Полиморфные аллели генов, ассоциированные с патогенезом атопической формы бронхиальной астмы у жителей Северо-Запада России тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат биологических наук Сиделева, Ольга Геннадьевна

• Сиделева, Ольга Геннадьевна
• кандидат биологических наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Сиделева, Ольга Геннадьевна

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Бронхиальная астма (БА): общие представления.

1.1.1. Клиническая характеристика.

1.1.2. Морфологические изменения органов дыхания при Б А.

1.1.3. Формы заболевания.

1.1.4. История распространения заболевания и современная эпидемиология БА.

1.2. Механизмы патогенеза БА.

1.3. Генетические факторы, влияющие на патогенез БА.

1.3.1. Хромосомные локусы, сцепленные с БА.

1.3.2. Ген иммуноглобулинового рецептора БсеК 1.

1.3.3. Гены цитокинов и их рецепторов.

1.3.4. Ген р2-адренорецептора.

1.3.5. «Второстепенные» гены и БА.

1.4 Гены, контролирующие детоксикацию ксенобиотиков и их связь с БА.

1.4.1. Гены, контролирующие Фазу I детоксикации ксенобиотиков.

1.4.2. Гены, контролирующие Фазу II детоксикации ксенобиотиков.

1.5. Резюме.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

2.1. Характеристика обследованных больных бронхиальной астмой.

2.2 Реактивы, ферменты, оборудование.

2.3. Методы исследования.

2.3.1. Выделение ДНК.

2.3.1.1 Выделение ДНК из пятен крови.

2.3.2. Полимеразная цепная реакция (ПЦР).

2.3.3. Электрофорез в полиакриламидном геле.

2.3.4. ПДРФ-анализ.

2.4. Статистические методы обработки результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Частота встречаемости полиморфных аллелей генов GSTM1, GSTT1, GSTP1 у больных БА и в контрольной группе.

3.2. Частота встречаемости полиморфных аллелей генов GSTM1, GSTT1, GSTP1 у больных БА.

3.2.1. Частота встречаемости полиморфных аллелей генов GST у больных разного пола.

3.2.2. Частота встречаемости полиморфных аллелей генов GST у больных Б А разного возраста.

3.2.3. Частота встречаемости полиморфных аллелей генов GST у больных, различающихся по возрасту, при котором начинается заболевание.

3.2.4. Частота встречаемости полиморфных аллелей генов GST у больных с разной тяжестью течения БА.

3.2.5. Частота встречаемости полиморфных аллелей генов GST в группах больных, принимавших разную терапию.

3.2.6. Ассоциация генотипов GST с эффективностью лечения БА

3.2.7. Проверка соответствия распределения полиморфных аллелей генов GSTM1, GSTT1, GSTP1 закону Харди-Вайнберга.

3.3. Частота встречаемости полиморфных аллелей гена Р4501А1 (CYP1A1) у больных БА и в контрольной группе.

3.4. Частота встречаемости полиморфных аллелей гена N-ацетилтрансферазы 2 (NAT2) у больных БА и в контрольной группе.

3.5. Частота встречаемости полиморфных аллелей гена ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ) у больных

Б А и в контрольной группе.

3.6. Сочетания генотипов шести исследованных генов у больных Б А и контроле.

3.7. Проверка соответствия распределения полиморфных аллелей генов CYP1A1, NAT2, АСЕ закону Харди-Вайнберга.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Полиморфные аллели генов, ассоциированные с патогенезом атопической формы бронхиальной астмы у жителей Северо-Запада России»

Актуальность темы. Бронхиальная астма (БА) - это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, которым страдает 8-10% взрослого населения мира и 10-15% детей (Марр et al. 1999). В Северо-Западном регионе России БА встречается у 5% взрослого населения и 10% детей (Леонтьев, Хохлова, 2000). Во всем мире, в том числе и России, наблюдается тенденция к увеличению числа больных атопической формой БА, особенно среди детей.

Риск возникновения атопической БА в детском, взрослом или пожилом возрасте связан с рядом факторов, таких как генетическая предрасположенность, загрязнение окружающей среды, климат, качество жизни пациента, профессиональная вредность, курение и пр.

В мировой науке ведется активный поиск генов, связанных с возникновением и развитием БА. Первый геномный скрининг маркеров, сцепленных с БА, был предпринят в 1996 году группой исследователей из Оксфорда (Daniels et al., 1996). Гены, определяющие предрасположенность субъекта к бронхиальной астме, как правило, содержат мутации, которые являются полиморфными вариантами нормальных генов, достаточно широко распространенными в популяциях (Anderson, Cookson, 1999). В настоящее время известно, что с патогенезом атопической бронхиальной астмы ассоциировано порядка 35 различных генов.

Для населения России до 1999 года такие исследования не проводились. Только несколько лабораторий в стране (Томске, Новосибирске, Москве) в последнее время приступили к изучению генов, связанных с патогенезом БА. Для жителей Северо-Запада России такие исследования проведены нами впервые.

Поскольку устойчивость организма к воздействию некоторых ^Неблагоприятных факторов внешней среды зависит от состояния системы детоксикации ксенобиотиков, особое значение приобретает изучение комплекса генов, контролирующих процесс детоксикации у больных с атопической БА.

Цель работы. Целью настоящей работы явилось изучение полиморфных аллелей генов и сочетаний генотипов у больных атопической формой бронхиальной астмы и в контрольной группе, состоящей из жителей Северо-Западного региона России. Данная цель работы определила постановку следующих задач:

1. Изучить частоту встречаемости полиморфных вариантов генов CYP1A1, GSTM1, GSTT1, GSTP1, NAT2, АСЕ у больных бронхиальной астмой и в контрольной группе жителей Северо-Запада России.

2. Выявить различия в распределении нормальных и мутантных аллелей генов CYP1A1, GSTM1, GSTT1, GSTP1, NAT2, АСЕ между группами больных БА с разными клиническими характеристиками (пол, возраст, возраст больного на момент начала заболевания, тяжесть течения болезни, терапия, эффективность лечения).

3. Провести сравнительный анализ различных сочетаний аллелей вышеперечисленных генов у больных бронхиальной астмой и в контрольной группе Северо-запада России.

4. Выявить зависимость между сочетаниями полиморфных аллелей генов, контролирующих процесс детоксикации^, и клиническими характеристиками больных бронхиальной астмой.

5. Установить «генотип больного БА», характерный для данного региона.

6. Оценить сходство и различие частот встречаемости полиморфных аллелей генов CYP1A1, GSTM1, GSTT1, GSTP1, NAT2, АСЕ у жителей Северо-Запада России и других стран. Научная новизна. Впервые изучено распределение полиморфных вариантов генов CYP1A1, GSTM1, GSTT1, GSTP1, NAT2, АСЕ у больных атопической БА и в контрольной группе Северо-Запада России. Показана связь нулевых аллелей генов GSTM1 и GSTT1 с патогенезом этого заболевания. Впервые показана ассоциация мутантных аллелей генов GSTM1, GSTP1, NAT2 с тяжестью течения бронхиальной астмы, NAT2 и АСЕ с возрастом пациентов, при котором начинается БА. Впервые получены данные об ассоциации сочетаний генотипов с патогенезом бронхиальной астмы и клиническими характеристиками больных. Установлен «генотип больного БА» Северо-запада России - как наиболее часто встречающееся сочетание полиморфных аллелей шести генов. Практическая значимость. Впервые предложены две пары праймеров для тестирования мутаций Не 105 Val и Ala 114 Val гена GSTP1, в одном из праймеров был создан искусственный сайт рестрикции для эндонуклеазы BstFNI, исчезающий при наличии мутации.

Результаты исследования генов, контролирующих процесс детоксикации ксенобиотиков, используются в медико-генетической диагностике атопической бронхиальной астмы в НИИАГ им. Д.О.Отта РАМН, протестировано 26 человек, из них, по результатам теста, в группу риска развития бронхиальной астмы занесено 12 человек.

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на: 10-ом Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2000), выездной сессии общества «Геном

Заключение диссертации по теме «Генетика», Сиделева, Ольга Геннадьевна

выводы

1. Установлена ассоциация нулевых аллелей генов GSTM1 и GSTT1 с атопической формой БА. Частота встречаемости GSTM1 0/0 у больных БА составляет 76% против 52% в контроле и GSTT1 0/0 - 67% против 23% (р<0,0001).

2. Выявлена ассоциация полиморфных аллелей генов GSTM1, GSTP1, NAT2 с тяжестью течения бронхиальной астмы и NAT2 и АСЕ с возрастом больного, при котором начинается заболевание.

3. Установлено, что полиморфные варианты гена CYP1A1 не связаны с развитием бронхиальной астмы у жителей Северо-Запада России.

4. Выделено наиболее часто встречающееся сочетание полиморфных аллелей шести генов у больных бронхиальной астмой. Частота встречаемости генотипа GSTM1 0/0, GSTT1 0/0, GSTP1 А/-, ACE D/D, CYP1A1 N/N, CFTR N/N у больных БА составляет 25.7% против 3.8% в контроле (р<0,0001).

5. Показано, что частоты встречаемости аллелей генов CYP1A1, GSTM1, GSTT1, GSTP1, NAT2, АСЕ у жителей Северо-Запада России соответствуют генным частотам популяций Западной Европы.

6. Полиморфные аллели генов, кодирующих ферменты фазы II детоксикации ксенобиотиков (GSTM1, GSTT1, GSTP1 и NAT2) в сочетании с геном АСЕ, можно рассматривать в качестве факторов, влияющих на возникновение и развитие атопической БА.

БЛАГОДАРНОСТИ

Я выражаю глубокую благодарность светлой памяти моего первого учителя д.б.н., профессора Л.З. Кайданова. Я глубоко благодарна моему научному руководителю дм.н., профессору B.C. Баранову. Моя особая признательность доктору биологических наук Т.Э. Иващенко за постоянную помощь и внимание к моей работе. Моя искренняя благодарность моему куратору - д.б.н., профессору А.Д. Харазовой за искреннее участие в решении моих проблем и за взятый на себя труд по прочтению рукописи диссертации. Выражаю свою благодарность врачам - пульмонологам: доктору медицинских наук Т.Е. Гембицкой, кандидатам медицинских наук М.А. Петровой и A.B. Орлову за предоставление материала, послужившего основой для выполнения данной работы. Я также признательна врачу-исследователю Н.Ю. Швед за помощь в освоении методик, использованных в настоящей работе. Моя искренняя признательность д.б.н., профессору М.Н. Масловой за многолетнюю помощь и неизменную поддержку. Выражаю особую признательность д.б.н., профессору К.В. Квитко за взятый на себя труд по прочтению данной работы и высказанные ценные замечания. Хочу поблагодарить доктора биологических наук A.B. Родионова за дружеские советы и пожелания, касающиеся улучшения данной работы. Я благодарна д.б.н., профессору Н.Ф. Авровой за консультации, касающиеся биохимической части работы. Я искренне признательна всем моим друзьям и коллегам из лаборатории пренатальной диагностики наследственных болезней Института акушерства и гинекологии РАМН им. Д.О.Отта за постоянную помощь и поддержку.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ассоциация каждого из шести изученных генов с патогенезом бронхиальной астмы и различными клиническими характеристиками больных нашего региона представлена в таблице 4.1. Наиболее четкая ассоциация установлена между атопической формой БА и двумя генами глутатион-Б-трансфераз: GSTM1 и GSTT1. Для генов GSTP1, NAT2 и АСЕ отмечена ассоциация с некоторыми клиническими характеристиками: тяжестью течения БА (GSTP1, NAT2), возрастом, при котором началось заболевание (NAT2, АСЕ) и разной терапией БА (NAT2). Полиморфные варианты гена CYP1A1 не показали ассоциации с патогенезом бронхиальной астмы.

В таком сложном заболевании, как бронхиальная астма, важную роль играют не только отдельные гены, а определенные сочетания генов! Такие сочетания уникальны для каждой этнической группы, и этим определяются особенности наследственной предрасположенности людей разных национальностей к заболеванию БА.

У больных БА Северо-западного региона России наиболее распространен генотип: GSTM1 0/0, GSTT1 0/0, GSTP1 А/-, АСЕ D/D, CYP1A1 N/N, CFTR N/N.

Иными словами, гены, кодирующие глутатион-8-трансферазы |х, я и 0, ариламин-М-ацетилтрансферазу и ангиотензин-конвертирующий фермент можно расматривать в качестве факторов, влияющих на возникновение и развитие бронхиальной астмы. Определение полиморфных вариантов этих генов у больных бронхиальной астмой в будущем позволит индивидуализировать лечение больных этим заболеванием.

185

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Сиделева, Ольга Геннадьевна, 2002 год

1. Иващенко Т.Э., Сиделева О.Г., Петрова М.А., Гембицкая Т.Е., Орлов A.B., Баранов B.C. Генетические факторы предрасположенности к бронхиальной астме // Генетика. 2001. Т. 30, N1. С. 107-111.

2. Кулинский В.И. Обезвреживание ксенобиотиков // Соросовский образовательный журнал. 1999. №1. С.8-12

3. Леонтьев A.A., Хохлова Ю.А. Особенности метаболических показателей конденсата выдыхаемого воздуха у детей с бронхиальной астмой // Актуальные проблемы пульмонологии, под ред. А.Г. Чучалина. М. 2000. С. 131-136.

4. Милосердова О.В. Анализ полиморфных вариантов кандидатных генов полиметаболического синдрома и инсулин-независимого сахарного диабета: Автореф. дисс. на соиск. уч. степ, канд. биол. наук.- М., 2001. 25с.

5. Овчаренко С.И., Филиппов В.В. Комплексная оценка нарушений бронхиальной проходимости при хронических обструктивных заболеваниях легких // Терапевтический архив. 1990. Т. 62, №11. С.63-67.

6. Сиделева О.Г., Иващенко Т.Э., Петрова M.A., Баранов B.C. Исследование генов, кодирующих глутатион- S-трансферазы Ml и Т1 у больных бронхиальной астмой // Материалы 10 национального конгресса по болезням органов дыхания, Санкт-Петербург. 2000. С.55.

7. Сиделева О.Г, Иващенко Т.Э, Баранов B.C. Полиморфизм генов глутатион-8-трансфераз у больных бронхиальной астмой Санкт-Петербурга // Тез. докл. 4 всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей, Санкт-Петербург. 2001а. С.230.

8. Сиделева О.Г, Иващенко Т.Э, Орлов А.В, Петрова М.А, Гембицкая Т.Е., Останкова Ю, Баранов B.C. Гены GSTM1, GSTT1, CYP1A1, CFTR у больных бронхиальной астмой // Материалы 11 национального конгресса по болезням органов дыхания, Москва. 20016.11.20.

9. Томсон В.В. Патологическая анатомия бронхиальной астмы // Библиотека врача общей практики. Бронхиальная астма. Т.2. СПб.: Мед. информ. Агентство, 1996. С. 124-130.

10. Украинцева C.B. Генетико-эпидемиологический анализ предрасположенности к бронхиальной астме: Автореф. дисс. на соиск. уч. степ. канд. биол. наук.-М, 1998. 18с.

11. Федосеев Г.Б. Определение, классификация и этапы развития бронхиальной астмы // Библиотека врача общей практики. Бронхиальная астма. Т.2. СПб.: Мед. информ. Агентство, 1996. С. 16-24.

12. Фрейдин М.Б. Роль генов интерлейкинов и их рецепторов в формировании предрасположенности к атопической бронхиальной астме: Автореф. дисс. на соиск. уч. степ. канд. биол. наук Томск, 2001.25с.

13. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. М. 1985. 396 с.

14. Abdel-Rahman S.Z., el-Zein R.A., Anwar W.A., Au W.W. A multiplex PCR procedure for polymorphic analysis of GSTM1 and GSTT1 genes in population studies // Cancer Lett. 1996. V.107, N.2. P.229-233.

15. Al-Eisa A., Haider M.Z., Srivastva B.S. Angiotensin converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism in idiopathic nephrotic syndrome in Kuwaiti Arab children // Scand. J. Urol. Nephrol. 2001. V.35, N.3. P.239-242.

16. Aktas D., Hascicek M., Sozen S., Ozen H., Tuncbilek E. CYP1A1 and GSTM1 polymorphic genotypes in benign prostatic hyperplasia and prostate cancer patients // Europ. J. Hum. Genet. 2001. V.9, S. 1. P. 111.

17. Anderson G.G, Cookson W.O.C.M. Recent advances in the genetics of allergy and asthma // Mol. Med. Today. 1999. V.5. P. 264273.

18. Anderson M.P., Gregory R.J., Thompson S. et al. Demonstration that CFTR is a chloride channel by alteration of its anion selectivity // Science. 1991a. V. 253. P.202-205.

19. Anevska A., Dimovski A.J., Stefanovska A.M., Kovkarova E., Efremov G.D. NAT2 polymorphisms among Macedonian lung cancer patients //Europ. J. Hum. Genet. 2001b. V.9, S.l. P.lll.

20. Aynacioglu A.S., Cascorbi I., Mrozikiewicz P.M., Roots I. High frequency of CYP1A1 mutations in a Turkish population // Arch. Toxicol. 1998. V.72, N.4. P.215-218.

21. Baranova H. Detoxification system gene polymorphisms: clinical relevance and prognostic significance for susceptibility and development of environmentally provoked diseases and drug metabolism // Ph. D. Thesis. Univ. of Auvergne, France. 1999. 153 p.

22. Barcelo A., Elorza M.A., Barbe F., Santos C., Mayoralas L.R., Agusti A.G. Angiotensin converting enzyme in patients with sleep apnoea syndrome: plasma activity and gene polymorphisms // Eur. Respir. J. 2001. V.17, N.4. P.728-732.

23. Barnes P.J., Lim S. Inhibitory cytokines in asthma // Mol. Med. Today. 1998. P.452-458.

24. Barnes K.C., Marsh D.G. The genetics and complexity of allergy and asthma // Immunol. Today. 1998. V.19, N7. P.325-332.

25. Benessiano J, Crestani B, Mestari F, Klouche W, Neukirch F, Hacein-Bey S, Durand G, Aubier M. High frequency of a deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene in asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 1997. V.99. P.53-57.

26. Bleecker E.R., Postma D.S., Meyers D.A. Genetic susceptibility to asthma in a changing environment // Ciba Found. Symp. 1997. V.206. P.90-99.

27. Blum M., Demiere A., Grant D.M. Molecular mechanism of slow acetylation of drugs and carcinogens in humans // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. V.88. P.5237-5241.

28. Board P.G., Weber G.C., Coggan M. Isolation of a cDNA clone and localization of the human glutathione S-transferase 3 gene to chromosome bands llq3 and 12ql3-14 // Ann. Hum. Genet. 1989. V.53. P.205-213.

29. Bochner B.S., Undem B.J., Lichtenstein L.M. Immunological aspects of allergic asthma // Annu. Rev. Immunol. 1994. V.12. P.295-335.

30. Borish L. et al. Interleukin-10 regulation in normal subjects and patients with asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 1996. V.97. P.1288-1296.

31. Broeckaert F., Bernard A. Clara cell secretory protein (CC16): characteristics and perspectives as lung peripheral biomarker // Clin. Exp. Allergy. 2000. V.30, N.4. P.469-475.

32. Brockmoller J., Kerb R., Drakoulis N., Nitz M., Roots I. Genotype and phenotype of glutathione S-transferase class mu isoenzymes mu and psi in lung cancer patients and controls // Cancer Res. 1993. V.53, N.5 P.1004-1011.

33. Bueschner R., Herrmann V., Insel P.A. Human adrenoceptor polymorphisms: evolving recognition of clinical importance // TiPS. 1999. V.20. P.94-99.

34. Butler R. The DD-ACE genotype and cardiovascular disease // Pharmacogenomics. 2000. V.l, N.2. P.153-167.

35. Cambien F., Alhenc-Gelas F., Herbeth B., Andre J. L., Rakotovao R., Gonzales M. F., Allegrini J., Bloch C. , Familial resemblance of plasma angiotensin-converting enzyme level, the Nancy study.// Am. J. Hum. Genet. 1988. V.43. P. 774-780.

36. Cambien F., Poirier O., Lecerf L., Evans A., Cambou J.-P., Arveiler D., Luc G., Bard J.-M., Bara L., Ricard S., Tiret L., Amouyel P., Alhenc

37. Gelas F, Soubrier F, Deletion polymorphism in the gene for angiotensin-converting enzyme is a potent risk factor for myocardial infarction // Nature. 1992. V.359. P. 641-644.

38. Cascorbi I, Brockmuller J, Mrozikiewicz P.M., Bauer S, Loddenkemper R. Homozygous rapid arylamine N-acetyltransferase (NAT2) as a susceptibility factor for lung cancer // Cancer Res. 1996. V.56. P.3961-3966.

39. Chen C.L, Liu Q, Relling M.Y. Simultaneous characterization of glutathione S-transferase Ml and T1 polymorphisms by polymerase chain reaction in American whites and blacks // Pharmacogenetics. 1996 . V.6. P.187-191.

40. Chen J, Stampfer M.J, Hough H.L, Garsia-Closas M, Willett W.C, Hennekens C.H, Kelsey K.T, Hunter D.J. A prospective study of N-acetyltransferase genotype, red meat intake and risk of colorectal cancer//Cancer Res. 1998. V.58, N.15. P.3307-3311.

41. Cookson W.O.C.M. Atopy: a complex genetic disease // Ann. Med. 1994. P. 351-353.

42. Cookson W.O.C.M, Sharp P.A, Faux J, Hopkin J.M. Linkage between immunoglobulin E responces underlying asthma and rhinitis and chromosome llq//Lancet. 1989. V.l. P.1292-1295.

43. Cookson W.O.C.M. et al. Maternal inheritance of atopic IgE responses on chromosome llq// Lancet. 1992. V.340. P.381-384.

44. Cookson W.O.C.M, Moffatt M.F. Genetics of ashma allergic disease // Hum. Mol. Genet. 2000. Y.9, N.16. P.2359-2364.

45. Costa D.J., Slott V., Binkova B. et al. Influence of GSTM1 and NAT2 genotypes on the relationship between personal exposure to PAHs and biomarkers of internal dose // Biomarcers. 1998. V.3. P.411-424.

46. Daly A.K. Molecular basis of polymorphic drug metabolism.// J. Mol. Med. 1995. V.73. P.539-553.

47. Daniels S.E., Bhattacharyya S., James A., et al. A genom wide searh for quantitative trait underlying asthma // Nature. 1996. V.383. P.247-250.

48. Deichmann K.A. et al. Linkage and allelic association of atopy and markers flanking the the 11-4 receptor gene // Clin. Exp. Allergy . 1997. V.28. P.151-155.

49. Deichmann K.A., Starke B., Schlenther S., Heinzmann A., Sparholt S.H., Forster J., Kuehr J. Linkage and association studies of atopy and the chromosome llql3 region // J.Med.Genet. 1999. V.36, N.5. P.379-382.

50. Demoly P., Mathieu M., Curiel D.T., Godard P., Bousquet J., Michel F.B. Gene therapy strategies for asthma // Gene Ther. 1997. V.4. P. 507-516.

51. Duffy D., Healey S., Chenevix-Trench G., Martin N., Weger J., Lichter J. Atopy in Australia // Nature Genet. 1995. V.10. P.260.

52. Eaton D.L. Biotransformation enzyme polymorphism and prsticide susceptibility //Neurotoxics. 2000. V.21,N.l-2. P.101-111.

53. Eaton D.L., Bammler T.K. Concise review of the glutathione S-transferase and their significance to toxicology // Toxicol. Sci. 1999.1. V.49. P.156-164.

54. Eichner J.E., Christiansen V J., Moore W.E., Dunn S.T., Schechter E. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism in a cohort of coronary angiography patients // Atherosclerosis. 2001. V.154, N.3. P.673-679.

55. Estivill X., Bancells C., Ramos C. CF Mutation Analysis Consortium Geographic Distribution and Regional Origin of 272 Cystic Fibrosis Mutations in European Populations // Hum. Mutat. 1997. V.10. P.135-154.

56. Evans D.A.P. N-acetyltransferases // Pharmacol. Ter. 1989. V.42. P.157-234.

57. Evans A.E., Poirier O., Kee F., Lecerf L., McCrum E., Falconer T., Crane J., O'Rourke D. F., Cambien F., Polymorphisms of the angiotensin-converting-enzyme gene in subjects who die from coronary heart disease // Quart. J. Med. 1994. V.87. P.211-214.

58. Farooqi I.S., Hopkin J.M. Early childhood infection and atopic disoder//Thorax. 1998. V.53. P.927-932.

59. Filler G., Yang F., Martin A., Stolpe .J, Neumayer H.H., Hocher B. Renin angiotensin system gene polymorphisms in pediatric renal transplant recipients // Pediatr. Transplant. 2001. V.5, N.3. P.166-173.

60. Fryer A.A., Bianco A., Hepple M., Jones P.W., Strange R.C., Spiteri M. A. Polymorphism at the glutathione S-transferase GSTP1 locus. A new marker for bronchial hyperresponsiveness and asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. V. 161. P. 1437-1442.

61. Garte S. The role of ethnicity in cancer susceptibility gene polymorphisms the example of CYP1A1 // Carcinogenesis. 1997. V.19. P.1329-1332.

62. Gawonska-Sklarz B., Luszawska-Kutrzeba T., Czaja-Bulsa G., Kurzawski G. Relationship between acetylation polymorphism and risk of atopic diseases // Clin.Pharmacol.Ther. 1999. V.5. P.562-569.

63. Gleich G. J., Kita H. Bronchial asthma: lessons from murine models //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. V.94. P. 2101-2102.

64. Grant D.M. Molecular genetics of the N-acetyltransferases // Pharmacogenesis. 1993. V.14. P.45-50

65. Grasemann H., Yandava C.N., Drazen J.M. Neuronal NO synthase (NOS1) is a major candidate gene for asthma // Clin. Exp. Allergy. 1999. V.29, N.4. P.39-41.

66. Green S.A., Turki J., Hall I.P., Liggett S.B. Implications of genetic variability of human beta-2 adrenergic receptor structure // Pulm. Pharmacol. 1995. V.8,N.l. P.l-10.

67. Habig W.H, Jakoby W.B. Glutathione S-transferases (rat and human)//MethodsEnzymol. 1981. V.77. P.218-231.

68. Haider M, Hijazi Z. Prevalence of high affinity IgE receptor FceRI-p. gene polymorphisms in Kuwaiti Arabs with asthma // Clin. Genet. 1998. V.54. P.166-167.

69. Harhangi BS, Oostra BA, Heutink P, van Duijn CM, Hofman A, Breteler MM. N-acetyltransferase-2 polymorphism in Parkinson's disease: the Rotterdam study // J Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1999. V.67, N.4. P.518-520.

70. Harris A, Chalkley G, Goodman Sh, Coleman L. Expression of the cystic fibrosis gene in human development // Development. 1991. V.113. P.305-310.

71. Hayashi S-I, Watanabe J, Kawajiri K. High susceptibility to lung cancer analyzed in terms of combined genotypes of P4501A1 and Mu-class glutathione S-transferase gene // Jpn. J. Cancer Res. 1992. V.83. P.866-870.

72. Hayes J.D, Pulford D.J. The glutathione S-transferase supergene family regulation of GST and the contribution of the izoenzimes to cancerchemoprotection and drug resistance // Crit. Rev. Buiochen. Mol. Biol. 1995. V.30. P.445-600.

73. Hein D.W., Doll M.A., Rustan T.D. et al. Metabolic activation and deactivation of arylamine carcinogens by recombinant human NAT1 and polymorphic NAT2 acetyltransferases // Carcinogenesis. 1993. V.14. P.45-50.

74. Hill M.R., James A.L., Faux J.A., Ryan G., Hopkin J., le Souef P., Musk A.W., Cookson W.O. Fc epsilon Rl-beta polymorphism and risk of atopy in a general population sample // BMJ. 1995. V.311, N.7014. P.1196.

75. Ho A.S. , Moore K.W. Interleukin-10 and its receptor // Ther. Immunol. 1994. V.l. P.173-185.

76. Hobbs K., Negri J., Klinnert M., Rosenwasser L.J., Borish L. Interleukin-10 and transforming growth factor-beta promoterpolymorphisms in allergies and asthma // Am.J.Respir.Crit.Care Med.1998. V.158, N.6. P.1958-1962.

77. Holla L, Vasku A, Znojil V, Siskova L, Vacha J. Association of 3 gene polymorphisms with atopic diseases // J. Allergy Clin. Immunol.1999. V.103,N.4. P.702-708.

78. Hopkin J.M. Mechanisms of enhanced prevalence of asthma and atopy in developed countries // Current Opinion of Immun. 1997. V.9. P.788-792.

79. Jeunemaitre X., Lifton R.P., Hunt St.C. et al. Absence of linkage between the angiotensin converting enzyme locus and human essencial hypertension//Nature Genet. 1992. V.l. P.72-75.

80. Johnson M. The beta-adrenoceptor // Am.J.Respir.Crit.Care Med. 1998. V.158, N.5Pt3. P.S146-153.

81. Jorde L.B., Lothrop G.M. A test of the heterozygote-advantage hypothesis in cystic fibrosis carriers // Am. J. Hum. Genet. 1988. V.42. P. 808-815.

82. Juronen E., Tasa G., Uuskula M., Pooga M., Mikelsaar A.V. Purification, characterization and tissue distribution of human class theta glutathione S-transferase Tl-1 // Biochem. Mol. Biol. Int. 1996. V.39. P.21-29.

83. Kawakami Y., Munakata M., Yamaguchi E., Furuya K., Matsuda T. Molecular studies of bronchial asthma, sarcoidosis and angiotensin converting enzyme inhibitor-induced cough // Respirology. 1998. V.3, N.l. P.45-49.

84. Kempkes M., Golka K., Reich S., Reckwitz T., Bolt H.M. Glutathione S-transferase GSTM1 and GSTT1 null genotypes as potential risk factors for urothelial cancer of the bladder // Arch. Toxicol. 1996. V.71,N.l-2. P.123-126.

85. Kerem B.S., Rommens J.M.,Buchanan J.A. et al. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis // Science. 1989. V.245. P.1073-1080.

86. Ketley J.N, Habig W.H, Jakoby W.B. Binding of nonsubstrate ligands to the glutathione S-transferases. // J. Bio. Chem. 1975. V.250, N.22. P.8670-8763.

87. Kimura S, Okabayashi Y, Inushima K, Yutsudo Y, Kasuga M. Polymorphism of cystic fibrosis gene in Japanese patients with chronic pancreatitis //Dig. Dis. Sci. 2000. V.45, N.10. P.2007-2012.

88. Kline J.N, Fisher P. A, Monick M.M, Hunninghake G.W. Regulation of interleukin-1 receptor antagonist by Thl and Th2 cytokines //Am. J. Physiol. 1995. V.269. P.L92-L98.

89. Kloth M.T, Gee R.L, Messing E.M, Swaminathan S. Expression of N-acetyltransferase (NAT) in cultured human uroepithelial cells // Carcinogenesis. 1994. V.15,N.12. P.2781-2787.

90. Koizumi A, Nomiyama T, Tsucada M, et al. Evidence on N-acetyltransferase allele-associated metabolism of hydrazine in Japanese workers // J. Occup. Environ. Med. 1998. V.40. P.217-222.

91. Kotani Y, Nishimura Y, Maeda H, Yokoyama M. Beta2-adrenergic receptor polymorphisms affect airway responsiveness to salbutamol in astmatics // J. Asthma. 1999. V.36, N.7. P.583-590.

92. Mann C.L., Davies M.B., Boggild M.D., Alldersea J., Fryer A.A., Jones P.W., Ko Ko C., Young C., Strange R.C., Hawkins C.P. Glutathione S-transferase polymorphisms in MS: their relationship to disability // Neurology. 2000. V.54. P.552-557.

93. Mao X.Q., Shirakawa T., Yoshikawa T., Yoshikawa K., Kawai M., Sasaki S., Enomoto T., Hashimoto T., Furuyama J., Hopkin J.M., Morimoto K. Association between genetic variants of mast-cell chymase and eczema //Lancet. 1996. V.348, N.9027. P.581-583.

94. Mao X.Q., Shirakawa T., Sasaki S., Enomoto T., Morimoto K., Hopkin J.M. Maternal inheritance of atopy at the Fc epsilon RI beta locus in Japanese sibs // Hum. Hered. 1997. V.47, N.3. P.178-180.

95. Mapp C.E., Saetta M., Maestrelli P., Fabbri L., Occupational asthma // Occupational lung disoders. European Resp. Monogr. 1999. V.4. P. 255-285.

96. Matsui T., Boba M. Death of asthma in children // Acta Paediatr. Japan. 1990. V. 32, N2. P.205-209.

97. Maugard C.M., Charrier J., Pitard A., Campion L., Akande O., Pleasants L., Ali-Osman F. Genetic polymorphism at the glutathione S-transferase (GST) PI locus is a breast cancer risk modifier // Int. J. Cancer. 2001. V.91, N.3. P.334-339.

98. McGraw D.W., Liggett S.B. Coding block and 5 leader cistron polymorphisms of beta2-adrenergic receptor // Clin. Exp. Allergy. 1999. V.29, N.4. P.43-45.

99. Mennie M., Gilfillan A., Brock D.J., Liston W.A. Heterozygotes for the delta F508 cystic fibrosis allele are not protected against bronchial asthma // Nat. Med. 1995. V.1,N.10. P.978-979.

100. Meyer D.J. Significance of an unusually low Km for glutathione in glutathione transferases of the alpha, mu and pi classes // Xenobiotica. 1993. V.23.P.823-834.

101. Meyer U.A. Molecular mechanisms of genetic polimorphisms of drug metabolism// Annu. Rev. Phamacol. Toxicol. 1997. V.37. P. 169196.

102. Miruiri S, Hemmi H, Kumanomidou H. Decreased renal ACE mRNA levels in healthy subjects with II ACE genotype and diabetic nefropathy// J. Am. Soc. Nephrology. 1997. V.5. P. 115A.

103. Mitsuyasu H. et al. Dominant effect of Ile50Val variant of the human IL-4 receptor a-chain in IgE synthesis // J. Immunol. V. 162. P. 1227-1231.

104. Moffatt M.F, Cookson W.O.C.M. Tumor necrosis factor haplotypes and asthma // Hum. Mol. Genet. 1997. V.6, N.4. P. 551-554.

105. Muller M, Kramer A, Angerer J, Hallier E. Ethylene oxide-protein adduct formation in humans: influence of glutathione-S-transferase polymorphisms//Int. Arch. Occup. Environ. Health. 1998. V.71, N.7. P.499-502.

106. Nair U.J, Nair J, Mathew B, Bartsch H. Glutathione S-transferase Ml and tl null genotypes as risk factors for oral leukoplakia in enthnic Indian betel quid/tobacco chewers // Carcinogenesis. 1999. V.20,N5. P. 743-748.

107. Nebert D.W. Polymorphisms in drug-metabolizing enzymes: what is their clinical relevance and why do they exist? // Am. J. Hum. Genet. 1997. V.60.P.265-271.

108. Noguchi E. et al. Evidence for linkage between asthma/atopy in childhood and chromosome 5q31-q33 in a Japanese population // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. V.156. P.1390-1393.

109. Oiso N, Fukai K., Ishii M. Interleukin 4 receptor alpha chain polymorphism Gln551Arg is asociated with adult atopic dermatitis in Japan // Br. J. Dermatol. 2000. V.142, N.5. P. 1002-1006.

110. Oke B., Akbas F., Aydin M., Berkkan H. GSTT1 null genotype frequency in a Turkish population // Arch. Toxicol. 1998. V.72. P.454-455.

111. Overlack A. ACE inhibitor-induced cough and bronchospasm. Incidence, mechanisms and management // Drug Saf. 1996. V.15, N.l. P.72-78.

112. Oyama T., Mitsudomi T., Kawamoto T., Ogami A., Osaki T., Kodama Y., Yasumoto K., Detection of CYP1A1 gene polymorphism using designed RFLP and distributions of CYP1A1 genotypes in Japanese // Int. Arch. Environ. Health. 1995. V.67. P.253-256.

113. Pavanello S., Clonfero E. Biological indicators of genotoxic risk and metabolic polymorphisms //Mut. Research. 2000. V.463. P.285-308.

114. Pemble S.E., Taylor J.B. An evolutionary perspective on glutathione transferases inferred from class-theta glutathione transferase cDNA sequences // Biochem. J. 1992. V.287.P.957-963.

115. Pemble S.E., Wardle A.F., Taylor J.B. Glutathione S-transferase class Kappa: characterization by the cloning of rat mitochondrial GST and identification of a human homologue // Biochem. J. 1996. V.319. P.749-754.

116. Popova S.N., Slominsky P. Glutation S-transferase polymorphism in populations with different ethnisity // Europ. J. Hum. Genet. 2001. V.9, S.l. P.267.

117. Potter P.C., Van W.L., Martin M., Lentes K.U., Dowdle E.B. Genetic polymorphism of the beta-2 adrenergic receptor in atopic and non-atopic subjects // Clin. Exp. Allergy . 1993. V.23, N.10. P.874-877.

118. Pretolani M., Goldman M. IL-10: a potential therapy for allergic inflammation?//Immunol. Today. 1997. V.18. P.277-280.

119. Prkacin I., Novak B., Sertic J., Mrzljak A. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism in patients with systemic lupus // Acta Med. Croatica. 2001. V.55, N.2. P.73-76.

120. Prows D.R. et al. Genetic analysis of ozone-indused acute lung injury in sensitive and and resistant strains of mice // Nat. Genet. 1997. V.17. P.471-474.

121. Ramsay S.G., Dagg K.D., McKay I.C., Lipworth B.J., McSharry C., Thomson N.C. Investigations on the renin-angiotensin system in acute severe asthma//Eur. Respir. J. 1997. V.10, N.12. P.2766-2771.

122. Riordan J.M., Rommens J.M., Kerem B. et al. Identification of the cystic fibrosis gene: Cloning and characterization of complementary DNA// Science. 1989. V. 245. P.1066-1073.

123. Rohrbach M., Kraemer R., Liechti-Gallati S. Screening of the Fc epsilon Rl-beta-gene in a Swiss population of asthmatic children: no association with E237G and identification of new sequence variations // Dis. Markers. 1998. V.14. P.177-186.

124. Rommens J.M., Iannuzzi M.C., Kerem B., Melmer G., Drumm N. et al. Identification of Cystic Fibrosis gene: Chromosome walking and jumping// Science. 1989. V.245. P.1059-1065.

125. Rosenwasser L.J. Structure / function variants as candidate genes in asthma: linkage vs. association for relevance // Clin. Exp. Allergy.1998. V.l. P. 90-92.

126. Rosenwasser L.J. Promoter polymorphism in the candidate genes IL-4, IL-9, TGF-pI for atopy and asthma // Int. Arch. Allergy Immunol.1999. V.l 18. P. 268-270.

127. Rosenwasser L.J, Borish L. Genetics of atopy and asthma: the rationale behind promoter-based candidate gene studies (IL-4 and IL-10) // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. V.156. P.S151-S155.

128. Rothman N, Bhatnagar V.K, Hayes R.B. et al. The impact of interindividual variation in NAT2 activity on benzidine urinary metabolites and urothelial DNA adducts in exposed workers // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. V.93. P.5084-5089.

129. Ruprecht B, Schumann M, Ziegenhagen M.W, vom Bauer E, Meier D, Schlaak M, Muller-Quernheim J. Corrected normal values for serum ACE by genotyping the deletion-/insertion-polymorphism of the ACE gene.//

130. Pneumologie. 2001. V.55, N.7. P.326-332.

131. Salagovic J, Kalina I, habalova v, Hrivnak M, Valansky 1, Biros E. The role of human glutathione S-transferases Ml and T1 in individual susceptibility to bladder cancer // Physiol. Res. 1999. V.48, N.6. P.465-471.

132. Sambrook J, Fritsch E.F, Maniatis T. Molecular cloning. A Laboratory Manual. Second edition. Cold Spring Harbor Laboratory Press. USA. 1989.

133. Sandford A.J, Pare P.D. The genetics of asthma. The important questions // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. V.161. P.202-206.

134. Schroeder SA, Gaughan DM, Swift M. Protection against bronchial asthma by CFTR delta F508 mutation: a heterozygote advantage in cystic fibrosis//Nat. Med. 1995. V.l,N.ll. P.1100-1102.

135. Semple P.F. Putative mechanisms of cough after treatment with angiotensin converting enzyme inhibitors // J. Hypertens. Suppl. 1995. V.13. P.S17-S21.

136. Shirakawa T., Li A., Dubowitz M. et al. Association between atopy and variants of the ß subunit of the high affinity immunoglobulin E receptor//Nature Genet. 1994. V.7. P.125-129.

137. Shirakawa T., Mao X.Q., Sasaki S., Kawai M., Morimoto K., Hopkin J.M. Association between FceRI-ß and atopic disoder in a Japanese population // Lancet. 1996. V.347. P.394-395.

138. Shirakawa T., Deichmann K.A., Izuhara K., Mao X.Q., Adra C.N., Hopkin J.M. Atopy and asthma: genetic variants of IL-4 and IL-13 signalling //Immunol. Today. 2000. V.21, N.2. P.60-64.

139. Siems W.G., Kraemer K., Grüne T. Stoerungen im Glutathionsystem und klinische Konsequenzen // PZ. 1996. V.16. P. 1216.

140. Sideleva O., Ivaschenko T., Gembetskaya T., Petrova M., Orlov A., Baranov V. Positive association of atopic bronchial asthma with polymorphisms of glutathione-S-transferase mu and theta genes // Balcan J. of Med. Genet. 2001a. V.3, N 3. P.3-6.

141. Sideleva O.G., IvaschenkoT. E., Gembitskaya T.E., Baranov V.S. Association of three detoxification genes polymorphism with atopic asthma in adult patients from St.Petersburg // Europ. J. Hum. Genet. 2001b. V.9, S.1.P.303.

142. Sideleva O.G., IvaschenkoT. E., Orlov A.V., Baranov V.S. Association of polymorphic alleles of GSTM1 and GSTT1 genes with age of onset and severity of atopic asthma // Abstr. Intern. Congress in Predictive Medicine, Vichy, France. 2001c. P6.

143. Smith C., Harrison D. Association between polymorphism in gene for microsomal epoxide hydrolase and susceptibility to emphysema // Lancet. 1997. V.350. P.630-633.

144. Spiteri M.A., Bianco A., Strange R.C., Fryer A.A. Polymorphisms at the glutathione S-transferase, GSTP1 locus: a novel mechanism for susceptibility and development of atopic airway inflammation // Allergy. 2000. V.55, S. 61.P.15-20.

145. Strange R.C., Lear J.T., Fryer A.A. Glutathione S-transferase polymorphisms: influence on susceptibility to cancer // Chem. Biol. Interact. 1998. V.lll-112. P.351-364.

146. Szmidt M., Mine P. Cough, bronchoconstriction and bronchial hyperreactivity in relation to treatment with angiotensin-converting enzyme. //Pol. Merkuriusz. Lek. 1999. V.6,N.35. P.281-285.

147. Tasa G., Juronen E., Viikmaa M., Tiidla A., Parlist P., Uuskula M., Kalev I., Mikelsaar A.V. Distribution of glutathione S-transferase T1 phenotypes in the Estonian population // Gene Georg. 1996. V. 10. P.516-521.

148. The Collaborative Study on the Genetics of Asthma. A genome-wide search for asthma susceptibility loci in ethnically diverse populations //Nature Genet. 1997. V.15. P.389-392.

149. Tomita H, Sato S, Matsuda R, Ogisu N, Mori T, Niimi T, Shimizu S. Genetic polymorphism of the angiotensin-converting enzyme (ACE) in asthmatic patients // Respir. Med. 1998. V.9, N.12. P. 1305-1310.

150. Trabetti E., Cusin V., Malerba G., Martinati L., Casartelli A., Boner A., Pignatti P. Association of the FceRI-P gene with with bronchial hyper-responsiveness in an Italian population // J. Med. Genet. 1998. V.35. P.680-681.

151. Turki J., Pak J., Green S.A., Martin R.J., Liggett S.B. Genetic polymorphisms of beta -2 adrenergic receptor in nocturnal and nonnocturnal asthma. Evidence that Glyl6 correlates with the nocturnal phenotype//J. Clin. Invest. 1995. V.95,N.4. p.1635-1641.

152. Ucar G, Yildirim Z, Ataol E, Erdogan Y, Biber C. Serum angiotensin converting enzyme activity in pulmonary diseases: correlation with lung function parameters // Life Sci. 1997. V.61, N.ll. P.1075-1082.

153. Ulbrecht M, Hergeth M.T, Wjst M, Heinrich J, Bickeboller H, Wichmann H.E, Weiss E.H. Asociation of beta(2)-adrenoreceptor variants with bronchial hyperresponsiveness // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2000. V.161. P.469-474.

154. Vavilin V.A., Chasovnikova O.B., Liakhovich V.V., Gavalov S.M., Riabova O.A. Genetic polymorphism in glutathione S-transferase Ml and T1 in children with bronchial asthma // Vopr. Med. Khim. 2000. V.46, N.4. P.388-397.

155. Von Mutius E., Pearce N., Beasley R., Cheng S., von Ehrenstein O., Bjorksten B., Weiland S. International patterns of tuberculosisand the prevalence of symptoms of asthma, rhinitis and eczema // Thorax. 2000. V.55. P.449-453.

156. Watson M.A., Stewart R.K., Smith G.B., Massey T.E., Bell D.A. Human glutathione S-transferase PI polymorphisms: relationship to lung tissue enzyme activity and population frequency distribution // Carcinogenesis. 1998. V.19,N.2. P.275-280.

157. Webb G., Vaska V., Coggan M., Board P. Chromosomal localization of the gene for the human theta class glutathione transferase (GSTT1) // Genomics. 1996. V.33. P.121-123.

158. Welsh M.J., Smith A.E. Molecular mechanisms of CFTR chloride channel dysfunction in cystic fibrosis // Cell. 1996. V.73. P.1251-1254.

159. Wilson M.H., Grant P.J., Hardie L.J., Wild C.P. Glutathione S-transferase Ml null genotype is associated with a decreased risk of myocardial infarction // FASEB J. 2000. V.14, N.5. P.791-796.

160. Winchester E.C., Millwood I.Y., Rand L., Penny M.A., Kessling A.M. Association of the TNF-alpha-308 (G~>A) polymorphism with self-reported history of childhood asthma // Hum. Genet. 2000. V.107, N.6. P.591-596.

161. Wjst M., Fischer G., Immervoll Т., Jung M., Saar К., Rueschendorf F., Reis A., Ulbrecht M., Gomolka M., Weiss E.H. et al., А genome-wide search for lineage to asthma. German Asthma Genetics Group // Genomics. 1999. V.58. p. 1-8.

162. Xiao Y., Huang X., Qiu C. Angiotensin I converting enzyme gene polymorphism in Chinese patients with obstructive sleep apnea syndrome. // Zhonghua. Jie. He. He. Hu. Xi. Za. Zhi. 1998. V.21, N.8. P.489-491.

163. Yamamura K., Kiyohara C., Nakanishi Y., Takayama К., Hara N. Lung cancer risk and genetic polymorphism at the glutathione S-transferase PI locus in male Japanese. // Fukuoka Igaku Zasshi. 2000. V.91, N.8. P.203-206.

164. Yan L., Galinsky R.E., Bernstein j.A., Liggett S.B., Weinshilboum R.M. Histamine N-pharmacogenetics: association of a common functional polymorphism with astma // Pharmacogenetics. 2000. V.10, N.3. P.261-266.

165. Yoneda A., Oue Т., Puri P. Angiotensin-Converting enzyme genotype distribution in familial vesicoureteral reflux // Pediatr. Surg. Int. 2001. V.17, N.4. P.308-311.

166. Zielinska E., Niewiarowski W., Bodalski J., Stanczyk A.,