Анализ участия женского полового гормона эстрадиола в развитии гипоксической формы легочной гипертензии у самок крыс популяции Wistar тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Ковалева, Юлия Олеговна

• Ковалева, Юлия Олеговна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Ковалева, Юлия Олеговна

СОДЕРЖАНИЕ

1.ВВЕДЕНИЕ

2.0Б30Р ЛИТЕРАТУРЫ

2.1 Легочная гипертензия

2.1.1.Классификация легочной гипертензии

2.1.2.Патогенез легочной гипертензии

2.1.3.Патогенез гипоксической формы легочной гипертензии

2.1.3.1. Гипоксия

2.1.3.2. Виды гипоксий

2.1.3.3. Реакция организма на гипоксию

2.1.4.Гендерные различия в проявлениях легочной гипертензии

2.2.Эстрогены

2.2.1.Эстрадиол: синтез, метаболизм

2.2.2.0сновные физиологические функции эстрадиола

2.2.3.Роль эстрадиола в регуляции сердечно-сосудистой системы

2.3. Влияние эстрадиола на выраженность легочной гипертензии на различных экспериментальных моделях

2.3.1. Влияние эстрадиола на проявление монокроталиновой и блеомициновой моделей легочной гипертензии

2.3.2. Влияние эстрадиола на проявление гипоксической модели легочной гипертензии

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Деление животных на экспериментальные группы и моделирование гипоксической формы легочной гипертензии

3.2. Проведение билатеральной овариэктомии и введение разных доз эстрадиола и блокатора его ядерных и мембранных рецепторов типа альфа и бета

3.3. Плетизмографическое измерение систолического артериального давления в хвостовой артерии животного

3.4. Гематологическое исследование крови: определение содержания эритроцитов и концентрации гемоглобина, расчет уровня гематокрита

3.5. Проведение острого физиологического эксперимента для регистрации гемодинамических параметров и их реакции на введение вазоактивных веществ с использованием имплантируемых катетеров in vivo

3.6. Исследования реактивности изолированных легочных и системных сосудов в ответ на

перфузию вазоактивных веществ in vitro

3.7. Морфометрические исследования сердца и матки

3.8. Биохимические эксперименты

3.9. Вещества, использовавшиеся в экспериментах

3.10. Статистический анализ

4.РЕЗУЛЬТАТЫ

4.1.Изучение влияния хронической гипоксии на овариэктомированных и интактных самок крыс популяции \Vistar

4.1.1. Изучение влияния хронической гипоксии на систолическое давление в правом желудочке и на вес правого желудочка сердца у интактных и овариэктомированных самок крыс популяции \Vistar

4.1.2. Влияние хронической гипоксии на уровень содержания эстрадиола в плазме крови самок крыс

4.1.3. Качественная оценка овариэктомии по массе матки животного

4.2.Изучение влияния растворителя пропиленгликоля на регистрируемые параметры сердечно-сосудистой системы при гипоксической форме легочной артериальной гипертензии у овариэктомированных самок крыс популяции \Vistar

4.3.Сравнительный анализ изучения влияния хронического применения эстрадиола в дозах 15 и 60 мкг/кг на овариэктомированных самок крыс популяции \Vistar , подвергавшихся хронической гипоксии в течение 2 недель или содержавшихся в нормоксических условиях

4.3.1. Влияние введения экзогенного эстрадиола

овариэктомированным самкам крыс при условиях гипоксии или нормоксии на систолическое давление в правом желудочке и на вес правого желудочка сердца

4.3.2.Влияние хронического введения экзогенного эстрадиола

овариэктомированным самкам при условиях гипоксии и нормоксии на массу матки животных

4.3.3. Влияние хронического введения экзогенного эстрадиола овариэктомированным самкам при условиях гипоксии и нормоксии на уровни гематокрита, количества эритроцитов и гемоглобина

4.4. Изучение влияния введения экзогенного эстрадиола в дозах 5 и 15 мкг/кг в день в течение 21 дня и гипоксии в течение 2 недель на овариэктомированных самок крыс популяции \Vistar

4.4.1. Влияние введения экзогенного эстрадиола и гипоксии на систолическое давление в правом желудочке и на вес правого желудочка сердца

4.4.2. Влияние хронического введения экзогенного эстрадиола и гипоксии на систолическое и среднее артериальное давление. Реакции регистрируемого артериального давления на введении вазоактивных веществ

4.4.2.1. Изменение систолического артериального давления. Сравнение показателей, полученных прямым и непрямым методами регистрации

4.4.2.2. Среднее (системное и систолическое) артериальное давление у овариэктомированных самок с хроническим введением эстрадиола при гипоксической форме легочной гипертонии

4.4.2.3.Изменения системного среднего артериального давления при внутривенном болюсном введении вазоактивных веществ

4.4.3. Влияние хронического введения экзогенного эстрадиола в дозах 5 и 15 мкг/кг на массу матки

4.5.Изучение влияния введения экзогенного эстрадиола в дозах 15 и 60 мкг/кг в день и блокатора эстрадиоловых рецепторов типа аир 1С1 182,780 в дозе 150 мкг/кг в день в течение 28 дней и гипоксии в течение 2 недель на овариэктомированных самок крыс популяции \Vistar

4.5.1. Влияние введения экзогенного эстрадиола, блокатора эстрадиоловых рецепторов и гипоксии на систолическое давление в правом желудочке и на вес правого желудочка сердца

4.5.2.Реакция среднего системного артериального давления на хроническое введение эстрадиола, блокатор эстрадиоловых рецепторов и гипоксию

4.5.3.Изменения системного артериального давления при внутривенном введении вазоактивных веществ

4.5.4. Влияние хронического введения эстрадиола в дозах 15 и 60 мкг/кг овариэктомированным гипертензивным самкам крыс на массу матки

4.6. Изучение реактивности изолированных сосудов малого и большого круга кровообращения овариэктомированных самок крыс популяции \Vistar

при хроническом введение эстрадиола и действии гипоксии

4.6.1. Дозо-зависимая реакция изолированных легочных сосудов овариэктомированных крыс популяции \Vistar, получавших эстрадиол в дозе 15 мкг/кг, на серотонин после воздействия хронической гипоксии

4.6.2. Дозо-зависимая реакция изолированных перфузируемых сосудов овариэктомированных крыс популяции \Vistar, получавших эстрадиол в дозе 15 мкг/кг, на ацетилхолин после воздействия хронической гипоксии

4.6.3. Дозо-зависимая реакция на эстрадиол сосудов овариэктомированных крыс популяции \Vistar, хронически получавших эстрадиол в дозе 15 мкг/кг в сочетании с

хронической гипоксией

5.0БСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

6.ВЫВОД Ы

7.СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В РАБОТЕ СОКРАЩЕНИЙ

8.СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

9.БЛАГОДАРНОСТ И

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ участия женского полового гормона эстрадиола в развитии гипоксической формы легочной гипертензии у самок крыс популяции Wistar»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Легочная артериальная гипертензия (ЛГ) представляет собой заболевание, определяемое патологическим состоянием малого круга кровообращения и характеризующееся хроническим повышением давления в сосудистой системе легких и правом желудочке сердца, а также его гипертрофией (Мартынюк Т.В., Чазова И.Е., Наконечников С.Н., 2011; Forfia P.R., Trow Т.К., 2013). Гипоксическая форма ЛГ (ГФЛГ) возникает либо при хроническом уменьшении парциального давления во вдыхаемом воздухе (высокогорная болезнь), либо как гипоксическое состояние организма, возникающее в результате заболеваний легких и нарушения их функции, таких как обструктивная болезнь, воспалительный процесс разного генеза, апное (Penaloza D., Arias-Stella J., 2007; Sunderram J., Androulakis I.P.,2012;Nathan S.D., Hassoun P.M., 2013). В последних случаях ЛГ является осложнением легочных заболеваний, усугубляющим их течение. Патогенез ГФЛГ является сложным и зависит от вида заболевания дыхательной системы (Чучалин А.Г., 2008: Voelkel N.F., Mizuno S., Bogaard H.J., 2013). Однако общим является развитие суживающей реакции сосудов малого круга кровообращения, возникающее при острой гипоксии, как адаптивная реакция, и приводящее к увеличению сосудистого тонуса и сосудистого сопротивления при действии хронической гипоксии (Aaronson P.I. и др., 2006; Sylvester J.T. и др., 2012). Вторым общим и важным фактором патогенеза ГФЛГ является изменение секреторного фенотипа эндотелия сосудов, выражающееся в увеличении синтеза сосудосуживающих и уменьшении сосудорасширительных факторов, что, в конечном итоге, также приводит к возрастанию сосудистого тонуса, но сопровождается активацией свертывающей системы крови и процесса воспаления (Hassoun P.M. и др., 2009; Klinger J. R., Abman, S. H., Gladwin, M. T., 2013). Третьим важным фактором в развитии ГФЛГ в последнее время рассматривается зависимость проявления этого заболевания от пола человека и животного. Известно, что ГФЛГ встречается чаще среди женской популяции, нежели среди мужской (Safdar Z., 2013; Pugh М.Е., Hemnes A.R., 2010). Этот факт противоречит представлению, сложившемуся в последнее десятилетие, о протективной роли женского полового гормона эстрадиола в отношении сердечно-сосудистой системы (Chung M.Т. и др., 2010; Fukumoto Т. и др., 2013; Kypreos К.Е. и др., 2014). Было выявлено, что существуют не только ядерные, но и мембранные рецепторы к эстрадиолу, которые обуславливают быструю реакцию на этот гормон (Kim К.Н., Young B.D., Bender J.R., 2014). Активация этих рецепторов на эндотелии сосудистой стенки приводит к активации синтеза расширительных факторов, таких как оксид азота или простациклин, что реализуется в уменьшении сосудистого сопротивления и, в конечном итоге, может приводить к уменьшению артериального давления (do Nascimento G.R. и др., 2009). Эти данные вошли в противоречие с высокой степенью заболеваемости ГФЛГ среди женского населения, развитием гипертензии у

женщин при беременности или на фоне приема гормональных средств в разных возрастных группах и были объединены в группу явлений, так называемого "эстрадиолового парадокса". Таким образом, сформировался клинический запрос на экспериментальное изучение роли женского полового гормона в развитии гендерзависимых заболеваний и, в частности, ЛГ. Существует несколько экспериментальных моделей ЛГ (Tofovic S.Р., 2010). Монокроталиновая и блеомициновая модели воспроизводят структурные изменения, характерные для идиопатической и токсической форм легочной гипертензии, соответственно. При изучении влияния эстрадиола на степень проявления ЛГ в этих моделях было показано протективное действие гормона как в экспериментах на самках, так и у самцов крыс разных линий (Tofovic S.P. и др., 2009; Nadadur R.D. и др., 2012). В отношении гипоксической формы ЛГ были получены противоречивые результаты. Самцы крыс с ГФЛГ, хронически получавшие эстрадиол, демонстрировали меньшую степень развития заболевания (Lahm Т. и др., 2012). Удаление яичников - основного органа, синтезирующего эстрадиол в организме самок, приводило к ухудшению состояния этих животных при моделировании ГФЛГ (Resta Т.С., Kanagy N.L., Walker B.R., 2001). Данные получены более 10 лет назад, а в последнее время подобных исследований проведено не было.

В связи с вышеизложенным, целью настоящего исследования стало изучение влияния хронического применения эстрадиола на развитие гипоксической формы легочной гипертензии на самках крыс популяции Wistar.

Задачи исследования. Для достижения цели настоящего исследования были поставлены следующие задачи:

it Провести сравнение степени развития гипоксической формы легочной гипертонии у

интактных и овариэктомированных самок крыс популяции Wistar. it Оценить влияние хронического введения эстрадиола в дозах 5, 15 и 60 мкг/кг на степень развития гипоксической формы легочной гипертонии у овариэктомированных самок крыс популяции Wistar. rit Провести анализ механизма действия хронически вводимого эстрадиола в дозе 15 и 60 мкг/кг в день на развитие гипоксической формы ЛГ с помощью блокатора эстрадиоловых рецепторов типа а и ß ICI 182,780 у овариэктомированных самок крыс, it Изучить изменение реактивности изолированных сосудов малого и большого круга кровообращения у овариэктомированных самок крыс с ГФЛГ и хроническим введением разных доз эстрадиола.

it Провести анализ изменения гематокрита, количества эритроцитов и гемоглобина в плазме крови нормотензивных и крыс с ГФЛГ при хроническом введением разных доз эстрадиола.

Научная новизна работы. Установлено, что самый активный из группы гормонов, синтезируемых в женском организме - эстрадиол, не оказывает протективного действия, а способствует развитию гипоксической формы легочной гипертензии у самок крыс популяции \Vistar. Эффект эстрадиола реализуется через специфические рецепторы, что подтверждается результатами опытов с блокатором аир рецепторов к эстрадиолу, в которых отмечалось снятие наблюдаемого увеличения степени развития заболевания. Анализ реакций артериального давления (АД) и реактивности сосудов малого и большого круга кровообращения на гипо- и гипертензивные факторы выявил разнонаправленное изменение артериального давления у самок с ГФЛГ при введении эстрадиола по сравнению с контролем. Увеличение степени развития ГФЛГ сопровождалось уменьшением величины системного АД. Оценка ответов изолированных сегментов системных и легочных сосудов показала, что в основе этих различий, по-видимому, лежит разнонаправленное изменение реактивности сосудов большого и малого круга кровообращения на сосудорасширительные и сосудосуживающие факторы. Изучение кислородтранспортной функции крови по изменению гематокрита, содержанию эритроцитов и гемоглобина показало уменьшение всех трех параметров при хроническом введении эстрадиола овариэктомированным самкам крыс с ГФЛГ, что свидетельствует о множественности механизмов отрицательного действия эстрадиола на развитие гипоксической формы ЛГ у самок крыс популяции

Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты нашей работы впервые демонстрируют отрицательное воздействие женского полового гормона эстрадиола на развитие гипоксической формы легочной гипертензии, моделируемой посредством хронической гипобарической гипоксии, у самок крыс популяции \Vistar. Эксперименты на изолированных сосудах продемонстрировали уменьшение реактивности легочных сосудов к эстрадиолу, что находит свое выражение в уменьшении эндотелий-зависимых реакций на этот гормон, и снижение кислородтранспортной функции крови за счет уменьшения количества гемоглобина. Увеличение степени развития ГФЛГ сопровождается уменьшением величины системного артериального давления, что свидетельствует о проявлении протективного действия гормона на системные сосуды, опосредуемого увеличением реактивности к сосудорасширительным факторам и уменьшением - к сосудосуживающим агентам. Полученные данные, безусловно, имеют большое практическое значение, так как эстрадиол часто используется для коррекции гормонального статуса у женщин разных возрастных групп. Настоящая работа указывает на необходимость коррекции его применения в зависимости от состояния организма и возможности гипоксического воздействия. Кроме того, выявлены возможные побочные эффекты действия блокатора рецепторов эстрадиола, который имеет клиническое применение.

Положения, выносимые на защиту:

1. Женский половой гормон эстрадиол способствует развитию гипоксической формы легочной гипертензии, моделируемой хронической гипобарической гипоксией, у самок крыс популяции Wistar.

2. Эффект является специфическим, реализуясь через альфа и бета рецепторы к эстрадиолу.

3. Анализ отрицательного действия эстрадиола на развитие ГФЛГ у самок крыс популяции Wistar подтверждает участие данного полового гормона в развитии патологического процесса, что находит свое выражение в разнонаправленном изменении реактивности сосудов малого и большого круга кровообращения и уменьшении кислородтранспортной функции крови.

Апробация результатов исследования. Основные положения диссертации были представлены на 21-ой и 22-ой Европейской встрече, посвященной изучению гипертензии (Милан 2011, Милан 2013); на XIX международной молодежной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых "Ломоносов" (Москва, 2012); на VIII Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 220-летию со дня рождения академика K.M. Бэра, «Механизмы функционирования висцеральных систем» (Санкт-Петербург, 2012); на XXII съезде Физиологического общества имени И.П. Павлова (Волгоград, 2013).

Публикации. Диссертационные материалы опубликованы в 11 работах, из которых 3 статьи - в научных изданиях, рекомендуемых ВАК, и 8 тезисов - в сборниках материалов конференций России и зарубежом.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 121 странице и включает введение, обзор литературы, описание методов исследования, результаты, обсуждение, выводы, список цитируемой литературы (содержит 209 источников, в том числе 23 опубликовано в отечественных изданиях). Работа иллюстрирована 32 рисунками и содержит 7 таблиц.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1.Легочная гипертензия.

Легочная гипертензия - это патологическое состояние организма человека и животных характеризующееся повышением артериального давления в сосудах малого круга кровообращения и как следствие - развитием правожелудочковой недостаточности и преждевременной смертью. Существуют разные методы диагностики ЛГ: ультразвуковое исследование камер сердца и легочной артерии; рентгенография грудной клетки. Однако, эти клинические исследования являются не прямыми и позволяют, как правило, выявить легочную гипертензию с наличием уже сформировавшихся необратимых патологических изменений. Наиболее значимым в диагностике ЛГ является метод определения повышения давления в легочной артерии путем катетеризации ее через правые отделы сердца. При возрастания давления выше 25 мм рт.ст в покое можно говорить о наличии легочной гипертензии (Simonneau G. и др., 2009; Данилов Н.М. и др., 2010). При выявлении значения среднего давления в легочной артерии от 21 до 24 мм рт.ст. нельзя однозначно определить наличие ЛГ. В норме данный параметр у взрослого человека в покое составляет 14 ± 3,3 мм рт.ст.. Верхняя граница физиологического уровня данного параметра при средней физической нагрузке составляет около 20 мм рт.ст., однако, увеличение среднего давления в легочной артерии более 30 мм рт.ст. при средней интенсивности физической нагрузке также может быть вариантом нормы (Kovacs G. и др., 2009).

Для более детальной оценки гемодинамического состояния сосудистого русла при постановке диагноза легочной гипертензии определяют давление заклинивания в легочной артерии (ДЗЛА). Этот параметр получают посредством катетеризации (катетер Сван-Ганца) наиболее отдаленных ветвей легочной артерии и определения давления, при котором увеличивающийся баллон на конце катетера полностью перекрывает просвет исследуемого сосуда (Фредерик А. и др.,2008; Гриффин Б., Тополь Э., 2008). При уровне среднего давления в легочной артерии выше 25 мм рт.ст. и ДЗЛА более 15 мм рт.ст. можно предположить патологические изменения на посткапиллярном уровне малого круга кровообращения. Посткапиллярная форма легочной гипертензии относится к клинической группе, которая обусловлена заболеваниями левых отделов сердца (Schmeisser А., Schroetter Н., Braun-Dulleaus., R. С., 2013). При неизменном уровне ДЗЛА и повышенном легочном давлении отток крови на посткапиллярном отрезке не нарушен, следовательно, можно говорить о возникновении прекапиллярной легочной гипертензии. Данная форма гемодинамического нарушения имеет место у пациентов, входящих в следующие клинические группы исследуемого заболевания: легочная артериальная гипертензия, гипертензия малого круга кровообращения, обусловленная

болезнями легких, хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия и легочная гипертензия с неясной причиной или большим их сочетанием (Humbert М. и др., 2013).

2.1.1.Классификация легочной гипертензии.

В течение последних 20 лет легочной артериальной гипертензии активно исследуется, о чем свидетельствуют 5 проведенных мировых симпозиумов Современная классификация приведена в таблице 1.

Таблица №1. Современная клиническая классификация легочной гипертензии (г.Дата Пойнт,США,2008) (Simonneau G. и др., 2009).

№ Клинические группы легочной гипертензии

1. Лёгочная артериальная гипертензия (ЛАГ)

1.1. Идиопатическая ЛАГ

1.2. Наследственная ЛАГ

1.2.1. Ассоциированная с мутацией гена рецептора типа 2 к костному морфогенетическому белку

1.2.2. Ассоциированная с мутацией гена рецептора типа 2 активинподобной киназы-1, эндолгина при наличии и в отсутствии наследственной геморрагической телеангиэктазии

1.2.3. Ассоциированная с неизвестными мутациями

1.3. ЛАГ, вызванная медикаментозными и токсическими воздействиями

1.4. ЛАГ, ассоциированная с:

1.4.1. Заболеваниями соединительной ткани

1.4.2. ВИЧ-инфекцией

1.4.3. портальной гипертензией

1.4.4. врождёнными пороками сердца

1.4.5. шистосомосом

1.4.6. хронической гемолитической анемией

1.5. ЛАГ, персистирующая лёгочная гипертензия новорождённых

1'. Веноокклюзионная болезнь лёгких и/или лёгочный капиллярный гемангиоматоз

2. Лёгочная гипертензия, обусловленная поражением левых камер сердца:

2.1. Систолическая дисфункция левого желудочка

2.2. Диастолическая дисфункция левого желудочка

2.3. Поражение клапанов левых отделов сердца

3. Лёгочная гипертензия, обусловленная патологией дыхательной системы и / или гипоксией

3.1. Хроническая обструктивная болезнь легких

3.2. Интерстициальные заболевания лёгких

3.3. Другие заболевания лёгких со смешанным рестриктивным и обструктивным компонентами

3.4. Нарушения дыхания во время сна

3.5. Альвеолярная гиповентиляционные патологии

3.6. Хроническое нахождение в высокогорье

3.7. Пороки развития дыхательной системы

4. Хроническая тромбоэмболическая лёгочная гипертензия

5. Лёгочная гипертензия, обусловленная неясными многофакторными механизмами

5.1. Гематологические заболевания: миелопролиферативные заболевания,спленэктомия

5.2. Системные заболевания: саркоидоз, гистиоцитоз Лангерханса, лимфангиолейомиоматоз, нерофиброматоз, васкулиты

5.3. Метаболические заболевания: болезнь накопления гликогена, болезнь Гоше, заболевания щитовидной железы

5.4. Другие: обструкция вследствие опухоли, фиброзирующий медиастинит, хроническая почечная недостаточность у больных, находящихся на гемодиализе

2.1.2. Патогенез легочной гипертензии.

Легочная гипертензия - заболевание, патогенез которого до сих пор однозначно не определен. Имеющиеся классификации не всегда отражают причины возникновения исследуемого заболевания, однако, свидетельствуют о состояниях разных органов и систем, ассоциированных с исследуемым заболеванием.

У людей, страдающих наследственной формой легочной артериальной гипертензии, в 70 % случаев диагностируются мутации в гене, кодирующем рецептор 2 типа к костному морфогенетическому белку (BMPR2). При измененной функции рецептора к BMPR2 происходит неконтролируемая пролиферация гладкомышечных клеток легочных сосудов. Дальнейшая облитерация легочных сосудов ведет к увеличению внутрисосудистого сопротивления, что говорит о развивающейся легочной артериальной гипертензии (Morrell N.W. и др., 2001). Однако, ввиду того, что данная мутация обладает неполной пенетрантностью (мутировавшие аллели гена фенотипически проявляются в 20 % всей родственной популяции), наследственная легочная гипертензия, не проявляясь, может передаваться через несколько поколений (Sztrymf В. и др.,2007). Кроме того, производят оценку мутации генов рецепторов, относящихся к семейству рецепторов трансформирующих ростовых факторов бета (TGF-P) : рецептору типа 2 активинподобной киназы-1(АЬК1 - activin receptor kinase-1) и эндолгину

(endolgin). Данные рецепторы также участвуют в каскадах, ведущих к пролиферации клеток сосудов (Lebrin F. и др., 2004). Ряд исследователей отмечали ассоциацию мутации оцениваемых рецепторов с наследственной формой легочной гипертензии (Girerd В. и др., 2010; Malhotra R. и др.,2013).

Первичные и вторичные патологические изменения в сосудистой стенке, ведущие к неконтролируемой пролиферации клеток разных слоев сосуда и к сужению его просвета, тем самым к увеличению сосудистого сопротивления и к дальнейшему возможному развитию легочной артериальной гипертензии, наблюдаются при аутоиммунных заболеваниях соединительной ткани, в том числе при системной склеродермии, системной красной волчанке, рематоидном артрите и синдроме Шегрена (Mathai S.C., Hassoun P.M., 2012). Например, при наличии системной склеродермии, легочная артериальная гипертензия является сопутствующим заболеванием в 8-12 % случаев (Mukerjee D. и др., 2003; Hachulla Е. и др., 2005).

Шистосомоз (бильгариоз) - заболевание, характерное для тропиков и вызываемое трематодами из рода Schistosoma, может приводить к сужению сосудов и увеличению внутрисосудистого сопротивления в разных артериях и венах организма человека, в том числе повышения сопротивления и, как следствие, давления, в системе воротной вены, что может приводить к возникновению портальной гипертензии. При шистосомозе не только яйца шистосом деформируют сосуды разных кругов кровообращения, но и образующееся воспаление после проникновения личинок через сосудистую стенку играет роль в патогенезе заболевания. В 7,7 % случаев у пациентов, страдающих бильгариозом, легочная артериальная гипертензия диагностируется, как сопутствующее заболевание (Lapa М. и др., 2009). Также легочная гипертензия может быть ассоциирована с портальной гипертензией в 2-6 % случаях выявленного повышенного давления в системе портальных вен (Rodriguez-Roisin R. и др., 2004).

Недостаточность левых отделов сердца может вести к повышению давления в этих отделах и обратной передаче повышенного давления по легочной вене в правый круг кровообращения, что может вызвать легочную гипертензию. Заболевания левых отделов сердца являются наиболее частым состоянием из всех, содержащихся в современной классификации (Таб.1), которому сопутствует патологическое увеличение артериального давления в правом кругу кровообращения, ведущее к возникновению легочной гипертензии (Schmeisser А., Schroetter Н., Braun-Dulleaus., R. С., 2013; Oudiz RJ., 2007).

Последствием острых состояний, таких, как тромбоэмболия легочной артерии, также может стать легочная гипертензия, а точнее хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия

(Таб.1). Происходит хроническое накопление тромбоэмболических наложений внутри ветвей легочной артерии, приводящее к сужению просвета этих сосудов. Последующая обструкция стенок артерий увеличивает сопротивление сосудов, повышается давление в легочной артерии и растет постнагрузка на правый желудочек (Лапина Т.В., Вишневский A.A., 2007).

Помимо патологических состояний, с которыми может быть ассоциировано исследуемое заболевание, отдельной группой выделено влияние медикаментов и различных токсинов , которые могут потенциально способствовать развитию легочной артериальной гипертензии. В зависимости от количества собранных статистических данных эти факторы разделены на 4 группы (Таб.2).

Таблица № 2.Медикаментозные факторы риска развития легочной гипертензии.(г.Дата Пойнт,США,2008) (Simonneau G. и др., 2009).

Факторы риска

1 .Установленные 2.Наиболее вероятные 3.Вероятные 4.Маловероятные

Аминорекс Фенфлюрамин Дексфенфлюрамин Токсичное рапсовое масло Амфетамины L-триптофан Метамфитамины Кокаин Фенилпропаноламин Антидепрессанты (St John's wort, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) Химиотерапия Оральные контрацептивы Эстроген Курение

Одной из мало исследованных групп легочной гипертензии, выделенной еще в 1998 году на 2 Всемирном совещании в городе Эвиан (Франция), является группа, в которую входит гипертензия сосудов малого круга кровообращения, обусловленная различными патологиями легких. Обструктивные и рестриктивные заболевания легких, как в острой, так и в хронической форме, интерстициальные заболевания легочной системы, а также нарушения дыхания во время сна или же патологии развития дыхательной системы являются состояниями, которым может сопутствовать легочная артериальная гипертензия (Чучалин А. Г., 1999). При этих различных патологиях альвеолярная гипоксия, в основном, является причиной возникновения легочной гипертензии (СЬаоиа! А. и др., 2005; СЬаоиа! А., №еуе Я., \Veitzenblum Е., 2008). Патологии дыхательной системы - достаточно распространенные состояния в современном мире. Например, хронической обструктивной болезнью легких страдают от от 4- 6 % до 10-25

% взрослого населения (Лещенко И. В., Овчаренко С.И., 2003). Однако, патогенез гипоксической формы легочной гипертензии, которая наиболее часто ассоциирована с ними, до сих пор до конца не изучен.

2.1.3.Патогенез гипоксической формы легочной гипертензии.

2.1.3.1. Гипоксия.

Гипоксия - патологический процесс, возникающий вследствие кислородного голодания клеток. Это состояние, в которое могут быть вовлечены как отдельные ткани и органы, так и весь организм целиком. Помимо патологий в дыхательной системе, гипоксия также может являться результатом нарушения транспорта кислорода из крови в ткани, нарушения способности тканей эффективно использовать кислород или же результатом снижения содержания кислорода во вдыхаемом воздухе (Чеснокова Н.П., Понукалина Е.В., Бизенкова М.Н., 2006).

2.1.3.2. Виды гипоксий.

Выделено 7 форм гипоксии, при которых основным механизмом повреждения является нарушение функции митохондриальных ферментных комплексов (Адо А.Д. и др., 2009).

Респираторная гипоксия - вид гипоксии, при котором происходит нарушение функций внешнего дыхания. Данное состояние носит системный характер, недостаточность газообмена в легких при различных (обструктивных и рестриктивных) формах дыхательной недостаточности приводит к гипоксии на организменном уровне. Патологии гуморальной и нервной регуляции дыхания, строения грудной клетки или же дыхательной мускулатуры также могут приводить к возникновению респираторной гипоксии. При данном виде гипоксии характерным диагностическим признаком может служить уменьшение содержания кислорода как в артериальной, так и в венозной крови. В ряде случаев ограничению дыхания соответствует появление гиперкапнии и гипоксиемии (Чеснокова Н.П., Понукалина Е.В., Бизенкова М.Н., 2006).

Для циркуляторной гипоксии характерно сохранение уровня кислорода в артериальной крови на неизменном уровне, однако в венозной крови при лабораторном исследовании отмечают снижения уровня кислорода. Данный вид гипоксии возникает после снижения артериального давления и минутного объема крови, ведущих к уменьшению кровоснабжения большинства внутренних органов. Местная циркуляторная гипоксия может вести к таким патологиям, как болезни периферических артерий и ишемический инсульт, а причиной вышеописанных явлений могут быть атеросклеротических изменения сосудов на местном уровне и сужения их просвета. В основе патогенеза кардиомиопатий, ДВС - синдрома, вазогенного,

гиповолемического и кардиогенного шоков лежит общая циркуляторная гипоксия (Ашмарин И.П. и др.,2005).

Гемическая гипоксия возникает, когда уменьшается способность гемоглобина связывать кислород и снижается максимально возможное содержание кислорода в крови. Первое состояние может возникнуть при связывании оксида углерода с гемоглобином, в результате чего образуется соединение карбоксигемоглобин. Последний не может связываться с кислородом, таким образом, смертельно уменьшая его транспортировку к тканям. Такими же свойствами обладает метгемоглобин, который образуется в результате воздействия на организм различных, в том числе и лекарственных (например, сульфаниламиды), веществ и также, как и карбоксигемоглобин, не может переносить кислород из крови в ткани. Не только уменьшение уровня гемоглобина в крови из-за его необратимого связывания может стать причиной возникновения гипоксии крови, но и такие гемоглобинопатии, как серповидноклеточная анемия и талассемии, берущие начало на генном уровне, могут служить причиной исследуемой патологии. Нарушения, характеризующиеся уменьшением количества кислорода в крови, могут быть проявлением эритропении. При этом заболевании снижается снижает количество эритроцитов в единице объема крови вследствие того, что увеличивается гемолиз эритроцитов,а интенсивность кроветворной функции костного мозга становится ниже физиологического уровня, уменьшается выброс эритропоэтина (Окороков А.И., 2002).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ковалева, Юлия Олеговна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдулла А., Шорникова М. В., Кошелев В. Б., Ченцов Ю. С. Морфометрическое и ваторадиографическое исследование кардиомиоцитов крыс в норме и при гипобарической гипоксии//Вестник Московского Университета. 1991. Т. 3. С. 46-57.

2. Ашфарян Л.А., Киселев В.И. Опухоли репродуктивных органов. Этиология и патогенез : монография / Л.А. Ашфарян, В.И. Киселев. - М.: Димитрейд График Групп, 2007.-216 с.

3. Данилов Н. М., Елфимова Е. М., Чазова И. Е., Савченко А. П. Инвазивная диагностика легочной гипертензии//Вестник рентгенологии и радиологии. 2010. Т. 1-2. С. 14-19.

4. Измайлов Д. Ю. Виртуальная измерительная лаборатория PowerGraph // ПиКАД. - 2007. -Вып. З.-Стр. 42-47;

5. Ковалева Ю. О., Артемьева М. М., Илатовская М. Е., Медведев О. С., Медведева Н. А. Анализ участия эстрадиола в проявлении симптомов гипоксической формы легочной гипертензии у самок крыс линии Wistar // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2012. Т. 75, №12. С. 19-21.

6. Ковалева Ю. О., Артемьева М. М., Медведев О. С., Медведева Н. А. Развитие гипоксической формы легочной гипертензии у овариэктомированных самок крыс линии Wistar при хроническом введении эстрадиола // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2013а. Т. 76, №5. С. 7-9.

7. Ковалева Ю. О., Артемьева М. М., Медведев О. С., Медведева Н. А. Влияние хронического введения блокатора эстрадиоловых рецепторов на развитие гипоксической формы легочной гипертензии у овариэктомированных самок крыс линии Wistar//Экспериментальная и клиническая фармакология. 2013b. Т. 76, № 7. С. 15-8.

8. Лапина Т. В., Вишневский А. А. Методы лечения хронической тромбоэмболической легочной гипертензии // Хирургия. 2007. Т. 4. С. 58-61.

9. Лещенко И. В., Овчаренко С. И. Современные проблемы диагностики хронической обструктивной болезни легких // РМЖ. 2003. Т. 4, № 11.

10. Марри, Р. Биохимия человека: В 2-х т. Т.2. Пер. с англ./ Р.Марри, Д. Греннер и др.- М.: Мир, 1993.- 384 с.

11. Мартынюк Т. В., Чазова И. Е., Наконечников С. Н. Легочная гипертензия: актуальные вопросы диагностики и лечения // Евразийский кардиологический журнал. 2011. Т. 1 С. 6-12.

12. Меерсон Ф. 3., Пшенникова М. Г. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам. / М.: Медицина, 1988. - 256 с.

13. Мурашев А. Н., Медведев О. С., Давыдова С. А. Руководство по экспериментальной физиологии кровообращения // Изд-во СГУ. - 1992.

14. Окороков А.И. Диагностика болезней сердца и сосудов//Диагностика болезней внутренних органов: Т. 6. - М.: Мед. лит., 2002. - 464 с.

15. Патологическая физиология : пособие для вузов / А.Д. Адо, М.А. Адо, М.Г.Айрапетянц и др. - М.: Дрофа, 2009. - 716, 4 с.

16. Патологическая физиология и биохимия: Учебное пособие для ВУЗов / И.П. Ашмарин, Е. П. Каразеева, М. А. Карабасова и др. - М.: Издательство «Экзамен», 2005 - 480с.

17. Патофизиология в рисунках, таблицах и схемах/ Под ред. В.А. Фролова, Г.А. Дроздовой, Д.П. Билибина. - М.: Медицинское информационное агентство, 2003

18. Смирнов А.Н. Элементы эндокринной регуляции : научное издание / под ред. акад. РАМН В.А. Ткачука,- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 352 с.

19. Физиология человека. В 3-х томах.Т. 3. Пер. с англ. / Под ред. Р.Шмидта и Г.Тевса.-М.: Мир, 1996.-196 с.

20. Чеснокова Н. П., Понукалина Е. В., Бизенкова М. Н. Современные представления о патогенезе гипоксий. Классификация гипоксий и пусковые механизмы их развития // Современные наукоемкие технологии 2006. Т. 5. С. 23-27.

21. Чучалин А. Г.Хронические обструктивные болезни легких . / М.: ЗАО «Издательство БИНОМ», 1999, —512 с.

22. Чучалин А. Г. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующие заболевания//Пульмонология. 2008. Т. 2. С. 5-14.

23. Шанин В.Ю. Клиническая патофизиология. Учебник для медицинских вузов / СПб .: «Специальная литература», 1998. - с. 569.

24. Aaronson Р. I., Robertson Т. Р., Knock G. A., Becker S., Lewis Т. Н., Snetkov V., Ward J. Р. Hypoxic pulmonary vasoconstriction: mechanisms and controversies // J. Physiol. 2006. T. 570, № Pt 1. C. 53-8.

25. Acs Р., Kipp M., Norkute A., Johann S., Clarner Т., Braun A., Berente Z., Komoly S., Beyer C. 17beta-estradiol and progesterone prevent cuprizone provoked demyelination of corpus callosum in male mice//Glia. 2009. Jun. T. 57, № 8. C. 807-14.

26. Alonso-Magdalena Р., Ropero А. В., Carrera M. Р., Cederroth C. R., Baquie M., Gauthier B. R., Nef S., Stefani E., Nadal A. Pancreatic insulin content regulation by the estrogen receptor ER alpha//PLoS One. 2008. T. 3, № 4. C. e2069.

27. Ariyaratnam Р., Loubani M., Morice A. H. Hypoxic pulmonary vasoconstriction in humans // Biomed. Res. Int. 2013. T. 2013. C. 623684.

28. Badesch D. В., Raskob G. E., Elliott C. G., Krichman A. M., Farber H. W., Frost A. E., Barst R. J., Benza R. L., Liou T. G., Turner M., Giles S., Feldkircher K., Miller D. Р., McGoon M.

D. Pulmonary arterial hypertension: baseline characteristics from the REVEAL Registry // Chest. 2010. T. 137, №2. C. 376-87.

29. Ball P., Knuppen R. Formation, metabolism, and physiologic importance of catecholestrogens //Am. J. Obstet. Gynecol. 1990. T. 163, № 6 Pt 2. C. 2163-70.

30. Barchiesi F., Jackson E. K., Fingerle J., Gillespie D. G., Odermatt B., Dubey R. K. 2-Methoxyestradiol, an estradiol metabolite, inhibits neointima formation and smooth muscle cell growth via double blockade of the cell cycle // Circ. Res. 2006. T. 99, № 3. C. 266-74.

31. Barnabas O., Wang H., Gao X. M. Role of estrogen in angiogenesis in cardiovascular diseases // J. Geriatr. Cardiol. 2013. Dec. T. 10, № 4. C. 377-382.

32. Barros R. P., Gustafsson J. A. Estrogen receptors and the metabolic network // Cell. Metab. 2011. T. 14, №3. C. 289-99.

33. Barton M., Meyer M. R., Haas E. Hormone replacement therapy and atherosclerosis in postmenopausal women: does aging limit therapeutic benefits? // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2007. T. 27, № 8. C. 1669-72.

34. Benza R. L., Miller D. P., Gomberg-Maitland M., Frantz R. P., Foreman A. J., Coffey C. S., Frost A., Barst R. J., Badesch D. B., Elliott C. G., Liou T. G., McGoon M. D. Predicting survival in pulmonary arterial hypertension: insights from the Registry to Evaluate Early and Long-Term Pulmonary Arterial Hypertension Disease Management (REVEAL) // Circulation. 2010. T. 122, №2. C. 164-72.

35. Bianchini K., Wright P. A. Hypoxia delays hematopoiesis: retention of embryonic hemoglobin and erythrocytes in larval rainbow trout, Oncorhynchus mykiss, during chronic hypoxia exposure//J. Exp. Biol. 2013. T. 216, № Pt 23. C. 4415-25.

36. Bocchinfuso W. P., Korach K. S. Mammary gland development and tumorigenesis in estrogen receptor knockout mice // J Mammary Gland Biol. Neoplasia. 1997. T. 2, № 4. C. 323-34.

37. Bryzgalova G., Lundholm L., Portwood N., Gustafsson J. A., Khan A., Efendic S., Dahlman-Wright K. Mechanisms of antidiabetogenic and body weight-lowering effects of estrogen in high-fat diet-fed mice//Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2008. T. 295, № 4. C. E904-12.

38. Budhiraja R., Tuder R. M., Hassoun P. M. Endothelial dysfunction in pulmonary hypertension //Circulation. 2004. T. 109, №2. C. 159-65.

39. Castagnetta L., Granata O. M., Cocciadiferro L., Saetta A., Polito L., Bronte G., Rizzo S., Campisi I., Agostara B., Carruba G. Sex steroids, carcinogenesis, and cancer progression // Ann. N Y Acad. Sci. 2004. T. 1028. C. 233-46.

40. Cerqueira F. M., Brandizzi L. I., Cunha F. M., Laurindo F. R., Kowaltowski A. J. Serum from calorie-restricted rats activates vascular cell eNOS through enhanced insulin signaling mediated by adiponectin//PLoS One. 2012. T. 7, № 2. C. e31155.

41. Chakrabarti S., Morton J. S., Davidge S. T. Mechanisms of Estrogen Effects on the Endothelium: An Overview // Can. J. Cardiol. 2013.

42. Chaouat A., Bugnet A. S., Kadaoui N., Schott R., Enache I., Ducolone A., Ehrhart M., Kessler R., Weitzenblum E. Severe pulmonary hypertension and chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. T. 172, № 2. C. 189-94.

43. Chaouat A., Naeije R., Weitzenblum E. Pulmonary hypertension in COPD // Eur. Respir. J. 2008. T. 32, №5. C. 1371-85.

44. Chen Y., Li Z., He Y., Shang D., Pan J., Wang H., Chen H., Zhu Z., Wan L., Wang X. Estrogen and pure antiestrogen fiilvestrant (ICI 182 780) augment cell-matrigel adhesion of MCF-7 breast cancer cells through a novel G protein coupled estrogen receptor (GPR30)-to-calpain signaling axis // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2014.

45. Choi J. B., Loredo J. S., Norman D., Mills P. J., Ancoli-Israel S., Ziegler M. G., Dimsdale J. E. Does obstructive sleep apnea increase hematocrit? // Sleep Breath. 2006. T. 10, № 3. C. 15560.

46. Christian R. C., Liu P. Y., Harrington S., Ruan M., Miller V. M., Fitzpatrick L. A. Intimal estrogen receptor (ER)beta, but not ERalpha expression, is correlated with coronary calcification and atherosclerosis in pre- and postmenopausal women // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. T. 91, №7. C. 2713-20.

47. Chung M. T., Cheng P. Y., Lam K. K., Chen S. Y., Ting Y. F., Yen M. H„ Lee Y. M. Cardioprotective effects of long-term treatment with raloxifene, a selective estrogen receptor modulator, on myocardial ischemia/reperfiision injury in ovariectomized rats // Menopause. 2010. T. 17, № 1. C. 127-34.

48. Ciortea R., Costin N., Braicu I., Haragas D., Hudacsko A., Bondor C., Mihu D., Mihu C. M. Effect of melatonin on intra-abdominal fat in correlation with endometrial proliferation in ovariectomized rats // Anticancer. Res. 2011. T. 31, № 8. C. 2637-43.

49. Clegg D. J. Minireview: the year in review of estrogen regulation of metabolism // Mol. Endocrinol. 2012. T. 26, № 12. C. 1957-60.

50. Colditz G. A. Relationship between estrogen levels, use of hormone replacement therapy, and breast cancer // J. Natl. Cancer Inst. 1998. T. 90, № 11. C. 814-23.

51. Crawford D. K., Mangiardi M., Song B., Patel R., Du S., Sofroniew M. V., Voskuhl R. R., Tiwari-Woodruff S. K. Oestrogen receptor beta ligand: a novel treatment to enhance endogenous functional remyelination // Brain. 2010. T. 133, № 10. C. 2999-3016.

52. de Frutos S., Diaz J. M., Nitta С. H., Sherpa M. L., Bosc L. V. Endothelin-1 contributes to increased NFATc3 activation by chronic hypoxia in pulmonary arteries // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2011. T. 301, № 2. С. C441-50.

53. do Nascimento G. R., Barros Y. V., Wells A. K., Khalil R. A. Research into Specific Modulators of Vascular Sex Hormone Receptors in the Management of Postmenopausal Cardiovascular Disease//Curr. Hypertens Rev. 2009. T. 5, № 4. C. 283-306.

54. Dubey R. K., Gillespie D. G., Zacharia L. C., Rosselli M., Imthurn В., Jackson E. K. Methoxyestradiols mediate the antimitogenic effects of locally applied estradiol on cardiac fibroblast growth // Hypertension. 2002. T. 39, № 2 Pt 2. C. 412-7.

55. Dubey R. K., Tofovic S. P., Jackson E. K. Cardiovascular pharmacology of estradiol metabolites // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004. T. 308, № 2. C. 403-9.

56. Duckies S. P., Miller V. M. Hormonal modulation of endothelial NO production // Pflugers Arch. 2010. T. 459, №6. C. 841-51.

57. Dumitrascu R., Koebrich S., Dony E., Weissmann N., Savai R., Pullamsetti S. S., Ghofrani H. A., Samidurai A., Traupe H., Seeger W., Grimminger F., Schermuly R. T. Characterization of a murine model of monocrotaline pyrrole-induced acute lung injury // BMC Pulm. Med. 2008. T. 8. C. 25.

58. Duong-Quy S., Bei Y., Liu Z., Dinh-Xuan A. T. Role of Rho-kinase and its inhibitors in pulmonary hypertension // Pharmacol. Ther. 2013. T. 137, № 3. C. 352-64.

59. Egom E. E., Mohamed Т. M., Mamas M. A., Shi Y., Liu W., Chirico D„ Stringer S. E., Ke Y., Shaheen M., Wang Т., Chacko S., Wang X., Solaro R. J., Fath-Ordoubadi F., Cartwright E. J., Lei M. Activation of Pakl/Akt/eNOS signaling following sphingosine-1-phosphate release as part of a mechanism protecting cardiomyocytes against ischemic cell injury // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2011. T. 301, № 4. С. H1487-95.

60. Fanburg B. L., Lee S. L. A new role for an old molecule: serotonin as a mitogen // Am. J. Physiol. 1997. T. 272, № 5 Pt 1. C. L795-806.

61. Fandrey J. Oxygen-dependent and tissue-specific regulation of erythropoietin gene expression // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 2004. T. 286, № 6. C. R977-88.

62. Farin F. M., Pohlman Т. H., Omiecinski C. J. Expression of cytochrome P450s and microsomal epoxide hydrolase in primary cultures of human umbilical vein endothelial cells // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1994. T. 124, № 1. C. 1-9.

63. Feigelson H. S., Henderson В. E. Estrogens and breast cancer // Carcinogenesis. 1996. T. 17, № 11. C. 2279-84.

64. Feng M., Whitesall S., Zhang Y., Beibel M., D'Alecy L., DiPetrillo K. Validation of volume-pressure recording tail-cuff blood pressure measurements // Am. J. Hypertens. 2008. T. 21, № 12. C. 1288-91.

65. Fishman J., Martucci C. Biological properties of 16 alpha-hydroxyestrone: implications in estrogen physiology and pathophysiology//J. Clin. Endocrinol. Metab. 1980. T. 51, №3. C. 611-5.

66. Forfia P. R., Trow T. K. Diagnosis of pulmonary arterial hypertension // Clin. Chest Med. 2013. T. 34, №4. C. 665-81.

67. Frasor J., Barnett D. H., Danes J. M., Hess R., Parlow A. F., Katzenellenbogen B. S. Response-specific and ligand dose-dependent modulation of estrogen receptor (ER) alpha activity by ERbeta in the uterus // Endocrinology. 2003. T. 144, № 7. C. 3159-66.

68. Frisancho A. R. Developmental functional adaptation to high altitude: review // Am. J. Hum. Biol. 2013. T. 25, №2. C. 151-68.

69. Fukumoto T., Tawa M., Yamashita N., Ohkita M., Matsumura Y. Protective effects of 17beta-estradiol on post-ischemic cardiac dysfunction and norepinephrine overflow through the non-genomic estrogen receptor/nitric oxide-mediated pathway in the rat heart // Eur. J. Pharmacol. 2013. T. 699, № 1-3. C. 74-80.

70. Gangopahyay A., Oran M., Bauer E. M., Wertz J. W., Comhair S. A., Erzurum S. C., Bauer P. M. Bone morphogenetic protein receptor II is a novel mediator of endothelial nitric-oxide synthase activation//J. Biol. Chem. 2011.. T. 286, № 38. C. 33134-40.

71. Gassmann M., Pfistner C., Doan V. D., Vogel J., Soliz J. Impaired ventilatory acclimatization to hypoxia in female mice overexpressing erythropoietin: unexpected deleterious effect of estradiol in carotid bodies // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2010. T. 299, № 6. C. R1511-20.

72. Gavin K. M., Seals D. R., Silver A. E., Moreau K. L. Vascular endothelial estrogen receptor alpha is modulated by estrogen status and related to endothelial function and endothelial nitric oxide synthase in healthy women // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. T. 94, № 9. C. 351320.

73. Gharaee-Kermani M., Ullenbruch M., Phan S. H. Animal models of pulmonary fibrosis // Methods Mol. Med. 2005. T. 117. C. 251-9.

74. Girerd B., Montani D., Coulet F., Sztrymf B., Yaici A., Jais X., Tregouet D., Reis A., Drouin-Garraud V., Fraisse A., Sitbon O., O'Callaghan D. S., Simonneau G., Soubrier F., Humbert M. Clinical outcomes of pulmonary arterial hypertension in patients carrying an ACVRL1 (ALK1) mutation//Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010. T. 181, № 8. C. 851-61.

75. Gruber C. J., Tschugguel W., Schneeberger C., Huber J. C. Production and actions of estrogens //N.Engl. J. Med. 2002. T. 346, № 5. C. 340-52.

76. Hachulla E., Gressin V., Guillevin L., Carpentier P., Diot E., Sibilia J., Kahan A., Cabane J., Frances C., Launay D., Mouthon L., Allanore Y., Tiev K. P., Clerson P., de Groote P., Humbert M. Early detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: a French nationwide prospective multicenter study // Arthritis Rheum. 2005. T. 52, № 12. C. 3792800.

77. Harada N., Sasano H., Murakami H., Ohkuma T., Nagura H., Takagi Y. Localized expression of aromatase in human vascular tissues // Circ. Res. 1999. T. 84, № 11. C. 1285-91.

78. Hassoun P. M., Mouthon L., Barbera J. A., Eddahibi S., Flores S. C., Grimminger F., Jones P. L., Maitland M. L., Michelakis E. D., Morrell N. W., Newman J. H., Rabinovitch M., Schermuly R., Stenmark K. R., Voelkel N. F., Yuan J. X., Humbert M. Inflammation, growth factors, and pulmonary vascular remodeling // J. Am. Coll. Cardiol. 2009. T. 54, 1 Suppl. C. S10-9.

79. Hirschberg A. L. Sex hormones, appetite and eating behaviour in women // Maturitas. 2012. .T. 71, № 3. C. 248-56.

80. Hodges Y. K., Tung L., Yan X. D., Graham J. D., Horwitz K. B., Horwitz L. D. Estrogen receptors alpha and beta: prevalence of estrogen receptor beta mRNA in human vascular smooth muscle and transcriptional effects//Circulation. 2000. T. 101, № 15. C. 1792-8.

81.Horiguchi H., Oguma E., Kayama F. The effects of iron deficiency on estradiol-induced suppression of erythropoietin induction in rats: implications of pregnancy-related anemia // Blood. 2005. . T. 106, № 1. C. 67-74.

82. Humbert M., Montani D., Evgenov O. V., Simonneau G. Definition and classification of pulmonary hypertension // Handb. Exp. Pharmacol. 2013. T. 218. C. 3-29.

83. Humbert M., Sitbon O., Chaouat A., Bertocchi M., Habib G., Gressin V., Yaici A., Weitzenblum E., Cordier J. F., Chabot F., Dromer C., Pison C., Reynaud-Gaubert M., Haloun A., Laurent M., Hachulla E., Cottin V., Degano B., Jais X., Montani D., Souza R., Simonneau G. Survival in patients with idiopathic, familial, and anorexigen-associated pulmonary arterial hypertension in the modern management era//Circulation. 2010. T. 122, №2. C. 156-63.

84. Humbert M., Sitbon O., Chaouat A., Bertocchi M., Habib G., Gressin V., Yaici A., Weitzenblum E., Cordier J. F., Chabot F., Dromer C., Pison C., Reynaud-Gaubert M., Haloun A., Laurent M., Hachulla E., Simonneau G. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. T. 173, № 9. C. 1023-30.

85. Humbert M., Sitbon O., Yaici A., Montani D., O'Callaghan D. S., Jais X., Parent F., Savale L., Natali D., Gunther S., Chaouat A., Chabot F., Cordier J. F., Habib G., Gressin V., Jing Z. C.,

Souza R., Simonneau G., French Pulmonary Arterial Hypertension N. Survival in incident and prevalent cohorts of patients with pulmonary arterial hypertension // Eur. Respir. J. 2010. T. 36, №3. C. 549-55.

86. Ihionkhan C. E., Chambliss K. L., Gibson L. L., Hahner L. D., Mendelsohn M. E., Shaul P. W. Estrogen causes dynamic alterations in endothelial estrogen receptor expression // Circ. Res. 2002. T. 91, №9. C. 814-20.

87. Itoh A., Tomita H., Sano S. Doppler echocardiographic assessment of left ventricular diastolic function in chronic hypoxic rats // Acta Med. Okayama. 2009. T. 63, № 2. C. 87-96.

88. Jelkmann W. Erythropoietin: structure, control of production, and function // Physiol. Rev. 1992. T. 72, №2. C. 449-89.

89. Jellinck P. H., Hahn E. F., Fishman J. Absence of reactive intermediates in the formation of catechol estrogens by rat liver microsomes // J. Biol. Chem. 1986. T. 261, № 17. C. 7729-32.

90. Jiang D., Huang Y., Han N., Xu M., Xu L., Zhou L., Wang S., Fan W. Fulvestrant, a selective estrogen receptor down-regulator, sensitizes estrogen receptor negative breast tumors to chemotherapy//Cancer Lett. 2014.

91. Joseph V., Behan M., Kinkead R. Sex, hormones, and stress: how they impact development and function of the carotid bodies and related reflexes // Respir. Physiol. Neurobiol. 2013. T. 185, № 1. C. 75-86.

92. Karjalainen A., Paassilta M., Heikkinen J., Backstrom A. C., Savolainen M., Kesaniemi Y. A. Effects of peroral and transdermal oestrogen replacement therapy on glucose and insulin metabolism // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2001. T. 54, № 2. C. 165-73.

93. Kim H. P., Lee J. Y., Jeong J. K., Bae S. W., Lee H. K., Jo I. Nongenomic stimulation of nitric oxide release by estrogen is mediated by estrogen receptor alpha localized in caveolae // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. T. 263, № 1. C. 257-62.

94. Kim K. H., Young B. D., Bender J. R. Endothelial Estrogen Receptor Isoforms and Cardiovascular Disease // Mol. Cell. Endocrinol. 2014.

95. Kipp M., Amor S., Krauth R., Beyer C. Multiple sclerosis: neuroprotective alliance of estrogen-progesterone and gender//Front Neuroendocrinol. 2012. T. 33, № 1. C. 1-16.

96. Klinger J. R., Abman S. H., Gladwin M. T. Nitric oxide deficiency and endothelial dysfunction in pulmonary arterial hypertension // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013. T. 188, № 6. C. 639-46.

97. Kovacs G., Berghold A., Scheidl S., Olschewski H. Pulmonary arterial pressure during rest and exercise in healthy subjects: a systematic review // Eur. Respir. J. 2009. T. 34, № 4. C. 88894.

98. Kreitner K. F. Noninvasive imaging of pulmonary hypertension // Semin. Respir. Crit. Care Med. 2014. T. 35, № 1. C. 99-111.

99. Kuiper G. G., Enmark E., Pelto-Huikko M., Nilsson S., Gustafsson J. A. Cloning of a novel receptor expressed in rat prostate and ovary // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. T. 93, № 12. C. 5925-30.

100. Kulkarni J., Gavrilidis E., Worsley R., Hayes E. Role of estrogen treatment in the management of schizophrenia//CNS Drugs. 2012. T. 26, № 7. C. 549-57.

101. Kypreos K. E., Zafirovic S., Petropoulou P. I., Bjelogrlic P., Resanovic I., Traish A., Isenovic E. R. Regulation of Endothelial Nitric Oxide Synthase and High-Density Lipoprotein Quality by Estradiol in Cardiovascular Pathology // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2014.

102. Lahm T., Albrecht M., Fisher A. J., Selej M., Patel N. G., Brown J. A., Justice M. J., Brown M. B., Van Demark M., Trulock K. M., Dieudonne D., Reddy J. G., Presson R. G., Petrache I. 17beta-Estradiol attenuates hypoxic pulmonary hypertension via estrogen receptor-mediated effects // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2012. T. 185, № 9. C. 965-80.

103. Lakhani N. J., Sarkar M. A., Venitz J., Figg W. D. 2-Methoxyestradiol, a promising anticancer agent//Pharmacotherapy. 2003. T. 23, № 2. C. 165-72.

104. Lame M. W., Jones A. D., Wilson D. W., Dunston S. K., Segall H. J. Protein targets of monocrotaline pyrrole in pulmonary artery endothelial cells // J. Biol. Chem. 2000. T. 275, № 37. C. 29091-9.

105. Lantin-Hermoso R. L., Rosenfeld C. R., Yuhanna I. S., German Z., Chen Z., Shaul P. W. Estrogen acutely stimulates nitric oxide synthase activity in fetal pulmonary artery endothelium // Am. J. Physiol. 1997. T. 273, № 1 Pt 1. C. LI 19-26.

106. Lapa M., Dias B., Jardim C., Fernandes C. J., Dourado P. M., Figueiredo M., Farias A., Tsutsui J., Terra-Filho M., Humbert M., Souza R. Cardiopulmonary manifestations of hepatosplenic schistosomiasis//Circulation. 2009. T. 119, №11. C. 1518-23.

107. Lateef A., Petri M. Hormone replacement and contraceptive therapy in autoimmune diseases//J. Autoimmun. 2012. T. 38, №2-3. C. J170-6.

108. Lebrin F., Goumans M. J., Jonker L., Carvalho R. L., Valdimarsdottir G., Thorikay M., Mummery C., Arthur H. M., ten Dijke P. Endoglin promotes endothelial cell proliferation and TGF-beta/ALKl signal transduction // EMBO J. 2004. T. 23, № 20. C. 4018-28.

109. Lee J., Cho H. S., Kim D. Y., Cho J. Y., Chung J. S., Lee H. K„ Seong N. H., Kim W. K. Combined effects of exercise and soy isoflavone diet on paraoxonase, nitric oxide and aortic apoptosis in ovariectomized rats // Appetite. Apr. T. 58, № 2. C. 462-9.

110. Lemini C., Jaimez R., Medina-Jimenez M., Avila M. E. Gender differences in response to chronic treatment with 17beta-oestradiol and 17beta-aminoestrogen pentolame on hemostasis in rats//Indian J. Pharmacol. 2012. T. 44, № 6. C. 749-53.

111. Lemini C., Rubio-Poo C., Franco Y., Jaimez R., Avila M. E., Medina M., Lemus A. E. In vivo profile of the anticoagulant effect of 17ss-amino-l,3,5(10)estratrien-3-ol // Eur. J. Pharmacol. 2013. T. 700, № 1-3. C. 210-6.

112. Li K. X., Fouty B., McMurtry I. F., Rodman D. M. Enhanced ET(A)-receptor-mediated inhibition of K(v) channels in hypoxic hypertensive rat pulmonary artery myocytes // Am. J. Physiol. 1999. T. 277, № 1 Pt 2. C. H363-70.

113. Ling S., Komesaroff P., Sudhir K. Cellular mechanisms underlying the cardiovascular actions of oestrogens // Clin. Sci. (Lond.). 2006. T. 111, № 2. C. 107-18.

114. Ling Y., Johnson M. K., Kiely D. G., Condliffe R., Elliot C. A., Gibbs J. S., Howard L. S., Pepke-Zaba J., Sheares K. K., Corris P. A., Fisher A. J., Lordan J. L., Gaine S., Coghlan J. G., Wort S. J., Gatzoulis M. A., Peacock A. J. Changing demographics, epidemiology, and survival of incident pulmonary arterial hypertension: results from the pulmonary hypertension registry of the United Kingdom and Ireland // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2012. T. 186, № 8. C. 790-6.

115. Linn S., Murtaugh B., Casey E. Role of sex hormones in the development of osteoarthritis // PM R. 2012. T. 4, № 5 Suppl. C. SI69-73.

116. Liu D., Bachmann K. A. An investigation of the relationship between estrogen, estrogen metabolites and blood cholesterol levels in ovariectomized rats // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998. T. 286, № 1. C. 561-8.

117. Liu H., Pedram A., Kim J. K. Oestrogen prevents cardiomyocyte apoptosis by suppressing p38alpha-mediated activation of p53 and by down-regulating p53 inhibition on p38beta // Cardiovasc. Res. 2011. T. 89, № 1. C. 119-28.

118. Liu P. Y., Christian R. C., Ruan M., Miller V. M., Fitzpatrick L. A. Correlating androgen and estrogen steroid receptor expression with coronary calcification and atherosclerosis in men without known coronary artery disease // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. T. 90, №2. C. 1041-6.

119. Lo J. C., Zhao X., Scuteri A., Brockwell S., Sowers M. R. The association of genetic polymorphisms in sex hormone biosynthesis and action with insulin sensitivity and diabetes mellitus in women at midlife // Am. J. Med. 2006. T. 119, № 9 Suppl 1. C. S69-78.

120. MacLean M. R., Clayton R. A., Hillis S. W., Mclntyre P. D., Peacock A. J., Templeton A. G. 5-HT1-receptor-mediated vasoconstriction in bovine isolated pulmonary arteries: influences of vascular endothelium and tone//Pulm. Pharmacol. 1994. T. 7, № 1. C. 65-72.

121. MacRitchie A. N., Jun S. S., Chen Z., German Z., Yuhanna I. S., Sherman T. S., Shaul P. W. Estrogen upregulates endothelial nitric oxide synthase gene expression in fetal pulmonary artery endothelium // Circ. Res. 1997. T. 81, № 3. C. 355-62.

122. Maggiolini M., Picard D. The unfolding stories of GPR30, a new membrane-bound estrogen receptor//J. Endocrinol. 2010. T. 204, № 2. C. 105-14.

123. Malenfant S., Neyron A. S., Paulin R., Potus F., Meloche J., Provencher S., Bonnet S. Signal transduction in the development of pulmonary arterial hypertension // Pulm. Circ. 2013. T. 3, № 2. C. 278-293.

124. Malhotra R., Paskin-Flerlage S., Zamanian R. T., Zimmerman P., Schmidt J. W., Deng D. Y., Southwood M., Spencer R., Lai C. S., Parker W., Channick R. N„ Morrell N. W., Elliott C. G., Yu P. B. Circulating angiogenic modulatory factors predict survival and functional class in pulmonary arterial hypertension // Pulm. Circ. 2013. T. 3, № 2. C. 369-80.

125. Manukhina E. B., Mashina S., Smirin B. V., Lyamina N. P., Senchikhin V. N., Vanin A. F., Malyshev I. Role of nitric oxide in adaptation to hypoxia and adaptive defense // Physiol. Res. 2000. T. 49, № 1. C. 89-97.

126. Maron B. A., Loscalzo J. Pulmonary hypertension: pathophysiology and signaling pathways//Handb. Exp. Pharmacol. 2013. T. 218. C. 31-58.

127. Mathai S. C., Hassoun P. M. Pulmonary arterial hypertension in connective tissue diseases//Heart Fail. Clin. 2012. T. 8, №3. C. 413-25.

128. McCulloch K. M., Docherty C., MacLean M. R. Endothelin receptors mediating contraction of rat and human pulmonary resistance arteries: effect of chronic hypoxia in the rat // Br. J. Pharmacol. 1998. T. 123, № 8. C. 1621-30.

129. McGoon M. D., Krichman A., Farber H. W., Barst R. J., Raskob G. E., Liou T. G., Miller D. P., Feldkircher K., Giles S. Design of the REVEAL registry for US patients with pulmonary arterial hypertension // Mayo Clin. Proc. 2008. T. 83, № 8. C. 923-31.

130. Mendelsohn M. E. Genomic and nongenomic effects of estrogen in the vasculature // Am. J. Cardiol. 2002. T. 90, № 1A. C. 3F-6F.

131. Meyer M. R., Prossnitz E. R., Barton M. The G protein-coupled estrogen receptor GPER/GPR30 as a regulator of cardiovascular function // Vascul. Pharmacol. 2011. T. 55, № 1-3. C. 17-25.

132. Morecroft I., Heeley R. P., Prentice H. M., Kirk A., MacLean M. R. 5-hydroxytryptamine receptors mediating contraction in human small muscular pulmonary arteries: importance of the 5-HT1B receptor // Br. J. Pharmacol. 1999. T. 128, № 3. C. 730-4.

133. Morrell N. W., Yang X., Upton P. D., Jourdan K. B., Morgan N., Sheares K. K., Trembath R. C. Altered growth responses of pulmonary artery smooth muscle cells from

patients with primary pulmonary hypertension to transforming growth factor-beta(l) and bone morphogenetic proteins//Circulation. 2001. T. 104, № 7. C. 790-5.

134. Mukerjee D., St George D., Coleiro B., Knight C., Denton C. P., Davar J., Black C. M., Coghlan J. G. Prevalence and outcome in systemic sclerosis associated pulmonary arterial hypertension: application of a registry approach // Ann. Rheum. Dis. 2003. T. 62, № 11. C. 1088-93.

135. Murata T., Sato K., Hori M., Ozaki H., Karaki H. Decreased endothelial nitric-oxide synthase (eNOS) activity resulting from abnormal interaction between eNOS and its regulatory proteins in hypoxia-induced pulmonary hypertension // J. Biol. Chem. 2002. T. 277, № 46. C. 44085-92.

136. Nadadur R. D., Umar S., Wong G., Eghbali M., Iorga A., Matori H., Partow-Navid R., Eghbali M. Reverse right ventricular structural and extracellular matrix remodeling by estrogen in severe pulmonary hypertension // J. Appl. Physiol. (1985). 2012. T. 113, № 1. C. 149-58.

137. Nadal A., Alonso-Magdalena P., Soriano S., Ropero A. B., Quesada I. The role of oestrogens in the adaptation of islets to insulin resistance // J. Physiol. 2009. T. 587, № Pt 21. C. 5031-7.

138. Nadal A., Rovira J. M., Laribi O., Leon-quinto T., Andreu E., Ripoll C., Soria B. Rapid insulinotropic effect of 17beta-estradiol via a plasma membrane receptor // FASEB J. 1998. T. 12, № 13. C. 1341-8.

139. Nagaoka T., Gebb S. A., Karoor V., Homma N., Morris K. G., McMurtry I. F., Oka M. Involvement of RhoA/Rho kinase signaling in pulmonary hypertension of the fawn-hooded rat //J. Appl. Physiol. (1985). 2006. T. 100, № 3. C. 996-1002.

140. Nathan S. D., Hassoun P. M. Pulmonary hypertension due to lung disease and/or hypoxia//Clin. Chest Med. 2013. T. 34, № 4. C. 695-705.

141. Newton C. J., Buric R., Trapp T., Brockmeier S., Pagotto U., Stalla G. K. The unliganded estrogen receptor (ER) transduces growth factor signals // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1994. T. 48, №5-6. C. 481-6.

142. Okano H., Jayachandran M., Yoshikawa A., Miller V. M. Differential effects of chronic treatment with estrogen receptor ligands on regulation of nitric oxide synthase in porcine aortic endothelial cells // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2006. T. 47, № 4. C. 621-8.

143. Oosthuyse T., Bosch A. N. Oestrogen's regulation of fat metabolism during exercise and gender specific effects // Curr. Opin. Pharmacol. 2012. T. 12, № 3. C. 363-71.

144. Oudiz R. J. Pulmonary hypertension associated with left-sided heart disease // Clin. Chest Med. 2007. T. 28, № 1. C. 233-41, x.

145. Paden C. M., McEwen B. S., Fishman J., Snyder L., DeGroff V. Competition by estrogens for catecholamine receptor binding in vitro // J. Neurochem. 1982. T. 39, № 2. C. 512-20.

146. Park B. K. Cytochrome P450 enzymes in the heart // Lancet. 2000. T. 355, № 9208. C. 945-6.

147. Penaloza D., Arias-Stella J. The heart and pulmonary circulation at high altitudes: healthy highlanders and chronic mountain sickness // Circulation. 2007. T. 115, № 9. C. 1132-46.

148. Peter I., Kelley-Hedgepeth A., Fox C. S., Cupples L. A., Huggins G. S., Housman D. E., Karas R. H., Mendelsohn M. E., Levy D., Murabito J. M. Variation in estrogen-related genes associated with cardiovascular phenotypes and circulating estradiol, testosterone, and dehydroepiandrosterone sulfate levels // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. T. 93, № 7. C. 2779-85.

149. Pietras R. J., Arboleda J., Reese D. M., Wongvipat N., Pegram M. D., Ramos L., Gorman C. M., Parker M. G., Sliwkowski M. X., Slamon D. J. HER-2 tyrosine kinase pathway targets estrogen receptor and promotes hormone-independent growth in human breast cancer cells // Oncogene. 1995. T. 10, № 12. C. 2435-46.

150. Post J. M., Hume J. R., Archer S. L., Weir E. K. Direct role for potassium channel inhibition in hypoxic pulmonary vasoconstriction // Am. J. Physiol. 1992. T. 262, № 4 Pt 1. C. C882-90.

151. Prabhushankar R., Krueger C., Manrique C. Membrane estrogen receptors: their role in blood pressure regulation and cardiovascular disease // Curr. Hypertens. Rep. 2014. T. 16, № 1. C. 408.

152. Pugh M. E., Hemnes A. R. Pulmonary hypertension in women // Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. 2010. T. 8, №11. C. 1549-58.

153. Ramos M. F., Lame M. W., Segall H. J., Wilson D. W. Smad signaling in the rat model of monocrotaline pulmonary hypertension // Toxicol. Pathol. 2008. T. 36, № 2. C. 311-20.

154. Reddy Kilim S., Chandala S. R. A comparative study of lipid profile and oestradiol in pre- and post-menopausal women // J. Clin. Diagn. Res. 2013. T. 7, № 8. C. 1596-8.

155. Resta T. C., Kanagy N. L., Walker B. R. Estradiol-induced attenuation of pulmonary hypertension is not associated with altered eNOS expression // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2001. T. 280, № 1. C. L88-97.

156. Rich S., Dantzker D. R., Ayres S. M., Bergofsky E. H., Brundage B. H., Detre K. M., Fishman A. P., Goldring R. M., Groves B. M., Koerner S. K., et al. Primary pulmonary hypertension. A national prospective study // Ann. Intern. Med. 1987. T. 107, № 2. C. 216-23.

157. Robertson T. P., Dipp M., Ward J. P., Aaronson P. I., Evans A. M. Inhibition of sustained hypoxic vasoconstriction by Y-27632 in isolated intrapulmonary arteries and perfused lung of the rat // Br. J. Pharmacol. 2000. T. 131, № 1. C. 5-9.

158. Rodriguez-Roisin R., Krowka M. J., Herve P., Fallon M. B., Committee E. R. S. T. F. P.-H. V. D. S. Pulmonary-Hepatic vascular Disorders (PHD) // Eur. Respir. J. 2004. T. 24, № 5. C.861-80.

159. Russo J., Hu Y. F., Yang X., Russo I. H. Developmental, cellular, and molecular basis of human breast cancer // J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 2000. № 27. C. 17-37.

160. Ryan A. S., Nicklas B. J., Berman D. M. Hormone replacement therapy, insulin sensitivity, and abdominal obesity in postmenopausal women // Diabetes Care. 2002. T. 25, № 1. C. 127-33.

161. Rzewuska-Lech E., Jayachandran M., Fitzpatrick L. A., Miller V. M. Differential effects of 17beta-estradiol and raloxifene on VSMC phenotype and expression of osteoblast-associated proteins // Am. J Physiol. Endocrinol. Metab. 2005. T. 289, № 1. C. E105-12.

162. Safdar Z. Pulmonary hypertension: a woman's disease // Tex. Heart Inst. J. 2013. T. 40, №3. C. 302-3.

163. Sakao S., Taraseviciene-Stewart L., Cool C. D., Tada Y., Kasahara Y., Kurosu K., Tanabe N., Takiguchi Y., Tatsumi K., Kuriyama T., Voelkel N. F. VEGF-R blockade causes endothelial cell apoptosis, expansion of surviving CD34+ precursor cells and transdifferentiation to smooth muscle-like and neuronal-like cells // FASEB J. 2007. T. 21, № 13. C. 3640-52.

164. Salpeter S. R., Walsh J. M., Ormiston T. M., Greyber E., Buckley N. S., Salpeter E. E. Meta-analysis: effect of hormone-replacement therapy on components of the metabolic syndrome in postmenopausal women // Diabetes Obes. Metab. 2006. T. 8, № 5. C. 538-54.

165. Schannwell C. M., Steiner S., Strauer B. E. Diagnostics in pulmonary hypertension // J. Physiol. Pharmacol. 2007. T. 58 Suppl 5, № Pt 2. C. 591-602.

166. Schmeisser A., Schroetter H., Braun-Dulleaus R. C. Management of pulmonary hypertension in left heart disease // Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. 2013. T. 7, № 3. C. 131-51.

167. Sherman T. S., Chambliss K. L., Gibson L. L., Pace M. C., Mendelsohn M. E., Pfister S. L., Shaul P. W. Estrogen acutely activates prostacyclin synthesis in ovine fetal pulmonary artery endothelium // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2002. T. 26, № 5. C. 610-6.

168. Silberstein S. D., Merriam G. R. Physiology of the menstrual cycle // Cephalalgia. 2000. T. 20, №3. C. 148-54.

169. Simonneau G., Robbins I. M., Beghetti M., Channick R. N., Delcroix M., Denton C. P., Elliott C. G., Gaine S. P., Gladwin M. T., Jing Z. C., Krowka M. J., Langleben D., Nakanishi

N., Souza R. Updated clinical classification of pulmonary hypertension // J. Am. Coll. Cardiol. 2009. T. 54, № 1 Suppl. C. S43-54.

170. Smith C. L., Conneely O. M., O'Malley B. W. Modulation of the ligand-independent activation of the human estrogen receptor by hormone and antihormone // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. T. 90, № 13. C. 6120-4.

171. Sowers M. R., Wilson A. L., Kardia S. R., Chu J., McConnell D. S. CYP1A1 and CYP1B1 polymorphisms and their association with estradiol and estrogen metabolites in women who are premenopausal and perimenopausal // Am. J. Med. 2006. T. 119, № 9 Suppl 1. C. S44-51.

172. Steudel W., Scherrer-Crosbie M., Bloch K. D., Weimann J., Huang P. L., Jones R. C., Picard M. H., Zapol W. M. Sustained pulmonary hypertension and right ventricular hypertrophy after chronic hypoxia in mice with congenital deficiency of nitric oxide synthase 3 //J. Clin. Invest. 1998. T. 101, № 11. C. 2468-77.

173. Sunderram J., Androulakis I. P. Molecular mechanisms of chronic intermittent hypoxia and hypertension//Crit. Rev. Biomed. Eng. 2012. T. 40, № 4. C. 265-78.

174. Suzuki S., Brown C. M., Wise P. M. Neuroprotective effects of estrogens following ischemic stroke//Front Neuroendocrinol. 2009. T. 30, № 2. C. 201-11.

175. Swaneck G. E., Fishman J. Covalent binding of the endogenous estrogen 16 alpha-hydroxyestrone to estradiol receptor in human breast cancer cells: characterization and intranuclear localization // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. T. 85, № 21. C. 7831-5.

176. Sweeney L., Voelkel N. F. Estrogen exposure, obesity and thyroid disease in women with severe pulmonary hypertension // Eur. J. Med. Res. 2009. T. 14, № 10. C. 433-42.

177. Swenson E. R. Hypoxic pulmonary vasoconstriction // High Alt. Med. Biol. 2013. T. 14, №2. C. 101-10.

178. Sylvester J. T., Shimoda L. A., Aaronson P. I., Ward J. P. Hypoxic pulmonary vasoconstriction//Physiol. Rev. 2012. T. 92, № 1. C. 367-520.

179. Sztrymf B., Yaici A., Girerd B., Humbert M. Genes and pulmonary arterial hypertension//Respiration. 2007. T. 74, № 2. C. 123-32.

180. Tanamas S. K., Wijethilake P., Wluka A. E., Davies-Tuck M. L., Urquhart D. M., Wang Y., Cicuttini F. M. Sex hormones and structural changes in osteoarthritis: a systematic review//Maturitas. 2011. T. 69, № 2. C. 141-56.

181. Taylor L. C., Puranam K., Gilmore W., Ting J. P., Matsushima G. K. 17beta-estradiol protects male mice from cuprizone-induced demyelination and oligodendrocyte loss // Neurobiol. Dis. 2010. T. 39, № 2. C. 127-37.

182. Thenappan T., Shah S. J., Rich S., Gomberg-Maitland M. A USA-based registry for pulmonary arterial hypertension: 1982-2006 //Eur. Respir. J. 2007. T. 30, №6. C. 1103-10.

183. Toba M., Alzoubi A., O'Neill K. D., Gairhe S., Matsumoto Y., Oshima K., Abe K., Oka M., McMurtry I. F. Temporal hemodynamic and histological progression in Sugen5416/hypoxia/normoxia-exposed pulmonary arterial hypertensive rats // Am. J. Physiol. Heart Cire. Physiol. 2014. T. 306, № 2. C. H243-50.

184. Tofovic S. P. Estrogens and development of pulmonary hypertension: interaction of estradiol metabolism and pulmonary vascular disease // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2010. T. 56, № 6. C. 696-708.

185. Tofovic S. P., Salah E. M., Mady H. H., Jackson E. K., Melhem M. F. Estradiol metabolites attenuate monocrotaline-induced pulmonary hypertension in rats // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2005. T. 46, № 4. C. 430-7.

186. Tofovic S. P., Zhang X., Jackson E. K., Dacic S., Petrusevska G. 2-Methoxyestradiol mediates the protective effects of estradiol in monocrotaline-induced pulmonary hypertension // Vascul. Pharmacol. 2006. T. 45, № 6. C. 358-67.

187. Tofovic S. P., Zhang X., Jackson E. K., Zhu H., Petrusevska G. 2-methoxyestradiol attenuates bleomycin-induced pulmonary hypertension and fibrosis in estrogen-deficient rats // Vascul. Pharmacol. 2009. T. 51, № 2-3. C. 190-7.

188. Umar S., Iorga A., Matori H., Nadadur R. D., Li J., Maltese F., van der Laarse A., Eghbali M. Estrogen rescues preexisting severe pulmonary hypertension in rats // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011. T. 184, № 6. C. 715-23.

189. Umar S., Rabinovitch M., Eghbali M. Estrogen paradox in pulmonary hypertension: current controversies and future perspectives // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2012. T. 186, №2. C. 125-31.

190. van der Spuy W. J., Pretorius E. Interrelation between inflammation, thrombosis, and neuroprotection in cerebral ischemia//Rev. Neurosci. 2012. T. 23, .№3. C. 269-78.

191. Voelkel N. F., Mizuno S., Bogaard H. J. The role of hypoxia in pulmonary vascular diseases: a perspective // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2013. T. 304, № 7. C. L457-65.

192. Wang G. L., Jiang B. H., Rue E. A., Semenza G. L. Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular 02 tension // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. T. 92, № 12. C. 5510-4.

193. Wang Z., Jin N., Ganguli S., Swartz D. R., Li L., Rhoades R. A. Rho-kinase activation is involved in hypoxia-induced pulmonary vasoconstriction // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2001. T. 25, №5. C. 628-35.

194. Weigand L., Sylvester J. T., Shimoda L. A. Mechanisms of endothelin-1-induced contraction in pulmonary arteries from chronically hypoxic rats // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2006. T. 290, № 2. C. L284-90.

195. Weihua Z., Andersson S., Cheng G., Simpson E. R., Warner M., Gustafsson J. A. Update on estrogen signaling // FEBS Lett. 2003. T. 546, № 1. C. 17-24.

196. Welsh D. J., Peacock A. J. Cellular responses to hypoxia in the pulmonary circulation // High Alt. Med. Biol. 2013. T. 14, №2. C. 111-6.

197. West J. B. High-altitude medicine // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2012. T. 186, № 12. C. 1229-37.

198. Worda C., Sator M. O., Schneeberger C., Jantschev T., Ferlitsch K., Huber J. C. Influence of the catechol-O-methyltransferase (COMT) codon 158 polymorphism on estrogen levels in women // Hum. Reprod. 2003. T. 18, № 2. C. 262-6.

199. Worley M. J., Welch W. R., Berkowitz R. S., Ng S. W. Endometriosis-associated ovarian cancer: a review of pathogenesis // Int. J. Mol. Sci. 2013. T. 14, № 3. C. 5367-79.

200. Xu D., Niu W., Luo Y., Zhang B., Liu M., Dong H., Liu Y., Li Z. Endogenous estrogen attenuates hypoxia-induced pulmonary hypertension by inhibiting pulmonary arterial vasoconstriction and pulmonary arterial smooth muscle cells proliferation // Int. J. Med. Sci. 2013. T. 10, №6. C. 771-81.

201. Xu D. Q., Luo Y., Liu Y., Wang J., Zhang B., Xu M., Wang Y. X., Dong H. Y., Dong M. Q., Zhao P. T., Niu W., Liu M. L., Gao Y. Q., Li Z. C. Beta-estradiol attenuates hypoxic pulmonary hypertension by stabilizing the expression of p27kipl in rats // Respir. Res. 2010. T. 11. C. 182.

202. Xu W. H., Xiang Y. B., Ruan Z. X., Zheng W., Cheng J. R., Dai Q., Gao Y. T., Shu X. O. Menstrual and reproductive factors and endometrial cancer risk: Results from a population-based case-control study in urban Shanghai//Int. J. Cancer. 2004. T. 108, №4. C. 613-9.

203. Yang L., Guan H., He J., Zeng L., Yuan Z., Xu M., Zhang W., Wu X., Guan J. VEGF increases the proliferative capacity and eNOS/NO levels of endothelial progenitor cells through the calcineurin/NFAT signalling pathway // Cell. Biol. Int. 2012. T. 36, № 1. C. 21-7.

204. Zacharia L. C., Jackson E. K., Gillespie D. G., Dubey R. K. Increased 2-methoxyestradiol production in human coronary versus aortic vascular cells // Hypertension. 2001. T. 37, № 2 Pt 2. C. 658-62.

205. Zhang B., Peticone C., Murthy S. K., Radisic M. A standalone perfusion platform for drug testing and target validation in micro-vessel networks // Biomicrofluidics. 2013. T. 7, № 4. C. 44125.

206. Zhao Q., Liu X., Zhang L., Shen X., Qi J., Wang J., Qian N., Deng L. Bone selective protective effect of a novel bone-seeking estrogen on trabecular bone in ovariectomized rats // Calcif. Tissue Int. 2013. T.93,№2. C. 172-83.

207. Zhu P., Huang L., Ge X., Yan F., Wu R., Ao Q. Transdifferentiation of pulmonary arteriolar endothelial cells into smooth muscle-like cells regulated by myocardin involved in hypoxia-induced pulmonary vascular remodelling // Int. J. Exp. Pathol. 2006. T. 87, № 6. C. 463-74.

208. Zucchetto A., Serraino D., Polesel J., Negri E., De Paoli A., Dal Maso L., Montella M., La Vecchia C., Franceschi S., Talamini R. Hormone-related factors and gynecological conditions in relation to endometrial cancer risk//Eur. J. Cancer Prev. 2009. T. 18, №4. C. 316-21.

209. Guiade for use the laboratory animals, 1996.

БЛАГОДАРНОСТИ

Автор выражает благодарность научным руководителям: профессору, д.б.н. Медведевой Наталии Александровне, профессору, д.м.н. Медведеву Олегу Стефановичу. А также благодарность сотрудникам кафедры фармакологии факультета фундаментальной медицины и сотрудникам кафедры физиологии человека и животных биологического факультета МГУ им. М. В. Ломоносова за помощь и ценные советы в подготовке данной диссертационной работы.