Анализ экспрессии генов при пролиферативных заболеваниях молочной железы. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Троценко, Иван Дмитриевич

• Троценко, Иван Дмитриевич
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Троценко, Иван Дмитриевич

Список сокращений.

Актуальность темы.

1. Анализ факторов прогноза при раке молочной железы.

1.1 "Классические" факторы прогноза.

1.2 Молекулярно-биологическая классификация рака молочной железы.

1.3 Изменение экспрессии генов при раке молочной железы.

1.3.1 Изменение экспрессии некоторых генов адгезии и миграции при пролиферативных заболеваниях МЖ.

1.3.2 Изменение экспрессии некоторых генов пролиферации и дифференцировки при пролиферативных заболевания МЖ.

1.3.3 Изменение экспрессии некоторых генов, участующих в реакциях метаболизма стероидных гормонов.

1.3.4 Изменение эксперссии некоторых генов супрессоров/активаторов опухолевого роста и регуляторы клеточного цикла.

1.3.5 Изменение экспрессии некоторых генов при активации ангиогенеза.

1.4 Профили экспрессии генов как прогностический маркер РМЖ.

1.4.1 Системы определения профиля экспрессии генов на основе ОТ-ПЦР.

1.4.2 Системы определения профиля экспрессии генов на основе технологии микрочипов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ экспрессии генов при пролиферативных заболеваниях молочной железы.»

Актуальность темы

Рак молочной железы (РМЖ) в настоящее время является наиболее распространенным онкологическим заболеванием в женской популяции, составляя 20,5% от всех онкологических заболеваний [4]. Одновременно достаточно высокими, до 70%, являются показатели выявляемое™ заболевания на ранних (1-П) стадиях [7, 10], что позволяет использовать менее токсичные программы лечения [12]. С другой стороны, излишне щадящая тактика в отношении онкологических больных связана с риском рецидивирования заболевания [9].

Выбор тактики лечения при раке молочной железы определяется сочетанием факторов, описывающих такие особенности опухоли как размер образования, наличие метастазов в регионарные лимфоузлы, степень злокачественности, пролиферативная активность, оцениваемая по уровню экспрессии белка К167 [2, 5] и т.д. При этом, однозначными показаниями для адьювантной химиотерапии принято считать большой размер опухоли (Т>5 см), более 4 метастазов в регионарные лимфоузлы (М2-№), высокая степень злокачественности (ОЗ) и высокая пролиферативная активность (экспрессия Кл67 более 30%), минимальные значения по данным критериям (Т<2 см, N0, С1, Кл67<15%) представляют собой относительные показания для адьювантной гормонотерапии [8]. Однако при размере опухоли от 2.1 до 5 см, наличии метастазов в 1-3 регионарных лимфоузлах (N1), 2 степени злокачественности (02), экспрессии Кл67 16-30% необходимость назначения адьювантной химиотерапии является недоказанной. Таким образом, использование «классических» факторов прогноза не всегда позволяет адекватно выделить группу высокого риска рецидивирования.

В многочисленных исследованиях сказано, что исследование экспрессии одного или комплекса генов в ткани опухоли имеет независимое прогностическое значение [3, 6]. В частности, эксперты конференции 81Са11еп

2011 признают, что использование профиля экспрессии генов Опсо1уреБХ™, в основе которого лежит оценка экспрессии мРНК 16 генов, участвующих в процессах пролиферации, апоптоза и клеточной дифференцировки, адекватно отражает биологическую гетерогенность рака молочной железы и может применяться для определения прогноза заболевания и рекомендации назначения химиотерапии. Таким образом, выявление закономерностей экспрессии генов, участвующих в процессах пролиферации, апоптоза, клеточной дифференцировки и межклеточных взаимодействий в ткани доброкачественных и злокачественных образований может дать новые, более достоверные факторы прогноза и повысить эффективность дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных образований молочной железы.

Цель работы

Исследовать экспрессию комплекса генов, участвующих в процессах пролиферации, апоптоза, клеточной дифференцировки и межклеточных взаимодействий в морфологически неизмененной ткани молочной железы, при фиброаденоме и инвазивном раке молочной железы, и определить взаимосвязь их экспрессии с клинико-морфологическими характеристиками доброкачественных и злокачественных опухолей.

Задачи исследования

• Провести сравнительный анализ экспрессии генов в неизмененной ткани и при раке молочной железы

• Провести сравнительный анализ экспрессии генов в неизмененной ткани и при фиброаденоме молочной железы

• Провести сравнительный анализ экспрессии генов в образцах рака молочной железы в зависимости от клинико-морфологических характеристик опухоли

Научная новизна

Количественно определена экспрессия мРНК 17 генов маркеров пролиферации, апоптоза, клеточной дифференцировки и межклеточных взаимодействий в неизмененной ткани молочной железы, в ткани фиброаденомы и рака молочной железы на различных стадиях заболевания. Изучена взаимосвязь относительного содержания мРНК исследуемых генов в ткани опухоли молочной железы с основными клинико-морфологическими особенностями опухоли. Впервые оценена связь уровня экспрессии генов в морфологически неизмененной ткани с морфологическими особенностями рака молочных желез. Получены статистически значимые отличия экспрессии исследуемых генов в зависимости от типа опухоли, а также в зависимости от клинико-морфологических характеристик рака молочной железы. На основании определения и сравнения уровня экспрессии мРНК рецептора прогестерона PGR в ткани рака молочной железы разработан алгоритм, позволяющий выявлять опухоли, имеющие неблагоприятные молекулярно-биологические характеристики.

Научно-практическая значимость

В результате проведенного исследования оценена клиническая значимость и информативность определения уровня экспрессии мРНК комплекса генов в ткани фиброаденомы молочной железы и ткани рака молочной железы. Разработан алгоритм определения изменения направления экспрессии мРНК рецептора прогестерона PGR при раке молочной железы как дополнительный диагностический критерий в комплексной диагностики потенциально более злокачественных опухолей.

Положения, выносимые на защиту

1. Экспрессия активаторов пролиферации, ингибиторов апоптоза, клеточных рецепторов и генов межклеточных взаимодействий в образцах инвазивного 7 рака молочной железы значительно повышена по сравнению с морфологически неизмененной тканью и фиброаденомой.

2. В образцах инвазивного РМЖ при большом размере опухоли, наличии регионарных и отдаленных метастазов повышена экспрессия активаторов пролиферации, ингибиторов апоптоза и генов межклеточных взаимодействий.

3. Активность процессов пролиферации и апоптоза в морфологически неизмененной ткани связана с уровнем экспрессии рецепторов стероидных гормонов и HER2/neu опухоли при раке молочной железы.

4. Сравнительная индивидуальная оценка экспрессии генов в образцах опухоли и морфологически неизмененной ткани дает дополнительную информацию для выявления потенциально более злокачественных опухолей.

Апробация материалов диссертации.

Материалы диссертации были доложены: на II Междисциплинарном форуме «Медицина молочной железы: на стыке специальностей», Москва в 2012 году; Worldwide Innovative Networking in personalized cancer medicine (WIN) 2012, Париж. Апробация работы прошла в ФГУ Российском научном центре рентгенорадиологии Росмедтехнологий 09 апреля 2012 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 работ, из них 4 в журналах, рецензируемых ВАК.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 131 страницах и состоит из введения, трех глав, а также выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Указатель литературы содержит ссылки на 12 отечественных и 220 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 23 таблицами и 14 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Троценко, Иван Дмитриевич

Выводы

1. В образцах рака молочной железы выявлено статистически значимое повышение экспрессии активаторов пролиферации KI67, STK15, CCNB1 и ингибитора апоптоза BIRC5; снижение экспрессии ингибиторов пролиферации PTEN и NDRG1. А также повышение экспрессии рецепторов ESR, PGR, GRB7 и матриксной металлопротеиназы ММР11.

2. В образцах фиброаденомы по сравнению с морфологически неизмененной тканью снижена экспрессия активатора апоптоза ВАХ, повышена экспрессия мРНК рецепторов ESR и С-егЬВ2, а также матриксной металлопротеиназы ММР11.

3. В образцах инвазивного рака молочной железы по сравнению с образцами фиброаденомы статистически значимо повышена экспрессия мРНК маркеров пролиферации KI67, STK15 и CCNB1, ингибитора апоптоза BIRC5 и матриксной металлопротеиназы ММР11, снижена экспрессия ингибиторов пролиферации PTEN и NDRG1.

4. В образцах инвазивного рака молочной железы большего размера, при наличии регионарных и гематогенных метастазов повышена экспрессия генов-маркеров пролиферации, ингибиторов апоптоза, а также генов ММР11 и CTSL2. Увеличение степени злокачественности РМЖ сопровождается повышением экспрессии STK15, CCNB1 рецептора эпидермального фактора роста c-erbB2, GRB7 и протеолитически активного CTSL2 и снижением экспрессии PGR и маммаглобина MGB1.

5. Активность процессов пролиферации и апоптоза в морфологически неизмененной ткани связана с уровнем экспрессии рецепторов эстрогена, прогестерона и HER2/neu в ткани опухоли при раке молочной железы.

6. Сравнительная оценка уровня экспрессии мРНК рецептора прогестерона PGR в опухоли и морфологически неизмененной ткани может дать дополнительную информацию для выделения опухолей с неблагоприятными молекулярно-биологическими характеристиками при раке молочной железы I-II стадии.

Практические рекомендации

1. Определение уровня экспрессии мРНК генов-маркеров пролиферации (К/67, STK15, CCNB1, PTEN), апоптоза (BIRC5, BCL2, NDRG1), клеточной дифференцировки {ESR, PGR, GRB7, MGB1) межклеточных взаимодействий {ММР11, CTSL2) в ткани опухоли может быть использовано в качестве дополнительного метода в диагностике рака молочной железы.

2. Оценка изменения уровня экспрессии мРНК рецептора прогестерона (PGR) в ткани опухоли относительно морфологически неизмененной ткани целесообразно для выявления «неблагоприятного» молекулярного фенотипа опухоли при раке молочной железы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Троценко, Иван Дмитриевич, 2012 год

1. Ашрафян Jl.А., Овчинникова O.A. Роль метаболического синдрома в патогенезе рака молочной железы и возможности его коррекции// Врач-аспирант, 2012, Т. 50, №. 1.2, С. 343-350.

2. Берштейн Л.М., Семиглазов В.Ф. Подтипы рака молочной железы и их гормонально-метаболическое "обеспечение": прикладной аспект// Вопросы онкологии, 2011, Т. 57, №. 5, С. 559-566.

3. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественныхновообразований в России и странах СНГ// Вестник РОНЦ им. Блохина H.H. РАМН, 2009, Т. 22, №. 3 (прил 1), С. 34.

4. Мельников Д.Ю. Оптимизация лечения и диагностики больных раком молочной железы в условиях новой медикоорганизационной формы оказания специализированной помощи// Вопросы онкологии,2010, Т. 56, №.5, С. 603-608.

5. Рожкова Н.И., Боженко В.К. Современные технологии скрининга рака молочной железы// Вопросы онкологии, 2009, Т. 55, №. 4, С. 495500.

6. Рожкова Н.И., Решетцова Г.В., Прокопенко С.П. Радиология в маммологии тезисный обзор материалов европейского конгресса радиологов 2010// Вестник РНЦРР, 2010, Т. 10, ШЬ: http://vestnik.rncrr.rU/vestnik/v 1О/рарегз/гогЪ 12\ 10.htm.

7. Семиглазов В.Ф. Стратегии лечения рака молочной железы на основе определения биологического подтипа// Вопросы онкологии,2011, №. 57, С. 542-552.

8. Семиглазов В.Ф. Стратегические и практические подходы к решению проблемы рака молочной железы// Вопросы онкологии, 2012, V. 58, С. 148-152.

9. Семикопенко В.А. Современное состояние диагностики заболеваний молочной железы// Медицинская визуализация, 2011, Т. 6, С. 92-102.

10. Харченко В.П., Кешелава В.В., Шуинова Е.А. Возможности сочетанной лучевой терапии в лечении больных местно-распространённым раком молочной железы// Вестник РНЦРР, 2002, Т. 5, URL: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v5/papers/harche3v5.htm.

11. Харченко В.П., Рожковой Н.И. Маммалогия: национальное руководство// ГЭОТАР-Медиа, 2009, С. 56.

12. Ach R.A., Floore A., Curry В. et al. Robust interlaboratory reproducibility of a gene expression signature measurement consistent with the needs of new generation of diagnostic tools// BMC Genomics, 2007,V. 8, P 56-64.

13. Addisson A.F. Microarray Technology and Cancer Gene Profiling. Springer Science+Business Media, 2007, P. 25-37.

14. Altieri D.C. Molecular cloning of effector cell protease receptor-1, anovel cell surface receptor for the protease factor Xa// J. Biol. Chem., 1994, V. 269, P. 3139-3142.

15. Altieri D.C. Splicing of effector cell protease receptor-1 mRNA is modulated by an unusual retained intron// Biochemistry, 1994, V. 33, P. 13848-13855.

16. Altieri D.C., Marchisio P.C. BIRC5 apoptosis: An interloper between cell death and cell proliferation in cancer// Lab Invest., 1999, V. 79, P. 13271333.

17. Ambrosini G., Adida C., Altieri D.C. A novel anti-apoptosis gene, BIRC5, expressed in cancer and lymphoma// Nat. Med., 1997, V. 3, P. 917— 921.

18. Andre C., Hampe A., Lachaume P., Martin E., Wang X.P., Manus V., Hu W.X., Galibert F. Sequence analysis of two genomic regions containing the KIT and the FMS receptor tyrosine kinase genes// Genomics, 1997, V. 39, P. 216-26.

19. Antonsson B., Montessuit S., Sanchez B., Martinou J.C. Bax is present as a high molecular weight oligomer/complex in the mitochondrial membrane of apoptotic cells// J. Biol. Chem., 2001, V. 276, P. 11615-11623.

20. Ayers M., Symmans W.F., Stec J. et al. Gene expression profiles predict complete pathologic response to neoadjuvant paclitaxel and fluorouracil, doxorubicin, and cyclophosphamide chemotherapy in breast cancer// J. Clin. Oncol., 2004, V. 22, P 523-527.

21. Aziza N. Survivin and Caspase-3 Expression in Breast Cancer:

22. Correlation With Prognostic Parameters, Proliferation, Angiogenesis, and Outcome// Applied Immunohistochemistry & Molecular Morphology, 2008, V. 16, P.113-120.

23. Bar-Sela G., Kuten A., Ben-Eliezer S., Gov-Ari E., Ben-Izhak O. Expression of HER2 and C-KIT in nasopharyngeal carcinoma: implications for a new therapeutic approach// Mod. Pathol., 2003, V. 16, P. 1035-1040.

24. Bassik M.C., Scorrano L., Oakes S.A., Pozzan T., Korsmeyer S.J. Phosphorylation of BCL-2 regulates ER Ca(2+) homeostasis and apoptosis// EMBO J., 2004, V. 23, P. 1207-1216.

25. Bertone P., Stole V., Royce T.E. et al. Global identification of human transcribed sequences with genome tiling arrays// Science, 2004, V. 306, P. 2242-2246.

26. Bingle L., Brown N.J., Lewis C.E. The role of tumour-associated macrophages in tumour progression: implications for new anticancer therapies// J. Pathol., 2002, V. 196, P. 254 265.

27. Bogaerts J., Cardoso F., Buyse M. et al. TRANSBIG Consortium. Gene signature evaluation as a prognostic tool: Challenges in the design of the MIND ACT trial//Nat. Clin. Pract. Oncol., 2006, V. 3, P. 540-551.

28. Brenton J.D., Carey L.A., Ahmed A.A. et al. Molecular classification and molecular forecasting of breast cancer: ready for clinical application?.// J. Clin. Oncol., 2005, V. 23, P. 7350-7360.

29. Buggy Y., Maguire T.M., Mc Dermott E., Hill A.D., O'Higgins N., Duffy M.J. Ets2 transcription factor in normal and neoplastic human breast tissue// Eur. J. Cancer, 2006, V. 42, P. 485-491.

30. Burdette J.E., Jeruss J.S., Kurley S.J., Lee E.I., Woodruff T.K. Activin A mediates growth inhibition and cell cycle arrest through Smads in human breast cancer cells// Cancer Res., 2005, V. 65, P. 7968-7975.

31. Bustin S.A. Absolute quantification of mRNA using real-time reverse transcription polymerase chain reaction assays// Journal of Molecular Endocrinology, 2000, V. 25, P. 169-193.

32. Buyse M., Loi S., van't Veer L. et al. Validation and clinical utility of a 70-gene prognostic signature for women with node-negative breast cancer// J. Natl. Cancer Inst., 2006, V. 98, V. 17, P. 1183-1192.

33. Buyse M., Loi S., van't Veer L. et al. Validation and clinical utility of a 70-gene prognostic signature for women with node-negative breast cancer// J. Natl. Cancer Inst., 2006, V. 98, P. 1183-1192.

34. Chang J.C., Makris A., Gutierrez M.C. et al. Gene expression patterns in formalin-fixed, paraffin-embedded core biopsies predict docetaxel chemosensitivity in breast cancer patients// Breast Cancer Res. Treat., 2007, V. 25, № 18S, P. 538.

35. Cheng C.W., Yu J.C., Wang H.W., Huang C.S., Shieh J.C., Fu Y.P., Chang C.W., Wu P.E., Shen C.Y. The clinical implications of MMP-11 and CK-20 expression in human breast cancer// Clin. Chim. Acta, 2010, V. 411, P. 234-41.

36. Chopper S.D. PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications // Academic Press MA, 1990, P. 65.

37. Chu E.C., Tarnawski A.S. PTEN regulatory functions in tumor suppression and cell biology// Med. Sci. Monit., 2004, V. 10, P. 235-241.

38. Cobleigh M.A., Tabesh B., Bitterman P. et al. Tumor gene expression and prognosis in breast cancer patients with 10 or more positive lymph nodes// Clin. Cancer Res., 2005, V. 11, P. 8623-31.

39. Coussens L., Werb Z. Inflammatory cells and cancer: think different!// J. Exp. Med., 2001, V. 193, P. F23-F26.

40. Cronin M., Pho M., Dutta D. et al. Measurement of gene expression in archival paraffin-embedded tissues: development and performance of a 92-gene reverse transcriptase-polymerase chain reaction assay// Am. J. Pathol., 2004, V. 164, V. 1,P. 35-42.

41. Cuconati A., Mukherjee C., Perez D., White E. DNA damage response and MCL-1 destruction initiate apoptosis in adenovirus-infected cells// Genes Dev., 2003, V. 17, P. 2922-2932.

42. Cunha G. Role of mesenchymal-epithelial interactions in normal and abnormal development of the mammary gland and prostate// Cancer, 1994, V. 74, P. 1030-1044.

43. Curran S., Dundas S.R., Buxton J., Leeman M.F., Ramsay R., Murray G.I. Matrix metalloproteinase/tissue inhibitors of matrix metalloproteinasephenotype identifies poor prognosis colorectal cancers// Clin. Cancer Res., 2004, V. 10, P. 8229-8234.

44. De Graffenried L.A., Fulcher L., Friedrichs W.E., Griinwald V., Ray R.B., Hidalgo M. Reduced PTEN expression in breast cancer cells confers susceptibility to inhibitors of the PI3 kinase/Akt pathway// Ann. Oncol., 2004, V. 15, P. 1510-1516.

45. Deng W.H., Wu Y.Y., Yang L., Tang W.Q., Wang S. Expression of estrogen sulfotransferase (EST) gene and bridging integrator protein-1 (BIN1) gene and their significance in breast tissues// Ai Zheng, 2004, V. 23, P. 1302-1305.

46. Depowski P.L., Rosenthal S.I., Ross J.S. Loss of expression of the PTEN gene protein product is associated with poor outcome in breast cancer// Mod. Pathol., 2001, V. 14, P. 672-676.

47. Desmedt C., Piette F., Loi S. et al. Strong time dependence of the 76-gene prognostic signature for nodenegative breast cancer patients in the TRANSBIG multicenter independent validation series// Clin. Cancer Res., 2007, V. 13, P. 3207-3214.

48. Diaz L.K., Cryns V.L., Symmans W.F. et al. Triple negative breast carcinoma and the basal phenotype: from expression profiling to clinical practice// Adv. Anat. Pathol., 2007, V. 14, P. 419-430.

49. Dignam J.J., Dukic V., Anderson S.J. et al. Hazard of recurrence and adjuvant treatment effects over time in lymph node-negative breast cancer// Breast Cancer Res. Treat., 2009, V. 116, P. 595-602.

50. Distelhorst C.W., Shore G.C. Bcl-2 and calcium: controversy beneath the surface// Oncogene, 2004, V. 23, P. 2875-2880.

51. Dooley S., Seib T., Engel M., Theisinger B., Janz H., Piontek K., Zang K.D., Welter C. Isolation and characterization of the human genomic locus coding for the putative metastasis control gene nm23-Hl// Hum. Genet., 1994, V. 93, P. 63-66.

52. Dowsett M., Dunbier A.K. Emerging biomarkers and new understanding of traditional markers in personalized therapy for breast cancer// Clin. Cancer Res., 2008, V. 14, P. 8019-8026.

53. Duffy M.J., Maguire T.M., Hill A., McDermott E., O'Higgins N. Metalloproteinases: role in breast carcinogenesis, invasion and metastasis//

54. Breast Cancer Res., 2000, V. 2, P. 252-257.

55. E. SHARKAWY, S. LABIB. Mammaglobin: A novel tumor marker for breast cancer// Turkish Journal of Cancer, 2007, V. 37, P. 545-551.

56. Eagos J.M. The Biochemistry of Cell Signalling// Springer Science+Business Media, 2001, P. 242.

57. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group(EBCTCG) Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials// Lancet, 2005, V 365, V. 9472, P 4567-4573.

58. Eifel P., Axelson J.A., Costa J. et al. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: adjuvant therapy for breast cancer// J. Natl. Cancer. Inst., 2001, V. 93, P. 979-989.

59. Esch F.S., Shimasaki S., Mercado M. et al. Structural characterization of follistatin: a novel follicle-stimulating hormone release-inhibiting polypeptide from the gonad// Mol. Endocrinol., 1987, V. 1, P. 849-855.

60. Esteban J., Baker J., Cronin M. et al. Tumor gene expression and prognosis in breast cancer: multi-gene RT-PCR assay of paraffin-embedded tissue// Prog. Proc. Am. Soc. Clin. Ocol., 2003, V. 22, P. 850.

61. Esteva F.J., Sahin A.A., Cristofanilli M. et a. Prognostic role of a multigene reverse transcriptase-PCR assay in patients with node-negative breast cancer not receiving adjuvant systemic therapy// Clin. Cancer Res., 2005, V. 11, P. 3290-3297.

62. Esteva F.J., Sahin A.A., Cristofanilli M. et al. Prognostic role of a multigene reverse transcriptase-PCR assay in patients with node-negative breast cancer not receiving adjuvant systemic therapy// Clin. Cancer Res., 2005, V. 11, P. 3315-3319.

63. Fadare O., Tavassoli F.A. The phenotypic spectrum of basal-like breast cancers: a critical appraisal// Adv. Anat. Pathol., 2007, V. 14, P. 358-373.

64. Foekens J.A., Atkins D., Zhang Y. et al. Multicenter validation of a gene expression-based prognostic signature in lymph node-negative primary breast cancer// J. Clin. Oncol., 2006, V. 24, P. 3741-3748.

65. Foekens J.A., Atkins D., Zhang Y. et al. Multicenter validation of a gene expression-based prognostic signature in lymph node-negative primary breast cancer// Clin. Oncol., 2006, V. 24, P. 1665-1671.

66. Forget M.A., Desrosiers R.R., Beliveau R. Physiological roles of matrix metalloproteinases: implications for tumor growth and metastasis// Can. J. Physiol. Pharm., 1999, V. 77, P. 465-480.

67. Fulford L.G., Reis-Filho J.S., Ryder K. et al. Basal-like grade III invasive ductal carcinoma of the breast: patterns of metastasis and long-term survival// Breast Cancer Res., 2007, V. 9, P. R4.

68. Garber K. Genomic medicine. Gene expression tests foretell breast cancer's future// Science, 2004, V. 303, P. 1754-1755.

69. Gentle A.F., McBrien N.A. High-resolution semi-quantitative real-time PCR without the use of a standard curve// BioTechniques, 2001, V. 31, P. 502-508.

70. Geyer F.C., Reis-Filho J.S. Microarray-based gene expression profiling as clinical tool for breast cancer management: are we there yet?// Int. J. Surg. Pathol., 2009, V. 17, P. 285-302.

71. Ghysdael J., Boureux A. The Ets family of transcriptional regulators Yaniv B. Ghysdael J. eds// Oncogenes as Transcriptional Regulators, 1997, V. 5, P. 29-89.

72. Gianni L., Zambetti M., Clark K. et al. Gene expression profiles in paraffin-embedded core biopsy tissue predict response to chemotherapy in women with locally advanced breast cancer// J. Clin. Oncol., 2005, V. 23, P. 7265-7277.

73. Gibson P.C., Cooper K. CD117(KIT): a diverse protein with selective applications in surgical pathology// Adv. Anat. Pathol., 2002, V. 9, P. 65-69.

74. Glas A.M., Floore A., Delahaye L.J. et al. Converting a breast cancer microarray signature into a highthroughput diagnostic test// BMC Genomics, 2006, V. 7, P. 278.

75. Glatt H., Engelke C.E., Pabel U. et al. Sulfotransferases: genetics and role in toxicology// Toxicol. Lett., 2009, V. 112, P. 341-348.

76. Goetz M.P., Knox S.K., Suman V.J. et al. The impact of cytochrome P450 2D6 metabolism in women receiving adjuvant tamoxifen// Breast Cancer Res. Treat., 2007, V. 101, P. 113-121.

77. Goetz M.P., Rae J.M., Suman V.J. et al. Pharmacogenetics of tamoxifen biotransformation is associated with clinical outcomes of efficacy and hot flashes// J. Clin. Oncol., 2005, V. 23, P. 9312-9318.

78. Goetz M.P., Suman V.J., Ingle J.N. et al. A two-gene expression ratio of homeobox 13 and interleukin-17B receptor for prediction of recurrence and survival in women receiving adjuvant tamoxifen// Clin. Cancer Res., 2006, V. 12, P. 2080-2087.

79. Goldhirsch A., J. N. Ingle, R. D. Gelber, A. S. Coates, B. Thurlimann,

80. H.-J. Senn, & Panel members. Thresholds for therapies: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2009// Annals of Oncology, V. 20, 2009, C. 1319-1329.

81. Gong Y., Yan K., Lin F. et al. Determination of oestrogen-receptor status and ERBB2 status of breast carcinoma: Agene-expression profiling study// Lancet Oncol, 2007, V. 8, P. 3234-3239.

82. Guy C.T., Muthuswamy S.K., Cardiff R.D., Soriano P., Muller W.J. Activation of the c-Src tyrosine kinase is required for the induction of mammary tumors in transgenic mice// Genes Dev., 1994, V. 8, P. 23-32.

83. Habel L.A., Shak S., Jacobs M.K. et al. A population-based study of tumor gene expression and risk of breast cancer death among lymph node-negative patients// Breast Cancer Res, 2006, V. 8, № 3, P. R25.

84. Hanahan D., Weinberg R.A. The hallmarks of cancer// Cell, 2000, V. 100, P. 57-70.

85. Hao L.S., Wang G., Qian K., Luo T., Li X.J., Wu X.T. HIF-lalpha expression and relationship involving tumor cell proliferation and angiogenesis in human breast carcinoma// Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban, 2007, V. 38, P. 60-3.

86. Harrison C.A., Gray P.C., Vale W.W., Robertson M.D. Antagonists of activin signaling: mechanisms and potential biological applications// Trends Endocrinol. Metab., 2005, V. 16, P. 73-78.

87. Hashimoto O., Tsuchida K., Ushiro Y., Hosoi Y., Hoshi N., Sugino H., Hasegawa Y. cDNA cloning and expression of human activin betaE subunit// Mol. Cell Endocrinol., 2002, V. 194, P. 117-122.

88. Herrnring C., Reimer T., Jeschke U., Makovitzky J., Kriiger K., Gerber B., Kabelitz D., Friese K. Expression of the apoptosis-inducing ligands FasL and TRAIL in malignant and benign human breast tumors// Histochem. Cell Biol., 2000, V. 113, P. 189-94.

89. Hill J.J., Davies M.V., Pearson A.A., Wang J.H., Hewick R.M., Wolfman N.M., Qiu Y. The myostatin propeptide and the follistatin-related gene are inhibitory binding proteins of myostatin in normal serum// J. Biol. Chem., 2002, V. 277, P. 40735-40741.

90. Hines S.J., Organ C., Kornstein M.J., Krystal G.W. Coexpression of the c-kit and stem cell factor genes in breast cancer// Cell Growth Differ., 1995, V. 6, P. 769-779.

91. Hockenbery D.M., Oltvai Z.N., Yin X-M., Milliman C.L., Korsmeyer

92. S.J. Bcl-2 functions in an antioxidant pathway to prevent apoptosis// Cell, 1993, V. 75, P. 241-52.

93. Holmes K.R., Owain L.I., Thomas A.M. Vascular endothelial growth factor receptor-2: Structure, function, intracellular signalling and therapeutic inhibition"// Cellular Signalling, 2007, V. 19, P. 2003-2012.

94. Huang S., Van Arsdail M., Tedjarati S. et al. Contributions of stromal metalloproteinase-9 to angiogenesisand growth of human ovarian carcinoma in mice// J. Natl. Cancer Inst., 2002, V. 94, P. 1134 1142.

95. Huret T.A. Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology// Jean-Loup., 2008, P 45.

96. Ioakim-Liossi A., Markopoulos C., Karakitsos P., Safioleas M., Gogas J., Vaiopoulos G. p53 protein expression in benign and malignant breast lesions// Acta Cytol., 1998, V. 42, P. 918-922.

97. Ioannidis J.P. Is molecular profiling ready for use in clinical decision making?// The Oncologist, 2007, V. 12, P 523.

98. Jemal A., Siegel R., Ward E. et al. Cancer statistics 2007// CA Cancer J. Clin., 2007, V. 57, № 1, P. 43-66.

99. Jeruss J.S., Kurley S.J., Lee E.I., Woodruff T.K. Activin A mediates growth inhibition and cell cycle arrest through Smads in human breast cancer cells// Cancer Res., 2005, V. 65, P. 7968-7975.

100. Jin Y., Desta Z., Stearns V. et al. CYP2D6 genotype, antidepressant use, and tamoxifen metabolism during adjuvant breast cancer treatment// J. Natl. Cancer Inst., 2005, V. 97, № 1, P. 30-39.

101. Julie D., He L., Dakang X.U., Jun-Ping L.U. Transcriptional Regulation of Telomerase Activity. Roles of the the Ets Transcription Factor Family// Annals of the New York Academy of Sciences, 2007, V. 1114, P. 36-47.

102. Kappes H., Goemann C., Bamberger A.M., Loning T., MildeLangosch K. PTEN expression in breast and endometrial cancer: correlations with steroid hormone receptor status// Pathobiology, 2001, V. 69, P. 136-42.

103. Kim C., Taniyama Y., Paik S. A population-based study of tumor gene expression and risk of breast cancer death among lymph node-negativepatients// Breast Cancer Res., 2006, V. 8, P. R25.

104. Kluck R.M., Bossy-Wetzel E., Green D.R., Newmeyer D.D. The release of cytochrome c from mitochondria: a primary site for Bcl-2 regulation of apoptosis// Science, 1997, V. 275, P. 1132-1136.

105. Komatsu Y., Scott G., Nagy A., Kaartinen V., Mishina Y. BMP type I receptor ALK2 is essential for proper patterning at late gastrulation during mouse embryogenesis// Dev. Dyn., 2007, V. 236, P. 512-517.

106. Kondi-Pafiti A., Arkadopoulos N., Gennatas C., Michalaki V., Frangou-Plegmenou M., Chatzipantelis P. Expression of c-kit in common benign and malignant breast lesions// Tumori, 2010, V. 96, P. 978-984.

107. Koutselini H., Malliri A., Field J.K., Spandidos D.A. p53 expression in cytologic specimens from benign and malignant breast lesions// Anticancer Res., 1991, V. 11, P. 1415-1419.

108. Krneta J., Kroll J., Alves F. et al. Dissociation of angiogenesis and tumorigenesis in follistatin- and activin-expressing tumors// Cancer Res., 2006, V. 66, P. 5686-5695.

109. Laakso M., Loman N., Borg A. et al. Cytokeratin 5/14-positive breast cancer: true basal phenotype confined to BRCA1 tumors// Mod. Pathol., 2005, V. 18, P. 1321-1328.

110. Lam M, Dubyak G, Chen L, Nunez G, Miesfeld RL, Distelhorst CW. Evidence that BCL-2 represses apoptosis by regulating endoplasmic reticulum-associated Ca2+ fluxes// Proc Natl Acad Sci USA, V. 91, 1994, C.6569-73.

111. Laura J. van't Veer, Hongyue Dai, Marc J. van de Vijver et al. Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer// Nature, 2002, V. 415, P. 530-536.

112. Lee S.J., Mcpherron A.C. Regulation of myostatin activity and muscle growth// Proc Natl. Acad. Sci., 2001, V. 98, P. 9306-9311.

113. Li B.J., Zhu Z.H. Expression correlation of Ki67 to P53,VEGF,and C-erbB-2 genes in breast cancer and their clinical significances// Ai Zheng., 2004, V. 23, P. 1176-1179.

114. Liedtke C., Mazouni C., Hess K.R., et al. Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer// J. Clin. Oncol., 2008, V. 26, P. 1275-1281.

115. Liu Q.Y., Niranjan B., Gomes P., Gomm J.J., Davies D., Coombes R.C., Buluwela L. Activins and inhibins in endocrine and other tumors// Endocr. Rev., 2001, V. 22, P. 836-858.

116. Liu Q.Y., Niranjan B., Gomes P., Gomm J.J., Davies D., Coombes R.C., Buluwela L. Inhibitory effects of activin on the growth and morpholgenesis of primary and transformed mammary epithelial cells// Cancer Res., 2003, V. 63, P. 3783-3790.

117. Liu Q.Y., Niranjan B., Gomes P., Gomm J.J., Davies D., Coombes R.C., Buluwela L. Inhibitory effects of activin on the growth and morpholgenesis of primary and transformed mammary epithelial cells//

118. Cancer Res., 1996, V. 56, P. 1155-1163.

119. Liu R., Wang X. The prognostic role of a gene signature from tumorigenic breast-cancer cells// N. Engl. J. Med., 2007, V. 356, P. 452-458.

120. Lyman G.H., Cosier L.E., Kuderer N.M. et al. Impact of a 21-gene RT-PCR assay on treatment decisions in early-stage breast cancer: An economic analysis based on prognostic and predictive validation studies// Cancer, 2007, V. 109, P. 117.

121. Ma X.J., Hilsenbeck S.G., Wang W. et al. The HOXB13:IL17BR expression index is a prognostic factor in early-stage breast cancer// J. Clin. Oncol., 2006, V. 24, P 4783-4789.

122. Ma X.J., Wang Z., Ryan P.D. et al. A two-gene expression ratio predicts clinical outcome in breast cancer patients treated with tamoxifen// Cancer Cell, 2004, V. 5, P. 607-616.

123. Mackay I.M., Arden E.K., Nitsche A. Real-time PCR in virology// Nucleic Acids Research, 2002, V. 30, P. 1292-1305.

124. Biol., 2011, V. 49, P. 341-7.

125. Mao X.Y., Fan C.F., Wei J., Liu C., Zheng H.C., Yao F., Jin F. Increased N-myc downstream-regulated gene 1 expression is associated with breast atypia-to-carcinoma progression// Tumour Biol, 2011, V. 32, P. 12711276.

126. Maskos U., Southern E.M. Oligonucleotide hybridizations on glass supports: a novel linker for oligonucleotide synthesis and hybridization properties of oligonucleotides synthesised in situ// Nucleic Acids Res., 1992, V. 20, P. 1679-1684.

127. Mc Donnell T.J., Deane N., Piatt F.M. et al. Bcl-2-immunoglobulin transgenic .mice demonstrate extended B cell survival and follicular lymphoproliferation// Cell, 1989, V. 57, P. 79-88.

128. Mc Donnell T.J., Troncoso P., Brisbay S.M. et al. Expression of theprotooncogene bcl-2 in the prostate and its association with emergence of androgen-independent prostate cancer// Cancer Res, 1992, V. 52, P. 69406944.

129. Melody A. Cobleigh et al. Tumor Gene Expression and Prognosis in Breast Cancer Patients with 10 or More Positive Lymph Nodes// Clin. Cancer Res., 2005, V. 11, P. 3456-3465.

130. Millikan R.C., Newman B., Tse C.K., et al. Epidemiology of basal-like breast cancer// Breast Cancer Res. Treat., 2008, V. 109, P. 123-139.

131. Mina L., Soule S.E., Badve S. et al. Predicting response to primary chemotherapy: gene expression profiling of paraffin-embedded core biopsy tissue// Breast Cancer Res. Treat., 2006, V. 563, P. 5376.

132. Moinfar F. Is 'basal-like' carcinoma of the breast a distinct clinicopathological entity? A critical review with cautionary notes// Pathobiology, 2008, V. 75, P. 119-131.

133. Nagai M.A., Gerhard R, Fregnani J.H., Nonogaki S, Rierger R.B., Netto M.M., Soares F.A. Prognostic value of NDRG1 and SPARC protein expression in breast cancer patients// Breast Cancer Res. Treat., 2011, V. 126, P. 1-14.

134. Nagase H., Visse R., Murphy G. Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMPs// Cardiovasc. Res., 2006, V. 69, P. 562-573.

135. Nielsen T.O, Hsu F.D, Jensen K. et al. Ki67 index, HER2 status, and prognosis of patients with luminal B breast cancer// J. Natl. Cancer Inst, 2009, V. 101, P. 736-750.

136. O'Malley B.W. A life-long search for the molecular pathways of steroid hormone action// Mol. Endocrinol, 2005, V. 19, P. 1402-1411.

137. Olivotto I.A, Bajdik C.D, Ravdin P.M., Speers C.H, Coldman A.J,

138. Norris B.D., Davis G.J., Chia S.K., Gelmon K.A. Population-based validation of the prognostic model ADJUVANT! for early breast cancer// J. Clin. Oncol., 2007, V. 20, № 23(suppl. 12), P. 2716-2725.

139. Oltvai Z.N., Korsmeyer S.J. Checkpoints of dueling dimers foil death wishes// Cell, 1994, V. 79, P. 189-192.

140. Page-McCaw A., Ewaid A.J., Werb Z. Matrix metalloproteinases and the regulation of tissue remodelling// Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2007, V. 8, P. 211-233.

141. Paik S., Shak S., Tang G. et al. A multi gene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated, node-negative breast cancer// N. Engl. J. Med., 2004, V. 351, P. 2817-2826.

142. Paik S., Tang G., Shak S. et al. Gene expression and benefit of chemotherapy in women with nodenegative estrogen receptor-positive breast cancer// J. Clin. Oncol., 2006, V. 24, P. 3726-3734.

143. Parker J.S., Mullins M., Cheang M.C. et al. Supervised risk predictor of breast cancer based on intrinsic subtypes// J. Clin. Oncol., 2009, V. 27, P. 1160-1167.

144. Pathak T.B., Bashyal R., Pun C.B., Shrestha S., Bastola S., Neupane S., Poudel B.R. Estrogen and progesterone receptor expression in breast carcinoma// Journal of Pathology of Nepal, 2000, V. 1, P. 100-103.

145. Peihong S., Perry F. Expression of nm23, MMP-2, TIMP-2 in breast neoplasm in Zhengzhou Center Hospital, China// Ethiop. Med. J., 2007, V. 45, P. 79-83.

146. Perez D., White E. TNF-alpha signals apoptosis through a Bid-dependent conformational change in Bax that is inhibited by E1B 19KII Mol. Cell, 2000, V. 6, P. 53-63.

147. Phipps A.I., Buist D.S., Malone K.E., et al. Reproductive history and risk of three breast cancer subtypes defined by three biomarkers// Cancer Causes Control, 2011 V. 22, P. 399-405.

148. Phipps A.I., Chlebowski R.T., Prentice R. et al. Body size, physica activity, and risk of triple-negative and estrogen receptor-positive breas cancer// Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2011, V. 20, P. 454-463.

149. Qian Y.M., Sun X.J., Tong M.H., Li X.P., Richa J., Song W.C. Targeted disruption of the mouse estrogen sulfotransferase gene reveals a role of estrogen metabolism in intracrine and paracrine estrogen regulation//

150. Endocrinology, 2001, V. 142, P. 5342-5350.

151. Radisky D., Hagios C., Bissell M. Tumors are unique organs defined by abnormal signaling and context// Semin. Cancer Biol., 2001, V. 11, P. 8795.

152. Ranade K.J., Nerurkar A.V., Phulpagar M.D., Shirsat N.V. Expression of survivin and p53 proteins and their correlation with hormone receptor status in Indian breast cancer patients// Indian J. Med. Sci., 2009, V. 63, P. 481-490.

153. Ratcliffe P.J. From erythropoietin to oxygen: hypoxia-inducible factor hydroxylases and the hypoxia signal pathway// Blood Purif., 2003, V. 20, P. 445-450.

154. Ravdin P.M., Siminoff L.A., Davis G.J., Mercer M.B., Hewlett J., Gerson N., Parker H.L. Computer program to assist in making decisions about adjuvant therapy for women with early breast cancer// J. Clin. Oncol., 2001, V. 19, №4, P. 980-991.

155. Reis F.M., Cobellis L., Tameirao L.C., Anania G., Luisi S., Silva I.S., Gioffre W., Di Blasio A.M., Petraglia F. Serum and tissue expression of activin A in postmenopausal women with breast cancer// J. Clin. Endocrino Metab, 2002, V. 87, P. 2277-2282.

156. Reis F.M., Luisi S., Carneiro M.M., Cobellis L., Federico M., Camargos A.F., Petraglia F. Activin, inhibin and the human breast// Mol. Cell Endocrinol., 2004, V. 15, P. 77-82.

157. Ridds E.A. Microarray Bioinformatics // Cambridge University Press,2003, P 154.

158. Risbridger G.P., Schmitt J.F., Robertson D.M. Activins and inhibins in endocrine and other tumors// Endocr. Rev., 2001, V. 22, P. 836-858.

159. Ronnov-Jessen L., Peterson O., Bissell M. Cellular changes involved in the conversion of normal to malignant breast: importance of the stromal reaction// Physiol. Rev., 1996, V. 76, P. 69-125.

160. Rouzier R., Pusztai L., Delaloge S. et al. Nomograms to predict pathologic complete response and metastasis-free survival after preoperative chemotherapy for breast cancer// J. Clin. Oncol., 2005, V. 23, P. 903.

161. Ryan B.M, O'Donovan N., Browne B., O'Shea C., Crown J., Hill A.D., McDermott E., O'Higgins N., Duffy M.J. Expression of survivin and its splice variants survivin-2B and survivin-DeltaEx3 in breast cancer// Br. J. Cancer, 2005, V. 17, № 92, P. 120-124.

162. Sah N.K., Khan Z., Khan G.J., Bisen P.S. Structural, functional and therapeutic biology of survivin// Cancer Lett., 2006, V. 244, P. 164-171.

163. Schmittgen T.D., Zakrajsek B.A., Mills A.G., Gorn V., Singer M.J., Reed M.W. Quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction tostudy mRNA decay: comparison of endpoint and real-time methods// Anal. Biochem., 2000, V. 258, P. 194-204.

164. Schneider B.P., Winer E.P., Foulkes W.D. et al. Triple-negative breast cancer: risk factors to potential targets// Clin. Cancer Res., 2008, V. 14, P. 8010-8018.

165. Schneider L., Branchini G., Cericatto R., Capp E., Brum I.S. Gene and protein expression of p53 and p21 in fibroadenomas and adjacent normal mammary tissue// Endocrine, 2009, V. 35, P. 118-122.

166. Schneyer A., Schoen A., Quigg A., Sidis Y. Differential binding and neutralization of activins A and B by follistatin and follistatin like-3 (FSTL-3/FSRP/FLRG)// Endocrinology, 2003, V. 144, P. 1671-1674.

167. Schor S., Schor A. Phenotypic and genetic alterations in mammary stroma: implications for tumour progression// Breast Cancer Res., 2001, V. 3, P. 373-379.

168. Scorrano L., Oakes S.A., Opferman J.T. et al. BAX and BAK regulation of endoplasmic reticulum Ca2+: a control point for apoptosis// Science, 2003, V. 300, P. 135-139.

169. Semenza G.L., Rue E.A., Iyer N.V., Pang M.G., Kearns W.G. Assignment of the hypoxia-inducible factor 1 alpha gene to a region ofconserved synteny on mouse chromosome 12 and human chromosome 14q// Genomics, 1996, V. 34, P. 437^39.

170. Shalon D., Smith S.J., Brown P.O. A DNA microarray system for analyzing complex DNA samples using two-color fluorescent probe hybridization// Genome Res, 1996, V. 6, P. 56-62.

171. Sheau Y.H. et al. Interference of BAD (Bc!-xL/Bcl-2-Associated Death Promoter)-Induced Apoptosis in Mammalian Cells by 14-3-3 Isoforms and P11//Molecular Endocrinology, 1997, V. 11, P. 1858-1867.

172. Sofia G., Markus R., Yidong C., Sujatha P., Lao H. S. Estrogen Receptor Status in Breast Cancer Is Associated with Remarkably Distinct Gene Expression Patterns// Cancer Res., 2001, V. 61, P. 5979-5984.

173. Sommer K.W., Schamberger C.J., Schmidt G.E, Sasgary S., Cerni C. Inhibitor of apoptosis protein (IAP) BIRC5 is upregulated by oncogenic c-H-Ras// Oncogene, 2003, V. 22, P. 4266-4280.

174. Song J.J., Lee Y.J. Differential cleavage of Mstl by caspase-7/-3 is responsible for TRAIL-induced activation of the МАРК superfamily// Cell Signal., 2008, V. 20, P. 892-906.

175. Soonmyung P., Shak S. et al. A Multigene Assay to Predict Recurrence of Tamoxifen-Treated, Node-Negative Breast Cancer// N. Engl. J. Med., 2004, V. 351, P. 2817-2826.

176. Sorlie Т., Perou C.M., Tibshirani R. et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications//

177. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2001, V. 98, P. 10869-10874.

178. Sorlie T., Tibshirani R., Parker J. et al. Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets// Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003, V. 100, P. 8418-8423.

179. Sotiriou C, Wirapati P, Loi S et al. Gene expression profiling in breast cancer: understanding the molecular basis of histologic grade to improve prognosis// J. Natl. Cancer Inst., 2006, V. 98, P. 262-272.

180. Sotiriou C., Piccart M.J. Taking gene-expression profiling to the clinic: when will molecular signatures become relevant to patient care?// Nat. Rev. Cancer, 2007, V. 7, P. 545-553.

181. Sotiriou C., Pusztai L. Gene-expression signatures in breast cancer// N Engl J Med, V. 360, 2009, P. 790-800.

182. Sparano J.A. TAILORx: Trial assigning individualized options for treatment (Rx)// Clin. Breast Cancer, 2006, V. 7, P. 32.

183. Stamenkovic I. Matrix metalloproteinases in tumor invasion and metastasis// Semin. Cancer Biol., 2000, V. 10, P. 415-433.

184. Sun T., Groepman P. Biological Functions of the Genes in the Mammaprint Breast Cancer Profile Reflect the Hallmarks of Cancer// Biomarker Insights, 2010, V. 5, P. 643-654.

185. Tang G., Shak S., Paik S., Anderson S.J., Costantino J.P., Geyer C.E.Jr., Mamounas E.P., Wickerham D.L., Wolmark N. Comparison of the prognostic and predictive utilities of the 21-gene Recurrence Score assay and

186. Adjuvant! for women with node-negative, ER-positive breast cancer: results from NSABP B-14 and NSABP B-20// Breast Cancer Res Treat, 2011, V. 437, P. 3254-3252.

187. Tlsty T. Stromal cells can contribute oncogenic signals// Cancer Biol, 2001, V. 11, P. 97-104.

188. Torn Hirota et al. Aurora-A and an Interacting Activator, the LIM Protein Ajuba, Are Required for Mitotic Commitment in Human Cells// Cell, 2003, V. 114, P. 585-598.

189. Wagner P., Wang B., Clark E. et al. Microtubule Associated Protein (MAP)-Tau: A novel mediator of paclitaxel sensitivity in vitro and in vivo// Cell Cycle, 2005, V. 4, P. 647-667.

190. Wang T., Brown M.J. mRNA quantification by real-time TaqMan polymerase chain reaction: validation and comparation with RNase protection// Anal Biochem., 1999, V. 269, P. 657-673.

191. Wang Y., Klijn J.G., Zhang Y. et al. Gene-expression profiles to predict distant metastasis of lymph-node-negative primary breast cancer// Lancet, 2005, V. 365, P. 775.

192. Wang Z., Dahiya S., Provencher H. et al. The prognostic biomarkers HOXB13, IL17BR, and CHDH are regulated by estrogen in breast cancer// Clin. Cancer Res., 2007, V. 13, P. 77-83.

193. Warren M.P. A comparative review of the risks and benefits of hormone replacement therapy regimens// Am. J. Obstet. Gynecol., 2004, V. 190, P.1141-1167.

194. Weigelt B., Horlings H.M., Kreike B. et al. Refinement of breast cancer classification by molecular characterization of histological special types// Pathol., 2008, V. 216, P. 141-150.

195. Weinshilboum R.M., Otterness D.M., Aksoy I.A. et al. Sulfation and sulfotransferases 1: Sulfotransferase molecular biology: cDNAs and genes// FASEB J., 1997, V. 11, P. 3-14.

196. Wilsson S., Gustafsson J.A. Biological role of estrogen and estrogenreceptors// Crit. Rev. Biochem Mol. Biol., 2002, V. 37, P. 1-28.

197. Wirapati P., Sotiriou C., Kunkel S. et al. Meta-analysis of gene expression profiles in breast cancer: toward a unified understanding of breast cancer subtyping and prognosis signatures// Breast Cancer Res., 2008, V. 10, P. R35.

198. Xue K.X. Molecular genetic and epigenetic mechanisms of hepatocarcinogenesis// Ai Zheng, 2005, V. 24, P. 757-768.

199. Yager J.D., Davidson N.E. Estrogen carcinogenesis in breast cancer// N. Engl. J. Med., 2006, V. 354, P. 270-282.

200. Yang J., Liu X., Bhalla K. et al. Prevention of apoptosis by Bcl-2: release of cytochrome c from mitochondria blocked// Science, 1997, V. 275, P. 1129-1132.

201. Yared M.A., Middleton L.P., Meric F., Cristofanilli M., Sahin A.A. Expression of c-kit proto-oncogene product in breast tissue// Breast J., 2004,1. V. 10, P. 323-327.

202. Yu B., Sun X., Shen H.Y., Gao F., Fan Y.M., Sun Z.J. Expression of the apoptosis-related genes BCL-2 and BAD in human breast carcinoma and their associated relationship with chemosensitivity// J. Exp. Clin. Cancer. Res., 2010, V. 7, P. 107.

203. Yu J.X., Sieuwerts A.M., Zhang Y. et al. Pathway analysis of gene signatures predicting metastasis of node-negative primary breast cancer// BMC Cancer, 2007, V. 7, P. 7453.