Влияние ингибитора эндотелин-превращающего фермента на степень развития легочной гипертензии у животных, подвергавшихся воздействию гипоксии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат биологических наук Симонова, Александра Игоревна

• Симонова, Александра Игоревна
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Симонова, Александра Игоревна

Введение 5 Обзор литературы

1. Гипоксия

1.1. Виды гипоксии

1.2. Адаптивные реакции на гипоксию

1.3. Регуляция кровообращения при гипоксии

1.4. Нейроэндокринная система легких

1.5. Транскрипционный фактор, активируемый гипоксией (hypoxia- 17 inducible factor - HIF-1)

2. Легочная артериальная гипертензия:

2.1. Модели легочной гипертензии

2.2. Патогенез легочной гипертензии

2.3. Терапия легочной артериальной гипертензии:

3. Эндотелии

3.1. Изоформы эндотелина

3.2. Синтез эндотелина

3.3. Эндотелин-превращашщий фермент

3.4. Рецепторы эндотелина

4. Объекты и методы исследования

4.1. Животные

4.2. Ингибитор ЭПФ

4.3. Моделирование легочной гипертензии

4.4. Моделирование острой гипобарической гипоксии

4.5. Эксперименты in vivo

4.6. Исследования in vitro.

4.7. Биохимические исследования влияния блокады синтеза ЭТ-1 на 48 концентрации NOx, ЭТ-1 и АнгП.

4.8. Используемые реактивы

4.9. Статистический анализ

5. Результаты

5.1. Исследование эффективности ингибитора ЭПФ. 54 5.1.1. Влияние хронического применения ингибитора ЭПФ на 54 содержание ЭТ-1 в плазме крови животных исследуемых групп.

5.1.2. Влияние снижения уровня ЭТ-1 на содержание Анг-П в 56 плазме крови животных, подвергавшихся гипокснческому воздействию.

5.2. Исследование влияния блокады синтеза ЭТ-1 на степень развития 58 легочной артериальной гипертензии, вызванной двухнедельной гипокспчсской экспозицией.

5.2.1. Влияние снижения уровня ЭТ-1 на развитие 58 правожелудочковой гипертрофии у животных, подвергавшихся гипокснческому воздействию.

5.2.2. Влияние снижения уровня ЭТ-1 на изменение систолического правожелудочкового давления (СПЖД) животных экспериментальных групп.

5.3. Влияние блокады ЭТ-1 на изменение основных параметров 63 гемодинамики большого круга кровообращения (ср. АД и ЧСС) экспериментальных животных.

5.4. Влияние снижения уровня ЭТ-1 на изменение реактивности 64 сосудов большого круга кровообращения животных экспериментальных групп.

5.4.1. Влияние снижения уровня ЭТ-1' на изменение 67 гипертензнвного ответа сосудов большого круга кровообращеншьживотных экспериментальных групп.

5.4.2. Влияние снижения уровня ЭТ-1 на изменение 70 гипотензивного ответа» • сосудов большого круга кровообращения животных экспериментальных групп.

5.4.3. Влияние блокады ЭТ-1 на изменение реактивности сосудов

БКК экспериментальных животных в> ответ на неселективный блокатор NO-синтаз - Nco-nitro-I-arginine methyl ester (L-NAME).

5.5. Влияние снижения уровня ЭТ-1. на изменение реактивности 75 сосудов малого круга кровообращения экспериментальных животных.

5.5.1. Влияние уровня ЭТ-1 на изменение гипертензнвного ответа сосудов малого круга кровообращения.

5.5.2. Влияние блокады ЭТ-1 на изменение гипотензивного ответа сосудов малого круга кровообращения.

5.5.3. Влияние снижения уровня ЭТ-1 на изменение реактивности 80' сосудов МКК животных экспериментальных группв ответ на песелективный блокатор NO-синтаз - Nco-nitro-I-arginine methyl ester (L-NAME). 5.6. Влияние снижения уровня ЭТ-1 на изменение реактивности 83 изолированных легочных сосудов животных экспериментальных групп.

5.6.1. Влияние уровня ЭТ-1 на изменение фонового 83 перфузионного давления изолированных легочных сосудов.

5.6.2. Влияние снижения уровня ЭТ-1 на изменение 85 констрикторного ответа изолированных легочных сосудов животных экспериментальных групп.

5.6.3. Влияние блокады ЭТ-1 на изменение расширительного 91 ответа изолированных легочных сосудов животных, подвергавшихся гипоксическому воздействию.

5.7. Результаты экспериментов с определением устойчивости 98 животных к гипоксии.

5.8. Результаты экспериментов с определением продукции NO с мочой и уровня ЭТ-1 и АнгП в плазме экспериментальных животных, в ЮЗ зависимости от индивидуальной чувствительности к гипоксии.

5.8.1. Влияние уменьшения синтеза ЭТ-1 на продукцию нитратов и нитритов с мочой после развития ЛАГ, вызванной двухнедельной гипоксической экспозицией.

5.8.2. Влияние блокады синтеза ЭТ-1 на содержание ЭТ-1 в плазме крови после развития ЛАГ, вызванной двухнедельной гипоксической экспозицией, в зависимости от устойчивости животных к гипоксии. 5.83. Влияние блокады синтеза ЭТ-1 на содержание Анг-II в 108 плазме крови после развития ЛАГ, вызванной двухнедельной гипоксической экспозицией. 6. Обсуждения

Выводы

Список использованных в работе сокращений

Список использованной в работе литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние ингибитора эндотелин-превращающего фермента на степень развития легочной гипертензии у животных, подвергавшихся воздействию гипоксии»

Актуальность проблемы. Длительное гипоксическое состояние организма приводит к развитию патологических процессов, как в малом, так и большом круге кровообращения. Дыхательная система в первую очередь реагирует на хроническое снижение напряжения кислорода в циркулирующей крови. В этом случае адаптивная констрикторная реакция легочных сосудов переходит в патологический процесс, проявляющийся в увеличении давления в малом круге кровообращения, и гипертрофии правого сердца - легочную гипертензию (ЛГ) [McCulloch K.M., 1998]. Легочная гипертензия - заболевание, которое характеризуется увеличением давления в малом круге кровообращения, структурной перестройкой легочных сосудов и гипертрофией правых отделов сердца. Параллельно развивается изменение системного артериального давления, которое может либо увеличиваться, либо уменьшаться в зависимости от формы ЛГ. Одним из факторов патогенеза этого заболевания является изменение секреторной функции эндотелия, выражающееся в уменьшении эндотелийзависимого расширения и увеличения синтеза вазоконстрикторных факторов и в частности эндогенного пептида -эндотелина-1 (ЭТ-1) [Stewart D.J., 1991, Goerre S., 1995, Rubens С., 2001]. Известно, что количество циркулирующего ЭТ-1 при ЛГ возрастает в 2-3 раза [Goerre S., 1995], а также показано его участие в активации пролиферации и миграции гладкомышечных клеток сосудов. Литературные данные, касающиеся синтеза клетками эндотелия основного сосудорасширительного фактора оксида азота (N0) при ЛГ, многочисленны и достаточно противоречивы [Teng G.Q., 2001, Thijssen D.H., 2008]. Вопрос о взаимодействии вазоактивных эндотелиальных факторов при формировании этой патологии остается открытым. Синтез эндогенного эндотелина происходит из его предшественника биг -эндотелина (Биг-ЭТ), при участии специфического фермента - эндотелин-превращающего фермента (ЭПФ). [Opgenorthet al., 1992; Turner and Murphy, 1996]. Эндотелия реализует свои эффекты путем связывания со специфическими рецепторами - ЭТА и ЭТВ. Через оба типа рецепторов эндотелии вызывает пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и сужение сосудов, если они расположены на гладкой мышце, а через ЭТВ, если он расположен на эндотелии, продукцию сосуд орасширительных (NO, PGI2) и сосудосуживающих агентов (тромбоксан), а также обратный захват эндотелина. В медицинской и экспериментальной практике в качестве одного из способов уменьшения воздействия эндотелина на гладкую мышцу сосудов широко применяются антагонисты рецепторов эндотелина, специфически блокирующие ЭТА рецепторы или одновременно оба типа рецепторов - ЭТА и ЭТВ. [Rubin LJ, et al, 2002; Giannick RN, et al, 2001]. Однако, согласно существующей гипотезе - 'cross-talk1, селективная блокада одного из ЭТ рецепторов может компенсироваться за счет другого типа рецептора. [Clozel М et al, 1995; Sauvageau S et al, 2007; Christian F et al, 2008]. Функционально это означает, что ЭТВ рецепторы, экспрессируемые на гладкомышечных клетках сосудов, сливаются с ЭТА и принимают на себя вазоконстрикторные функции последнего [Gregan В. et al, 2004; Christian F. et al 2008]. В настоящем исследовании была предпринята попытка изучить возможный механизм участия ЭТ-1 в реакции хронического повышения давления в малом круге кровообращения при длительном действии гипоксии. Для этого было использовано хроническое применение ингибитора ондотелин-превращающего фермента (ЭПФ), катализирующего образование вазоактивного пептида эндотелина-1 (ЭТ-1) из его предшественника - биг эндотелина в тканях животных и человека. В качестве ингибитора ЭПФ было использовано новое оригинальное соединение - «РР36», разработанное в Институте Биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича РАМН [Позднев В.Ф. и др., 1998; Гомазков О.А., Позднев В.Ф. и др., 2000].

Цель исследования заключалась в том, чтобы в модельных экспериментах на крысах, используя ингибитор ЭПФ и уменьшение синтеза ЭТ-1, изучить механизмы развития гипоксической формы легочной гипертензии и пути коррекции данной патологии.

Задачи исследования. Для достижения цели настоящего исследования были поставлены следующие задачи:

1. Оценить эффективность ингибитора ЭПФ, вещества РР36, на синтез ЭТ-1.

2. Изучить влияние хронического применения соединения РРЗб на основные показатели сердечно - сосудистой системы у нормотензивных крыс линии Wistar.

3. Исследовать влияние хронического применения соединения РРЗб на степень развития гипоксической легочной гипертензии в условиях экспериментальной модели.

4. Провести анализ изменений реактивности сосудов малого и большого кругов кровообращения в ответ на введение сосудосуживающих и сосудорасширительных агентов у животных всех экспериментальных групп.

5. Изучить влияние уменьшения синтеза ЭТ-1 на реактивность изолированных легочных сосудов нормотензивных и подвергавшихся воздействию гипоксии животных в ответ на перфузию сосудосуживающих и сосудорасширительных агентов.

6. Оценить влияние уменьшения синтеза ЭТ-1 на продукцию оксида азота по уровню экскреции его основных метаболитов с мочой, у экспериментальных животных. Научная новизна работы:

В работе были получены результаты, свидетельствующие о том, что блокада синтеза эндотелина-1, с помощью ингибитора эндотелии - превращающего фермента, уменьшает степень развития гипоксической формы легочной артериальной гипертензии. У этих животных в значительно меньшей степени развивалась гипертрофия сердца и увеличение давления в малом кругу кровообращения, т.е. уменьшалась степень ЛГ.

В ходе данного исследования были получены приоритетные данные, свидетельствующие о том, что на фоне блокады синтеза ЭТ-1 увеличивается вклад оксида азота в формирование АД. Результаты проведенных экспериментов указывают на существование прямой зависимости между степенью выраженности гипоксической формы легочной гипертензии и индивидуальной чувствительностью организма к гипоксии.

Индивидуальная устойчивость к гипоксии зависит от соотношения синтеза ЭТ-1 и N0 в организме. Было показано, что после гипоксического воздействия продукция N0 у животных с низкой устойчивостью к гипоксии снижалась, а у животных с высокой устойчивостью, наоборот, увеличивалась. Уменьшение синтеза ЭТ-1 у высоко устойчивых к гипоксии животных приводила к увеличению продукции N0 еще в большей степени.

Теоретическая н практическая значимость работы.

Полученные данные конкретизируют существующие представления об участии эндотелина-1 в регуляции АД не только в ходе развития легочной гипертензии, но и в норме. Проведенное комплексное исследование, включающее в себя эксперименты in vivo, in vitro, а также изучение биохимических механизмов реализации физиологических реакций позволило получить новые данные о роли секреторной функции эндотелия в развитии ЛГ при гипоксическом воздействии и выявить участие и важность взаимосвязи систем синтеза ЭТ-1 и N0 в этом процессе,

Снижение синтеза эндотелина-1 значительно уменьшает степень развития ЛГ, уменьшая количество циркулирующего ЭТ-1 и увеличивая продукцию N0, а также, препятствуя патологическому увеличению давления и гипертрофии в МКК. Было показано, что уменьшение циркулирующего ЭТ-1 у нормотензивных животных на 12% имеет сигнальное значение для регуляции системы кровообращения в малом, но не в большом круге кровообращения. Уменьшение циркулирующего ЭТ-1 на 12% значимо увеличивает реактивность гладкой мышцы легочных сосудов как к ЭТ-1, так и к экзогенному N0, что, вероятно, свидетельствует о ведущей роли гладкой мышцы сосуда в реализации проявления взаимодействия между ЭТ-1 и N0.

Настоящее исследование позволяет рассматривать ингибиторы эндотелин-превращающего фермента, как класс соединений, потенциально обладающего медикаментозным действием, что важно не только для понимания патогенеза ЛГ, но и разработки лечебной терапии этого сложного заболевания. Положения, выносимые на защиту:

1. Снижение синтеза эндотелина-1 у нормотензивных крыс линии Wistar способствует увеличению реактивности сосудов малого круга кровообращения к вводимым экзогенно ЭТ-1 и N0.

2. Снижение синтеза ЭТ-1 уменьшает степень развития легочной гипертензии за счет потенцирования продукции эндогенного N0 и увеличения реактивности к нему сосудов гладкой мускулатуры.

3. Степень развития экспериментальной легочной гипертензии определяется индивидуальной чувствительностью животных к гипоксическому воздействию, которая зависит от соотношения уровней ЭТ-1 и N0.

Апробация результатов исследования. Основные результаты работы были представлены на IV Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 80-летию Института физиологии им И.П. Павлова РАН (Санкт-Петербург, 2005); IV Российской конференции: Гипоксия; Механизмы, адаптация, коррекция (Москва, 2005); на XX Съезде Физиологического общества им. И.П. Павлова (Москва, 2007); V Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 100-летию со дня рождения академика В.Н. Черниговского (Санкт-Петербург, 2007); на XX международной конференции, посвященной изучению эндотелина (Бергамо, 2007), на Ежегодной Встрече Скандинавского Физиологического Общества (Оулу, 2008), а также на 19 Европейской Встрече, посвященной изучению гипертензии (Милан, 2009).

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, экспериментальной части, обсуждения

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Симонова, Александра Игоревна

1. Снижение синтеза эндотелна-1 на 12%, с помощью ингибитора эндотелии -

превращающего фермента РР36, изменяет реактивность МКК, не влияя на величину давления в малом круге кровообращения.2. Блокада синтеза эндотелина-1 значимо уменьшает степень развития гипоксической формы легочной гипертензии у крыс.3. Блокада синтеза эндотелина-1 при гипоксической форме легочной гипертензии приводит к увеличению вклада NO в регуляцию АД, возможно за счет увеличения чувствительности гладкой мышцы сосудов к N0 и возрастанию его продукции.4. Соотношение уровня эндотелина-1 и N0 определяет индивидуальную чувствительность крыс к гипоксии, а также степень развития легочной гипертензии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Симонова, Александра Игоревна, 2009 год

1. Абдулла А., Шорникова М.В., Кошелев В.Б., Ченцов Ю.С. Морфометрическое иваторадиографическое исследование кардиомиоцитов крыс в норме и при гипобарической гипоксии // Вестник Московского Университета, Биология. — М., 1991.-Т.З.-С.46-57.

2. Агаджанян Н.А. и Елфимов А.И. Функции организма в условиях гипоксии игиперкапнии.-М., 1986.

3. А.Д. Адо, Ю.А. Владимиров. Патологическая физиология: Учеб. для мед. Вузов,под ред. А.Д. Адо и др. - М.: Триада-М, 2002.- 278-288.

4. Арчер Л., МакМертри А.Ф. и Вейр К.К. Физиология и патофизиологиялегочных сосудов. - М., 1995.-С.243-294.

5. Вторичная тканевая гипоксия, библиогр. под ред. А.З. Колчинской, Киев, 1983.

6. Гаврилова А., Гусева А.А., Медведева Н.А. Влияние дозы и способа введенияэндотелина-1 на среднее артериальное давление у бодрствующих крыс // Бюллетень эксперимент, биол. мед.- М.,1997.- Т. 124(11).-С. 491-494.

7. Гипоксия и индивидуальные особенности реактивности, библиогр. под ред. В.А.Березовского.- Киев, 1978.

8. Гомазков О.А., Система эндотелинов: мезанизмы сердечно-сосудистойпатологии // Вопр-Мед Химии. - М.,1999. - Т.45(4).- 290-303.

9. Графов- М.А., Лапшин А.В., Рубина А.Ю., Манухина Е.Б., Медведева Н.А.,Медведев О.С. Эндотелин-1 стимулирует вызываемое ацетилхолином расслабление изолированной аорты крысы // Доклады РАН, Москва. - 1996.-Т. 351(1).-С. 128-130.

10. Давыдова М.П. Сравнительное исследование реактивности сосудов малого ибольшого кругов кровообращения у крыс с лёгочной гипертензией. Диссертация на соискание учёной степени к.б.н. - Москва, 2001.

11. Лосев Н.И., Хитров Н.К. и Грачев СВ. Патофизиология гипоксическихсостояний и адаптации организма к гипоксии. - М, 1982.

12. Лукьянова Л.Д. Сигнальная функция митохондрий при гипоксии и адаптацииПатогенез. — 2008. — Т. 6, №3. - 4—12.

13. Лукьянова Л.Д., Дубченко A.M., Чернобаева Г.Н. Гипоксия: механизмы,адаптация, коррекция. - М., 1999. - 92.

14. Лукьянова Л.Д., Коробков А.В. Физиологические и клинические проблемыадаптации к гипоксии, гиподинамии, гипертермии.- М., 1981. — 73-76.

15. Малкин В.Б. и Гиппенрейтер Е.Б. Острая и хроническая гипоксия. - М., 1977,библиогр.

16. Манухина Е.Б., Малышев И.Ю., Смирин Б.В., Машина Ю., Салтыкова В.А.,Ванин А.Ф. Продукция и аккумуляция оксида азота в процессе адаптации к гипоксии // Известия РАН, серия биологическая. -1999.- Т. 2.- 211-215.

17. Манухина Е.Б., Смирин Б.В., Малышев И.Ю., Стоклет Дж.Ц., Мюллер Б.,Солодков А.П. Резерв оксида азота в сердечно-сосудистой системе // Известия РАН, серия биологическая. - 2002. - Т. 5.- 585-596.

18. Меерсон Ф.З. Общий механизм адаптации и профилактики. -М., 1973.

19. Патофизиология в рисунках, таблицах и схемах. Д.П*. Билибин, Г.А.Дроздова,В.А. Фролов и др.; под ред. В.А. Фролова и др.- М.: Медицинское информационное агентство, 2003.- 99-106.

20. Покидышев Д.А., Бондаренко Н.А., Малышев И.Ю., Микоян В.Д., Кубрина Л.Н.,Ванин А.Ф., Манухина Е.Б. // Росс, физиол. жур. им. И.М. Сеченова. -М.,1998. Т. 84(12).- С-1420-1427.

21. Смирнов А.Н. Элементы эндокринной регуляции.- М: ГЕОТАР-Медиа, 2006.

22. Уейр Е. К. и Ривс Дж. Т. (под редакцией). Физиология и патофизиологиялегочных сосудов//Медицина. - М. 1995.

23. Adnot S.S., Raffestin В., Eddahibi S., Braquet P., Chabrier P.E. Loss of endotheliumdependent relaxant activity in the pulmonary circulation of rats exposed to chronic hypoxia// J. Clin. Invest. -1991.- V. 87(1).- P. 155-162.

24. Adriaensen D, Brouns I, Pintelon I, De Proost I, Timmermans JP. Evidence for a roleof neuroepithelial bodies as complex airway sensors: comparison with smooth muscleassociated airway receptors// J Appl Physiol -2006.-V. 101.- P.960-970.

25. Ahlborg G., Lindstro.MJ. Insulin sensitivity and big ET-1 conversion to ET-1 afterETA- or ETB-receptor blockade in humans// J Appl Physiol.- 2002.-V.93.- P.21122121.

26. Alberts GF, Peifley KA, Johns A, Kleha JF, Winkles JA. Constitutive endothelin-1overexpression promotes smooth muscle cell proliferation via an external autocrine loop.//J Biol Chem.- 1994.-V.269.- P.10112-10118.

27. Ammarguellat F, Larouche I, Schiffrin EL. Myocardial fibrosis in DOCA-salthypertensive rats: effect of endothelin ET(A) receptor antagonism//Circulation. — 2001.- V.103.-P.319-324.

28. Arai' H, Hori S, Aramori I, Ohkubo H, Nakanishi S. Cloning and expression of acDNA encoding an endothelin receptor.// Nature.-1990.- V.348.- P.730-2.

29. Archer S.& -Rich S. Primary Pulmonary Hypertension: A Vascular Biology a n dTranslationaFResearch "Work in Progress'V/Circulation.- 2000.- V.102.- P.2781-2791

30. Archer S.L., Weir E.K., Reeve H.L., and Michelakis E. Molecular identification of 02sensors and 02-sensitive potassium channels in the pulmonary circulation // Adv Exp Med Biol.- 2000.- V. 475. P- 219-240.

31. Arcot S.S., Lipke D.W., Gillespie M.N., Olson J.W. Alterations of growth factortranscripts in rat lungs during development of monocrotaline-induced pulmonary hypertension //Biochem. Pharmacol.-1993. - V. 46(6) - P. 1086-1091.

32. Austin ED, Loyd JE. Genetics and mediators in pulmonary arterial hypertension.//ClinChest Med. - 2007.- V.28- P.43-57.

33. Badesch D.V. Clinical trials in pulmonary hypertension // Annu. Rev. Med.-1997. - V.48 P. 399-408.

34. Bagnall A, Webb D. Are selective endothelin A receptor antagonists better than mixedantagonists?//J Cardiovasc Pharmacol. - 2001. - V.38(SuppU 2).- P. 43-46.

35. Barst RJ, Langleben D, Badesch D, Frost A, Lawrence EC, Shapiro S, Naeije R, GalieN. Treatment of pulmonary arterial hypertension with the * selective endothelin-A receptor antagonist sitaxsentan.//J Am Coll Cardiol.- 2006. - V.47.- P.2049-2056.

36. Barst RJ. A review of pulmonary arterial hypertension: role of ambrisentan.//VascHealth Risk Manag.- 2007.- V.3.- P. 11-22.

37. Barst RJ. Sitaxsentan: a selective endothelin-A receptor antagonist, for the treatment ofpulmonary arterial hypertension.//Expert Opin Pharmacother.- 2007.- V.8.- P.95-109.

38. Barton M, Traupe T, Haudenschild CC. Endothelin, hypercholesterolemia andatherosclerosis.//Coron Artery Dis.- 2003.- V.H.- P.477-90.

39. Barton M, Traupe T, Haudenschild CC. Endothelin, hypercholesterolemia andatherosclerosis.//Coron Artery Dis.- 2003.- V.14.- P.477-90.

40. Becker B.F., Heindl В., Kupatt C , Zahler S. Endothelial function and hemostasis // Z.Kaidiol.- 2000.- V. 89(3) .- P. 160-167.

41. Belloni AS, Rossi GP, Andreis PG, Neri G, Albertin G, Pessina AC, Nussdorfer GG.Endothelin adrenocortical secretagogue effect is mediated by the В receptor in rats. //Hypertension.-1996.- V.27.- P. 1153-1159.

42. Bellotto F., Chiavacci P., Laveder F., Angelini A., Thiene G.} Marcolongo R. Effectiveimmunosuppressive therapy in a patient with primary pulmonary hypertension // Thorax.-1999.- V. 54(4) .- P. 372-374.

43. Benza RL, Mehta S, Keogh A, Lawrence EC, Oudiz RJ, Barst RJ. Sitaxsentantreatment for patients with pulmonary arterial hypertension discontinuing bosentan.//J Heart Lung Transplant.- 2007.- V.26.- P.63-69.

44. Berkowitz D.S. and Coyne N.G. Understanding primary pulmonary hypertension //Crit. CareNurs. Q.- 2003.- V. 26(1) .- P. 28-34.

45. Bhat G.B. and Block E.R. Hypoxia directly increases serotonin transport by porcinepulmonary artery endothelial cell plasma membrane vesicles // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.-1990.- V. 3(4) .- P. 363-367.

46. Block E.R. and Edwards D. Mechanism of hypoxic injury in pulmonary arteryendothelial cell plasma membranes // Am. J. Physiol.- 1989.- V. 257.- P. C223-C231.

47. Blouin, С, Page, E. L., Soucy, G. M., Richard, D. E. Hypoxic gene activation bylipopolysaccharide in macrophages: implication of hypoxia-inducible factor 1.//Blood .- 2004.- V.103.- P.l 124-1130. 23.

48. Blumberg F., Wolf K., Arzt M., Lorenz C, Riegger G., et al. Effects of ET-A receptorblockade on eNOS gene expression in chronic hypoxic rat lungs//J Appl Physiol.2003.- V.94.- P.446-452.

49. Bo Han ,Yonathan Hasin, Cardiovascular Effects of Natriuretic Peptides and Their1.terrelation with Endothelin-1//Cardiovascular Drugs and Therapy.- 2003.- V.17.P.41-52.

50. Boffa JJ, Tharaux PL, Dussaule JC, Chatziantoniou С Regression of renal vascularfibrosis by endothelin receptor antagonismV/Hypertension.- 2001.- V.37.- P.490-496.

51. Bogdan M., Humbert M., Francoual J., Claise C, Duroux P., Simonneau G.,1.ndenbaum A. Urinary cGMP concentrations in severe primary pulmonary hypertension//Thorax.- 1998.-V. 53(12) .-P. 1059-1062.

52. Bonvallet S.T., Zamora M.R., Hasunuma K., Sato K., Hanasato N., Anderson D., SatoK., Stelzner T.J. BQ123, an ETA-receptor antagonist, attenuates hypoxic pulmonary hypertension in rats // Am. J. Physiol.- 1994,- V. 266(4 Pt 2) .- P. 1327-1331.

53. British Society for Rheumatology.,Pulmonary arterial hypertension: are we doingenough to identify systemic sclerosis patients at high risk of this rare condition? //Rheumatology .- 2005.- V.44.- P. 141-142.

54. Brouns I, Pintelon I, De Proost I, Alewaters R, Timmermans JP, Adriaensen D.Neurochemical characterisation of sensory receptors in airway smooth muscle: comparison with pulmonary neuroepithelial bodies.//Histochem Cell Biol .- 2006.V.125.-P.351-367.

55. Bryk R. and Wolff D.J. Pharmacological modulation of nitric oxide synthesis bymechanism-based inactivators and related inhibitors // Pharm. Therap.- 1999.- V. 84.P.157-178.

56. Burgess G, Hoogkamer H, Collings L, Dmgemanse J. Mutual pharmacokineticinteractions between steady-state bosentan and sildenafil.// Eur J Clin Pharmacol .2008.- V.64.- P.43-50.

57. Carmelle V. Remillard, PhD and Jason X.-J. Yuan, MD, High Alt Med Biol. Authormanuscript; available in PMC- 2006.

58. Caroll V.A., Ashcroft M. Targeting the molecular basis for tumour hypoxia // ExpertRev Mol Med.- 2005.- V. 7.- P. 1-16.

59. CarviUe C , Adnot S., Eddahibi S., Teiger E., Rideau D., Raffestin B. Induction ofnitric oxide synthase activity in pulmonary arteries from normoxic and chronically hypoxic rats // Eur. Respir. J.-1997.- V. 10.- P. 437-^145.

60. Chambers CD, Hernandez-Diaz S, Van Marter LJ, et al. Selective serotonin-reuptakeinhibitors and risk of persistent pulmonary hypertension of the newborn.//N Engl J Med.- 2006.- V.354.- P.579-587.

61. Chan L, Chittinandana A, Shapiro JI, Shanley PF, Schrier RW. Effect of anendothelin-receptor antagonist on ischemic acute renal failure.// Am J Physiol,- 1994.V.266.-P. 135-138.

62. Chaouat A, Bugnet A-S, Kadaoui N, Schott R, Enache I, Ducolone A, Ehrhart M,Kessler R, WeitzenblumE. Severe pulmonary- hypertension and chronic obstructive pulmonary disease.//Am J Respir Crit Care Med.- 2005.- V.l72.- РД 89-194.

63. Chen M.J., Chiang L.Y., Lai Y.L. Reactive oxygen species and substance P inmonocrotaline-induced pulmonary hypertension // Appl Physiol.- 2001.- V. 171(3) .P. 165-173.

64. Chen SJ, Chen YF, Meng QC, Durand J, Dicarlo VS, Oparil S. Endothelin receptorantagonist bosentan prevents and reverses hypoxic pulmonary hypertension in rats.// J Appl Physiol.-1995.- V.79.- P.2122-2131.

65. Chen X. Changes of endothelin in rats with normobaric hypoxia-induced pulmonaryhypertension. // Zhonghua Yi Xue Za Zhi.-1993.- V. 73(7).- P. 400-402.

66. Chen Y, McCarron RM, Golech S, Bembry J, Ford B, Lenz FA, Azzam N, Spatz M.ET-1- and NO-mediated signal transduction pathway in human brain capillary endothelial cells // Am J Physiol Cell Physiol.- 2003.- V.284.- P.243-249.

67. Chen Y.F., Li H., Elton T.S., Yang R.H., Jin H., Oparil S. The role of atrial natriureticpeptide and endothelin in hypoxia induced pulmonary hypertension // Chin. J. Physiol.- 1994.- V. 37(3).- P. 165-183.

68. Cliristian F. Opitz, Ralf Ewert, Wilhelm Kirch, and David Pittrow. Inhibition ofendothelin receptors in the treatment of pulmonary arterial hypertension: does selectivity matter? //European Heart Journal.- 2008.- V.29.- P.l936-1948.

69. Christman B.W. Lipid mediator dysregulation in primary pulmonary hypertension //Chest- 1998.-V. 114.-P.205S-207S.

70. Clozel M, Breu V, Burri K, et al. Pathophysiological role of endothelin revealed by thefirst orally active endothelin receptor antagonist.// Nature.-1993.- V.365.- P.759-61.

71. Clozel M, Gray GA. Are there different ETB receptors mediating constriction andrelaxation?//J Cardiovasc Pharmacol.-1995.- V.26(Suppl. 3) .- P.262-264.

72. Clozel M, Salloukh H. Role of endothelin. in fibrosis and anti-fibrotic potential ofbosentan//Ann Med.- 2005.- V.37.- P.2-12.,

73. Clozel M. Effects of bosentan on cellular processes involved in pulmonary arterialhypertension: do they explain the long-term benefit?//Ann Med.- 2003.- V.35.- P.605613.

74. Coceani F, Kelsey ZL. Endothelin-1 release from lamb ductus arteriosus: relevance topostnatal closure of the vessel.// Can J Physiol Pharmacol.- 1991.- V.69.- P.218-21.

75. Cody WL, Doherty AM, He JX, DePue PL, Rapundalo ST, Hingorani GA, Major TC,Panek RL, Dudley DT, Haleen SJ, et al. Design of a functional hexapeptide antagonist of endothelin.//J Med Chem.-1993.- V.35(17) .- P.3301-3303.

76. Coghlan JG, Mukerjee D. The heart and pulmonary vasculature in scleroderma:clinical features and pathobiology.//Curr Opin Rheumatol.- 2001,- V.13.- P .495-499.

77. Conraads V.M., Bosmans J.M., Claeys M.J., Vrints С J., Snoeck J.P., De Clerck L.,Vermeire P.A. Paradoxic pulmonary vasoconstriction in response to acetylcholine in patients with primary pulmonary hypertension // Chest.- 1994,- V. 106(2) .- P. 385390.

78. Conrad DF, Andrews TD, Carter NP, Hurles ME, Pritchard JK. A high-resolutionsurvey of deletion polymorphism in the human genome.//Nat Genet.- 2006.- V.38.P.75-81.

79. Cook EH, Jr, Scherer SW. Copy-number variations associated with neuropsychiatricconditions.//Nature.- 2008.- V.455.- P.919-923.

80. Cooper GM, Zerr T, Kidd JM, Eichler ЕЕ, Nickerson DA. Systematic assessment ofcopy number variant detection via genome-wide SNP genotyping.//Nat Genet. .2008.-V.40.-P.1199-1203.

81. Crawley D.E., Zhao L., Giembycz M.A., Liu S., Barnes P.J., Winter R.J., Evans T.W.Chronic hypoxia impairs soluble . guanylyl cyclase-mediated pulmonary arterial relaxation in the rat // Am. J. Physiol.-1992.- V. 326.- P. L325-L332.

82. Cutz E, Fu XW, Nurse С A. Ionotropic receptors in pulmonary neuroepithelial bodies(NEB) and their possible role in modulation of hypoxia signalling.//Adv Exp Med Biol- 2003.- V.536.- P .155-161.

83. David B. Badesch, FCCP; Steve H. Abman, Gregory S. Ahearn, Robyn J. Barst,Douglas C. McCrory, Gerald Simonneau, and Vallerie V. McLaughlin, MD. // CHEST. -2004. -V.126. -P. l .

84. Davie N, Haleen SJ, Upton PD, Polak JM, Yacoub MH, Morrell NW. Wharton JET(A) and ET(B) receptors modulate the proliferation of human pulmonary artery smooth muscle cells.//Am J Respir Crit Care Med. - 2002. - V.165. - P.398-405.

85. Dawes KE, Cambrey AD, Campa JS, Bishop JE, McAnulty RJ, Peacock AJ, LaurentGJ. Changes in collagen metabolism in response to endothelin-1: evidence for fibroblast heterogeneity.//Int J Biochem Cell Biol. - 1996. - V.28. - P.229-238.

86. Desjardins F, Balligand JL. Nitric oxide-dependent endothelial function andcardiovascular disease./AActa Clin Belg. - 2006. - V.61. - P.326-334.

87. DiCarlo VS, Chen SJ, Meng QC, Durand J, Yano M, Chen YF, Oparil S. ETAreceptor antagonist prevents and reverses chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension in rat.//Am J Physiol. - 1995. - V.269. - P.L690-L697.

88. Dierk H. Endemann, SCH1FFRIN E.L., Endothelial Dysfunction// J Am Soc Nephrol.-2004. - V.15. -P.1983-1992.

89. Dupuis J, Cemacek P, Tardif JC, Stewart DJ, Gosselin G, Dyrda I, Bonan R, CrepeauJ. Reduced pulmonary clearance of endothelin-1 in pulmonary hypertension.//Am Heart J. - 1998. - V.135. - P.614-620.

90. Dupuis J. Endothelin receptor antagonists and their developing role in cardiovasculartherapeutics.//Can J Cardiol. - 2000. - V.16. - P.903-910.

91. Dupuis J., Goresky C.A., Fournier A. Pulmonary clearance of circulating endothelin-1in dogs in vivo: exclusive role of ETB receptors // J. Appl. Physiol. - 1996. - V. 81(4) . - P . 1510-1515.

92. Durmowicz AG, Stenmark KR. Mechanisms of structural remodeling in chronicpulmonary hypertensionV/Pediatr Rev. —1999. - V.20. - P.e91-el02.

93. Eddahibi S, Guignabert C, Barlier-Mur AM, et al. Cross talk between endothelial andsmooth muscle cells in pulmonary hypertension: critical role for serotonin-induced smooth muscle hyperplasia.//Circulation. - 2006. - V. 113. - P.l 857- 64.

94. Eddahibi S., Morrell N., d'Ortho M-P., Naeije R., Adnot S. Pathobiology ofpulmonary arterial hypertension// Eur Respir J. - 2002. - V.20. - P. 1559-1572.

95. Elizabeth A. Coppock, Jeffrey R. Martens, Michael M. Tamkun., Molecular basis ofhypoxia-induced pulmonary vasoconstriction: role of voltage-gated Kl channels// Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 2001. - V.281. - P.L1-L12.

96. Elton T.S., Oparil S., Taylor G.R., Hicks P.H., Yang R.H., Jin H., Chen Y.F.Normobaric hypoxia stimulates endothelin-1 gene expression in the rat // Am. J. Physiol. -1992. - V . 263(6 Pt2). - P . R1260-R1264.

97. EMEA. Summary of opinion. Volibris (ambrisentan). 2008. http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/opinion/Volibris_3142508en%20.pdf (22 March 2008).

98. F Cattaruzza, GS Cottrell, N Vaksman and NW Bunnett Endothelin-convertingenzyme 1 promotes re sensitization of neurokinin 1 receptor-dependent neurogenic inflammation.// British Journal of Pharmacology. - 2009. - V.l 56. - P.730-739

99. Fahnoe DC, Knapp J, Johnson GD, Ahn K. Inhibitor potencies and substratepreference for endothelin-converting enzyme-1 are dramatically affected by pH.//J Cardiovasc Pharmacol. - 2000. - V.36. - P.S22-S25.

100. Farber H.W., Loscalzo J. Pulmonary arterial hypertension// N Engl J Med. - 2004.V. 351.-P. 1655-1665

101. Feldstein C, Romero C. Role of endothelins in hypertension.//Am J Ther. - 2007.V.14.-P.147-153.

102. Felix Bohm, John Pernow. The importance of endothelin-1 for vascular dysfunction incardiovascular diseaseV/Cardiovascular Research. - 2007. - V.76. - P.8-18

103. Filep JG, Founder A, Foldes-Filep E. Acute pro-inflammatory actions of endothelin-1in the guinea-pig lung: involvement of ETA and ETB receptors.//Br J Pharmacol. 1995.-V.115.-P.227-236.

104. Fishman A.P. Etiology and pathogenesis of primary pulmonary hypertension: aperspective//Chest. - 1998. - V.l 14. - P.242-247.

105. Fogo A, Hellings SE, Inagami T, Kon V. Endothelin receptor antagonism is protectivein in vivo acute cyclosporine toxicity.// Kidney Int. - 1992. - V.42. - P.770-774.

106. Food and Drug Administration/CDER LETAIRISw (ambrisentan tables). ClinicalPharrnacologyV/Biopharmaceutics Review. - 2007. - V.3. - P.98-99. http://www.fda.gov/cder/ foi/nda/2007/02208ls000_ClinPharmR_P3.pdf (28, May 2008).

107. Franklin H. Epstein. Mechanisms of desiase// The New England Journal of MedicineAug. - 1995.-V. 10.

108. Fu XW, Nurse CA, Wang YT, and Cutz E. Selective modulation of membrane currentsby hypoxia in intact airway chemoreceptors from neonatal rabbit.//J Physiol (Lond). 1999.-V.514.1.-P.139-150.

109. Galie N, Grigioni F, Bacchi-Reggiani L. Relation of endothelin-1 to survival inpatients with primary pulmonary hypertension abstract 273.//Eur J Clin Invest. 1996.-V.26.-P.A48.

110. Galie N, Manes A, Branzi A. Evaluation of pulmonary arterial hypertension.//CurrOpin Cardiol. - 2004. - V.19(6). - P.575-81.

111. Galie N, Seeger W, Naeije R, Simonneau G, Rubin LJ. Comparative analysis ofclinical trials and evidence-based treatment algorithm in pulmonary arterial hypertension.//J Am Coll Cardiol. -2004.- V.43(12 Suppl S).-P.81S-88S.

112. Galie N. The endothelin antagonist trial in mildly symptomatic PAH patients(EARLY) (Abstract 1011).//Eur Heart J. - 2007. - P.28:140.

113. Galie N., Manes A., Branzi A. Prostanoids for pulmonary arterial hypertension.//Am.J. Respir. Med. -2003. -V. 2(2). - P . 123-137.

114. Gess В., Schricker K., Pfeifer M., Kurtz A. Acute hypoxia*upregulates NOS geneexpression in rats // Am. J. Physiol. Reg. Int. Сотр. Physiol. - 1997. - V. 273. - P. R905-R910.

115. Ghio S, Gavazzi A, Campana C, et al. Independent and additive prognostic value ofright ventricular systolic function and pulmonary artery pressure in patients with chronic heart failure.//J Am Coll Cardiol. - 200k - V.37. - P. 183- 8.

116. Giaid A. and Saleh D. Reduced expression of endothelial nitric oxide synthase in thelungs of patients with pulmonary hypertension // N. Engl. J. Med. - 1995. - V. 333. P. 214-221.

117. Giaid A., YanagisawaM., LanglebenD., Michel R.P., Levy R., Shennib H., KimuraS., Masaki Т., Duguid W.P., Stewart D.J. Expression of endothelin-1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension//N Engl J Med. - 1993. - V.328. -P.1732-1739.

118. Gilead Pharmaceuticals. Letairis(R) (Ambrisentan) full prescribing information.2007. http://www.gilead.com/pdf/letairis_j)i;pdf (27 May 2008).

119. Goerre S, Wenk M, Bartsch P, Luscher TF, Niroomand F, Hohenhaus E,Oelz O,Reinhart WH. Endothelin-1 in pulmonary hypertension associated with high-altitude exposure.//Circulation. - 1995. - V.91. - P.359 -364.

120. Gonon AT, Erbas D, Broijersen A, Valen G, Pernow J. Nitric oxide mediatesprotective effect of endothelin receptor antagonism during myocardial ischemia and reperfusion.//Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2004. - V.286. - P.H1767-774.

121. Gonzalez C, Almarez L, Obeso A, and Rigual R. Carotid body chemoreceptor: fromnatural stimuli to sensory discharges.//Physiol Rev. - 1994. - V.74. - P.829-898, 1994.

122. Grover RF, Reeves JT, Will DH, Blount SG. Pulmonary vasoconstriction in steers athigh altitude. J Appl Physiol: - 1963. - V.18. - P.567-574. • 161. .Guillemin K. and Krasnow M.A. The hypoxic response: huffing or HIFing// Cell. 1997.-V. 87.-P. 9-12.

123. Gupta ML, Rao KS, Anand IS, Banerjee AK, BoparaiMS. Lack of smooth muscle inthe small pulmonary arteries of the native Ladakhi. Is the Himalayan highlander adapted?//Am Rev Respir Dis. -1992. - V. 145". - P. 1201-1214.

124. Guyton A.C., Hall J.E. Textbook of Medical Physiology. W.B.//Saunders Company.2005.-P. 537-541.

125. Hagen, Т., Taylor, СТ., Lam, F., and Moncada, S. Redistribution of intracellularoxygen in hypoxia by nitric oxide: effect on HIFlalphaV/Science. - 2003. - V.302. P.1975-1978.

126. Hamid R, Cogan JD, Hedges LK, Austin E, Phillips J A, III, Newman JH, Loyd JE.Penetrance of pulmonary arterial hypertension is modulated by the expression of normal BMPR2 allele.//Human Mutation. - 2009. - V.30. - P.649-654.

127. Hampl V.& Hegert J. Role of nitric oxide in the pathogenesis of chronic pulmonaryhypertension// Physiol Rev. - 2000. - V.80. - P. 1337-1372

128. Hampl V., Archer S.L., Nelson D.P., Weir E.K. Chronic EDRF inhibition andhypoxia: effects on pulmonary circulation and systemic blood pressure // J. Appl. Physiol. - 1993. - V. 75. - P. 1748-1757.

129. Harrison W. Farber, M.D., and Joseph Loscalzo, M.D., Ph.D. Pulmonary ArterialHypertension//N Engl J Med. - 2004. - V.351. - P.1655-1665.

130. Heike Berthold, Klaus Mu.nter, Armin Just, Hartmut R. Kirchheim, Heimo Ehmke.,Stimulation of the Renin-Angiotensin System by Endothelin Subtype A Receptor Blockade in Conscious Dogs// American Heart Association. - 1999.

131. Herget J., Wilhelm J., Novotna J., Eckhardt A., Vytashek R., Mrazkova L., OshtadalM. A possible role of the oxidant tissue injury in the development of hypoxic pulmonary hypertension // Physiol. Res. - 2000. - V. 49. - P. 493-501.

132. Higashi H and Nishi S. 5-Hydroxytryptamine receptors of visceral primary afferentneurones on rabbit nodose ganglia.//J Physiol (Lond). - 1992. - V.323. - P.543-567.

133. Hildebrandt W, Ottenbacher A, Schuster M, Swenson ER, Bartsch P. Diuretic effectof hypoxia, hypocapnia, and hyperpnea in humans: relation to hormones and 0(2) chemosensitivity.//J Appl Physiol. - 2000. - V.88. - P.599-610.

134. Hocher B, Schwarz A, Fagan KA, Thone-Reineke C, El-Hag K, Kusserow H, ElitokS, Bauer G, Neumayer HH, Rodman DM, Theuring F. Pulmonary fibrosis and chronic lung inflammation in ET-1 transgenic mice.//Am J Respir Cell Mol Biol. - 2000. V.23.-P.19-26.

135. Hoeper MM, Oudiz RJ, Peacock A, Tapson VF, Haworth SG, Frost AE, Torbicki A.End points and clinical* trial designs in pulmonary arterial hypertension: clinical and regulatory perspectives.//J Am Coll Cardiol. - 2004. - V.43(Suppl. 12S). - P.48S55S.

136. Hoeper MM, Seyfarth HJ, Hoeffken G, Wirtz H, Spiekerkoetter E, Pletz MW, WelteT, Halank M. Experience with inhaled iloprost and bosentan in portopulmonary hypertension.//Eur Respir J. - 2007. - V.30. - P.1096-1102.

137. Hong H-J., Loh S-H., Yen M-H. Suppression of the development of hypertension bythe inhibitor of iNOS // Br. J. Pharm. - 2000. - V. 131. - P. 631-637.

139. Hopkins N. and McLoughlin P. The staictural basis of pulmonary hypertension inchronic lung disease: remodelling, rarefaction or angiogenesis? // J. Anat. - 2002. - V. 201 (4) .-P. 335-348.

140. Ни СТ., Chang K.C, Wu C.Y., Chen H.I. Acute effects of nitric oxide blockade with

141. NAME on arterial haemodynamics in the rat. Br. J. Pharmacol. - 1997. - V. 122(6).- P . 1237-1243.

142. Huang L.E., Bunn F.H. Hypoxia-inducible factor and it's biomedical relevance// J BiolChem. - 2003. - V. 278. - P. 19575-19578.

143. Humbert M, Segal ES, Kiely DG, Carlsen J, Schwierin B, Hoeper MM. Results ofEuropean post-marketing surveillance of bosentan in pulmonary hypertension.//Eur Respir J. - 2007. - V.30. - P.338-344:

144. Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. Treatment of pulmonary arterialhypertension.//N Engl J Med. -2004. - V.351. - P . 1425-1436.

145. Hunter AR, Turner AJ. Expression and localization of endothelin-converting enzyme-1isoforms in human endothelial cells.//Exp Biol Med. - 2006. - V.231. - P.718-722.

146. Hyduk A, Croft J.B./ Ayala C , Zheng K., Zheng Z.J., Mensah G.A. Pulmonaryhypertension surveillance-United States, 1980-2002// Surveill Summ. -2005. - V.54. -P.l-28.

147. Iafrate AJ, Feuk L, Rivera MN, Listewnik ML, Donahoe PK, Qi Y, Scherer SW, LeeС Detection of large-scale variation in the human genome.//Nat Genet. 2004. - V.36. -P.949-951.

148. Irodova N.L., Lankin V.Z., Konovalova G.K., Kochetov A.G., Chazova I.E. Oxidativestress in patients with primary pulmonary hypertension // Bull. Exp. Biol. Med. 2002. - V . 133(6). - P . 580-582.

149. Jason X.-J. Yuan, MD, PhD; Lewis J. Rubin, MD// Pathogenesis of PulmonaryArterial Hypertension. The Need for Multiple Hits// Circulation. - 2005.

150. Jie Pan, Herman Yeger, and Ernest Cutz. Innervation of Pulmonary NeuroendocrineCells and Neuroepithelial Bodies in Developing Rabbit Lung//. - 2004. — Volume 52(3).-P.379-389.

151. John H. Newman, MD; Barry L. Fanburg, MD; Stephen L. Archer, et al. PulmonaryArterial Hypertension: Future Directions: Report of a National Heart, Lung and Blood 1.stitute/Office of Rare Diseases Workshop//Circulation. - 2004. - V.109. - P.29472952.

152. Kahaleh MB. Endothelin, an endothelial-dependent vasoconstrictor in scleroderma.Enhanced production and profibrotic action.//Arthritis Rheum. - 1991. - V.34. P.978-983.

153. Kantrow S.P., Huang Y.C., Whorton A.R., Grayck E.N., Knight J.M., Millington D.S.,Piantadosi C.A. Hypoxia inhibits nitric oxide synthesis in isolated rabbit lung // Am. J. Physiol. - 1997. - V . 272(6 Pt 1) . - P . L1167-L1173.

154. Karamsetty V.S.N.M.R., Maclean M.R., Mccoulloch K.M., Kane K.A., WadsworthR.M. Hypoxic constrictor response in the isolated pulmonary artery from chronically hypoxic rats // Respir. Physiol. - 1996. - V. 105. - P. 85-93.

155. Kato Y., Iwase M., Kanazawa H., Kawata N. Progressive development of pulmonaryhypertension leading to right ventricular hypertrophy assessed by echocardiography in rats // Exp. Anim. - 2003. - V. 52(4). - P. 285-294.

156. Katsutoshi G. Basic and Therapeutic Relevance of Endothelin-Mediated Regulation//Biol. Pharm. Bull. - 2001. - V.24(l 1). - P.1219—1230.

157. Kawut SM, Horn EM, Berekashvili KK, et al. Selective serotonin reuptake inhibitoruse and outcomes in pulmonary arterial hypertension.//Pulm Pharmacol Ther. - 2006. -V.19.-P.370-374.

158. Kay Barnes, Carolyn Brown, Anthony J. Turner., Endothelin-Converting EnzymeUltrastructural Localization and Its Recycling From the Cell Surface// Hypertension. 1998. - V.31 part l.-P.3-9.

159. K. Boutet, David Montani, Xavier Jai .s, Azzedine Yai.ci, Oliver Sitbon, Ge.raldSimonneau and Marc HumbertTherapeutic advances in pulmonary arterial hypertension. //Ther Adv Respir Dis . - 2008. - V.2. - P.249

160. Kelly M. Chin, Lewis J. Rubin. Pulmonary Arterial Hypertension.//Journal of theAmerican College of Cardiology. -2008. -Vol. 51.No. 16.

161. Kernochan LE, Tran BN, Tangkijvanich P, Melton AC, Tam SP, Yee HF Jr.Endothelin-1 stimulates human colonic myofibroblast contraction and migration. //Gut. - 2002. - V.50. - P.65-70.

162. Kidd JM, Cooper GM, Donahue WF, Hayden HS, Sampas N, Graves T, Hansen N,Teague B, Alkan C, Antonacci F, et al. Mapping and sequencing of structural variation from eight human genomes.//Nature. - 2008. - V.453. - P.56-64. *

163. Kim H, Yung GL, Marsh JJ, Konopka RG, Pedersen CA, Chiles PG, Morris ТА,Charmick RN. Endothelin mediates pulmonary vascular remodelling in a canine model of chronic embolic pulmonary hypertension.//Eur Respir J. - 2000. - V.15. - P.640648.

164. Kim S.Z., Kyung W.C, Suhn H. K. Modulation of endocardial natriuretic peptidereceptors in right ventricular hypertrophy // Am. J. Physiol. - 1999. - V. 277 (Heart Circ. Physiol. 46). - P . H2280-H2289.

165. KiowskiW, Sutsch G, Hunziker P, MuUer P, Kim J, Oechslin E, Schmitt R, Jones R,Bertel O. Evidence for endothelin-1-mediated vasoconstriction in severe chronic heart failure.//Lancet. - 1995. - V.346. - P.732-736.

166. Kishi F, Minami K, Okishima N, Murakami M, Mori S, Yano M, et al. Novel 31amino-acid-length endothelins cause constriction of vascular smooth muscleV/Biochem Biophys Res Commun. - 1998. - V.248. - P.387-90.

167. Kloss S., Bouloumie A., Mulsch A. Aging and chronic hypertension decreaseexpression of rat aortic soluble guanylyl cyclase // Hypertension. - 2000. —V. 35. - P. 43- 47.

168. Koh, MY.; Darnay, BG.; Powis, G. HAF, a novel E3-ubiquitin ligase binds andubiquitinates HIF-la leading to its pVHL-and oxygen-independent degradation.//Mol. Cell Biol. -2008. -V.28. -P.7081-7095

169. Koh MY, Spivak-Kroizman TR, Powis G. HIF-1 regulation: not so easy come, easygo.//Trends Biochem Sci. - 2008. - V.33. - P.526-34.

170. Kyoko Hashimoto, Jason R.B. Dyck, Al Haromy, Gwyneth Harry, Amy Barr, Stephen

171. Archer, Regulation of Voltage-Gated K_ Channels in Smooth Muscle Cells by aMitochondrial Redox Sensor//American Heart Association. - 2002.

172. Lai Y.L., Thacker A.A., Diana»J.N. Hypoxemia and elevated tachykinins in ratmono crotaline pneumotoxicity//Lung. - 1996. -V. 174.-P. 195-203.

173. Lai Y.L., Wu H.D., Chen C.F. Antioxidants attenuate chronic hypoxic pulmonaryhypertension // J. Cardiovasc. Pharmacol. -1998. -V. 32(5). - P. 714-720.

174. Langleben D, Dupuis J, Langleben I, Hirsch AM, Baron M, Senecal JL, GiovinazzoM. Etiology-specific endothelin-1 clearance in human precapillary pulmonary hypertension.//Chest. - 2006. - V.129. - P.689-695.

175. Laurent P. Nicod. Pulmonary hypertension// Swiss Med wkly. - 2003. - V.133.P.103-110.

176. Lauweryns JM, Cokelaeie M, and Deleersynder M. Intrapulmonary neuroepithelialbodies in newborn rabbits. Influence of hypoxia, hyperoxia, hypercapnia, nicotine, reserpine, L-DOPA, and 5-HTP.//Cell Tissue Res. - 1977. - V.182P.425-440.

177. Lauweryns JM, Cokelaere M, and Lerut T. Cross-circulation studies on the influenceof hypoxia and hypoxaemia on neuroepithelial bodies in young rabbits.//Cell Tissue Res. - 1978. - V.193. - P.373-386.

178. Levin ER, Frank HJL, Pedram A. Endothelin receptors on cultured fetal ratdiencephalic glia. // J Neurochem. - 1992. - V.58. - P.659-666.

179. Levin ER. Atrial natriuretic peptide and endothelin: interactions in the central nervoussystem and periphery. //Mol Cell Neurosci. - 1991. - V.2. - P. 189-201.

180. Lopez-Barneo J. Oxygen-sensing by ion channels and the regulation of cellularfunctions.//Trends Neurosci. - 1996. - V . 19. - P.43 5^140.

181. Love MP, Ferro CJ, Haynes WG, Plumpton C, Davenport AP, Webb DJ, McMurrayJJ. Endothelin receptor antagonism in patients with chronic heart failure.//Cardiovasc Res. - 2000. - V.47. - P. 166-172.

182. Macchia A, Marchioli R, Marfisi R, Scarano M, Levantesi G, Tavazzi L, Tognoni G.A meta-analysis of trials of pulmonary hypertension: a clinical condition looking for drugs and research methodology .//Am Heart J. -2007. - V . 153. - P. 1037-1047.

183. Machado RD, Eickelberg O, Elliott G, et al. Genetics and genomics of pulmonaryarterial hypertension.//J> Am Coll Cardiol. - 2009. - V.54:l Suppl. - P. 32 - 42.

184. Maclean M.R.,_Herve P., Eddahibi S., Adnot S. 5-hydroxytryptamine and thepulmonary circulation: receptors, transporters and relevance to pulmonary arterial hypertension//Br J Pharmacol. - 2000. - V . 131. - P. 161 - 168

185. MacLean M.R. and McCulloch K.M. Influence of applied tension and nitric o x i d e onresponses to endothelins in rat pulmonary resistance arteries: effect of chronic hypoxia // Br. J. Pharmacol. - 1998. - V. 123. - P. 991-999.

186. MacLean M.R. Endothelin-1 and serotonin: mediators of primary and secondarypulmonary hypertension? // J.Lab.Clin.Med. - 1999. - V. 134. - P. 105-114.

187. Manukhina E.B., Malyshev I.Y., Smirin B.V., Mashina S.Y., Saltykova V.A., VaninA.F. Production and storage of nitric oxide in adaptation to hypoxia // Nitric Oxide. 1999.-V. 3(5).-P. 393-401.

188. Manukhina E.B., Mashina S.Yu., Smirin B.V., LyaminaN.P:, SenchikhinV.N.,.VaninA.F., Malyshev I.Yu. Role of nitric oxide in adaptation to hypoxia and adaptive defense//Physiol. Res. - 2000. - V. 49(1). - P.-89-97.

189. Masaki T. Possible role of endothelin in endothelial regulation of vascular tone.//AnnuRev Pharmacol Toxicol. - 1995. - V.35. - P.235-255.

190. Mathew R., Zeballos G.A. Role of nitric oxide and endotelin-1 in monocratalineinduced pulmonary hypertension in rats // Cardiovasc. Res. - 1995. - V. 30. - P. 739746.

191. McCarroll SA, Hadnott TN, Репу GH, Sabeti PC, Zody MC, Barrett JC, Dallaire S,Gabriel SB, Lee C, Daly MJ, et al. Common deletion polymorphisms in the human genome.//Nat Genet. - 2006. - V.38. - P.86-92.

192. McCarroll SA, Kuravilla FG, Korn JM, Cawley S, Nemesh J, Wysoker A, ShaperoMH, de Bakker PI, Mailer JB, Kirby A, et al. Integrated detection and populationgenetic analysis of SNPs and copy number variation.//Nat Genet. - 2008. - V.40. P.l 166-1174.

193. McLaughlin W , Presberg KW, Doyle RL, et al. Prognosis of pulmonary arterialhypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines.//Chest. - 2004. V.126.-P.78S-92S.

194. McLaughlin VV, Sitbon O, Badesch DB, Barst RJ, Black C, Galie N, Rainisio M,Simonneau G, Rubin LJ. Survival with first-line bosentan in patients with primary pulmonary hypertension.//Eur Respir J. - 2005. - V.25. - P.244-249.

195. Mei Yee Koh and Garth Powis HAF: the new player in oxygen-independent HIF-ladegradation.//Cell Cycle. - 2009. - V.8(9). - P.1359-1366

196. Meidan R, Klipper E, Gilboa T, Muller L, Levy N. Endothelinconverting enzyme-1,abundance of isoforms a-d and identification of a novel alternatively spliced variant lacking a transmembrane domain.//J Biol Chem. - 2005. - V.280. - P.40867^0874.

197. Melillo, G., et al. A hypoxia-responsive element mediates a novel pathway ofactivation of the inducible nitric oxide synthase promoter.//J. Exp. Med. - 1995. V.182.-P.1683-1693.

198. Metzen, E., Zhou, J., Jelkmann, W., Fandrey, J., and Brune, B. Nitric oxide impairsnormoxic degradation of HIF-1 alpha by inhibition of prolyl hydroxylases.//Mol. Biol. Cell. - 2003. - V.14. - P.3470-3481.

199. Michiels С Physiological and pathological responses to hypoxia// Am J Pathol.2004.-V. 164.-P. 1875-1882.

200. Min Zhang, Ian M. Fearon, Huijun'Zhong and Colin A. Nurse. Presynaptic modulationof rat' arterial chemoreceptor function by 5-HT: role of K+ channel inhibition via protein kinase C// J Physiol. - 2003. - V.551.3. - P.825-842

201. Monika Tomi a; Kresimir Galesi b; Ivica Markota. Endothelin-1 and Nitric Oxide inPatients on Chronic Hemodialysis.//Renal Failure. - 2008. - V.30. - P.836-842.

202. Moore LG, Niermeyer S, Zamudio S. Human adaptation to high altitude: regional andlife-cycle perspectives.//Am J Phys Anthropol. - 1998. - V.27. - P.25-64.

203. Moraes DL, Colucci WS, Givertz MM. Secondary pulmonary hypertension in chronicheart failure: the role of the endothelium in pathophysiology and managementV/Circulation. -2000. - V.102. -P.1718-1723

204. Moudgil R, Michelakis ED, Archer SL. Regulation of 02-sensitive K_channels by amitochondrial redox sensor: implications for hypoxic pulmonary vasoconstriction. In:

205. Nakamura T, Ebihara I, Tomino Y, Koide H. Effect of a specific endothelin A receptorantagonist on murine lupus nephritis.//Kidney Int. - 1995. - V.47. - P.481-489.'

206. NamasivayanvA., Joseph B. P., Ill, Arlene В., Oparil S., Yiu-Fai Chen., Endothelin-AReceptor Blockade in Porcine Pulmonary Hypertension// PEDIATRIC RESEARCH. 2002.-V. 52.-P. 6. t

207. Naomi S, Iwaoka T, Disashi T, Inoue J, Kanesaka Y, Tokunaga H, Tomita K.Endothelin-1 inhibits endothelin-converting enzyme-1 expression in cultured rat pulmonary endothelial cells.//Circulation. -1998. - V.97. - P.234-236.

208. Nelson MT, Quayle JM. Physiological roles and properties of potassium channels inarterial smooth muscle.//Am J Physiol. - 1995. - V.268. - P.799-822.

209. Neuhuber WL. Lung sensors: complex functions require complex structures.//Am JRespir Cell Mol Biol. - 2003. - V.28. - P.265-266.

210. Newman JH, Phillips JA, 3rd, Loyd JE. Narrative review: the enigma of pulmonaryarterial hypertension: new insights from genetic studies.//Ann Intern Med. - 2008. V.148.-P.278-283.

211. Norbert F. Voelkel and Rubin M. Tuder., Hypoxia-induced pulmonary vascularremodeling:a model for what human disease?// The Journal of Clinical Investigation. 2000.-V. 106.-P.6.

212. Ohlstein EH, Arleth A, Bryan H, Elliott JD, Sung CP. The selective endothelin ETAreceptor antagonist BQ123 antagonizes endothelin-1-mediated mitogenesis.//Eur J Pharmacol. -1992. - V.225. - P.347-350.

213. Olschewski H. Long-term safety and tolerance of ambrisentan in patients withpulmonary arterial hypertension. (Abstract).//Eur Respir J. - 2005. - V.26(Suppl. 49) . - P.205s.

214. Opitz CF, Ewert R. Dual ET(A)/ET(B) vs. selective ET(A) endothelin receptorantagonism in patients with pulmonary hypertension.//Eur J Clin Invest. - 2006. . Suppl .3 .-P. l -9 .

215. Ouchi Y, Kim S, Souza AC, et al. Central effect of endothelin on blood pressure inconscious rats.// Am J Physiol. - 1989. - V.256. - P.H1747-H1751.

216. Oudiz R, Badesch D, Rubin L. ARIES-E: Long-term safety and efficacy ofambrisentan in pulmonary arterial hypertension.//Chest. - 2007. - V.132-474a.

217. Ozaki M, Kawashima S, Yamashita T, Ohashi Y, Rikitake Y, Inoue N, Hirata KI,Hayashi Y, Itoh H, Yokoyama M: Reduced hypoxic pulmonary vascular remodeling by nitric oxide from the endothelium.MIypertension. - 2001. - V.37(2). - P.322-327.

218. Pacher R, Stanek B, Hulsmann M, et al. Prognostic impact of big endothelin-1 plasmaconcentrations compared with invasive hemodynamic evaluation in severe heart failure.//J Am Coll Cardiol. - 1996. - V.27. - P.633-641.

219. PaulJ. Kemp, Anthony Lewis, Matthew E. Hartness, Gavin J. Searle, Paula Miller, ItaO'Kelly, and Chris Peers, Airway Chemotransduction//Am J Respir Crit Care Med. 2002. - V.l 66.-P.S17-S24.

220. Perry GH, Ben-Dor A, Tsalenko A, Sampas N, Rodriguez-Revenga L, Tran CW,Scheffer A, Steinfeld I, Tsang P,- Yamada NA, et al. The fine-scale and complex architecture of human copy-number variation.//Am J Hum Genet. - 2008. - V.82. P.685-695.

221. Provencher S, Sitbon O, Humbert M, Cabrol S, Jais X, Simonneau G. Long-termoutcome with first-line bosentan therapy in idiopathic pulmonary arterial hypertension.//Eur Heart J. - 2006. - V.27. - P.589-595.

222. R Ilona Linnoila. Functional facets of the pulmonary neuroendocrinesystem.//Laboratory Investigation. - 2006. - V.86. - P.425-444

223. Ramzy D, Rao V, Tumiati LC, Xu N, Sheshgiri R, Miriuka S, et al. Elevatedendothelin-1 levels impair nitric oxide homeostasis through a PKC-dependent pathway .//Circulation. - 2006. - V.l 14. - P.319-326.

224. Reid, L.Mi The pulmonary circulation: remodeling in growth and disease. The 1978. J.Burns Amberson lecture.//Am. Rev. Respir.Dis. - 1979 - V. И 9. - P.531-546.

225. Rhian M. Touyz and Ernesto L. Schiffrin., Role of endothelin in humanhypertension//Can. J. Physiol. Pharmacol. - 2003. - V.81. - P.533-541.

226. Rich S, McLaughlin VV. Endothelin receptor blockers in cardiovasculardisease.//Circulation. - 2003. - V.108. - P.2184-2190.

227. Rich S. The value of approved therapies for pulmonary arterial hypertension.//AmHeart J.-2007. - V.153. - P.889-890.

228. Rohit Moudgil, Evangelos D. Michelakis, and Stephen L. Archer. Hypoxic pulmonaryvasoconstriction.//J Appl Physiol. - 2005. - V.98. - P.390-403.

229. Roostennan D, Cottrell GS, Padilla BE, Muller L, Eckman CB, Bunnett NW et al.Endothelin-converting enzyme 1 degrades neuropeptides in endosomes to control receptor recycling.//Proc Natl Acad Sci USA. - 2007. - V.l04. - P. 11838-11843.

230. Roosterman D, Kempkes C, Cottrell GS, Padilla BE, Bunnett NW, Turck CW et al.Endothelin-converting enzyme-1 degrades internalized _ somatostatin14.//Endocrinology. - 2008. -V. 149. - P.2200-2207. i

231. Rowntree RK, Vassaux G, McDowell TL, Howe S, McGuigan A, Phylactides M,Huxley C, Harris A. An element in intron 1 of the CFTR gene augments intestinal expression in vivo.//Hum Mol Genet. - 2001. - V. 10. - P. 1455-1464.

232. Ru. diger Siekmeier, MD, Tanja Grammer, MD, and Winfried Ma. rz, MD. Roles ofOxidants, Nitric Oxide, and Asymmetric Dimethylarginine in Endothelial Function.//J Cardiovasc Pharmacol Ther. - 2008. - V.l3. -P.279.

233. Rubens C, Ewert R, Halank M, Wensel R, Orzechowski H-D, Schutheiss H-P,Hoeffken G. Big endothelin-1 and endothelin-1 plasma levels are correlated with the severity of primary pulmonary hypertension.//Chest. - 2001. - V.120. - P.1562-1569.

234. Rubin L.J. Pulmonary Arterial Hypertension// Proc Am Thorac Soc. - 2006. - V. 3.P.lll-115

235. Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, Galie N, Black CM, Keogh A, Pulido T, Frost A,Roux S, Leconte I, Landzberg M, Simonneau G. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension.//N Engl J Med. - 2002. - V.346. - P.896-903.

236. Sauvageau S, Thorin E, Caron A, Dupuis J. Endothelin-1-induced pulmonaryvasoreactivity is regulated by ET(A) and ET(B) receptor interactions.//J Vase Res. 2007.-V.44.-P.375-381.

237. Schiffrin EL, Touyz RM. Vascular biology of endotlielin.//J Cardiovasc Pharmacol.1998.-V.32(Suppl. 3) . -P.S2-S13.

238. Schiffrin EL. Role of endothelin-1 in hypertension and vascular disease.//Am JHypertens. -2001. -V.l4(6 Pt 2) . -P.83S-89S.

239. Seccia TM, Belloni AS, Kreutz R, Paul M, Nussdorfer GG, Pessina AC, Rossi GP.Cardiac fibrosis occurs early and involves endothelin and AT-1 receptors in hypertension due to endogenous angiotensin II.//J Am Coll Cardiol. - 2003. - V.41. P.666-673.

240. Semenza G.L. HIF-1 and human disease: one highly involved factor// Genes & Dev.2000.-V. 14. - P . 1983-1991.

241. Sharma S., Kashour Т., Philipp R. Secondary pulmonary arterial hypertension: treatedwith endothelin receptor blockade// Tex Heart Inst J. - 2005. - V.32. - P.405-410.

242. Shichiri M, Kato H, Marumo F, Hirata Y. Endothelin-1 as an autocrine/paracrineapoptosis survival factor for endothelial cells.//Hypertension. - 1997. - V.30. P. 1198-1203.

243. Shi-Wen X, Denton CP, Dashwood MR, Holmes AM, Bou-Gharios G, Pearson JD,Black CM, Abraham DJ. Fibroblast matrix gene expression and connective tissue remodeling: role of endothelin-1 .//J Invest Dermatol. - 2001. - V. 116. - P.417-425.

244. Sitbon O, Humbert M, Jais X, et al. Long-term response to calcium channel blockersin idiopathic pulmonary arterial hypertensionV/Circulation. - 2005. - V . l l l . — P.3105-3111.

245. Stewart DJ, Levy RD, Cernacek P, Langleben D. Increased plasma endothelin-1 inpulmonary hypertension: marker or mediator of disease?//Ann Intern Med. —1991. V.114.-P.464^169.

246. Stuart Rich, MD; Vallerie V. McLaughlin, MD., Endothelin Receptor Blockers inCardiovascular Disease//Circulation. -2003. -V.108'. -P.2184-2190.

247. Susan D. Reynolds,.Adam Giangrecojohn H.T. Power,f. and Barry R. Stripp.Neuroepithelial Bodies of Pulmonary Airways Serve as a Reservoir of Progenitor Cells Capable of Epithelial Regeneration//American Journal of Pathology. - 2000. - V. 156. -No . 1.

248. Tacchini, L., Gammella, E., De Ponti, C , Recalcati, S., Cairo, G. Role of HIF-1 andNF-_B transcription factors in the modulation of transferring receptor by inflammatory and anti-inflammatory signals./Л. Biol. Chem. -2008. - V.283. - P.20674-20686.

249. Tada Y, Majka S, Carr M, et al. Molecular effects of loss of BMPR2 signaling insmooth muscle in a transgenic mouse model of PAH.//Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 2007. - V.292. - P.1556-1563.

250. Taner CB, Severson SR, Best PJ, Lerman A, Miller VM. Treatment with endothelinreceptor antagonists increases NOS activity in hypercholesterolemia.//.! Appl Physiol. -2001. - V.90. -P.816-820.

251. Taylor, T. Interdependent roles for hypoxia inducible factor and nuclear factor-_Bin hypoxic inflammation.//J. Physiol. - 2008. - V.586. - P.4055-4059.

252. Teng GQ, Barer GR.In vitro responses of lung arteries to acute hypoxia after NOsynthase blockade or chronic hypoxia.//J Appl Physiol. - 1995. - V.79(3) . - P.763770

253. ThijssenD. H. J., G. A. Rongen, P. Smits andM.*Т. E. Hopman . Physical (inactivityand endothelium-derived constricting factors: overlooked adaptations.//J. Physiol. 2008.-V.586.-P.319-324.

254. Touyz RM, Schiffrin.EL. Role of endothelin in human hypertension.//Can J PhysiolPharmacol.-2003.-V.81(6).-P.533-413.

255. Turner AJ, Isaac RE, Coates D. The neprilysin (NEP) family of zincmetalloendopeptidases: genomics and function.//Bioessays. - 2001. - V.23 (3) . P.261-269

256. Van Lommel A, Lauweryns JM, and Berthoud HR. Pulmonary neuroepithelial bodiesare innervated by vagal afferent nerves: an investigation with in vivo anterograde Dil tracing and confocal microscopy.//Anat Embryol (Berl) . - 1998. - V.197. - P.325330.

257. Van Lommel A. Pulmonary neuroendocrine cells (PNEC) and neuroepithelial bodies(NEB): chemoreceptors and regulators of lung developmentV/Paediatr Respir Rev. 2001.-V.2.-P.171-176.

258. Wang GL, Jiang B-H, Rue E.A., and Semenza G.L. Hypoxia-inducible factor 1 is abasic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular 02 tension // ProcNatl Acad Sci USA. - 1995. - V. 92. - P . 5510-5514.

259. Wedgwood S, Black SM. Endothelin-1 decreases endothelial NOS. expression andactivity through ETA receptor-mediated generation of hydrogen peroxide.//Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 2005. - V.288. - P.L480VL487.

260. Weissmann N., Grimminger F., Olschewski A., and Seeger W. Hypoxic pulmonaryvasoconstriction: a multifunctional response? // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. -2001.-V. 281.-P. 314-317.

261. Williams MH, Das C, Handler CE, Akram MR, Davar J, Denton CP, Smith CJ, BlackCM, Coghlan JG. Systemic sclerosis associated pulmonary hypertension: improved survival in the current era.//Heart. - 2006. - V.92. - P.926-932.

262. Winfried L. Neuhuber.Lung Sensors Complex Functions Require ComplexStructures//Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2003. - V. 28. - P.265-266.

263. Yamamoto^T, Kimura T, Ota K, et al. Central effects of endothelin-1 on vasopressinrelease, blood pressure, and renal solute excretion// Am J Physiol. - 1992. - V.262. P.E856-E862.

264. Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S, Tomobe Y, Kobayashi M, Mitsui Y, Yazaki Y,Goto K, Masaki T. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells.//Nature. - 1988. - V.332. - P.411-415.

265. Youngson C, Nurse- CA, Yeger H, and Cutz E. Oxygen sensing in airwaychemoreceptors .//Nature. - 1993. - V.365. -P.153-155.

266. Yu A.Y., Frid M.G., Shimoda L.A., Wiener СМ., Stenmark K., Semenza G.L.Temporal, spatial, and oxygen-regulated expression of hypoxia-inducible factor-1 in the lung // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. -1998. -V. 275. - P. L818-L826.

267. Yu J, Lin SX, Zhang JW, Walker JF. Pulmonary nociceptors are potentially connectedwith neuroepithelial bodies.//Adv Exp Med Biol. - 2006. - V.580. - P.301-306.

268. Yu J, Zhang J, Wang Y, Fan F, Yu A. Neuroepithelial bodies not connected topulmonary slowly adapting stretch receptors.//Respir Physiol Neurobiol. - 2004. V.144.-P.1-14.

269. Yu J. Airway mechanosensors.//Respir Physiol Neurobiol. - 2005. - V.148. - P.217243.

270. Yuan JX-J, ed. Hypoxic Pulmonary Vasoconstriction:Cellular and MolecularMechanisms.//Boston, Mass: Kluwer Academic Publishers. - 2004. - P.135-164.

271. Zagorska A., Dulak J. HIF-1: the knowns and unknowns of hypoxia sensing//ActaBiochimPol.-2004.-V. 5 1 . - P . 563-585.