора транспортера серотонина флуоксетина на степень развития монокроталиновой формы легочной гипертензии.

Изучить влияние хронического ингибирования. транспортера серотонина на реактивность изолированных легочных сосудов в ответ на перфузию серотонина. ^ Провести анализ изменения содержания серотонина и его метаболита оксииндолилуксусной кислоты в крови и тканях легочных артерий после хронического применения флуоксетина. t Провести сравнительный анализ морфометрических параметров ветвей легочных артерий у животных всех экспериментальных групп.

Исследовать влияние хронического применения активатора транспортера серотонина тианептина на развитие легочной гипертензии.

Научная новизна работы. Получены результаты, свидетельствующие о том, что применение ингибитора транспортера серотонина флуоксетина или активатора транспортера серотонина тианептина при монокроталиновой легочной гипертензии может как уменьшать, так и потенциировать развитие данной патологии у животных. Анализ сократительных ответов легочных сосудов на перфузию серотонина позволил заключить, что реактивность сосудов малого круга кровообращения определяется уровнем свободного серотонина в плазме крови, и как результат повышенного сопротивления легочных сосудов происходит структурная перестройка правого желудочка сердца. Возрастание констрикторных ответов легочных сосудов является ведущим фактором в формировании давления в правом желудочке сердца, так как степень ремоделирования легочных сосудов уменьшалась как в группе с меньшей, так и в группе с большей степенью развития изучаемой патологии.

Получены приоритетные данные о раннем компоненте реакции животных на развитие легочной гипертензии, который можно рассматривать, как маркер для прогнозирования действия активатора и ингибитора транспортера серотонина на развитие легочной гипертензии.

Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты, полученные в настоящей работе, конкретизируют существующие представления об участии транспортера серотонина в патогенезе первичной легочной гипертензии, которая моделируется введением монокроталина. Проведенное комплексное исследование, включающее в себя эксперименты in vivo и in vitro, а также изучение механизмов реализации физиологических реакций, позволило получить новые данные о взаимосвязи уровня свободного серотонина в плазме крови и реактивности легочных сосудов, играющей ведущую роль в формировании давления в. малом круге кровообращения при легочной гипертензии. Показано, что препараты, модулирующие активность транспортера серотонина, могут рассматриваться как потенциальные медикаментозные средства для комплексной терапии легочной гипертензии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Применение ингибитора транспортера серотонина флуоксетина или активатора транспортера серотонина тианептина при монокроталиновой легочной гипертензии может как уменьшать, так и потенциировать развитие данной патологии у животных.

2. Главным компонентом, участвующим в повышении давления^ в малом круге кровообращения при монокроталиновой легочной гипертензии, является увеличение реактивности гладких мышц легочных сосудов к сосудосуживающим факторам и, в частности, к серотонину, которая поддерживается увеличением сосудистого сопротивления за счет ремоделирования стенки сосудов.

3. Нормализация- констрикторных реакций легочных сосудов после хронического применения флуоксетина у животных с монокроталиновой легочной гипертензией коррелирует с уменьшением действия свободного серотонина на рецепторы.

Апробация результатов исследования. Основные положения диссертации были представлены на XX съезде физиологического общества им. И. П. Павлова (Москва, 2007); V Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 100-летию со дня рождения В. Н. Черниговского (Санкт-Петербург, 2007); ежегодной встрече Скандинавского Физиологического Общества (Оулу, 2008); 6-ой Лейденской Международной конференции для студентов-медиков (Лейден, 2009); 19-ой Европейской встрече, посвященной изучению гипертензии (Милан, 2009), а также на 16-ом Мировом конгрессе по базовой и клинической фармакологии (Копенгаген, 2010).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 работ, из них 2 статьи -в научных журналах, рекомендуемых ВАК, и 6 тезисов докладов — в сборниках материалов отечественных и международных конференций.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, экспериментальной части, заключения, выводов и списка цитируемой литературы (250 источников, в том числе 18 отечественных и 232 зарубежных). Объем диссертации 136 страниц машинописного текста, в том числе 35 рисунков и 33 таблицы.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Кожевникова, Валерия Владимировна

выводы

1. Хроническое применение флуоксетина при монокроталиновой легочной гипертензии в 50% случаев приводит к уменьшению степени развития данной патологии у животных, на что указывают уменьшение относительного веса правого желудочка и давления в нем, нормализация реактивности сосудов малого круга кровообращения и системного систолического давления.

2. Формирование давления в правом желудочке сердца при монокроталиновой форме легочной гипертензии преимущественно зависит от сосудосуживающих реакций сосудов малого круга кровообращения, опосредованных действием серотонина на рецепторы, а не определяется степенью ремоделирования легочных сосудов.

3. Реактивность легочных сосудов в ответ на перфузию серотонина может определяться содержанием свободного серотонина в плазме крови. Нормализация констрикторных реакций сосудов малого круга кровообращения после хронического применения флуоксетина коррелирует с увеличением аккумуляции серотонина в тромбоцитах.

4. Хроническое применение тианептина в 70% случаев приводит к уменьшению степени развития монокроталиновой формы легочной гипертензии у животных, но степень развития изучаемой патологии не определяется уровнем свободного серотонина в плазме крови, так как тианептин увеличивает оборот данного моноамина.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В РАБОТЕ СОКРАЩЕНИЙ

ЛАГ — легочная артериальная гипертензия ЛГ — легочная гипертензия

5-НТ - 5-hydroxytryptamine, 5-гидрокситриптамин, серотонин ЦНС - центральная нервная система

HIF-1 - hypoxia inducible factor, индуцируемый гипоксией фактор-1 ЛСД - диэтиламид d-лизергиновой кислоты 5-НТ1.7 рецепторы - рецепторы серотонина 1-7 подтипов ПНС - периферическая нервная система ЖКТ - желудочно-кишечный тракт , ССС - сердечно-сосудистая система ГТФ-азы Rho A, Rac - семейство ферментов гидролаз, которые связывают и гидролизуют гуанозинтрифосфат (ГТФ) на консервативном G-домене, сходном для всех ГТФ-аз ROCK - Rho A-activated protein kinase, Rho А-активируемая киназа

ERK - extracellular signal-regulated kinase, регулируемая внеклеточными сигналами киназа

GATA-4, Erg-1, Elk-1 - транскрипционные факторы

PI3K - фосфатидилинозит-3-киназа

ФИФ2 - фосфатидилинозитол-дифосфат

ФИФз - фосфатидилинозитол-трифосфат

Akt - протеинкиназа В mTOR - mammalian target of rapamycin, белок-киназная субъединица внутриклеточных мультимолекулярных сигнальных комплексов mTORC mTORC - сигнальный комплекс, отвечающий за регуляцию клеточного роста NADPH-оксидаза - клеточный мембраносвязанный мультимолекулярный ферментный комплекс, катализирует окислительно-восстановительные реакции с участием кофермента никотинамидадениндинуклеотидфосфата (NADP) ROS - reactive oxygen species, активные формы кислорода

МЕК - mito gen-activated protein kinase kinase, киназа митоген-активируемой протеинкиназы к-к — группа контроль-контроль к-ф - группа контроль-флуоксетин к-т - группа контроль-тианептин мкт-к - группа монокроталин-контроль мкт-ф 1,2-группа монокроталин-флуоксетин, 1 и 2 подгруппы мкт-т 1,2 - группа монокроталин-тианептин, 1 и 2 подгруппы

RVW - right ventricle weight, вес правого желудочка сердца LVW - left ventricle weight, вес левого желудочка сердца

IVSW - interventricular septum weight, вес межжелудочковой перегородки сердца

ОИУК — оксииндолилуксусная кислота

К-клетки — клетки Кульчицкого

DH - наружный диаметр легочной артерии

DBH - внутренний диаметр легочной артерии

Тст - толщина стенки легочной артерии

DHBA - 3,4-диоксибензиламин, внутренний стандарт

5НТ]Пр - концентрация серотонина в пробе h„p - высота пика серотонина в пробе her - высота пика в стандарте

5-НТ]сг - концентрация серотонина в стандарте hDHBAcT — высота пика внутреннего стандарта DHBА в стандарте hüHBAnp - высота пика внутреннего стандарта DHBA в пробе

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Кожевникова, Валерия Владимировна, 2010 год

1. Волков А. В. Диагностика легочной-гипертензии при системной склеродермии // Современная ревматология. — 2008. — Вып. 4. — Стр. 22-26;

2. Гланц С. Медико-биологическая-статистика // Практика. 1999;

3. Демьянченко С. Легочная гипертензия: новые рекомендации ESC (2009) // Med. Rev. 2009. - Вып. 4(9). - Стр. 32-33;

4. Иззати-Заде К. Ф. Роль серотонина в патогенезе и- клинических проявлениях мигренозной атаки // Журн. Неврол. и Психиат. — 2007. Вып. 107(3). - Стр. 51-55;

5. Иззати-заде К. Ф., Баша А. В., Демчук Н. Д. Нарушения обмена серотонина в патогенезе заболеваний нервной системы // Журн. Неврол. и Психиат. — '2004. — Вып. 9. Стр. 62-70;

6. Измайлов Д. Ю. Виртуальная измерительная лаборатория PowerGraph // ПиКАД. — 2007. Вып. 3. - Стр. 42-47;

7. Маколкин В. И;, Овчаренко С. И. Внутренние болезни // Медицина. — 1999;

8. Мартынюк Т. В., Коносова И. Д., Чазова- И. Е. Современные подходы к медикаментозному лечению легочной гипертензии // Consilium medicum. 2003. -Вып. 5.-Стр. 5-10;

9. Мурашев А. Н., Медведев О. С., Давыдова С. А. Руководство по экспериментальной физиологии кровообращения.// Изд-во СГУ. — 1992;

10. Узбеков M. Г. Нейрохимический механизм действия серотонинергического антидепрессанта тианептина: гипотеза // Журн. Неврол. и Психиат. — 2009. — Вып. 1. — Стр. 67-69;t

11. Филатова Е. Г., Вейн А. М. Фармакология боли // Русс. Мед. Ж. 1999. - Вып. 9. -Стр. 410-418;

12. Цырлин В. А. Бульбарный вазомоторный центр морфофункциональная и нейрохимическая организация // Артер. Гиперт. - 2003. - Вып. 9(3). — Стр. 77-81;

13. Alonso A., Garcia Rodriguez L. A., Logroscino G., Hernan M. A. Use of antidepressants and the risk of Parkinson's disease: a prospective study // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2009. - Vol. 80(6). - P. 671-674;

14. Apparsundaram S., Stockdale D. J., Henningsen R. A., Milla M. E., Martin R. S. Antidepressants targeting the serotonin reuptake transporter act via a competitive mechanism//J. Pharmacol. Exp. Ther. -2008. Vol. 327(3). - P. 982-990;

15. Badesch D. В., Abman S. H., Ahearn G. S., Barst R. J., McCrory D. C., Simonneau G., McLaughlin V. V. Medical therapy for pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines // Chest. 2004. - Vol. 126. - P. 35-62;

16. Badesch D. В., Abman S. H., Simonneau G., Rubin L. J., McLaughlin V. V. Medical therapy for pulmonary arterial hypertension // Chest. 2007. — Vol. 131. - P. -1928;

17. Budhiraja R., Tuder R. M., Hassoun P. M. Endothelial dysfunction in pulmonary hypertension // Circulation. 2004. - Vol. 109. - P. 159-165;

18. Bunag R. D., Butterfield J. Tail-cuff blood pressure measurement without external preheating in awake rats // Hypertension. 1982. - Vol. 4. - P. 898-903;

19. Camilleri M. Serotonin in the gastrointestinal tract // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 2009. - Vol. 16(1). - P. 53-59;

20. Campian M. E., Hardziyenka M., Michel M. C., Tan H. L. How valid are animal models to evaluate treatments for pulmonary hypertension? // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2006. - Vol. 373(6). - P. 391-400;

21. Caterson I. D. Obesity and its management // Aust. Prescr. 1999. - Vol. 22. - P. 12-16;

22. Cheatham L., Monfar M., Chou M. M., Blenis J. Structural and functional analysis of pp70S6k // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. - Vol. 92(25). - P. 11696-11700;

23. Chen F., Larsen M. B., Neubauer H. A., Sarnchez C., Plenge P., Wiborg O. Characterization of an allosteric citalopram-binding site at the serotonin transporter // J. Neurochem 2005. - Vol. 92. - P. 21-28;

24. Chen J. G., Rudnick G. Permeation and gating residues in serotonin transporter // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. - Vol: 97(3). - P. 1044-1049;

25. Clozel M., Hess P., Rey M., Iglarz M., Binkert C., Qiu C. Bosentan, sildenafil, and their combination in the monocrotaline model of pulmonary hypertension in rats // Exp. Biol. Med. 2006. - Vol. 231. - P. 967-973;

26. Cohen K. Fen-Phen Nation // Frontline. 2003;

27. Collins T. J. ImageJ for microscopy // BioTechniques. 2007. - Vol. 43(1). - P. 25-30;

28. Connolly H. M, Crary J. L., McGoon M. D., Hensrud D. D., Edwards B. S., Edwards W. D., Schaff H. V. Valvular heart disease associated with Fenfluramine-Phentermine // N. Engl. J. Med. 1997. - Vol. 337 (9). - P. 581-588;

29. Cornfield D. N., Resnik E. R., Herron J. M., Reinhartz O., Fineman J. R. Pulmonary vascular K+ channel expression and vasoreactivity in a model of congenital heart disease // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2002. - Vol. 283. - P. 1210-1219;

30. Cowan K. N., Heilbut A., Humpl T., Lam C., Ito S., Rabinovitch M. Complete reversal of fatal pulmonary hypertension in rats by a serine elastase inhibitor // Nat. Med. — 2000. -Vol. 6. P. 698-702;

31. Crona D., Harrall J., Adnot S., Eddahibi S., West J. Gene expression in lungs of mice lacking the 5-hydroxytryptamine transporter gene // BMC Pulm. Med. 2009. - Vol. 9. -P. 19-26;

32. Dahiya M., Husain A. N., Pathologic quiz case: patient with chronic obstructive pulmonary disease // Arch. Pathol. Lab. Med. 2000. - Vol. 124. - P. 171-173;

33. Dahl C. F., Allen M. R., Urie P. M., Hopkins P. N. Valvular regurgitation and surgery associated with fenfluramine use: an analysis of 5743 individuals // BMC Medicine. — 2008.-Vol. 6.-P. 34-46;

34. Davies R. J., Morrell N. W. Molecular mechanisms of pulmonary arterial hypertension// Chest.-2008.-Vol. 134.-P. 1271-1277;61. de Caestecker M. Serotonin signaling in pulmonary hypertension // Circ. Res. 2006. -Vol. 98.-P. 1229-1231;

35. Dempsie Y., MacLean M. R. Pulmonary hypertension: therapeutic targets within the serotonin system // Br. J. Pharmacol. 2008a. - Vol. 155. - P. 455-462;

36. Dorfmuller P., Perros F., Balabanian K., Humbert M. Inflammation in pulmonary arterial hypertension // Eur. Respir. J. 2003. - Vol. 22. - P. 358-363;

37. Du L., Sullivan C. C., Chu D., Cho A. J., Kido M., Wolf P. L., Yuan J. X.-J., Deutsch R., Jamieson S. W., Thistlethwaite P. A. Signaling molecules in nonfamilial pulmonary hypertension // N. Engl. J. Med. 2003. - Vol. 348. - P. 500-509;

38. Dupuis J., Hoeper M.4 M. Endothelin receptor antagonists in pulmonary arterial hypertension // Eur. Respir. J. 2008. - Vol. 31. - P. 407-415;

39. Durmowicz A. G., Stenmark K. R. Mechanisms of structural remodeling in chronic pulmonary hypertension // Pediatr. Rev. 1999. - Vol. 20. - P. 91-102;

40. Eddahibi S., Adnot S. Anorexigen-induced pulmonary hypertension and the serotonin (5-HT) hypothesis: lessons for the future in pathogenesis // Respir Res. — 2002. — Vol. 3 (1). -P. 9-13;

41. Eddahibi S., Hanoun N., Lanfumey L., Lesch K. P., RafFestintB., Hamon M., Adnot S.- Attenuated hypoxic pulmonary hypertension in mice lacking the 5-hydroxytryptaminetransporter gene // J. Clin. Invest. 2000. - Vol. 105. - P. 1555-1562;

42. Eddahibi S., Humbert M., Fadel E., Raffestin B., Darmon M., Capron F., Simonneau G., Dartevelle P., Hamon M., Adnot S. Serotonin transporter overexpression is responsible

43. Barrett G. M., Bardi M., Guillen A. K., Mori A., Shimizu K. Regulation of sexual behaviour in male macaques by sex steroid modulation of the serotonergic system // Exp. Physiol. 2006. - Vol. 91(2). - P: 445-456;

44. Bauer N. R., Moore T. M., McMurtry I. F. Rodent models of PAH: are we there yet? // Am. J! Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2007. - Vol. 293. - P. 580-582;

45. Berger G., Azzam Z. S.,-Hoffman R., Yigla M. Coagulation^ and anticoagulation in pulmonary arterial hypertension // Isr. Med. Assoc. J. 2009. - Vol. 11 (6). - P. 376-378;

46. Borsini F., Meli A. Is the forced swimming test a' suitable model for revealing antidepressant activity? // Psychopharmacol. 1988. - Vol. 94. - P! 147-160;

47. Bray G. A. Drug insight: appetite suppressants // Nat. Clin: Pract. Gastroenterol. Hepatol. 2005. - Vol. 2(2). - P. 89-95;

48. Brouns I., Adriaensen D., Burnstock G., Timmermans J.-P. Intraepithelial vagal sensory nerve terminals in rat pulmonary neuroepithelial" bodies express P2X3 receptors // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2000. - Vol: 23. - P. 52-61;

49. Brunner F. Cardiac endothelin and,big endothelin in right-heart hypertrophy due to monocrotaline-induced pulmonary hypertension in rat // Cardiovasc. Res. 1999. — Vol. 44.-P. 197-206;

50. Eddahibi S., Raffestin B., Launay J.-M., Sitbon M., Adnot S. Effect of dexfenfluramine treatment in rats exposed to acute and chronic hypoxia // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1998.-Vol. 157.-P. 1111-1119;

51. Egermayer P., Peacock A. J. Is pulmonary embolism a common cause of chronic pulmonary hypertension? Limitations of the embolic hypothesis // Eur. Respir. J. — 2000. -Vol. 15.-P. 440-448;

52. Egermayer P., Town G. I., Peacock A. J. Role of serotonin in the pathogenesis of acute and chronic pulmonary hypertension // Thorax. 1999. — Vol. 54. - P. 161-168;

53. Eickelberg O., Yeager M. E., Grimminger F. The tantalizing triplet of pulmonary hypertension-BMP receptors, serotonin receptors, and angiopoietins // Cardiovasc. Res. -2003. Vol. 60(3). - P. 465-467;

54. Fanburg B. L., Lee S. L. A new role for an old molecule: serotonin as a mitogen // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 1997. - Vol. 272. - P. 795-806;

55. Farber H. W., Loscalzo J. Mechanisms of disease. Pulmonary arterial hypertension // N. Engl. J. Med. 2004. - Vol. 351. - P. 1655-1665;

56. Feng M., Whitesall S., Zhang Y., Beibel M., D'Alecy L., DiPetrillo K. Validation of volume-pressure recording tail-cuff blood pressure measurements // Am. J. Hypertens. -2008.-Vol. 21(12).-P. 1288-1291;

57. Fishman A. P. Acute hypoxia and pulmonary vasoconstriction in humans: uncovering the mechanism of the pressor response // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2004b. -Vol. 287. - P. 893-894;

58. Fishman A. P. Aminorex to Fen/Phen: an epidemic foretold // Circulation. 1999. - Vol. 99.-P. 156-161;

59. Fishman A. P. Primary pulmonary arterial hypertension: A look back // J. Am. Coll. Cardiol. 2004a. - Vol. 43. - P. 2-4;

60. Follath F., Burkart F., Schweizer W. Drug-induced pulmonary hypertension? // Br. Med. J. 1971. - Vol. 1. - P. 265-266;

61. Fornaro E., Li D., Pan J., Belik J. Prenatal exposure to fluoxetine induces fetal pulmonary hypertension in the rat // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007. - Vol. 176. - P. 10351040;

62. Friedman R., Mears J. G., Barst R. J. Continuous infusion of prostacyclin normalizes plasma markers of endothelial cell injury and platelet aggregation in primary pulmonary hypertension// Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 2782-2784;

63. Fu X. W., Nurse C. A., Wang Y. T., Cutz E. Selective modulation of membrane currents < by hypoxia in intact airway chemoreceptors from neonatal rabbit // J. Physiol. 1999.1. Vol. 514(1).-P. 139-150;

64. Fu X. W., Nurse C. A., Wong V., Cutz E. Hypoxia-induced secretion of serotonin from intact pulmonary neuroepithelial bodies in neonatal rabbit'// J. Physiol. — 2002. — Vol. 539(2).-P. 503-510;

65. Fu X. W., Wang D., Pan J., Farragher S. M., Wong V., Cutz E. Neuroepithelial bodies inimammalian lung express functional serotonin type 3 receptor // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2001. - Vol. 281. - P. 931-940;

66. Gaine S. P., Rubin L. J., Kmetzo J. J., Palevsky H: I., Traill T. A. Recreational use of aminorex and pulmonary hypertension //Chest. 2000. - Vol. 118. - P. 1496-1497;

67. Am.s Coll. Cardiol. 2003. - Vol. 42 (1). - P. 158-164;i

68. Glatz K., Mossner R., Heils A., Lesch K. P. Glucocorticoid-regulated human serotonin transporter (5-HTT) expression is modulated by the 5-HTT gene-promotor-linked polymorphic region // J. Neurochem. 2003. - Vol. 86. - P. 1072-1078;

69. Gohar O. Contribution of ion channels in pain sensation // Modulator. 2005. - Vol. 19. -P. 9-13;

70. Green A. R. Neuropharmacology of 5-hydroxytryptamine // Br. J. Pharmacol. -2006.-Vol. 147.-P. 145-152;

71. Guide for the care and use of laboratory animals // National Academy Press. — 1996;

72. Guyton K. Z., Liu Y., Gorospe M., Xu Q., Holbrook N. J. Activation of mitogen-activated protein kinase by H2O2. Role in cell survival following oxidant injury // J. Biol. Chem. 1996. - Vol. 271(8). - P. 4138-4142;

73. Hamidi S. A., Prabhakar S., Said S. I. Enhancement of pulmonary vascular remodelling and inflammatory genes with VIP gene deletion // Eur. Respir. J. — 2008. — Vol. 31.-P. 135-139;

74. Hampl V., Herget J. Role of nitric oxide in the pathogenesis of chronic pulmonary hypertension // Physiol. Rev. 2000. - Vol. 80. - P. 1337-1372;

75. Hay N., Sonenberg N. Upstream and downstream of mTOR // Genes Dev. 2004. -Vol. 18(16).-P. 1926-1945;

76. Hegde S. S., Eglen R. M. Peripheral 5-HT4 receptors // FASEB J. 1996. - Vol. 10(12).-P. 1398-1407;

77. Heils A., Teufel A., Petri S., Stôber G., Riederer P., Bengel D., Lesch K. P. Allelic variation of human serotonin transporter gene expression// J. Neurochem. — 1996. -Vol. 66.-P. 2621-2624;

78. Hill N. S., Warburton R. R., Pietras L., Klinger J. R. Nonspecific endothelin-receptor antagonist blunts monocrotaline-induced pulmonary hypertension in rats // J. Appl. Physiol. 1997. - Vol. 83. - P. 1209-1215;

79. Hirsjarvi P., Valiaho T. Effects of gentling on open-field behaviour of Wistar rats in fear-evoking test situation // Lab. Anim. 1995. - Vol. 29(4). - P. 380-384;

80. Hodges M. R., Richerson G. B. Interaction between defects in ventilatory and thermoregulatory control in mice lacking 5-HT neurons // Respir. Physiol. Neurobiol. — 2008. Vol. 164(3). - P. 350-357;

81. Howell K., Ooi H., Preston R., McLoughlin P. Structural basis of hypoxic pulmonary hypertension: the modifying effect of chronic hypercapnia // Exp. Physiol. —2004.-Vol. 89.-P. 66-72;

82. Humbert M., Morrell N. W., Archer S. L., Stenmark K. R., MacLean M. R., Lang I. M., Christman B. W., Weir E. K., Eickelberg O., Voelkel N. F., Rabinovitch M.

83. Cellular and molecular pathobiology of pulmonary arterial hypertension // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. - Vol. 43. - P. 13-24;

84. Humbert M., Trembath R. C. Genetics of pulmonary hypertension: from bench to bedside // Eur. Respir. J. 2002. - Vol. 20. - P. 741-749;

85. Ito K. M., Sato M., Ushijima K., Nakai M., Ito K. Alterations of endothelium and smooth muscle function in monocrotaline-induced pulmonary hypertensive arteries // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2000. - Vol. 279. - P. 1786-1795;

86. Jackson K. Phen/Fen // Nutrition Bytes. 1997. - Vol. 3(2). - P. 1-5;

87. Johnson S. R., Granton J. T., Mehta S. Thrombotic arteriopathy and anticoagulation in pulmonary hypertension // Chest. 2006. - Vol. 130. - P. 545-552;

88. Kay J. M:, Smith P., Heath D. Aminorex and the pulmonary circulation // Thorax. 1971. - Vol. 26. - P. 262-270;

89. Kemp P. J., Lewis A., Hartness M. E., Searle G. J., Miller P., O'Kelly I., Peers C. Airway chemotransduction: from oxygen sensor to cellular effector // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. - Vol. 166. - P. 17-24;

90. Khoury C. K., Couch J. R. Sumatriptan-naproxen fixed combination for acute treatment of migraine: a critical appraisal // Drug Des. Devel. Ther. 2010. - Vol. 4. - P. 9-17;

91. Krug S., Sablotzki A., Hammerschmidt S., Wirtz H., Seyfarth H. J. Inhaled iloprost for the control of pulmonary hypertension // Vase. Health Risk Manag. 2009. — Vol. 5 (l).-P. 465-474;

92. Kugathasan L., Dutly A. E., Zhao Y. D.s Deng Y., Robb M. J., Keshavjee S., Stewart D. J. Role of angiopoietin-1 in experimental and human pulmonary arterial hypertension // Chest. 2005. - Vol. 128. - P. 633-642;

93. Kushnir-Sukhov N. M., Gilfillan A. M., Coleman J. W., Brown J. M., Bruening S., Toth M., Metcalfe D. D. 5-Hydroxytryptamine induces mast cell adhesion and migration // J. Immunol. 2006. - Vol. 177(9). - P. 6422-6432;

94. Laçasse J. R., Leo J. Serotonin and depression: a disconnect between the advertisements and the scientific literature // PLoS Med. 2005. - Vol. 2(12). - P. 12111216;

95. Lai H., Woodward B., Williams K. I. Investigation of the contributions of nitric oxide and prostaglandins to the actions of endothelins and sarafotoxin 6c in rat isolated perfused lungs // Br. J. Pharmacol. 1996. - Vol. 118(8). - P. 1931-1938;

96. Lame M. W., Jones A. D., Wilson D. W., Dunston S. K., Segall H. J. Protein targets of monocrotaline pyrrole in pulmonary artery endothelial cells // J. Biol. Chem. — 2000. Vol. 275(37). - P. 29091-29099;

97. Lechin F., van der Dijs B., Lechin A. E. Circulating serotonin, catecholamines, and central nervous system circuitry related to some cardiorespiratory, vascular, and hematological disorders // J. Appl. Res. 2005. - Vol. 5(4). - P. 605-621;

98. Lee S. L., Simon A. R., Wang W. W., Fanburg B. L. H202 signals 5-HT-induced ERK MAP kinase activation and mitogenesis of smooth muscle cells // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2001. - Vol. 281. - P. 646-652;

99. Lee S. L., Wang W. W., Finlay G. A., Fanburg B. L. Serotonin stimulates mitogen-activated protein kinase activity through the formation of superoxide anion // Am. J. Physiol. 1999. - Vol. 277(2 Pt 1). - P. 282-291;

100. Lee S. L., Wang W. W., Moore B. J., Fanburg B. L. Dual effect of serotonin on growth of bovine pulmonary artery smooth muscle cells in culture // Circ. Res. — 1991. — Vol. 68.-P. 1362-1368;

101. Levy A. S., Chung J. C. S., Kroetsch J. T., Rush J. W. E. Nitric oxide and coronary vascular endothelium adaptations in hypertension // Vase. Health Risk Manag. — 2009. Vol. 5. - P. 1075-1087;

102. Liang J., Slingerland J. M. Multiple roles of the PI3K/PKB (Akt) pathway in cell cycle progression // Cell Cycle. 2003. - Vol. 2(4). - P. 339-345;

103. Linder A. E., Ni W., Diaz J. L., Szasz T., Burnett R., Watts S. W. Serotonin (5-HT) in veins: not all in vain // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007. - Vol. 323(2). - P. 415421;

104. Linnoila R. I. Functional facets of the pulmonary neuroendocrine system // Lab. Invest. 2006. - Vol. 86. - P. 425-444;

105. Liu Y., Fanburg B. L. Phospholipase D signaling in serotonin-induced mitogenesis of pulmonary artery smooth muscle cells // Am. J. Physiol.' Lung Cell. Mol. Physiol. 2008. - Vol. 295. - P. 471-478;

106. Liu Y., Suzuki Y. J., Day R. M., Fanburg B. L. Rho kinase-induced nuclear translocation of ERK1/ERK2 in smooth muscle cell mitogenesis caused by serotonin // Circ. Res. 2004. - Vol. 95(6). - P. 579-586;

107. Loscalzo J., Genetic clues to the cause of primary pulmonary hypertension // N. Engl. J. Med. 2001. - Vol. 345 (5). - P. 367-371;

108. MacLean M. R. Pulmonary hypertension and the serotonin hypothesis: where are we now? // Int. J. Clin. Pract. 2007. - Vol. 61 (156). - P. 27-31 ;

109. MacLean M. R., Herve P., Eddahibi S., Adnot S. 5-hydroxytryptamine and the pulmonary circulation: receptors, transporters and relevance to pulmonary arterial hypertension // Br. J. Pharmacol. 2000. - Vol. 131.-P. 161-168;

110. Malkoff J. Non-invasive blood pressure for mice and rats // Animal Lab. News. -2005.-P. 1-8;

111. Marcos E., Adnot S., Pham M. H., Nosjean A., Raffestin B., Hamon M., Eddahibi S. Serotonin transporter inhibitors protect against hypoxic pulmonary hypertension // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003. - Vol. 168. - P. 487^193;

112. Marcos E., Fadel E., Sanchez O., Humbert M., Dartevelle P., Simonneau G., Hamon M., Adnot S., Eddahibi S. Serotonin-induced smooth muscle hyperplasia in various forms of human pulmonary hypertension // Circ. Res. 2004. - Vol. 94(9). — P. 1263-1270;

113. Mark E. J., Patalas E. D., Chang H. T., Evans R. J., Kessler S. C. Fatal pulmonary hypertension associated with short-term use of Fenfluramine and Phentermine // N. Engl. J. Med. 1997. - Vol. 337. - P. 602-606;

114. Marsboom G. R., Janssens S. P. Models for pulmonary hypertension // Drug Discov. Today: Disease Models. 2004. - Vol. 1(3). - P. 289-296;

115. McMurty I. F. Animal models of human severe PAH // Pulmonary Hypertension. 2008. - Vol. 7(3). - P. 20-24;

116. Menard G., Turmel V., Bissonnette E. Y. Serotonin modulates the cytokine network in the lung: involvement of prostaglandin E2 // Clin. Exp. Immunol. 2007. -Vol. 150(2).-P. 340-348;

117. Meyer J. H. Imaging the serotonin transporter during major depressive disorder and antidepressant treatment // J. Psychiatry Neurosci. 2007. - Vol. 32(2). - P. 86-102;

118. Mitro P., Hijova E., Mudrakova K. Role of the peripheral serotoninergic system in the pathogenesis of vasovagal syncope // Bratisl. Lek. Listy. — 2006. — Vol. 107(6-7). P. 248-252;

119. Morecroft I., Heeley R. P., Prentice H. M., Kirk A., MacLean M. R. 5-hydroxytryptamine receptors mediating'contraction tin human'small muscular pulmonary arteries: importance of the 5-HTib receptor // Br. J. Pharmacol. 1999. - Vol. 128. - P. 730-734;

120. Murphy D. L., Lerner A., Rudnick.G., Lesch K. P. Serotonin transporter: gene, genetic disorders, and pharmacogenetics // Mol. Interv. 2004. - Vol. 4(2). - P.' 109-123;

121. Naeije R., Brimioulle S. Physiology in medicine: importance of hypoxic pulmonary vasoconstriction in maintaining arterial oxygenation during acute respiratory failure // Crit. Care. 2001. - Vol. 5. - P. 67-71;

122. Nathan S. D., Noble P. W., Tuder R. M. Idiopathic pulmonary fibrosis and pulmonary hypertension. Connecting the dots // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007. -Vol. 175.-P. 875-880;

123. Nicod L. P. The endothelium and genetics in pulmonary arterial hypertension // Swiss. Med. Wkly. 2007. - Vol. 137. - P. 437-442;

124. O'Kelly I., Lewis A., Peers C., Kemp P. J. O2 sensing by airway chemoreceptor-derived cells: protein kinase C activation reveals functional evidence for involvement of NADPH oxidase // J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 275(11). - P. 7684-7692;

125. Ortiz J., Artigas F. Effects of monoamine uptake inhibitors on extracellular and platelet 5-hydroxytryptamine in rat blood: different effects of clomipramine and fluoxetine // Br. J. Pharmacol. 1992. - Vol. 105(4). - P. 941-946;

126. Ossowska G., Danilczuk Z., Klenk-Majewska B., Czajkowski L., Zebrowska-Lupina I. Antidepressants in chronic unpredictable mild stress (CUMS)-induced deficit of fighting behavior // Pol. J. Pharmacol. 2004. - Vol. 56(3). - P. 305-311;

127. Pauwels P. J. 5-HT receptors and their ligands // Tocris Rev. 2003. - Vol. 25. -P. 1-11;

128. Petit-Demouliere B., Chenu F., Bourin M. Forced" swimming test in mice: a review of antidepressant activity // Psychopharmacol. — 2005. — Vol. 177. P. 245—255;

129. Pietra G. G., Capron F., Stewart S., Leone O., Humbert M., Robbins I. M., Reid L. M., Tuder R. M. Pathologic assessment of vasculopathies in pulmonary hypertension // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. - Vol. 43. - P. 25-32;

130. Pihl R. O., Lemarquand D. Serotonin and aggression and the alcohol-aggression relationship // Alcohol Alcoholism. 1998. - Vol. 33(1). - P. 55-65;

131. Rabinovitch M. Linking a serotonin transporter polymorphism to vascular smooth muscle proliferation in patients with primary pulmonary hypertension // J. Clin. Invest. -2001.-Vol. 108.-P. 1109-1111;

132. Rabinovitch M. Molecular pathogenesis of pulmonary arterial hypertension // J. Clin. Invest. -2008. Vol. 118(7). - P. 2372-2379;

133. Ramos M. F., Lame M. W., Segall H. J., Wilson D. W. Smad signaling in the rat model of monocrotaline pulmonary hypertension // Toxicol. Pathol. — 2008. — Vol. 36. — P. 311-320;

134. Rhodes J. Comparative physiology of hypoxic pulmonary hypertension: historical clues from brisket disease // J. Appl. Physiol. 2005. - Vol. 98. - P. 1092-1100;

135. Rich J., Hoeper M. M. The search for an oral prostanoid* tot treat pulmonary arterial hypertension continues. Are we getting any closer? // Int. J. Clin. Pract. 2009. — Vol. 63 (161).-P. 17-18;

136. Rich S. Prostacyclin and primary pulmonary hypertension // Ann. Intern. Med. — 1994. Vol. 121. - P. 463-464;

137. Robbins I. M. Advancing therapy for pulmonary arterial hypertension. Can animal models help? // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. - Vol. 169; - P. 5-6;

138. Rosenberg H. C., Rabinovitch M. Endothelial injury and vascular reactivity in monocrotaline pulmonary hypertension // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 1988. — Vol. 255(6).-P. 1484-1491;

139. Rothman R. B., Ayestas M. A., Dersch C. M., Baumann M. H. Aminorex, fenfluramine, and chlorphentermine are serotonin transporter substrates: implications for primary pulmonary hypertension // Circulation. 1999. - Vol.' 24 (8). - P. 869-875;

140. Rothman R. B., Baumann M. H. Methamphetamine and idiopathic pulmonary arterial hypertension: role of the serotonin transporter // Chest. 2007. - Vol. 132(4). -P. 1412-1413;

141. Rubin L. J. Primary pulmonary hypertension // N. Engl. J. Med. 1997. - Vol. 336.-P. 111-117;

142. Rubin L. J., Badesch D. B., Barst R. J., Galie N. Black C. M., Keogh A., Pulido T., Frost A., Roux S., Leconte I., Landzberg M., Simonneau G., Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension //N. Engl. J. Med. 2002. - Vol. 346 (12). - P. 896-903;

143. Rudge J. S., Thurston G., Yancopoulos G. D. Angiopoietin-1 and pulmonary hypertension: cause or cure? // Circ. Res. 2003. - Vol. 92. - P. 947-949;

144. Rudnick G. Biogenic amine transporters of the plasma membrane // Elsevier Science. 1996. - Vol. 2. - P 381-404;

145. Sakao S., Tatsumi K., Voelkel N. F. Endothelial cells and pulmonary arterial hypertension: apoptosis, proliferation, interaction and transdifferentiation // Resp. Res. — 2009. Vol. 10 (1). - P. 95-105;

146. Sauvageau S., Thorin E., Caron A., Dupuis J. Endothelin-1-induced pulmonary vasoreactivity is regulated by ET A and ET B receptor interactions // J. Vase. Res. — 2007. Vol. 44. - P. 375-381;

147. Sham J. S. K. Hypoxic pulmonary vasoconstriction: ups and downs of reactive oxygen species // Circ. Res. 2002. - Vol. 91. - P. 649-651;

148. Sommer N., Dietrich A., Schermuly R. T., Ghofrani H. A., Gudermann T., Schulz R., Seeger W., Grimminger F., Weissmann N. Regulation of hypoxic pulmonary vasoconstriction: basic mechanisms // Eur. Respir. J. 2008. - Vol. 32. - P. 1639-1651;

149. Song D., Wang H. L., Wang S., Zhang X. H. 5-Hydroxytryptamine-induced proliferation of pulmonary artery smooth muscle cells are extracellular signal-regulated kinase pathway dependent // Acta Pharmacol. Sin. 2005. - Vol. 26(5). - P. 563-567;

150. Steiner M. K., Syrkina O. L., Kolliputi N., Mark E. J., Hales C. A., Waxman A. B.t1.terleukin-6 overexpression induces pulmonary hypertension // Circ. Res. — 2009. — Vol. 104.-P. 236-244;

151. Stenmark K. R., Davie N., Frid M;, Gerasimovskaya E., Das M. Role of the adventitia in pulmonary vascular remodeling // Physiology. — 2006. Vol. 21(2). — P. 134-145;

152. Stenmark K. R., McMurtry I. F. Vascular remodeling versus vasoconstriction in chronic hypoxic pulmonary hypertension: a time for reappraisal? // Circ. Res. — 2005. — Vol. 97. P. 95-98;

153. Strange J. W., Wharton J., Phillips P. G., Wilkins M. R. Recent insights into the pathogenesis and therapeutics of pulmonary hypertension // Clin. Sci. (Lond). — 2002. — Vol. 102(3).-P. 253-268;

154. Summers C. H., Winberg S. Interactions between the neural regulation of stress and aggression // J. Exp. Biol. 2006. - Vol. 209. - P. 4581-4589;

155. Suzuki Y. J., Day R. M., Tan C. C., Sandven T. H., Liang Q., Molkentin J. D., Fanburg B. L. Activation of GATA-4 by serotonin in pulmonary artery smooth muscle cells // J. Biol. Chem. 2003. - Vol. 278(19). - P. 17525-17531;

156. Tavoulari S., Forrest L. R., Rudnick G. Fluoxetine (prozac) binding to serotonin transporter is modulated by chloride and conformational«changes // J. Neurosci. 2009. — Vol. 29(30). - P. 9635-9643;

157. Teo Y. W., Greenhalgh D. L.' Update on anaesthetic approacht to- pulmonary hypertension// Eur. J. Anaesthesiol. 2010. - Vol: 27(4). - P. 317-323;

158. Thomson-J. R:, Trembath R. K. Primary pulmonary hypertension: the pressure rises for a gene // J. Clin; Pathol. 2000. - Vol. 53". - P. 899-903;

159. Tsai B. M., Wang M., Turrentine M. W., Mahomed Y., Brown J. W., Meldrum D. R. Hypoxic pulmonary vasoconstriction in cardiothoracic surgery: basic mechanisms to potential therapies // Ann. Thorac. Surg. 2004. - Vol. 78. - P. 360-368;

160. Tu V. C., Bahl J. J., Chen Q. M. Signals, of oxidant-induced cardiomyocyte hypertrophy: key activation of p70 S6 kinase-1 and phosphoinositide 3-kinase // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002. - Vol. 300(3). - P. 1101-1110;

161. Tuder R. M., Marecki J. C., Richter A., Fijalkowska I., Flores S. Pathology of pulmonary hypertension // Clin. Chest Med: 2007. - Vol. 28(1). - P. 23-42;

162. Ullmer C., Boddeke H. G. W. M., Schmuck K., Lubbert H. 5-HT2B receptor-mediated calcium release from' ryanodine-sensitive intracellular stores in humanpulmonary artery endothelial cells // Br. J. Pharmacol. 1996. - Vol. 117. - P. 10811088;

163. Ullmer C., Schmuck K., Kalkman H.O., Lobbert H. Expression of serotonin receptor mRNAs in blood vessels // FEBS Lett. 1995. - Vol. 370. - P. 215-221;

164. Van Lommel A., Bolle T., Fannes W., Lauweryns J. M. The pulmonary neuroendocrine system: the past decade // Arch. Histol. Cytol. 1999. - Vol. 62(1). - P. 1-16;

165. Voelkel N. F., Tuder R. M. Hypoxia-induced pulmonary vascular remodeling: a model for what human disease? // J. Clin. Invest. 2000. - Vol. 106(6). - P. 733-738;

166. Voelkel N. F., Tuder R. M., Bridges J., Arend W. P. Interleukin-1 receptorantagonist treatment reduces pulmonary hypertension generated in rats by monocrotaline

167. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1994. - Vol. 11(6). - P. 664-675;

168. Waif A. A., Frye C. A. The use of the elevated plus maze as an assay of anxiety-related behavior in rodents // Nature Protocols. 2007. - Vol. 2(2). - P. 322-328;

169. Wang H.-L., Dong X., Zhang X.-H., Xing J. 5-HTiB receptor augmented 5-HT vasoconstrictor response of pulmonary artery in monocrotaline-induced pulmonary hypertensive rats // Acta Pharmacol. Sin. 2001. - Vol. 22 (3). - P. 269-273;

170. Wang X., Li W., Williams M., Terada N., Alessi D. R., Proud C.G. Regulation of elongation factor 2 kinase by p90 (RSK1) and p70 S6 kinase // EMBO J. 2001. - Vol. 20(16).-P. 4370-4379;

171. Watts S. W. 5-HT in systemic hypertension: foe, friend or fantasy? // Clin. Sci. (Lond). 2005. - Vol. 108(5). - P. 399-412;

172. Weichselbaum M., Sparrow M. P., Hamilton E. J., Thompson P. J., Knight D. A. A confocal microscopic study of solitary pulmonary neuroendocrine cells in human airway epithelium // Resp. Res. 2005. - Vol. 6. - P. 115-126;

173. Weir E. K., Archer S. L. The mechanism of acute hypoxic pulmonary vasoconstriction: the tale of two channels // FASEB J. 1995. - Vol. 9. - P. 183-189;

174. Weir E. K., Hong Z., Varghese A. The serotonin transporter: a vehicle to elucidate pulmonary hypertension? // Circ. Res. 2004. - Vol. 94. - P. 1152-1154;

175. White K. J., Walline C. C., Barker E. L. Serotonin transporters: implications for antidepressant drug development // AAPS J. 2005. - Vol. 7(2). - P. 421-433;

176. Will J. A., Bisgard G. E. Haemodynamic effects of oral aminorex and amphetamine in unanaesthetized beagle dogs // Thorax. — 1972. — Vol. 27. — P. 120-126;

177. Xie Z., Lee S. P., O'Dowd B. F., George S. R. Serotonin 5-HT.B and 5-HT]D receptors form homodimers when expressed alone and heterodimers when co-expressed // FEBS Lett. 1999. - Vol. 456(1). - P. 63-67;

178. Yuki H., Sato S., Arisaka Y., Kato S., Tomoike H. V. Orally administered beraprost sodium inhibits pulmonary hypertension induced by monocrotaline in rats // Tohoku J. Exp. Med. 1994. - Vol. 173. - P. 371-375;

179. Zhang T. T., Cui B., Dai D. Z. Downregulation of Kv4.2 and Kv4.3 channel gene expression in right ventricular hypertrophy induced by monocrotaline in rat // Acta Pharmacol. Sin. 2004. - Vol. 25(2). - P. 226-230;

180. Zhu S. P., Mao Z. F., Huang J., Wang J. Y. Continuous fluoxetine administration prevents recurrence of pulmonary arterial hypertension and prolongs survival in rats // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2009. - Vol. 36(8). - P. 1-5;

181. Zielinski J. Effects of intermittent hypoxia on pulmonary haemodynamics: animal models versus studies in humans // Eur. Respir. J. 2005. — Vol. 25. - P. 173-180;

182. Zolkowska D., Baumann M. H., Rothman R. B. Chronic fenfluramine administration increases plasma serotonin (5-hydroxytryptamine) to nontoxic levels // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008. - Vol. 324(2). - P. 791-797.1. БЛАГОДАРНОСТИ