Патогенетическая взаимосвязь селенового статуса и иммунофенотипических особенностей опухолей молочных желез тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат медицинских наук Самойлова, Светлана Ивановна

• Самойлова, Светлана Ивановна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Самойлова, Светлана Ивановна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

Введение

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Селенодефицитные состояния и их роль в развитии злокачественных опухолей

1.2. Эпидемиология опухолей молочных желез и значение рецепторов стероидных гормонов в прогнозе заболевания

1.3. Экспрессия рецепторов НЕЯ-2/пеи и маркера пролиферативной активности Кі-67 при опухолях молочных желез

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика обследованных групп

2.2. Результаты иммунофенотипирования опухолей молочных желез

2.3. Методы исследования:

2.3.1. Методы морфологического и иммуногистохимического исследования

2.3.2. Методы получения биологического материала и определение в нем селена

2.4. Математическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Особенности распределения селена в биологических объектах в зависимости от характера опухолевого процесса в молочной железе

3.2. Закономерности изменений содержания селена в различных биологических объектах в зависимости от стадии РМЖ

3.3. Изменения селенового статуса при доброкачественных опухолях молочных желез в зависимости от иммунофенотипа

3.4. Состояние селенового статуса в зависимости от иммунофенотипа при различных стадиях РМЖ

ГЛАВА 4. КОРРЕЛЯЦИОННЫЕ ВЗАИМООТНОШЕНИЯ МЕЖДУ СОДЕРЖАНИЕМ СЕЛЕНА В РАЗЛИЧНЫХ БИОЛОГИЧЕСКИХ ОБЪЕКТАХ И ИММУНОФЕНОТИПОМ ОПУХОЛЕЙ МОЛОЧНЫХ

ЖЕЛЕЗ

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетическая взаимосвязь селенового статуса и иммунофенотипических особенностей опухолей молочных желез»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Новообразования молочных желез занимают первое место среди опухолевых заболеваний репродуктивной системы у женщин [37]. Причем число больных с доброкачественными заболеваниями в десятки раз превышает таковое с РМЖ [89]. Изучению этиологии, генетических факторов и молекулярных механизмов РМЖ посвящено большое количество работ [49, 54, 147], однако до сих пор проблема остается до конца не решенной, что отчасти обусловлено гетерогенностью заболевания. Молекулярный патогенез РМЖ, включает множество генетических и эпигенетических событий, ведущих к активации онкогенов и инактивации генов опухолевой супрессии [54, 84, 156].

В настоящее время известно о более чем ста факторах прогноза, изучение которых в том числе и методом иммунофенотипирования, позволяет получить представление о клиническом течении и исходе РМЖ [5, 133, 142, 153, 166]. Наиболее важными прогностическими маркерами при РМЖ являются эстрогеновые и прогестероновые рецепторы, наличие белка HER-2/neu и пролиферативная активность опухоли, показателем которой служит степень экспрессии белка Ki-67 [34, 140, 150, 164]. Биологическое поведение опухолей является в достаточной степени непредсказуемым, в связи, с чем актуальны разработки оптимальных программ комбинированного и комплексного их наблюдения и лечения [54, 105].

Известно, что селен, оказывает антибластическое действие [172, 263]. Показано, что его взаимодействие с цинк-фингирными белками необходимо для процессов репарации ДНК, а нарушение этих процессов ведет к нестабильности генома [30, 113, 172]. Кроме того, имеются данные о влиянии производных биотика на процессы апоптоза, активность ядерных факторов транскрипции, протоонкогенов и тканевых протеинкиназ [51, 263, 292, 304]. Очевидно, что механизмы действия микроэлемента много-

плановы, зависят от природы канцерогена или иной причины формирования опухоли.

Однако в доступной литературе данные о взаимосвязи содержания селена и фенотипа опухолевой клетки малочисленные [268]. Между тем изучение селенового статуса у женщин с опухолями молочных желез различного иммунофенотипа и морфологии позволит выявить особенности течения заболевания. Более актуальными подобные исследования становятся в регионах, относящихся к селенодефицитным, поскольку статистика показывает, что между содержанием селена во внешней среде и частотой поражения населения злокачественными опухолями существует обратно пропорциональная зависимость [253, 272, 304]. Полученные результаты могут служить основой для разработки рекомендаций по снижению риска развития опухолей молочной железы, либо комплексного лечения с назначением селенсодержащих препаратов, что соответствует современным тенденциям исследований, в которых прослеживается стремление к индивидуализации терапии, основывающейся на более глубоком понимании молекулярно-биологических основ канцерогенеза.

Цель исследования: раскрыть закономерности изменений селенового статуса при доброкачественных и злокачественных новообразованиях молочных желез в зависимости от иммунофенотипа опухоли.

Задачи исследования:

1. Установить закономерности изменений концентрации селена в крови, моче и ткани молочной железы у пациенток с доброкачественными опухолями и при различных стадиях рака молочной железы.

2. Изучить, как изменяется селеновый статус у женщин с опухолями молочных желез в зависимости от иммунофенотипа опухоли.

3. Исследовать распределение селена в биологических объектах у пациенток при различных молекулярно-генетических типах рака молочной железы.

4. Оценить характер корреляционных взаимоотношений между уровнем селена в различных биологических объектах и степенью экспрессии рецепторов стероидных гормонов, НЕК-2/пеи, Кл-67.

Научная новизна. Впервые дана комплексная оценка селенового статуса организма при опухолевых заболеваниях молочных желез в условиях Забайкалья. Приоритетным является раскрытие закономерностей изменений содержания селена в биологических объектах в зависимости от иммунофенотипа опухоли и стадии процесса: при фиброаденомах с усилением пролиферативной активности увеличивается степень депонирования биотика в опухолевом локусе; при ЕЯ+/РЫ+ фенотипе в опухоли регистрируется максимальное накопление микроэлемента на фоне повышения его в крови. Впервые установлено, что при раке молочной железы с высокой пролиферативной активностью и гиперэкспрессией НЕК-2/пеи уровень селена в крови повышается по сравнению с контролем. В опухолевом узле кумулирование 8е более выражено при отсутствии рецепторов к стероидным гормонам, высокой пролиферативной активности и гиперэкспрессии НЕЯ-2/пеи. Выведение микроэлемента при РМЖ с наличием двух или одного из стероидных рецепторов, низкой пролиферативной активностью и при гиперэкспрессии НЕК-2/пеи снижается гораздо существеннее по сравнению с контролем. Степень депонирования селена в опухолевом узле зависит от экспрессионных характеристик и стадии РМЖ: при опухолях с отрицательным герцепт-статусом («О» и «1+») и утратой экспрессии рецепторов одного из стероидных гормонов уровень селена нарастает с каждой последующей стадией. Уменьшение выведения микроэлемента с мочой пропорционально стадии процесса наблюдается практически при любом иммунофенотипе (за исключением группы с оценкой «О»). Впервые показано, что содержание селена у женщин с РМЖ зависит от его молеку-лярно-генетического подтипа. Уровень селена цельной крови выше контрольных значений лишь при НЕЯ-2/пеи-позитивном типе РМЖ. В неизмененной ткани молочной железы величины селена превышают контроль-

ч

ные при люминальном раке В. Максимальное депонирование биотика в опухоли обнаружено при люминальном В и базальноподобном типах рака. В моче женщин с люминальным подтипом В РМЖ регистрируется наиболее низкий уровень селена.

Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные результаты расширяют представления о патогенезе опухолевых заболеваний молочных желез. Выявлено существование зависимости между злокачественным потенциалом опухоли, ее иммунофенотипом и содержанием селена в организме. Результаты работы свидетельствуют об отличиях в селеновом статусе у больных с доброкачественными опухолями и РМЖ. Последний характеризуется более выраженными изменениями в обмене селена, что указывает на его участие в онкогенезе. Приоритетным в работе явилось установление взаимосвязей между содержанием селена в биологических объектах и экспрессионными характеристиками опухоли. Полученные данные могут быть использованы в разработке комплексной терапии и профилактике рака молочной железы.

Внедрение в практику. Теоретические положения, раскрываемые в диссертации внедрены в учебный процесс кафедр патологической физиологии, патологической анатомии, кафедры химии и биохимии ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия», работу патологоана-томических отделений ГУЗ «Забайкальское краевое патологоанатомиче-ское бюро» и «Краевой онкологический диспансер».

Апробация диссертации. Основные положения и результаты диссертации представлены и обсуждены на II съезде хирургов Забайкальского края (Чита, 2011), межрегиональной научно-практической конференции «Хирургия Забайкалья - 2012» (Чита, 2012), межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 65-летию онкологической службы Забайкалья (Чита, 2012), заседании общества патологоанатомов Забайкальского края (Чита, 2013г), IV съезде Российского общества патологоанатомов (Белгород, 2013).

м с

\

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, из которых 3 статьи в рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК Министерства образования и науки РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав собственных исследований, заключения, выводов; содержит 14 таблиц, иллюстрирована 24 рисунками. Указатель литературы включает 305 источников, из которых 133 отечественных и 172 зарубежных.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У женщин с опухолевыми заболеваниями молочных желез уровень селена в крови не изменяется по сравнению со здоровыми лицами; регистрируется значительное кумулирование микроэлемента в опухолевом локу-се, выраженное в большей степени при злокачественном процессе. Элиминация селена с мочой снижается, достигая минимальных значений при злокачественных новообразованиях. При РМЖ наибольшее количество Se в опухолевом очаге регистрируется при II-III стадиях. Выведение микроэлемента из организма уменьшается по мере прогрессирования РМЖ, достигая минимальных значений в III стадию.

2. У больных с ДО молочных желез с фенотипом ER+/PR+ в опухоли происходит максимальное кумулирование селена на фоне повышения его в крови. С повышением пролиферативной активности фиброаденом усиливается накопление биотика в опухолевом локусе. При РМЖ в крови уровень селена возрастает при гиперэкспрессии HER-2/neu и высокой пролиферативной активности; с мочой снижается его выведение при фенотипах ER+/PR+ и ER±/PR±, низкой пролиферативной активности и гиперэкспрессии HER-2/neu; в ткани опухоли происходит более интенсивное его накопление при фенотипе ER-/PR- и высокой степени пролиферации, гиперэкспрессии HER-2/neu.

3. Содержание селена в биологических объектах зависит от молеку-лярно-генетического типа РМЖ: наибольшие сдвиги в крови и моче характерны для «НЕЯ-2/пеи+» типа; в опухоли и прилегающих к ней тканях, максимальные изменения присущи люминальному В типу.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Борьба со злокачественными новообразованиями является одной из наиболее значимых социально-экономических проблем, однако, несмотря на усилия фундаментальной и практической медицины, заболеваемость опухолями продолжает неуклонно расти [7, 37, 46, 116]. Особую озабоченность вызывает увеличившийся в последние годы рост неопластических образований, локализованных в органах репродуктивной системы, в том числе молочных железах [89, 103, 183]. В связи с этим многочисленные исследования направлены на изучение этиопатогенеза, способов диагностики и лечения онкологических заболеваний [187, 198, 199, 204, 229, 231, 299]. Чтобы разобраться в сущности возникновения злокачественных опухолей и разработать рациональные способы их профилактики, а также повысить эффективность терапии необходимо понять внутренние механизмы жизнедеятельности клеток, их взаимодействие и последствия вмешательств в эти процессы различных канцерогенов [130].

1.1. Селенодефициные состояния и их роль в развитии злокачественных опухолей

Микроэлемент селен относится к числу эссенциальных пищевых факторов, адекватное поступление которых является важным условием обеспечения здоровья человека [97, 113, 118, 172, 263, 304]. Жизненная необходимость селена установлена в 1957г [2], когда был открыт ряд заболеваний, развивающихся на территориях, где почва и растения содержали пониженное количество селена. К регионам с низкими величинами селена в почвах относятся США (штат Орегон), Новая Зеландия, Финляндия, Китая. В Российской Федерации 40% территории относятся к селендефицит-ным регионам: Ярославская область, Удмуртия, юго-запад Карелии, Бурятия [2, 83, 115, 304]. В Забайкалье также имеются крупные биогеохимические регионы селенодефицита [4; 28, 118].

Для этого микроэлемента, как и для других химических соединений, возможными путями поступления в организм человека является алиментарный, аэрогенный и перкутанный [113]. У взрослых людей всасывается до 76-100% введенного селена per os в виде селен-метионита; причем считается, что органические соединения селена всасываются лучше, чем неорганические [25, 97] (хотя этот вопрос широко дискутируется и остается открытым) [4]. Транспорт селена осуществляется белками плазмы, а также эритроцитами, причем в данном процессе эритроцитарному «насосу» принадлежит важная роль. Селенит в течение нескольких секунд проникает через их мембрану. Через 1-2 мин в эритроцитах концентрируется 50-70% селена, где под влиянием системы глутатион-ГПО селенит подвергается превращению с образованием комплекса селен с глутатионом [117]. При последующем восстановлении селен катализирует транспорт электронов к кислороду. Через 15-20 мин почти весь селен выходит из эритроцитов в составе селеноглутатионового комплекса, связывается с альбуминами и глобулинами плазмы крови [2, 4]. Липопротеиды плазмы крови содержат 6% селена [4]. В печени происходит связывание селена с особыми белками - селенопротеином, содержащими цистеин [25]. Из организма селен элиминируется через почки, кишечник и выдыхаемый воздух. Концентрация селена в моче варьирует от 35-50 мкг/л [4, 9].

Большинство микроэлементов, в том числе и селен реализуют свои функции посредством белков, в состав которых они входят. Селен инкорпорируется в первичную структуру белковой молекулы в виде аминокислоты - селеноцистеина [2, 4]. К настоящему времени выделено более 30 селенопротеинов [67], основная функция которых - это предотвращении генерации свободных радикалов и активных форм кислорода. Посредством селенопротеинов селен влияет на три основных направления в клеточном метаболизме - на антиоксидантную активность, преобразование тиреоид-ных гормонов и регуляцию активности редуктаз. Эти общие процессы определяют более специфические функции селена [67, 258, 292].

%

Дефицит селена, обусловленный низким содержанием его в пищевых продуктах, является причиной нарушений оптимальной жизнедеятельности - гипоселенозов, следствием которых в свою очередь могут быть: се-ленодефецитный эндемический зоб, селенодефецитный кретинизм, а также мембранопатии, как следствие снижения активности антирадикальной защиты. Нарушения в свойствах мембран различных клеток приводит к их гибели и возникновению селенодефицитных гепатоза, гепатонекроза, гемолитической анемии, панкреокистоза и т.д. [2, 4, 99]. Дефицит селена -фактор риска развития атеросклероза, ишемической болезни сердца [9, 67, 113].

Роль селена в канцерогенезе изучается с начала прошлого столетия [2]. В ходе многочисленных исследований было выяснено, что между содержанием селена во внешней среде и частотой поражения населения злокачественными опухолями существует обратно пропорциональная зависимость [69, 96, 108, 253]. В регионах с низкой концентрацией селена (0,250,63 мкмоль/кг) смертность людей от злокачественных опухолей возрастает. В то же время, на территориях со средним и высоким содержанием селена (0,76-1,27 мкмоль/кг), снижается смертность от лимфом, рака ЖКТ, легких, молочных желез [2, 69, 273]. Отрицательная корреляция между потреблением селена и смертностью от злокачественных опухолей была выявлена в 27 странах мира [2, 274]. И в настоящее время большинство авторов склоняется к мнению о том, что алиментарный дефицит селена может рассматриваться как фактор риска развития некоторых онкологических заболеваний [51, 181, 213]. А селен в составе пищевых продуктов оказывает антибластическое действие [96, 253, 267, 304].

Также было установлено, что уровень селена в организме человека влияет на предрасположенность к онкологическим заболеваниям [136, 235, 254, 256, 260, 261, 268, 292, 301]. В исследовании финских авторов (1984) было показано, что при содержании селена в сыворотке 0,57мкмоль/л риск заболеть раком в среднем возрасте повышался в 3,1 раза [2]. По данным

.ГВгоокБ с соавт. (2002) показано, что низкий уровень селена в сыворотке крови увеличивал риск развития рака предстательной железы в 4-6 раз [273]. При анализе содержания селена в крови у больных раком молочной железы обнаружен низкий уровень селена [138, 259]. Такие же данные описаны в исследовании Э.Э. Кочарян и Л.З. Велыпера (2001): пониженное содержание микроэлемента в сыворотке крови у женщин с РМЖ выявлено в 19,7% случаев, а субоптимальное - в 29,5% [109].

В литературе описаны данные об эффективности и целесообразности применения селена, как с профилактической целью, так и в качестве сопроводительной терапии при онкологических заболеваниях [74, 170, 172, 214, 218, 219, 220, 221, 257]. В исследовании, проведенном в Китае в период 1984-1989гг, после приема селенита натрия в дозе 15мг/кг в столовой соли удалось добиться снижения заболеваемости гепатоцеллюлярным раком с 41,9 до 30,8 на 100000 чел [74].

Селен в его органических и неорганических формах ингибирует развитие химически индуцированных, спонтанных и трасплантированных опухолей [96, 143, 248]. Экспериментально доказано профилактическое действие селена при диметилбензантрацен-канцерогенезе молочной железы у крыс. У животных с химически индуцированным канцерогенезом введение селена снижало риск развития опухоли на 25-40% [9], а применение селенсодержащих добавок усиливало экспрессию генов вРХ1, а также увеличивало активность этого фермента вРХ1 [181].

Однако в некоторых работах указывается, что собственно антиканцерогенный эффект селена обнаруживается только при уровнях его в организме значительно превышающих необходимый для поддержания функционирования селенсодержащих ферментов [27, 304]. При пищевом уровне потребления - 50-200 мкг/сут (рекомендуемая суточная зона селена для взрослых составляет 55 мкг/сут) биотик обеспечивает активацию антиок-сидантной защиты и иммунитета, частично влияя на метаболизм канцерогенов.

Антиканцерогенный эффект селена отмечен при употреблении 100200 мкг/сут, когда цитотоксические метаболиты селена оказывают влияние на клеточный цикл и апоптоз. Безопасной допустимой дозой селена считается - 400 мкг/сут [161, 304].

Антибластическое действие селена различные исследователи связывают со следующими процессами, в которых он участвует. Во-первых, особое внимание в патогенезе пролиферативных заболеваний, в том числе доброкачественных и злокачественных гиперпластических процессов уделяется роли окислительного стресса, который рассматривается как универсальный неспецифический механизм инициации опухолевого роста [75, 264, 275]. Селен входит в состав глутатионпероксидазы - важнейшего фермента антиоксидантной системы организма, к которой принадлежат и другие глутатионсодержащие ферменты: глутатионредуктаза и глутатион-трансфераза, селенопротеины [127, 134, 149, 172, 179, 260, 292]. В настоящее время описаны 7 белков с глутатионпероксидазной активностью, из них 5 классических ферментов ГПО 1-5 [55, 292]. В основных членах семейства ГПО селен включен в форме селеноцистеина, играющего ключевую роль в катализе: селенцистеин последовательно переходит из восстановленной селенольной формы в окисленную селениновую форму, затем в смешанный селенсульфид с глутатионом и наконец, снова в восстановленную форму [4, 292]. Сверхэкспрессия ГПО защищает клетки от апоптоза, вызванного самыми различными вредными воздействиями. Хорошо известно, что ряд гормонов, транкрипторных факторов инициируют окислительный стресс с аккумуляцией активных форм кислорода, проявляющих себя как вторые посредники. АФК и продукты пероксидации, являясь сигнальными молекулами, прямо или опосредованно влияют на активность ряда ферментов транскрипции, модификацию экспрессии многих генов, с чем связано изменение спектра экспрессируемых энзимов [263]. В клетке может усилиться окислительный стресс, который приводит к устойчивым нарушениям многих процессов, набор которых характерен и для канцеро-

т

"А

генеза [62, 149, 191, 264, 269, 292, 304]. Об увеличении АФК в опухолевых клетках, и как следствие усиления окислительного стресса, при применении тамоксифена и ингибиторов ароматазы сообщает R.B. Penney и D. Roy, (2013) [234]. ГПО ингибирует эти эффекты, снижая риск перехода физиологической сигнальной трансдукции в патологическую [55, 292]. Изучению уровня ферментов антиоксидантной защиты при онкологических заболеваниях придается большое значение [111, 122, 275]. Так, в исследовании Д.Р. Ареалоновой с соавт. (2011) обнаружено повышение активности глутатионтрансферазы и глутатионредуктазы при раке шейки матки на 66,6-86,9% и 26,7-50,7% соответственно по сравнению с контролем [122]. В молочной железе также содержится селен-зависимая форма ГПО, высокая активность которой определяется как в нормальной ткани молочной железы, так и в фиброаденомах [184]. При первично распространенном РМЖ отмечено увеличение параметров антиоксидантной системы с повышением активности антиоксидантных ферментов: супероксиддисмутазы, каталазы, ГПО [77].

Важным свойством селена является особое сродство с опухолевыми клетками. Концентрация селена в жизнеспособной опухолевой ткани в 510 раз выше, чем в некротизированной [260]. При онкологических заболеваниях наблюдается накопление селена в опухоли и его снижение в сыворотке крови. Установлено, что содержание селена в сыворотке больных злокачественными опухолями снижено в 2,5-3 раза по сравнению с его концентрацией у здоровых людей [27, 74, 96, 108], и продолжает снижаться по мере роста опухоли. Снижение селена в крови может рассматриваться и как фактор риска развития рака, так и его следствие - «перекачивание» селена в растущую опухоль. Причем при стабилизации процесса концентрация селена в сыворотке крови нарастает, а при прогрессировании процесса снижается [9, 96]. Депонирование селена в опухолевом локусе при РМЖ и снижение его в сыворотке крови описано в исследовании Cha-ralabopoulos К. [et al.], (2006) [268].

Факт интенсивной аккумуляции селена раковыми клетками вероятно обусловлен «перекачиванием» антиоксидантов в опухоль с повышение в ней активности ГПО, и как следствие, низким уровнем в них липоперок-сидов [9]. Опухоли, наряду с селеном, накапливают из крови токоферол. Известно, что высокие концентрации селена обладают цитотоксичностью, и его накопление в опухоли тормозит пролиферацию и ведет к частичной дозозависимой гибели её клеток по типу апоптоза [9, 27, 152, 264].

Другие исследователи механизм антиканцерогенного действия селена связывают не только с антиоксидантным действием этого микроэлемента [4]. Ряд экспериментальных работ свидетельствует о том, что данный микроэлемент может ингибировать ранние стадии канцерогенеза, угнетать пролиферацию, индуцировать апоптоз [263, 271, 305]. В основе этих эффектов, вероятно, лежат изменения регуляции транскрипции ряда генов, ответственных за пролиферацию [305]. Селен блокирует опухолевые клетки в фазе клеточного цикла G1, ингибируя экспрессию генов циклина А, циклина Dl, CDC25A, CDK4, PCNA и E2F и индуцируя экспрессию р19, р21, р53 [189], GST, SOD, NQOl, GADD153 [64, 292, 304], каспазы 3[263]. Влияние соединений селена на экспрессию генов могут быть связаны с модуляцией метилирования ДНК или ингибированием деацетилирования гистонов [258].

Известно, что клеточный цикл регулируется протеинкиназами, цик-лин-зависимой киназой. Последняя действует в S фазу, связывается с цик-линами D и Е в G1 фазу. При воздействии на клетку неорганических форм селена происходила блокада клеточного цикла в S/G2-M фаз с повреждением ДНК индуцируемых Gadd генов [263, 304].

Соединения селена ингибируют активность ДНК-аз, воздействуя на синтез ДНК и пролиферативную активность клеток в концентрации 5*10-6М. Доза селена 5*10-5М в составе селенита натрия цитотоксична: снижает число клеток, синтез ДНК. Селен вдвое уменьшает частоту хромосомных абберацией, вызванных в лейкоцитах человека канцерогеном диме-

тилбензантраценом [9], защищает от действия канцерогенов митохондри-альную ДНК, влияя на длину теломер и их функцию [258]. Подобно действию других антиоксидантов, селен тормозит пролиферацию, блокируя клеточный цикл при переходе в^Б [96, 270].

Влияние селена на рецепторы эстрогена, и кодирующие его гены описаны при раке простаты [169]. Снижение риска развития рака простаты при использовании селена, связано с тем что, Бе катализируя формирование дисульфидного мостика, комплексуется с реактивными сульфгидриль-ными группами в факторах транскрипции, изменяет их связь в ДНК, тем самым регулируя экспрессию гена. Рецепторы эстрогена содержат цистеи-ны, которые являются восприимчивыми к окислению и формированию внутреннего дисульфидного мостика, что предотвращает повреждение ДНК [233].

Селен в составе метилселенистой кислоты блокирует экстрадиолза-висимый рост опухолевых клеток при раке молочной железы и экспрессию гена ЕЯ [265]. При совместном использовании тамоксифена, используемым в первой линии химиотерапии эстроген-позитивных опухолей, и препаратов селена, удалось добиться апоптоза тамоксифен - резистентных опухолевых клетках РМЖ [168, 214].

Полученные к настоящему времени экспериментальные данные позволяют связать антиканцерогенное действие селена с влиянием его на активность ферментов (например, цитохом Р450 микросомальной гидролазы или глутатионтрансферазы), участвующих в метаболизме канцерогенов, образованием менее мутагенных метаболитов канцерогенов [28]. Так, фермент семейства цитохрома Р-450, играющий важную роль в метаболизме канцерогенных веществ [36], в частности ароматазы стероидных гормонов, ответственной за превращение андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол [68, 125]. Ароматаза принадлежит к XIX классу суперсемейства цитохромов Р-450, кодируемую геном СУР 19 [125]. Селен связан с мембранами митохондрий и агранулярной эндоплазматической

сетью, где он в составе негемового железосеропротеида X, участвует в цепи переноса электронов между флавопротеидами и цитохромом Р-450. Если эстрогены подвергаются воздействию цитохрома Р450 ЗА4, образуются 16-гидроксиэстрон или 16-гидроксиэстрадиол (эстриол). Высокая скорость образования этого метаболита в организме женщины вызывает состояние гиперэстрогенемии, что является фактором высокого риска развития РМЖ [266]. Существует еще один путь превращения эстрогенов. Если на эстрогены действует цитохром Р450 1В1, то в результате образуются 4-гидроксиэстрогены и, несмотря на их относительно низкую активность (примерно 79% от активности эстрадиола), они могут повреждать ДНК клетки, обладать канцерогенным эффектом [280].

Ферменты, относящиеся к группе глутатионтрансфераз, с метаболизмом которых тоже связан селен, обезвреживают во всех клетках множество ксенобиотиков, представляющих собой, в том числе канцерогенные вещества. Кроме того, глутатионтрансферазы большую роль играют в метаболизме эндогенных соединений [55].

Не исключено, что селен стимулирует репаративный синтез ДНК, за счет усиления активности ферментов гликозилаз [172]. Необходимость взаимодействия селена с цинк-фингерными белками для процессов репарации ДНК показана A.Blessing et al. (2004). Нарушение этих взаимодействий ведет к нестабильности генома и, как следствие, к канцеро- и мутагенезу [30].

Биохимический механизм антиканцерогенного действия селена также может быть связан со стимуляцией иммунного ответа за счет повышения митогенной активности Т-лимфоцитов, фагоцитарной активности макрофагов [74, 118, 304], противовирусным действием [9]. А.П. Авцын, A.A. Жаворонков и соавт. (1991) указывают на то, что селен способен стимулировать активность естественных киллеров, тем самым подавляя чувствительные к ним опухоли и повышая противоопухолевый иммунитет [2].

Все перечисленные механизмы участвуют в антиканцерогенном эффекте соединений селена.

Разработка противоопухолевых химиопрепаратов направленного действия чрезвычайно активно развивается в последние годы благодаря достижениям современной молекулярной биологии, биохимии и иммунологии. Однако, большинство из этих препаратов обладает в разной степени выраженными, побочными действиями, малоэффективны в качестве средств монотерапии [46] Между тем, селен выступает в качестве фактора, предупреждающего развитие спровоцированных химиотерапией повреждающих воздействий [4, 172]. Кроме того, существует возможность помочь онкобольным, основанная на использовании препаратов селена, обладающих антиканцерогенными свойствами, что доказывается многочисленными исследованиями [177, 220, 221, 247, 263, 284, 292].

1.2. Эпидемиология опухолей молочных желез и значение рецепторов стероидных гормонов в прогнозе заболевания.

Новообразования молочных желез занимают первое место среди опухолевых заболеваний репродуктивной системы у женщин. От 20-30% до 60-92% женщин репродуктивного возраста страдают различными заболеваниями молочных желез [16, 38, 63, 72, 80, 87, 139, 150]. Среди них лидируют доброкачественные и диспластические заболевания, а так же РМЖ. Причем число больных с доброкачественными заболеваниями значительно превышает таковое с РМЖ. Так, фиброаденома является третьей по частоте в группе опухолей и опухолеподобных поражений молочных желез [40, 61]. Чаще всего доброкачественные опухоли молочных желез регистрируются в гормонально активном возрасте [44, 71]. Частота малиг-низации фиброаденом, по данным разных авторов, широко варьирует. По данным Э.Л. Нейдшадта (2003), рак молочной железы на фоне фиброаденомы развивается редко, не более чем 0,1% [71]. Однако, в исследовании С.А. Величко и соавт. (2006, 2011), малигнизация фиброаденом описана в

13% случаев [16, 17, 120]. Фиброаденомы - гормонозависимые опухоли, тем не менее, данные о количестве в них рецепторов стероидных гормонов противоречивы. В работах многих исследователей [88, 135, 199 ] описаны особенности иммунофенотипа фиброаденом: экспрессия стероидных маркеров в ядрах эпителиоцитов, возрастание количества рецепторов эстрогена с возрастом женщин, прямая корреляция между экспрессией стероидных гормонов и пролиферативными, диспластическими изменениями эпителия протоков и ацинусов. Так, в работе H.H. Волченко (2006) показано, что амплификация гена HER-2/neu в доброкачественных новообразованиях увеличивает риск развития РМЖ в 7 раз [21]. Таким образом, иммуноги-стохимический профиль фиброаденом может служить индикатором предрасположенности к опухолевым заболеваниям и использован для формирования групп риска, новых подходов к лечению и профилактике РМЖ [199, 293]

Во всем мире рак молочной железы — самая частая опухоль у женщин, занимающая в структуре онкологической заболеваемости и летальности первое место [13, 76, 82, 139]. Ежегодно в мире регистрируется около 1,38 млн. случаев заболевших [12, 36, 116, 160], а по данным ВОЗ от РМЖ погибает около 5 млн женщин. По данным международного агентства по изучению рака самые высокие показатели заболеваемости РМЖ регистрируется в развитых странах Европы и Америки [126], так в США этот показатель составил 115, в Дании - 170,5, Финляндии - 152, тогда как в Китае -26,2, вМонголии - 6,9 на 100000 населения [183].

По данным В.И. Чиссова (2003) [37], заболеваемость РМЖ в России в 2011г составила 75 на 100000 населения. В Забайкальском крае отмечен рост заболеваемости РМЖ: если показатель заболеваемости в Читинской области в 1999-2003гг был 34,6, то в 2011г - 63,6 на 100000 населения [82].

Хорошо прослеживаются возрастные особенности РМЖ: до 20 лет женщины заболевают очень редко, до 30-лет — редко (до 7 % всех случаев

РМЖ) [11, 303], в последующем до наступления менопаузы, каждое десятилетие частота заболевания удваивается, а после менопаузы регистрируется плато [144]. Всего среди заболевших, в России менструирующие женщины составляют 35%, а остальные заболевшие находятся в постменопаузе [18, 82]. В исследовании А.О. Дамениа и соавт. (2007) показано, что возраст до 35 лет является несомненным прогностическим фактором течения болезни. У больных этой возрастной группы преобладали опухоли высокой степени злокачественности с сосудистой инвазией, а также зарегистрированы более низкие показатели выживаемости, чем в старших возрастных группах [11, 89].

Рак молочной железы - гетерогенное заболевание, возникновение которого определяется рядом условий, влиянием экзогенных канцерогенов, наличием генетических, метаболических и других факторов, а также факторов окружающей среды [81, 93, 101, 166, 167, 176, 202, 225]. Имеются исследования, в которых прослеживается взаимосвязь между особенностями питания и заболеваемостью раком молочной железы. Отмечено ин-гибирование опухолевого роста, на фоне уменьшения калорийности пищи [95]. Имеется положительная корреляционная связь между риском развития РМЖ и употреблением алкоголя [36, 125]. В настоящее время гормональный статус в настоящее время признан наиболее значимым фактором, определяющим риск развития РМЖ [12, 52, 90, 155].

Среди гормонов, являющихся регуляторами функционирования железы в норме, первостепенная роль принадлежит эстрогену и прогестерону. Изменения их концентрации влияют на морфологические характеристики и функциональное состояние железы. Сейчас не вызывает сомнений роль гиперэстрогении в развитии мастопатии и рака молочной железы [3, 52, 95, 102], сопровождающиеся локальными нарушениями метаболизма эстрогенов [18]. Эстрогены являются преинициаторами и промоутерами развития РМЖ [35; 59]; стимулируют пролиферацию клеток, индуцируют факторы роста и их рецепторы [110]. У женщин детородного возраста ос-

новным источником эстрогенов являются яичники. У женщины в постменопаузе эстрогены синтезируются в жировой ткани, печени, мышцах, надпочечниках [68].

Прогестерон и его аналоги участвуют в регуляции пролиферации и дифференцировке паренхиматозных клеток органа [148], снижают мито-генный эффект эстрогена в органах-мишенях [45].

Стероидные гормоны синтезируются из андрогенных предшествени-ков; эта реакция катализируется микросомальным НАДФН-зависимым ферментом цитохромом Р-450 19-ого семейства (CYP19 или ароматаза) [59]. Хотя общее количество экстрагенитальных эстрогенов невелико, их высокая концентрация в отдельных тканях может вызывать неопластический процесс [280]. Особенностью экстрагонадной активности ароматазы при опухолевом росте является ее способность изменяться количественно или качественно на уровне генома; либо появляться в ходе неопластической трансформации [6, 59]. Ароматаза выявляется в 60-85% маммарных карцином [59, 222]. Это положение легко в основу теории локального синтеза эстрогенов, согласно которой нарушение регуляции тканеспецифич-ного промотора гена ароматазы приводит к усилению активности фермента, и соответственно, повышению концентрации эстрогенов [110, 286].

В качестве источника, способного к продукции стероидных и пептидных факторов, рассматривается и маммарный жир [95, 206]. В нормальной ткани молочной железы преобладает экзон 1.4 гена ароматазы. Этот экзон обнаруживается обычно в стромальных клетках жировой ткани и фибробластах кожи. В ткани РМЖ и окружающей ткани обнаруживается сдвиг в сторону овариального промотора II типа и соответствующего экзо-на 1.4/ II, что сопровождается высокой активностью ароматазы с большей продукцией эстрогенов [10].

Современная морфологическая диагностика рака молочной железы включает в себя не только верификацию гистологического варианта и сте-

пени дифференцировки опухоли, но и обязательной оценки прогноза течения заболевания и предсказания ответа на химиотерапию [165].

Значимыми прогностическими критериями для РМЖ являются: размер опухолевого узла; наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах; гистологическая степень злокачественности; перитуморальная сосудистая инвазия, уровень экспрессии стероидных гормонов, а так же возраст женщины. Величина опухолевого узла отражает не только длительность развития опухоли, но и наличие определенных биологических свойств опухоли [19, 230]. Размер первичного опухолевого узла коррелирует со степенью злокачественности, лимфогенным метастазированием, и является независимым прогностическим критерием в отношении возникновения отдаленных метастазов [290]. Прогностическое значение для больных РМЖ имеют и другие морфологические факторы, к которым относится распространенность деструктивных изменений в опухолевой ткани. Выраженность этого морфологического признака ассоциируется с наличием мультицентрического роста, интенсивностью пролиферации, отсутствием или низкой экспрессией рецепторов половых гормонов [53]. Определения уровня стероидных гормонов в опухоли проводится иммуно-гистохимическим или биохимическим методом [81]. Корреляция между этими методами определениями рецепторов стероидных гормонов составляет 85-95% [50].

Гистологическое строение опухоли является прогностическим фактором течения заболевания: в исследовании В.Ф. Семиглазова у женщин с дольковым строением РМЖ к 10 годам наблюдения были живы 52%, в группе с протоковым РМЖ только 32% [23, 73]. Рецидивы опухоли после органосохраняющих операций также возникали чаще при протоковом ин-вазивном раке молочной железы [79]. В соответствии с классификацией опухолей молочной железы ВОЗ, 2002 выделяют несколько гистологических форм РМЖ [78, 223, 302]. Инфильтративный протоковый и инфильт-ративно - дольковый РМЖ наиболее часто встречающиеся гистологиче-

ские варианты опухолей: 47-79% и 2-15 % соответственно. Редкие формы рака встречаются в 13,2%, 6,6% и 5,6% соответственно [33, 78, 79, 173]. Помимо различий в клинических и гистологических характеристиках, эти варианты отличны по профилю транскрипции генов [170]. В то же время связь между рецепторным статусом и гистологическим вариантом опухоли в литературе не описана [19].

В настоящее время известно о более чем ста факторах прогноза биологического поведения опухоли [133, 140, 164], причем иммуногистохи-мическим маркерам придается большое значение для прогнозирования клинического течения и исхода РМЖ [5, 142, 151, 153].

Определение экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона внедрено в клиническую практику одним из самых первых. Именно через эти рецепторы реализуется биологическое действие стероидных гормонов, роль которых в гормональном канцерогенезе подтверждена большим количеством исследований [11, 12, 20, 138,142]. Эстрогены, проникая в клетку, связываются с ядерными рецепторами (ER), обладающими свойствами активации транскрипции эстрогензависимых генов [21]. Существуют два вида ER - а и р. Они обладают разными биологическими и конформацион-ными свойствами, различной чувствительностью к эстрогенам, кодируются двумя отдельными генами, локализованными на разных хромосомах (у человека это хромосомы 6 и 14 для ER а и ERp соответственно) [180]. ERa состоит из 595 аминокислотных остатков и имеет молекулярный вес порядка 66 кДа. ER(3 состоит в зависимости от изоформы из разного количества аминокислотных остатков и имеет молекулярный вес порядка 53-58 кДа [180], причем количество этих форм в тканях-мишенях различается. Различия между подтипами ER заключаются в выраженности аффинитета к лигандам и особенностью распределения их в тканях.

Повышенная экспрессия a-ER сопровождает процессы трансформации во многих тканях, [3-ER регулирует митотическую активность, обеспечивая защиту от a-ER-индуцированной пролиферации. Содержание a-ER

может измениться при повышении концентрации эстрогенов, что сопровождается усилением пролиферации в органах - мишенях. В основе этих процессов лежит увеличение активности ароматазы [110].

Помимо ядерных [58], существуют и цитоплазматические рецепторы, удельный вес которых в «нормальных условиях» не превышает 3%. Основная функция мембранных ER сводится к восприятию и передаче, так называемых быстрых или негеномных, эффектов [277].

Прогестероновые рецепторы (PR) относятся к семейству лиганд-активированных ядерных регуляторов транскрипции. Рецепторы прогестерона также представлены двумя изоформами: PR-a (94 кД) и PR-|3 (114кД). Отличия между изоформами состоят в N-терминальном домене, в котором у PR-a отсутствуют 164 аминокислоты. Каждая изоформа способна связывать прогестины и взаимодействовать с прогестерон-чувствительными элементами ДНК. Физиологическая роль a и p-форм PR не совсем ясна. Считается, что две субъединицы рецептора прогестерона обладают различной способностью ассоциироваться с компонентами клеточного ядра. Предполагается, что последовательность, активирующая TAF, для ER и PR-a находится в одном месте, а для PR-p существует дополнительная последовательность [5, 185].

Общий механизм действия рецепторов к стероидным гормонам сходен [45]. Рецепторы находятся в ядре клеток-мишеней в латентной форме, они связаны с высокомолекулярным белком теплового шока 90 (hsp90), hsp 72, hsp 59, а возможно и другими белками. Роль белков теплового шока в регуляции активности рецепторов изучена недостаточно. Не исключено, что именно эти белки поддерживают рецепторы в неактивном состоянии. А при связывании рецепторов со стероидным лигандом приводят к кон-формационным изменениям молекулы рецептора, высвобождая его из комплекса с белками.

Взаимодействие молекулы прогестерона с PR запускает каскад передачи сигнала путем отсоединения белков теплового шока и образования

активного рецепторного димера. Последний взаимодействует со специфическими элементами ответа на прогестерон (РЯ). Экспрессия РЯ и чувствительность к прогестерону находится под контролем эстрогенов и свидетельствует о функциональной активности ЕЯ [58].

В молочной железе уровень РЯ остается высоким на протяжении всего менструального цикла. Прогестины способны модулировать экспрессию факторов апоптоза (р53, белки семейства Вс1), митогенных про-тоонкогенов с-шус, с-йзз и генов регуляторов клеточного цикла [121], а также стимулировать синтез мРНК УЕвЕ [43].

Оценка экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона как прогностических факторов представляет особый интерес при определении пролиферативной активности в эпителии долек и протоков молочной железы. При атипической гиперплазии и внутриэпителиальном раке экспрессия ос-ЕЯ отмечается в 78-100% случаев [21].

Экспрессия рецепторов эстрогена определяется в 50-70% случаев РМЖ; в 50% наблюдений она сопровождается экспрессией прогестерона. [35]. По данным Л.М. Берштейна (2004) примерно в 30-40% карцином молочной железы рецепторы стероидных гормонов не обнаруживаются [10, 24]. В неизмененной ткани и при доброкачественных новообразованиях молочной железы рецепторы эстрогенов и прогестерона обнаруживаются значительно реже и в меньших количествах, чем в ткани злокачественной опухоли. Распределение рецепторов эстрогена и прогестерона в неизмене-ной молочной железе показано в работе А.С.Шайкиной с соавт. (2010) [41]. Рецепторы стероидных гормонов выявляются в ядрах эпителиоцитов внут-ридольковых, междольковых протоков и концевых отделах. Причем более интенсивная экспрессия достигала максимума в возрастной группе 40-50 лет. Выявлены и топографические различия. Наибольшее количество рецепторов ЕЯ обнаружено в эпителиоцитах внутридольковых, междольковых протоков, а РЯ - в концевых отделах ацинусов. В ткани молочных желез женщин, находящихся в пременопаузе, в 6-11% клеток имеются ре-

цепторы эстрогенов. С возрастом количество таких клеток увеличивается: и уже после 55 лет рецепторы a-ER обнаружены у 34 % женщин [21].

Уровень рецепторов стероидных гормонов может колебаться от 0 до 5000 фмоль/л в раковых клетках, что связано с биологической гетерогенностью опухоли, степенью ее дифференцировки и пролиферативной активностью клеток. Показано, что в рецептор-негативных опухолях проли-феративные процессы протекают в 10 раз активнее, чем в рецептор-положительных. Пациенты с опухолями, содержащими низкий, но положительный уровень PR, имели лучший прогноз, чем пациенты с PR-отрицательными опухолями [90].

Считается целесообразным выделение рецептор позитивных (ER+/PR+) и рецептор негативных раков (ER-/PR-), раков с негативной экспрессией одного из рецепторов (ER+/PR-; ER-/PR+) [42]. Генетические исследования показали, что ER-положительный и ER-отрицательный РМЖ это различные заболеваний на транскриптомном уровне [250]. Наличие в опухоли рецепторов эстрогена и прогестерона позволяют говорить о хорошем прогнозе клинического течения заболевания [11, 58, 178]. У пациенток с рецепторно-положительными опухолями показатели общей 3-, 5-, 10- и 15-летней выживаемости выше [22]. У молодых пациенток с рецептор-позитивными РМЖ (ER+/PR+) отмечено увеличение выживаемости 82% против 73% у женщин с рецептор-негативными опухолями [11]. Риск рецидива при фенотипе ER+/PR+ снижается на 53% [246], при фенотипе ER+/PR- - на 25% по сравнению с рецептор-негативными раками [148]. По данным G.Gancello с соавт. (2013), утрата рецепторов прогестерона в лю-миальном В подтипе РМЖ ассоциирована с более высоким риском рецидива и летального исхода, независимо от HER-2 статуса [237].

Прогностическое значение положительного рецепторного статуса объясняется его прямой корреляцией с другими благоприятными факторами: пожилой возраст, низкая степень злокачественности, низкая S-фракция, малый пролиферативный индекс [91, 200].

В настоящее время определение экспрессии рецепторов стероидных гормонов является обязательным требованием для гормонотерапии РМЖ [10, 12, 31, 114, 241]. Так эффективность гормональной терапии составляет около 10% при ЕЯ-негативных опухоляхотрицательных, примерно 50 % при ЕЯ-позитивных опухолях [246] и около 75% при опухолях, содержащих одновременно ЕЯ и РЫ. Тем не менее, известны случаи резистентности к гормональной терапии больных с ЕЫ- и РЯ-положительными опухолями, поэтому гормонально-рецепторный статус опухоли оказывается не всегда достаточным показателем гормональной чувствительности РМЖ [5,14].

Число молекулярно-биологических маркеров, используемых для определения лекарственной чувствительности, индивидуализации схем лечения РМЖ, увеличивается с каждым годом [32, 33, 58, 129]. В настоящее время, для клинического использования наиболее целесообразно использовать данные об экспрессии следующих генов: ЕЙ, НЕК-2/пеи, Кл-67, УЕвЕЯ, РБСЕЯа, тТОР, ВЯСА, СМр, ВЖС [49, 107, 146, 163, 175, 207, 230, 236, 240, 296, 287].

1.3. Экспрессия рецепторов НЕК-2/пеи и маркера пролиферативиой активности Кь67 при опухолях молочных

желез

При РМЖ наиболее важными прогностическими маркерами, кроме эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, являются экспрессия белка НЕЯ-2/пеи (с-егЬ-2) и пролиферативная активность опухоли, показателем которой служит активность белка Кл-67 [34, 50, 107, 135, 151, 208, 232, 236, 279].

НЕЯ 2/пеи - это протоонкоген, кодирующий рецептор 2-ого человеческого эпидермального фактора роста. Белковый продукт гена НЕЯ 2/пеи/с-егЬВ2-р185пеи представляет собой тирозинкиназный трасмембран-ный рецептор, играющий важную роль в клеточной дифференцировке,

пролиферации и апоптозе [58, 66, 131, 176, 193, 194]. HER-2 рецептор имея множество лигандов, является ключевым звеном передачи митогенных сигналов всех пептидов подобных эпидермальному фактору роста [252]. Молекула тирозинкиназы состоит из трех основных доменов: рецепторного N-концевого лиганд-связывающего участка, составляющего 50% всей молекулы (632 аминокислоты); трансмембранного а-спирализованного домена (22 аминокислоты) и внутриклеточного домена (580 аминокислотных остатков). Под действием лигандов HER-2/neu образует гетеродимеры с другими рецепторами данного семейства и регулирует работу соответствующих сигнальных каскадов [66, 190, 196].

HER-2/neu экспрессируется в небольшом количестве в клетках нормальных тканей. Факт экспрессии онкопротеина HER-2/neu при доброкачественных новообразованиях выявлен в исследованиях H.H. Волченко и соавт. (2006) [21].

В процессе злокачественного роста происходит гиперэкспрессия или амплификации кодирующего его гена [238], что доказывается специальными методами исследования: иммуногистохимическим исследованием или in situ гибридизацией с использованием флюорисцентных (FISH) или химических (CISH) меток [163].

У части больных РМЖ обнаруживается амплификация и повышенная экспрессия белка HER-2/neu. Считается, что наличие рецепторов HER-2 в клетках рака молочной железы обеспечивает их способность к саморегулируемому росту, т.е. нарушается нормальный клеточный цикл и происходит бесконтрольное деление клеток.

По некоторым данным гиперэкспрессия или амплификация HER-2/neu обнаруживается в 20-30% случаев инвазивного рака молочной железы [35, 66, 68, 131, 204, 300]. РМЖ с гиперэкспрессией или амплификацией HER-2/neu устойчив к химиотерапии, обладают лекарственной резистентностью, агрессивным течением [58, 197, 204]. Агрессивное поведение Нег-2/neu + РМЖ связывают в ряде случаев с гиперэкспрессия VEGF из-за пе-

ресечения сигнальных путей этих онкомаркеров на молекулярном уровне, утратой генов-супрессоров - р53, что ведет к пролиферации клеток [15, 43].

Определение статуса НЕЯ-2/пеи является сегодня стандартной процедурой, которая должна выполняться в рамках первичной диагностики РМЖ [112], поскольку при повышенной экспрессии данного протеина требуется назначение высокоэффективного препарата направленного действия, представляющего собой гуманизированное моноклональное антитело, связывающееся с рецептором НЕЯ-2/пеи на поверхности опухолевых клеток [35,50,91,98, 145].

Кл-67 - ядерный антиген пролиферативной активности, экспресси-руемый в пролиферативной фазе клеточного цикла (С1, Б, 02, М) и отсутствующий в фазе в0 и в1 [50], причем Кл-67 появляется в ядре с середины С1-фазы. По мере прохождения последующих фаз его содержание постепенно увеличивается и достигает максимума в митозе [210]. Данный факт позволяет использовать его в качестве универсального маркера пролифе-рирующих клеток [8]. Это короткоживущий протеин разрушается в течении 1-1,5 часов [49, 100]. Антиген Кл-67 по функциональной принадлежности относят к регуляторным белкам, поскольку его появление совпадает с моментом вступления клетки в митотический цикл, и количество меняется в зависимости от фазы. К настоящему времени структура Кл-67 хорошо изучена: он представляет собой крупную молекулу, известны две изофор-мы размерами 359 и 320 кДа.

Сравнение антигена Ю-67 с другими маркерами пролиферативной активности выявило, что экспрессия Кл-67 точно и надежно отражает про-лиферативную активность клеток при РМЖ [132, 232]. Его количественная оценка используется в качестве показателя злокачественности опухоли [107, 208, 209, 239, 243, 244]. По отношению числа опухолевых Кл-67 позитивных клеток к общему их количеству рассчитывается индекс пролиферативной активности [39].

Полагают, что повышенная экспрессия антигена Ki-67 является независимым фактором плохого прогноза [243]. Высокая экспрессия данного белка может сопровождаться отсутствием ER и PR [133]. Существует связь между уровнем пролиферативной активности, степенью злокачественности и митотическим индексом. Пролиферативный индекс опухоли отрицательно коррелирует с общей и безрецидивной выживаемостью, является предсказательным фактором для определения чувствительности к химио и лучевой терапии [279], является независимым прогностическим показателем возникновения рецидива [131, 198]. Так, у пациентов с экспрессией Ki-67 более чем в 50% опухолевых клеток имеется высокий риск рецидивов РМЖ [91].

В работах многих исследователей [131, 140, 278] была обнаружена положительная корреляция между пролиферативной активностью РМЖ и HER 2/neu. Около 80% опухолей с гиперэкспрессией HER 2/neu обладают высокой пролиферативной активностью.

Исследования последних лет доказали, что РМЖ гетерогенное заболевание [297], характеризующаяся различными молекулярными аберрации, а не одна болезнь различного гистологического строения и клинического поведения [250]. S. Pérou et al. (2000) с помощью методов сравнительной геномной гибридизации получили индивидуальные экспрессионные профили РМЖ, что позволило добавить к стандартным характеристикам РМЖ еще и параметры генной экспрессии [226, 236]. M. Cheang et al. (2009) была предложена молекулярно-генетическая классификация РМЖ, основанная на комплексном иммуногистохимическом определении рецепторов ER, PR, HER-2/neu и Ki-67 [ 209, 236, 255, 299].

Позднее эта классификация была одобрена экспертами 12-ой Международной Сент-Галленской конференции в 2011г. Согласно этой классификации выделяют 4 молекулярно-биологических подтипа РМЖ: люми-нальный А, люминальный В, базальноподбный и HER-2/neu [164, 227,245, 282]:

Люминальный рак A: ER+ и/или PR+, HER-2/neu -, Ki-67 <14%;

Люминальный рак В: ER+ и/или PR+, HER-2/neu -, Ki-67 >14% либо HER-2/neu +;

Базальноподобный: ER-, PR-, HER-2/neu -;

HER2/neu положительный: ER-, PR-, HER-2/neu

Следует отметить, что каждый экспрессионный подтип является независимым фактором прогноза, характеризуется специфической биологией, клинико-морфологическими особенностями и требует индивидуального терапевтического подхода [137,164,209, 240, 242, 289, 295, 297]. Позднее появились сообщения о целесообразности дополнения этой классификации и другими полуколичественными признаками. Так A. Prat с соавт. (2013) предлагает считать фактором более лучшего прогноза, помимо значений Ki-67<14%, экспрессию PR>20% [240].

Многообразие современных методов изучения и маркеров тех или иных особенностей опухолей позволяет проследить преобразование их характеристик. Биологическое поведение опухолей является в достаточной степени непредсказуемым, в связи с чем актуальны разработки оптимальных программ комбинированного и комплексного их наблюдения и лечения [105].

Таким образом, высокая распространенность рака молочной железы, наличие взаимосвязи между частотой заболеваемости и уровнем селена в окружающей среде, отсутствие публикаций по комплексному исследованию изменения содержания селена в опухоли на различных стадиях рака и опухолях с различным иммунофенотипом, послужило основой для настоящего исследования.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Самойлова, Светлана Ивановна

ВЫВОДЫ

1.При неоплазиях молочных желез происходит значительное депонирование селена в опухолевом локусе, выраженное в большей степени при злокачественном процессе. При раке молочной железы наблюдается накопление микроэлемента в перитуморозной зоне. Элиминация селена с мочой снижается, достигая минимальных значений при злокачественных новообразованиях; при этом в крови содержание селена остается на уровне контрольных цифр.

2. У больных РМЖ уровень селена в крови, в интактной и пограничной тканях молочных желез не зависит от стадии опухолевого процесса. Выведение микроэлемента с мочой уменьшается с каждой последующей стадией болезни. В опухолевом очаге наибольшее количество микроэлемента выявляется при II и III стадиях заболевания.

3. При доброкачественных опухолях молочных желез с ЕЯ-/РК- фенотипом в опухолевом локусе и в крови регистрируется меньшая концентрация селена по сравнению со стероид-позитивными опухолями. С повышением пролиферативной активности фиброаденом происходит интенсивное накопление биотика в опухолевом локусе.

4. Содержание селена в крови возрастает при РМЖ с высокой пролиферативной активностью и гиперэкспрессией НЕК-2/пси. Уровень микроэлемента в неизмененной ткани молочной железы, за исключением группы с гиперэкспрессией НЕЯ-2/пеи, и перитуморозной зоне не зависит от иммунофенотипа опухоли. В опухолевом узле кумулирование биотика более значительно при отсутствии рецепторов к стероидным гормонам, гиперэкспрессии НЕЯ-2/пеи и высокой пролиферативной активности. В тоже время, элиминация селена с мочой при РМЖ с наличием двух или одного из стероидных рецепторов, низкой пролиферативной активностью и гиперэкспрессией HER-2/neu снижается гораздо существеннее по сравнению с контролем.

5. При раке молочной железы с отрицательным герцепт-статусом («О» и «1+») и утратой экспрессии одного из стероидных гормонов (ER±/PR±) уровень селена в опухолевом очаге нарастает по мере распространения процесса. Уменьшение выведения микроэлемента с мочой практически при всех иммунофенотипах (за исключением пациентов с герцепт-статусом «О») происходит пропорционально стадии процесса.

6. При всех молекулярно-генетических подтипах рака молочной железы не имеется различий в содержании селена в крови (за исключением «HER 2/neu+» типа, при котором его уровень возрастает более чем в 2 раза) и непораженной ткани молочной железы (за исключением люми-нального В, где регистрируется накопление селена) по сравнению с контролем. Накопление селена происходит в участках ткани «граница-опухоль» и опухолевом локусе, максимально выраженное при люминаль-ном В типе, на фоне наибольшего снижения элиминации микроэлемента с мочой, и базальноподобном раке.

7. При доброкачественных опухолях регистрируются прямые связи между концентрацией селена в крови, опухолевом локусе и степенью экспрессии стероидных рецепторов. Взаимосвязь между уровнем селена в опухоли и степенью пролиферативной активности обнаруживается при фиброаденомах с ER+/PR+ фенотипом. При РМЖ с отрицательным герцепт-статусом («О» и «1+») существуют обратные связи между концентрацией селена в опухоли и степенью экспрессии стероидных рецепторов. При всех опухолях с утратой одного или обоих рецепторов к стероидным гормонам корреляционных зависимостей становится меньше.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для выявления групп риска по РМЖ среди пациенток с доброкачественными опухолями молочных желез необходимо проведение обязательного иммунофенотипирования фиброаденом. При рецептор-негативных опухолях определяют содержание селена в крови, и в случае его низких величин (меньше 45 мкг/л), данных пациентов включают в группу риска с проведением терапии селенодефицита.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Самойлова, Светлана Ивановна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Автандилов, Г.Г. Основы патологоанатомической практики: руководство / Г.Г. Автандилов. - 2-е изд. - М.: РМАПО. - 1998. - 505 с.

2. Авцын, А.П. Микроэлементозы человека: этиология, классификация, органопатология / А.П. Авцын, A.A. Жаворонков, М.А. Риш. - М.: Медицина, 1991. - 496 с.

3. Андреева, E.H. Основные аспекты этиологии, патогенеза фиброзно-кистозной болезни молочной железы / E.H. Андреева, Е.В. Леднева // Акушерство и гинекология. - 2002. - № 6. - С. 7-9.

4. Аникина, Л.В. Селен. Экология, патология, коррекция / Л.В. Аникина, Л.П. Никитина. - Чита, 2002. - 400 с.

5. Аникеева, Н.В. Роль рецепторов эстрогенов, прогестерона, андроге-нов, онкобелка HER-2, антигена Ki-67 в прогнозе рака молочной железы : дис. ... канд. мед.наук / Аникеева Наталья Валерьевна - СПб. : Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины МЧС России, 2006. - 138 с.

6. Ароматаза и ее ингибиторы при различных онкологических заболеваниях помимо рака молочной железы / Л.М. Берштейн [и др.] // Вопросы онкологии. - 2007. - № 1. - С. 7-13.

7. Ашрафян, Л.А. Опухоли репродуктивных органов / Л.А. Ашрафян, В.И. Киселев. - М: Изд-во Димитрейд График Групп, 2007. - 216 с.

8. Бабиченко, И.И. Новые методы иммуногистохимической диагностики опухолевого роста / И.И. Бабиченко, В.А. Ковязин - М.: РУДН. -2008. - 109 с.

9. Барабой, В.А. Селен : биологическая роль и антиоксидантная активность / В.А. Барабой, E.H. Шестакова // Украинский биохимический журнал. - 2004. - Т. 76, № 1. - С. 23-32.

10. Берштейн, Л.М. Современная эндокринология гормонозависимых опухолей / Л.М. Берштейн // Вопросы онкологии. - 2002. - № 4-5. - С. 496-504.

И. Биологические особенности опухоли у больных раком молочной железы моложе 35 лет / А.О. Дамениа [и др.] // Вопросы онкологии. -2007. - № 6. - С. 674-676.

12. Биологическое обоснование планирования лечения рака молочной железы / В. Семиглазов [и др.] // Врач. - 2012. - № 11. - С. 2-4.

13. Борисов, В.И. Отечная форма рака молочной железы: клиника, диагностика и лечение / В.И. Борисов, Т.В. Чхиквадзе // Вопросы онкологии. - 2008. - № 1. - С. 86-89.

14. Бриллиант, А.А. Особенности экспрессии estrogen receptor и progesterone receptor на клетках HER2 neu+ карциномы молочной железы // А.А. Бриллиант, С.В. Сазонов, С.М.Демидов // Вестник уральской медицинской академической науки. - 2008. - № 4. - С. 57-59.

15. Бухарин, Д.Г. Возможности рентгеновской маммографии в диагностике малых форм рака молочной железы на фоне фиброзно-кистозной болезнию / Д.Г. Бухарин // Сибирский онкологический журнал. - 2011. - Прил. №1. - С. 24-25.

16. Величко, С.А. Особенности диагностики рака молочной железы на фоне фиброзно-кистозной мастопатии // С.А. Величко, И.Г. Фролова, Д.Г. Бухарин // Сибирский онкологический журнал. - 2011. - Прил. № 2.-С. 14-15.

17. Величко, С.А. Особенности диагностики рака молочной железы на фоне фиброзно-кистозной мастопатии / С.А. Величко, Д.Г. Бухарин // Сибирский онкологический журнал. - 2006. - № 1. - С. 68-69.

18. Верескунова, М.И. Статус эстрогенов и их метаболитов в ткани опухолей молочной железы женщин в перименопаузе / М.И. Верескунова, А.Э. Лисутин // Сибирский онкологический журнал. - 2011. - Прил. №1. - С. 25-26.

19. Взаимосвязь морфологической гетерогенности протокового инфильтрирующего рака молочной железы с различными формами опухолевой

прогрессии / В.М. Перельмутер [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2007. - № 3. - С. 58-63.

20. Влияние препаратов гестагенного ряда на морфофункциональное состояние молочных желез / Е.Ф. Кира [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2000. - Т. 49, № 2. - С. 75-84.

21. Волченко, H.H. Иммуноцитохимическое исследование при доброкачественных образованиях молочной железы / H.H. Волченко, М.В. Саво-стикова // Российский онкологический журнал. - 2006. - № 3. - С. 2225.

22. Воспалительная форма рака молочной железы (предсказывающие и прогностические факторы эффективности первичной химиотерапии) / В.Ф. Семиглазов [и др.] // Вопросы онкологии. - 2007. - № 1. - С. 2125.

23. II фаза клинических испытаний неоадьювантной эндокринотерапии в сравнении с химиотерапией у больных раком молочной железы / В.Ф. Семиглазов [и др.] // Вопросы онкологии. - 2007. - № 4. - С. 400-407.

24. Генетический полиморфизм ферментов стероидогенеза и содержания рецепторов в опухолях репродуктивной системы / JI.M. Берштейн [и др.] // Вопросы онкологии. - 2004. - № 2. - С. 169-172.

25. Гмошинский, И.В. Минеральные вещества в питании человека. Селен: всасывание и биотоступность / И.В. Гмошинский, В.К. Мазо // Вопросы питания. - 2006. - Т. 75, № 5. - С. 15-21.

26. Голубкина, H.A. Флуориметрический метод определения селена / H.A. Голубкина // Журнал аналитической химии. - 1995. - Т. 50, № 5. - С. 492-497.

27. Голубкина, H.A. Селен в сыворотке крови у больных с доброкачественными и злокачественными новообразованиями / H.A. Голубкина, М.Д. Алиев, Н.Е. Кушлинский // Вопросы медицинской химии. - 1995. -Т. 41, №4-С. 50-53.

28. Голубкина, H.A. К вопросу обогащения пищевых продуктов селеном / H.A. Голубкина, С.А. Хотимченко, В.А. Тутельян // Микроэлементы в медицине. - 2001. - № 4. - С. 1-5.

29. Громова, O.A. Роль потенцированных селенсодержащих комплексов в профилактике и лечении мастопатии / O.A. Громова // Трудный пациент. - 2005. - № 9. - С. 36-42.

30. Громова, O.A. Селен - впечатляющие итоги и перстпективы [Электронный ресурс] / O.A. Громова, И.В. Гоголева // Трудный пациент. -2007. - № 14. - Режим доступа: http://www.t-pacient.ru/archive/tpl4-2007/tp14-2007_392.html.

31. Добренькая, Е.М. Влияние рецепторного статуса и амплификации HER2/NEU на прогноз у больных первично-операбельным раком молочной железы / Е.М. Добренькая, М.Н. Добренький // Успехи современного естествознания. - 2009. - № 7 - С. 53-540.

32. Дружков, О.Б. Динамика иммунофенотипа рака молочной железы / О.Б. Дружков, И.Г. Гатаулин, М.О. Дружков // Казанский медицинский журнал. - 2012. - № 5. - С. 731-734.

33. Енгай, Д.А. Особенности иммунофенотипа клеток рака молочной железы IIb стадии / Д.А. Енгай, И.В. Поддубная, H.H. Тупицын // Сибирский онкологический журнал. - 2007. - № 4. - С. 66-69.

34. Завалишина, Л.Э. Морфологическое тестирование HER 2 - статуса при раке молочной железы / Л.Э. Завалишина, Г.А. Франк // Русский медицинский журнал. - 2006. - № 24. - С. 1737-1739.

35. Зайратьянц, О.В. Особенности экспрессии рецепторов эстрогена, прогестерона и HER-2 клетками рака молочной железы / О.В. Зайратьянц, C.B. Колобов, И.Г. Акопян // Архив патологии. - 2004. - № 5. - С. 912.

36. Заридзе, Д.Г. Эпидемиология и скрининг рака молочной железы // Вопросы онкологии. - 2002. - № 4-5. - С. 489-495.

37. Злокачественные новообразования в России в 2011 г (заболеваемость и смертность) / под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой.

- М. : ФГБУ МНИОИ им. П.А. Герцена Минздрава России. - 2013. -289 с.

38. Изучение лекарственного препарата «Мамоклам» для лечения больных с фиброаденоматозом молочных желез / В.Г. Беспалов [и др.] // Вопросы онкологии. - 2005. - № 2. - С. 236-241.

39. Иммуногистохимические методы: руководство / ed. George L.Kumar, Lars Rudbeck ; пер. с англ. под ред. Г.А. Франка, П.Г. Малькова. - М., 2011.-224 с.

40. Иммуногистохимические особенности фиброаденом молочной железы / М.В. Самойлов, B.C. Бессмертная, И.И. Бабиченко // Архив патологии. - 2007. - № з. _ с. 41-42.

41. Иммуногистохимический анализ рецепторов эстрогенов и прогестеронов, пролиферации в эпителиоцитах молочной железы [Электронный ресурс] / А.С.Шайкина [и др.] // Теоретическая и экспериментальная медицина. - 2010 режим доступа: RL:http.7/www.fesmu.ru/SITE/files/editore/file/dmj/2010/20102/fesmu.ru (12.12.2011).

42. Иммуногистохимическое исследование рецепторов и прогестерона в раке молочной железы / В.Н. Эллиниди [и др.] // Вопросы онкологии.

- 2004. - № 2. - С. 234-236.

43. Кактурский, JI.B. Значение межклеточных взаимодействий, экстра-целлюлярного матрикса и сосудистого фактора в развитии опухолей молочной / JI.B. Кактурский, М.В. Мнихович, М.М. Тернов // Российский медико-биологический вестник им. академика И.В. Павлова. -2010.-№4.-С. 163-173.

44. Каневцев, B.JI. Оптимизация подходов диагностике и лечению заболеваний молочной железы [Электронный ресурс] / В Л. Каневцев // Мос-

ковский врач. - 2010. - Режим доступа : http://www.mv-online.ru/viem_page= 128&ID (08.01.2011).

45. Кечеджиев, С.М. Содержание прогестерона и пролактина в ткани опухолей органов репродуктивной системы у женщин, больных раком молочной железы / С.М. Кечеджиев, А.Э. Лисутин, М.И. Верескунова // Сибирский онкологический журнал. - 2011. - Прил. №1. - С. 59-60.

46. Киселев, В.И. Общие принципы профилактики метастатической болезни и сенсибилизации опухолей / В.И. Киселев, Е.Л. Муйжнек. - М. : Димитрейд График Групп, 2007. - 128 с.

47. Классификация злокачественных опухолей TNM / ред., перевод, H.H. Блинова. - 6-е изд. - СПб. : Эскулап. - 2003. - 280 с.

48. Клиническая маммология. Современное состояние проблемы / С.Н. Блохин [и др.]; под ред. Е.Б. Камповой-Полевой, С.С. Чистякова. - М. : ГЕОТАР-Медиа, 2006.—512 с.

49. Коган, И.Ю. Молекулярно-биологические маркеры пролиферации и апоптоза в эпителии молочной железы / И.Ю. Коган // Молекулярная медицина. - 2008. - № 1. - С. 23-27.

50. Количественное иммуногистохимическое исследование маркеров клеточного цикла - возможная альтернатива чип-диагностике рака молочной железы / C.B. Петров [и др.] // Вопросы онкологии. - 2007. - № 5.-С. 526-530.

51. Кочарян, Э.Э. Применение селенсодержащих биологически активных добавок к пище у больных раком молочной железы на фоне комбинированного лечения : дис. ... канд. мед.наук / Кочарян Эмилия Эдуардовна.-М., 2001.- 130 с.

52. Коэффицент Гейла как фактор риска и течения рака молочной железы: связь с гормонально-метаболическим параметрами и клинико-морфологическими особенностями опухоли / М.П. Бояркина [и др.] // Вопросы онкологии. - 2008. - № 1. - С. 25-30.

53. Крючков, А.Н. Выраженность деструктивных изменений паренхимы рака молочной железы у больных разного возраста / А.Н. Крючков // Вопросы онкологии. - 2007. - № 5. - С. 531-534.

54. Кулигина, Е.Ш. Эпидемиологические и молекулярные аспекты рака молочной железы / Е.Ш. Кулигина // Практическая онкология. - 2010. -Т.11,№4.-С. 203-216.

55. Кулинский, И.В. Глутатион ядра клетки и его функции / И.В. Кулин-ский, Л.С. Колесниченко // Биомедицинская химия. - 2010. - №6. - С. 657-662.

56. Кулинский, И.В. Система глутатиона I. Синтез транспорт глутатион-трансферазы. Глутатионпероксидазы / И.В. Кулинский, Л.С.Колесниченко // Биомедицинская химия. - 2009. - №3. - С. 255277.

57. Кулинский, И.В. Система глутатиона II. Другие ферменты, тиол-дисульфидный обмен, воспаление и иммунитет, функции / И.В. Кулинский, Л.С. Колесниченко // Биомедицинская химия. - 2009. - №4. -С. 365-379.

58. Кушлинский, Н.Е. Современные возможности молекулярно-биохимических методов оценки биологического «поведения» рака молочной железы / Н.Е. Кушлинский, Е.С. Герштейн // Вестник РАМН. -2001.-№9.-С. 65-70.

59. Ларионов, A.A. Связь активности ароматазы в опухолевой ткани с характеристикой заболевания и показателями репродуктивного статуса у больных раком молочной железы / A.A. Ларионов, A.B. Упоров, В.Ф. Семиглазов // Вопросы онкологии. - 1998. - № 44. - С. 37-43.

60. Лебедев, П.А. Модификация спектрофлуориметрического метода определения селена в крови / П.А. Лебедев, A.A. Лебедев // Химико-фармацевтический журнал. - 1996. - Т. 30, № 10. - С. 54-55.

61. Лекарственная патогенетическая коррекция доброкачественных заболеваний молочной железы / Н.И. Рожкова [и др.] // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2008. - № 2. - С. 48-54.

62. Лю, Б.Н. Состояние цитоскелета: связь с «кислородно-перекисными» эффектами в норме, при клеточных патологиях и апоптозе / Б.Н. Лю, С.Б. Исмаилов, М.Б. Лю // Биомедицинская химия. - 2008. - Т. 58, вып. 1.-С. 57-77.

63. Макаренко, Н.П. Фиброзно-кистозная болезнь / Н.П.Макаренко // Вопросы онкологии. - 2004. - № 1. - С. 5-8.

64. Малыгин, С.Е. Профилактика рака молочной железы и лечение мастопатии : новые перспективы и решения старых проблем [Электронный ресурс] / С.Е. Малыгин. - Режим доступа : Ьпр:// drmalygin.ru/nauchnye-publikaczii.html (08.03.2010).

65. Металлопротеиназы как регуляторы неоангиогенеза в злокачественных новообразованиях / Л.В. Спирина [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2007. - № 1. - С. 67-71.

66. Моисеенко, В.М. «Естественная история» роста рака молочной железы / В.М. Моисеенко // Практическая онкология // 2002 - Т. 3, № 1. -С. 6-14.

67. Мохорт, Е.Г. Роль селена в йодной недостаточности [Электронный ресурс] / Е.Г. Мохорт // Белорусский государственный медицинский университет. - 2003. - №3. - : Режим доступа: http://www.bsmu.by/index.php?option=com_content&view=article&id=52 83%3 А-32003&саИё=362%3 А2012-03-12-08-48-

31&Иеп^=209(30.04.2013).

68. Моисеенко, В.М. Лекарственное лечение диссеминированных гормо-нозависимых опухолей / В.М. Моисеенко, Р.В. Орлова // Вопросы онкологии. - 2002. - № 4-5. - С. 601 - 614.

69. Нагиева, C.B. К вопросу о роли селена в развитии онкологических заболеваний : реферат / C.B. Нагиева // Казанский медицинский журнал. -2012.-№6.-С. 883-887.

70. Назаренко, И.И. Флуорометрическое определение селена с 2,3-диаминонафталином в биологических мембранах // И.И. Назаренко, И.В. Киселева, Р.Г. Мехтиева // Редкие элементы. - 1974. - № 9. - С. 138-142.

71. Нейдшадт, Э.Л. Патология молочной железы / Э.Л. Нейдшадт, O.A. Воробьева. - СПб. : Фолиант, 2003. - 208 с.

72. Нераковые заболевания молочных желез и гинекологические заболевания / В.Е. Радзинский [и др.] // Российский журнал акушеров-гинекологов. - 2006. - № 2 - С. 34-42.

73. Новые результаты эндокринотерапии рака молочной железы (роль аромазина) / В.Ф. Семиглазов [и др.] // Вопросы онкологии. - 2004. -№ 6. - С.729 - 736.

74. Огнерубова, И.Н. Применение селена в онкологии / И.Н. Огнерубова, И.В. Поддубная // Современная онкология. - 2009. - Т. 11, № 2. - С. 56-58.

75. Оксидантный стресс и глутатионовая редокс-система в канцерогенезе / А.И.Пашов [и др.] // Мать и дитя в Кузбассе. - 2012. - № 3. - С. 3-8.

76. Органосохраняющие и одномоментные реконструктивно-пластические операции при раке молочной железы /Д.Д. Пак [и др.] // Вопросы онкологии. - 2002. - № 4-5. - С. 615 - 619.

77. Орлова, Р.В. Анализ влияния программной полихимиотерапии на клиническое состояние, биохимические и иммунологические показатели гомеостаза у больных раком молочной железы / Р.В. Орлова, Л.Ф. Чернецова, О.Н. Матвеева // Вопросы онкологии. - 2007. - № 4. - С. 414-418.

78. Пак, Д.Д. Подкожные радикальные мастэктомии с одномоментной маммопластикой при лечении больных раком молочной железы / Д.Д.

ч

Пак, Л.И. Захарков, Е.А. Рассказова // Российский онкологический журнал. - 2007. - № 1. - С. 10-13.

79. Пак, Д.Д. Результаты хирургического лечения больных с карциномой in situ молочной железы / Д.Д. Пак, Ф.Н. Усов // Сибирский онкологический журнал. - 2007. - № 4. - С. 105 - 108.

80. Певгоева, Г.Ю. Возрастная структура гиперпластических процессов молочных желез / Г.Ю. Певгоева, Е.В. Брюхина, A.B. Важенин И Consilium medicum. - T. 4, № 5. - С. 224-226.

81. Петров, C.B. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / C.B. Петров, Н.Т. Райхлин. - Казань. : Титул, 2004. - 456 с.

82. Петрова, C.B. Показатели онкологической помощи больным раком молочной железы в России / C.B. Петрова, О.П. Грецова, Н.В. Харченко // Российский онкологический журнал. - 2007. - № 4. - С. 42-45.

83. Петухов, В.И. Дефицит селена в Латвии как общеевропейская проблема / В.И. Петухов // Микроэлементы в медицине. - 2006. - Т.З. - С.1-10.

84. Полиморфизм в локусе гена фактора некроза опухолей при спорадическом и наследственном раке молочной железы / Т.Ф. Маливанова [и др.] // Вопросы онкологии. - 2007. - № 6. - С. 664-667.

85. Пономарева, О.В. Современные представления о возможностях лекарственной терапии пациенток с тройным негативным раком молочной железы (ASCO 2011) / O.B. Пономарева // Онкология. - 2011. - Т.13, № 3 (49). -С. 214-223.

86. Попова, Т.Н. Диагностическая секторальная резекция при раке молочной железы / Т.Н. Попова, С. Афанасьева // Врач. - 2007. - № 10. - С. 74-76.

87. Попова, Т.Н. Прогнозирование и диагностика первично-множественного процесса у больных раком молочной железы / Т.Н.

Попова, Т.Д. Селезнева, B.JI. Изралевич // Вопросы онкологии. - 2008. - № 1. - С. 34-37.

88. Попова, Т.Н. Тактика при непальпируемых доброкачественных новообразованиях молочных желез в амбулаторных условиях / Т.Н. Попова, Л.И. Артемова // Российский онкологический журнал. - 2007. - № 4. - С. 37-39.

89. Проблемы первично-множественных процессов у больных раком молочной железы / Ю.С. Сидоренко [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2010. - № 1(37). - С. 18-22.

90. Прогностическое значение рецепторного статуса опухоли при раннем раке молочной железы / И.В. Колядина [и др.] // Клиническая медицина. - 2012.-№ 4. - С. 48-53.

91. Прогностические и предсказательные факторы при раке молочной железы / A.A. Божок [и др.] // Вопросы онкологии. - 2005. - №4. - С. 434-443.

92. Профилактика рака молочной железы у больных пролиферативными процессами репродуктивной системы / В.Ф. Семиглазов [и др.] // Вопросы онкологии. - 2006. - № 3. - С. 247-257.

93. Рак молочной железы : направления психоонкологических исследований / Б.Ю. Володич [и др.] // Вопросы онкологии. - 2007. - №1. - С. 14-20.

94. Распространенность наследственных мутаций, формирующих предрасположенность к развитию рака молочной железы в России / М.С. Анисенко [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2011. -Прил. №1.-С. 12-13.

95. Свойства маммарного жира у больных РМЖ : топографические, системные и внешние факторы / Л.М. Берштейн [и др.] // Вопросы онкологии. - 2007. - № 5. - С. 515-520.

96. Селен. Некоторые аспекты химии, экологии и участия в развитии патологии [Электронный ресурс] / В.В. Вапиров [и др.]. - Петрозаводск. -

Режим доступа: http // www.petrsu.ru/ Chairs/lnorg_chem/SELEN.rtf. (14.12.2012).

97. Селен в организме человека : метаболизм, антиоксидантные свойства, роль в канцерогенезе / В.А.Тутельян [и др.]. - М. : Изд-во РАМН, 2002. - 224 с.

98. Семиглазов, В.Ф. Адьювантное химиолучевое лечение рака молочной железы // В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов // Вопросы онкологии. -2008.-№ 1.-С. 9-15.

99. Семиглазов, В.Ф. Карцинома in situ молочной железы - морфологические и клинические проблемы / В.Ф. Семиглазов // Практическая онкология. - 2002. - № 1. - С. 60-68.

100. Семиглазов, В.Ф. Неинвазивные и инвазивные опухоли молочной железы / В.Ф. Семиглазов, А.Е. Клецель. - СПб : Боргес, 2006. - 349с.

101. Семиглазов, В.В. Рак молочной железы / В.В. Семиглазов, Э.Э. Топу-зов. - М.: МЕДпресс-информ, 2009. - 176 с.

102. Семиглазов, В.Ф. Соотношение хирургического и системного лечения рака молочной железы / В.Ф. Семиглазов // Вопросы онкологии. -2002. - № 4-5. - С. 505-512.

103. Семиотика и проблемы диагностики фиброаденоматоза молочных желез / JI.A. Ли [и др.] // Амбулаторная хирургия. - 2007. - № 3 (27). - С. 39-41.

104. Сенькевич, O.A. Диагностика обеспеченности человека селеном и оценка степени его дефицита / O.A. Сенькевич, H.A. Голубкина, Ю.Г. Ковальский // Дальневосточный медицинский журнал. - 2011. - № 4. -С. 78-80.

105. Стенина, М.Б. Адьювантная системная терапия рака молочной железы / М.Б. Слетина // Практическая онкология. - 2007. - № 3. - С. 118-126.

106. Слетина, М.Ю. Роль выключения овариальной функции у больных раком молочной железы в пременопаузе : материалы XIII Рос. онкологи-

ческого конгр. : сб. науч. тр. / С.Ю. Слетина, И.Г. Комаров, С.Е. Малыгин. - М., 2009. - С. 172-179.

107. Современные молекулярно-генетические маркеры рака молочной железы / Н.В. Апанович [и др.] // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2011. - № 1. - С. 19-24.

108. Содержание селена в крови и опухолевых тканях при онкологических заболеваниях / 3.3. Москалева [и др.] // Казанский медицинский журнал. - 1983. - T. LXIV, № 3. - С. 219-220.

109. Содержание селена в сыворотке крови больных раком молочной железы / JI.3. Велыпер [и др.] // Микроэлементы в медицине. - 2001. - № 2(1).-С. 50-51.

110. Сравнительное изучение содержания рецепторов эстрогенов и прогестеронов в неизмененной, опухолевой и метастатической тканях при раке молочной железы / Е.Е. Шашова [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - № 4. - С. 42-45.

111. Сравнительная характеристика оксидативного стресса при раке шейки матки на разных клинических стадиях заболевания / И.И. Антонеева [и др.] // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2011. - № 4. -С. 55-59.

112. Стенина, М.Б. Рак молочной железы: наиболее важные научные события и выводы последних лет / М.Б. Стенина, М.А. Фролова // Практическая онкология. - 2011. - Т. 12, № 11. - С. 6-11.

ИЗ. Степанов, Ю.М. Селен как микроэлемент: характеристика и значение для человека / Ю.М. Степанов, В.В. Белицкий, C.B. Косинская // Сучасна гастроентерология. - 2012. - № 3. - С. 91-96.

114. Стероидсвязывающие белки у больных раком молочной железы / Н.В. Безрукавишников [и др.] // Вопросы онкологии. - 2007. - № 4. - С. 409-413.

115. Сусликов, В.П. Геохимическая экология болезней. Атомовиты / В.П. Сусликов. - М. : Гелиос АРВ, 2002. - 672 с.

Пб.Таргетная терапия рака молочной железы. Миф или реальность / В.Ф. Семиглазов [и др.] // Ремедиум Приволжье. - 2008. - № 5. - С. 32-34.

117. Толпыгина, O.A. Роль глутатиона в системе антиоксидатной защиты : обзор / O.A. Толпыгина // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2012. - №2 (84).-С. 178-180.

118. Тутельян, В.А. Значение селена в полноценном питании человека [Электронный ресурс] / В.А. Тутелян, В.К. Мазо, Л.И. Ширина // Consilium Medicum. Гинекология. - 2002. - Т.4, № 2. - Режим доступа: http://www.consilium Medicum.com. magazines/special/ gynaecology /article (10.03.2010).

119. Тюляндин, C.A. Тройной негативный рак молочной железы / С.А. Тю-ляндин // Практическая онкология - 2010. - Т.11, № 4. - С. 247-252.

120. Ультразвуковая и рентгенологическая маммография в диагностике рака молочной железы, развившегося в фиброаденоме или кисте / С.А.Величко [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2011. -Прил. №1. - С. 15-16.

121. Федосов, A.B. Прогестины: молекулярные механизмы контроля пролиферации и апоптоза чувствительных тканей / A.B. Федосов, A.B. Семейкин // Вопросы онкологии. - 2003. - № 1. - С. 9-20.

122. Ферменты антиоксидантной защиты в опухолевой ткани шейки матки / Д.Р. Арсаланова [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2011. - Прил. №1. - С. 13-14.

123. Франк, Г.А. Методы иммуногистохимии и гибридизации in situ в он-коморфологии: медицинская технология / Г.А. Франк, Л.Э. Завалиши-на, Ю.Ю. Андреева. - М.: ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтех-нологий. - 2009. - 15 с.

124. Франк, Г.А. Уточняющая диагностика рака с использованием иммуно-гистохимического определения маркеров: медицинская технология / Г.А. Франк, Л.Э. Завалишина, Ю.Ю. Андреева. - М.: ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий. - 2009. - 12 с.

125. Хансон, К.П. Молекулярный патогенез билатерального рака молочных желез / К.П. Хансон, E.H. Имянитов // Вопросы онкологии. - 2002. -№4-5.-С. 513-523.

126. Частота выявления мутации 5382insC гена BRCA1 / М.А. Бермишева [и др.] // Вопросы онкологии. - 2008. - № 1. - С. 31 -33.

127.Чеснокова, Н.П. Молекулярно-клеточные механизмы инактивации сводобных радикалов в биологических системах / Н.П. Чеснокова, Н.В. Понукалина, Н.М. Бизенкова // Успехи естественного естествознания. - 2006. - № 7. - С. 29-38.

128.Чиссов, В.И. Рак молочной железы. Онкология. Клинические рекомендации / В.И. Чиссов, С.Л. Дарьялова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2006. -271 с.

129. Чувствительность к тамоксифену клеток опухоли молочной железы MCF-7 не зависит от уровня экспрессии р53 / Т.А. Штам [и др.] // Вопросы онкологии. - 2007. - № 2. - С. 194-199.

130. Шаповалова, Л.М. Антиоксиданты и рак: комплексный подход [Электронный ресурс] / Л.М. Шаповалова . - 2002. - Режим доступа : http://farmaforum.ru/forum/viewtopic.php?f=24&t=29 (30.04.2013).

131. Экспрессия HER-2/neu, Ki-67 и плоидность при раке молочной железы / М.И. Лукашина [и др.] // Архив патологии. - 2003. - № 5. - С. 25-28.

132. Экспрессия Ki-67 как показатель эффективности лучевой терапии и исхода плоскоклеточного местнораспространенного рака шейки матки (иммуногистохимическое исследование) / М.Е. Кузнецова [и др.] // Вопросы онкологии. - 2007. - № 2. - С. 175-180.

133. Экспрессия молекулярно-биологических маркеров в опухолях молочной железы / М.Б. Ориновский [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2006. - №. 1. - С. 18-23.

134. A comparative study of selenium concentration and glutathione peroxidase activity in normal and breast cancerpatients / M. Moradi [et al.] // Public Health Nutr. - 2009. - V. 12, № 1. -P. 59-63.

135. A Ki-67/BCL2 index based on immunohistochemistry is highly prognostic in ER-positive breast cancer / H.R. Ali [et al.] // J. Pathol. - 2012. - Vol. 226, № l.-P. 97-107.

136. A Low Selenium Level Is Associated with Lung and Laryngeal Cancers [Electronic resource] / K. Jaworska [et al.] // PLoS One. - 2013. - Mode of access:http://www.plosone.org/article/info%3 Adoi%2F10.1371 %2Fjournal. pone.0059051 (25.03.13).

137. A retrospective study of breast cancer subtypes: the risk of relapse and the relations with treatments / Y. Wang [et al.] // Breast Cancer Res Treat. -2011. - Vol.130, № 2. - P. 489-498.

138. Abnormal blood levels of trace elements and metals, DNA damage, and breast cancer in the state of Kuwait / F. Saleh [et al.] // Biol. Trace. Elem. Res.-2011.-Vol. 141, № 1-3.-P. 96-109.

139. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Guideline Recommendations for Immunohistochemical Testing of Estrogen and Progesterone Receptors in Breast Cancer / M.E. Hammond [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28, № 16. - P. 2784-2795.

140. Analysis of clinically relevant values of Ki-67 labeling index in Japanese breast cancer patients [Electronic resource] / K.Tamaki [et al.] // - Breast Cancer. - 2012. - Mode of access http://link.springer.com/article/10.1007/sl2282-012-0387-5 (30.04.2013).

141. Anikeeva, N.V. Immunohistochemical Investigation of Expression of Oncoprotein HER-2 in Breast Cancer with Various Estrogen-Progesterone Statuses / N.V. Anikeeva, V.Y. Kravzov, V.N. Ellinidi // Proceedings of Endocrine Treatment and Prevention of Breast and Gynaecological Cancers (Briissel, 2006, January 26-28). - Briissel. - 2006. - P. 174.

142. Anikeeva, N.V. Peculiarities of Estrogen and Progesterone Receptor Expression in Breast Cancer / N.V. Anikeeva, V.Y. Kravzov, V.N. Ellinidi // Proceedings of Endocrine Treatment and Prevention of Breast and Gynae-

cological Cancers ( Briissel, 2006, January 26-28). - Brussel. - 2006. - P. 175.

143. Ankerst, J. Effect of selenium on the induction of breast fibroadenomas by adenovirus type 9 and 1,2-dimethylhydrazine-induced bowel carcinogenesis in rats / J. Ankerst, H.O. Sjogren // Int. J. Cancer. - 1982. - № 6. - P. 707717.

144. Assessment of biochemical profiles in premenopausal and postmenopausal women with breast cancer /N.K. Yadav [et al.] // Asian. Pac. J. Cancer Prev. - 2012. - Vol. 13, № 7. - P. 3385-3388.

145. Assessment of HER-2/neu status in breast cancer: why, when and who / M. Dowsett [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2000. - № 36. - P. 170-176.

146. Assessment of Ki-67 in breast cancer: recommendations from the International Ki-67 in Breast Cancer workinggroup / M. Dowsett [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. - 2011. - Vol. 103, № 22. - P. 1656-1664.

147. Assessment of prognostic factors for locally advanced breast cancer / A. Chakrabarti [et al.] // J. Indian. Med. Assoc.- 2012. - Vol. 110, № 5. - P. 284-286.

148. Bardou, V. J. Progesterone receptor status significantly improves outcome prediction over estrogen status for adjuvant endocrine therapy in two large breast databases / V.J. Bardou, G. Arpino, R.M. Elledge // J. Clin. Oncol. -2003.-№21.-P. 1973-1979.

149. Battin, E.E. Antioxidant activity of sulfur and selenium: a review of reactive oxygen species scavenging, glutathione peroxidase, and metal-binding antioxidant mechanisms / E.E. Battin, J.L. Brumaghim // Cell Biochem. Bi-ophys. - 2009. - Vol. 55, № 1. - P. 1-23.

150. Benign biopsies in the prevalent round of breast screening: reviem of 137cases / S.J.Burnett [et al.] // Clin.Radiol. - 1995. - № 50. - P.254-258.

151. Bhargava, R. Prognostic/Predictive immunohistochemistry assays for estrogen receptor-positive breast cancer: back to the future? / R. Bhargava,

A.M. Brufsky, N.E. Davidson // J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol. 30, № 36. -P. 4451-4453.

152. BRCA1 mutations drive oxidative stress and glycolysis in the tumor microenvironment: implications for breastcancer prevention with antioxidant therapies / U.E. Martinez-Outschoorn [et al.] // Cell Cycle. - 2012. - Vol. 11, №23.-P. 4402-4413.

153. Breast cancer molecular subtypes respond differently to preoperative chemotherapy / R. Rouzier // Clin. Cancer. Res. - 2005. - Vol. 11. - P. 56785685.

154. Breast cancer subtypes and the risk of local and regional relapse / K.D. Vo-duc [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28, № 10. - P. 1684-1691.

155. Cellular and molecular pharmacology of antiesrogen action and resistance / K. Clarke [et al.] // Pharmacol. Rev. - 2001. - № 53. - P. 25-71.

156. Changes in the ER, PgR, HER2, p53 and Ki-67 biological markers between primary and recurrentbreast cancer: discordance rates and prognosis / R.Nishimura [et al.] // World J. Surg. Oncol. - 2011. - № 9. - P. 131.

157. Chen, T. Selenocystine induces caspase-independent apoptosis in MCF-7 human breast carcinoma cells with invvementof p53 phosphorylation and reactive oxygen species generation / T. Chen, Y.S. Wong // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2009. - Vol. 41, № 3. - P. 666-676.

158. Chen, Y.C. Is Selenium a Potential Treatment for Cancer Metastasis? / Y.C. Chen, K.S. Prabhu, A.M. Mastro // Nutrients. - 2013. - Vol. 5, № 4. - P. 1149-1168.

159. Clemons, M. Estrogen and the risk of breast cancer / M. Clemons, P. Goss // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 344. - P. 276-285.

160. Clinicopathological analyses of triple negative breast cancer using surveillance data from the Registration Committee of the Japanese Breast Cancer Society / H. Iwase [et al.] / Breast Cancer. - 2010. - Vol. 17, № 2. - P. 118124.

161. Combs, G.F. An analysis of cancer prevention by selenium / G.F. Combs, L.C. Clark, B.W. Turnbull // Bio. Factors. - 2001. - № 14. - P. 153-159.

162. Common Germline Genetic Variation in Antioxidant Defense Genes and Survival After Diagnosis of Breast Cancer / M. Udler [et al.] // J. of clin. oncol. - 2007. - № 25. - P. 3015-3023.

163. Comparison of Fluorescence in situ hybridization and immunohistochemi-stry for the evaluation of HER2/neu in breast cancer / T.M. Jacobs [et al.] // J. Clin. Oncol. - 1999. - № 7. - P. 1974-1982.

164. Comparison of prognostic values between combined immunohistochemical score of estrogen receptor, progesterone receptor, human epidermal growth factor receptor 2, Ki-67 and the corresponding gene expression score in breast cancer/M. Yamamoto-Ibusuki// Modern Pathogy. - 2013. - № 26. -P. 79-86.

165. Comparison of the prognostic value of genomic grade index, Ki-67 expression and mitotic activity index in early node-positive breast cancer patients / F. Bertucci [et al.] // Ann. Oncol. - 2013. - Vol. 24, № 3. - P. 625-632.

166. Cook, N.R. Genetics and breast cancer risk prediction-are we there yet? / N.R. Cook, N.P. Paynter // J. Natl. Cancer Inst. - 2010. - Vol.102, № 21. -P. 1605-1606.

167. Decreased rates of advanced breast cancer due to mammography screening in The Netherlands / J.Fracheboud [et al.] // Br. J. Cancer. - 2004. - № 91. -P. 861-567.

168. Delayed adjuvant tamoxifen: ten - year of a collaborative randomized controlled trial in early brest cancer (TAM-02 trial) / T. Delozier [et al.] // Ann. Oncol. - 2000. - № 11.-P. 515-5192.

169. Delineation of the molecular basis for Se-induced growth arrest in human prostate cancer cells by oligonucleotide array / Y. Dong [et al.] //Cancer. Res. - 2003. - Vol. 63. - P. 52-59.

170. Diverse effects of methylseleninic acid on the transcriptional program of human prostate cancer cells / H. Zhao [et al.] // Mol. Biol. Cell. - 2004. -Vol. 15.-P. 506-519.

171. Delayed cell cycle progression from SEPW1 depletion is p53- and p21-dependent in MCF-7 breast cancer cells / W.C. Hawkes, Z. Alkan // Bio-chem. Biophys. Res. Commun. - 2011. - Vol. 413, № 1. - P. 36-40.

172. Does a role for selenium in DNA damage repair explain apparent controversies in its use in chemoprevention? / S. Bera [et al.] // Mutagenesis. -2013. - Vol. 28, № 2. - P. 127-134.

173. Dumitresku R.G. Understanding breast cancer risk - where do we stand in 2005? / R.G. Dumitresku, I. Cotaria // J. Cell. Mol. Med. - 2005. - № 9. -P. 208-221.

174. Enzymatic discovery of a her-2/neu epitope that generates cross-reactive T cells / A.M.Henle [et al.] // J .Immunol. - 2013. - Vol. 190, № 1. - P. 479488.

175. Evaluating TIMP-1, Ki67, and HER2 as markers for non-sentinel node metastases in breast cancer patients with micrometastases to the sentinel node / T.F. Tvedskov [et al.] // APMIS. - 2011. - Vol. 119, № 12. - P. 844-852.

176.Fenton, S. E. Endocrine-disrupting compounds and gland development: early exposure and later life consequences / S.E. Fenton // Endocrinology. -2006.-№147.-P. 18-24.

177.Ferrocenylselenoamides: synthesis, characterization and cytotoxic properties / A.L. Gutiérrez-Hernández [et al.] //J. Med. Chem. - 2012 - Vol. 55, № 10.-P. 4652-4663.

178. Fukutumi, A.A. Prognosticand predictive factors in the adiuvant of breast / A.A. Fukutumi, S. Akashi-Tanaka // Breast cancer. - 2002. - № 9. - P. 9599.

179. Functional and physical interaction between the selenium-binding protein 1 (SBP1) and the glutathione peroxidase 1 selenoprotein / W. Fang [et al.] // Carcinogenesis. - 2010. - Vol. 31, № 8 - P. 1360-1366.

180. Gaidos, C. Selective estrogen receptor modulators as a new therapeupic drug group:concept to reality in a decade / C. Gaidos, V.C. Jordan // Clin. Breast. Cancer. - 2002. - № 2. - P. 272-281.

181. Gene expression profiling reveals differential effects of sodium selenite, selenomethionine, and yeast-derivedselenium in themouse / J. Barger [et al.] // Genes Nutr. - 2012. - Vol. 7, № 2. - P. 155-65.

182. Gene Pathways Associated With Prognosis and Chemotherapy Sensitivity in Molecular Subtypes of Breast Cancer / T. Iwamoto [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. - 2011. - Vol.103, № 3. - P. 264-272.

183.Globocan 2008 [Electronic resource] // International Agency for Research on Cancer. - 2013. - Mode of access : http://globocan.iars.fr/ ( 30.04.2013).

184. Glutathione peroxidase, glutathione S-transferase and glutathione reductase activities in normal and neoplastic human breast tissue / C. di Ilio [et al.] // Cancer Lett. - 1985. - Vol. 29, № 2. - P. 37-42.

185. Graham, J.D. Physiological action of progesterone in target tissues / J.D. Graham, C.L. Clare // Endocrin. Rev. - 1997. - № 18. - P. 502-515.

186. Guo, C.H. Distribution of Selenium and Oxidative Stress in Breast Tumor-Bearing Mice / C.H. Guo, S. Hsia, P.C. Chen // Nutriens. - 2013. - № 5. -P. 594-607.

187. Hammond, M.E. Clinical Notice for American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists guideline recommendations on ER/PgR and HER2 testing in breast cancer / M.E. Hammond, D.F. Hayes, A.C. Wolff// J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29, № 15. - P.458.

188. Harris, H.R. Selenium intake and breast cancer mortality in a cohort of Swedish women / H.R. Harris, L. Bergkvist, A. Wolk // Breast Cancer Res. Treat. - 2012. - Vol. 134, № 3. - P. 1269-1277.

189. Hawkes, W.S. Delayed cell cycle progression in selenoprotein W-depleted cells is regulated by a mitogen-activated protein kinase kinase 4-p38/c-Jun NH2-terminal kinase-p53 pathway / W.S. Hawkes, Z. Alkan // J. Biol. Chem. - 2012. - Vol. 287, № 33. - P. 27371-27379.

190. Harari, D. Molecular mechanism underlaying ErbB/ HER 2 status in breast cancer / D. Harari, Y. Yarden // Oncogene. - 2000. - № 19. - P. 61026114.

191. Hertz, N. Improved survival in patients with end-stage cancer treated with coenzyme Q(10) and other antioxidants: a pilot study / N. Hertz, R.E. Lister // J. Int. Med. Res. - 2009. - Vol. 37, № 6. - P. 1961-1971.

192. HER2/neu and Ki-67 expression predict non-invasive recurrence following breast-conserving therapy for ductal carcinoma in situ / E.Rakovitch [et al.] // Br. J. Cancer.- 2012. - Vol. 106, № 6. - P.l 160-1165.

193. HER 2/neu status is a determinant of mammary aromatase activiti in vivo: evidence of cyclooxygenase-2-dependent mechanism / K. Subbaramaiah [et al.] // Cancer. Res. - 2006. - Vol. 65. - P. 1459-1470.

194. HER-2 expression in brain metastases from colorectal cancer and corresponding primary tumors: a case cohort series / G. Aprile [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2013. - Vol. 14, № 2. - P. 2370-2387.

195.Hosseini, A.P. The role of Selenium in reducing the breast cancer risk [Electronic resource] / A.P. Hosseini, S. Fatemeh, B. Mashmouli // KAUMS Journal. - 2013. - Mode of access: http://feyz.hbi.ir/browse.php?a_code=A-10-176- 1020&slc_lang=en&sid= 1 (01.05.2013).

196. Human breast cancer. Correlanion of replase and survival with amplification of HER 2/neu oncogene / D J. Slamon [et al.] // Science. - 1987. - Vol. 235.-P. 177-182.

197. Human epidermal growth factor receptor 2 status and interval breast cancer in a population-based cancer registry study / A. Musolino [et al.] / J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol. 30, № 19. - P. 2362-2368.

198. Hormonal receptor, human epidermal growth factor receptor-2, and Ki-67 discordance between primary breast cancer and paired metastases: clinical impact / T. Ibrahim [et al.] // Oncology. - 2013. - Vol. 84, № 3. - P. 150157.

199. Hormone receptors expression in phyllodes tumors of the breast / Y.H. Kim [et al.] // Anal. Quant. Cytol. Histol. - 2012. - Vol. 34, № 1. - P.41-48.

200. Immunohistochemical profile of the estrogen and progesterone receptors in mammary benign lesions / M. Moise [et al.] // Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi. - 2012. - Vol. 116, № 3. - P. 875-882.

201. Impacts and predictors of cytotoxic anticancer agents in different breast cancer subtypes / T. Ishikawa [et al.] // Oncol. Res. - 2012. - Vol. 20, № 2-3.-P. 71-79.

202. Imyanitov, E. Mechanisms of breast cancer / E. Imyanitov, K. Hanson // Drug Discovery Today: Disease Mechanisms. - 2004. - Vol. 1, Iss. 2. - P. 235-245.

203. Inhibitory Effect Of Inhibitory Effect Of Zinc, Copper And Selenium On Telomerase Activity In Tumor Tissues And T47D Breast Cancer Cell Line / N. Zarghami [et al.] // Basic. Clinical. Cancer Research. - 2011. - № 1. -P. 14-22.

204. Invasive mammary carcinoma: assessment of HER-2/neu status by immu-nohistochemistry / N. Patrana [et al.] // Rom. J. Morphol. Embryol. - 2012. -Vol. 53, №3.-P. 781-787.

205. In vitro evaluation of selenium genotoxic, cytotoxic, and protective effects: a review / V. Valdiglesias [et al.] // Arch. Toxicol. - 2010. - Vol. 84, № 5. -P. 337-351.

206. Kershaw, E.E. Adipose tissue as an endocrine organ / E.E. Kershaw, J.S. Flier // J. Clin. Endocrinol. Metabolit. - 2004. - № 89. - P. 2548-2556.

207. Ki-67 biomarker in breast cancer of Indian women / A.V. Patil [et al.] // N. Am. J. Med. Sci. - 2011. - Vol. 3, № 3. - P. 119-128.

208. Ki-67 in breast cancer: prognostic and predictive potential / R. Yerushalmi [et al.] //Lancet Oncol. - 2010. - Vol.11, № 2. - P. 174-183.

209. Ki-67 index, HER2 status, and prognosis of patients with luminal B breast cancer / M.C. Cheang [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. - 2009. - Vol. 101, № 10.-P. 736-750.

210. Ki-67: level of evidence and methodological considerations for its role in the clinical management of breast cancer: analytical and critical review /E. Luporsi [et al.] // Breast. Cancer Res. Treat. - 2012. - Vol. 132, № 3. - P. 895-915.

211. Kimberly, H. Molecular Pathology of Breast CancerWhat a Pathologist Needs to Know / H. Kimberly, M.D. Allison // American journal clin. pa-tology. - 2012. - № 138. - P. 770-780.

212. Kurbel, S. In search of triple-negative DCIS: tumor-type dependent model of breast cancer progression from DCIS to the invasive cancer / S. Kurbel // Tumour Biol.- 2013. - Vol. 34, № 1. - P. 1-7.

213. Levels of zinc, selenium, calcium and iron in bening breast tissue and risk of subsequent breast cancer / Y. Cui [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomark-ers Prev. - 2007 - № 16. - P. 1682-1685.

214. Li, Z. Methylseleninic acid synergizes with tamoxifen to induce caspase-mediated apoptosis in breast cancer cells / Z. Li, L. Carrier, B.G. Rowan // Mol. Cancer Ther. - 2008. - Vol. 7, № 9 - P. 3056-3063.

215. Mechanisms of tamoxifen resistance: increased estrogen receptor Her2/neu cross-talk in ER/ Her2/neu-positive brest cancer / J. Shou [et al.] // J. Nat. Cancer. Istr. - 2004. - № 96. - P. 926-935.

216.Mendoza, J. Accurate breast cancer diagnosis through real-time PCR her-2 gene quantification using immunohistochemically-identified biopsies / G. Mendoza, A. Portillo, J. Olmos-Soto // Oncol. Lett. - 2013. - Vol. 5, № 1. - P. 295-298.

217. Metals and breast cancenrisk factors orhealing agents? [Electronic resource] / A.M. Florea, D. Busselberg // J. Toxicol. - 2011. - Mode of access: http://www.hindawi.com/journals/jt/2011/159619/abs/ (30.04.13).

218.Methylseleninic acid enhances paclitaxel efficacy for the treatment of triple-negative breast cancer [Electronic resource] / Y. Qi [et al.] // PLoS One. - 2012. - Mode of access: http://www.plosone.Org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0 031539 (30.04.2013).

219. Methylseleninic acid (MSA) inhibits 17(3-estradiol-induced cell growth in breast cancer T47D cells via enhancement of the antioxidative thioredoxin/ thioredoxin reductase system / T. Okuno [et al.] // Biomed Res. - 2012. -Vol. 33, №4.-P. 201-210.

220. Methylseleninic acid is a novel suppressor of aromatase expression /R. Gao [et al.] //J. Endocrinol. - 2012. -Vol. 212, № 2. - P. 199-205.

221. Methylseleninic acid potentiates multiple types of cancer cells to ABT-737-induced apoptosis by targeting Mcl-1 and Bad / S. Yin [et al.] // Apoptosis. - 2012. - Vol. 14, № 4. - P. 388-399.

222. Miller, W.R. Aromatasa inhibitors and brest cancer / W.R. Miller // Minerva Endocrinol. - 2006. - № 31. - P. 26-47.

223. Moinfar, F. Essentiales of Diagnostic Brest Pathology / F. Moinfar. - Berlin Heidelberg : Spinger-Verlag, 2007. - 508 p.

224. Molecular characterization of basal-like and non-basal-like triple-negative breast cancer / A. Prat [et al.] // Oncologist. - 2013. - Vol. 18, № 2. - P. 123-133.

225. Molecular morphological approach to the pathological study of development and advancement of human breast cancer / T. Moriya [et al.] // Med. Mol. Morphol. - 2010. - Vol. 43, № 2. - P.67-73.

226. Molecular portraits of human breast tumours / C.M Perou [et al.] // Nature.-2000. - Vol. 406, № 6797. - P. 747-752.

227. Molecular subclasses of breast cancer: how do we define them? The IMPAKT 2012 Working Group Statement / S. Guiu [et al.] // Ann. Oncol. -2012. - Vol. 23, № 12. - P. 2997-3006.

228.Naderi, A. Cross-regulation between FOXA1 and ErbB2 signaling in estrogen receptor-negative brest cancer / A. Naderi, M. Meyer, D.H. Dowhan // Neoplasia. - 2012. - Vol. 14, № 4. - P. 283-296.

229. Navarro Silvera, S.A. Trace elements and cancer risk: a review of the epidemiologic evidence / S.A. Navarro Silvera, T.E. Rohan // Cancer Causes Control. - 2007. - Vol. 18, № 1. - P. 7-27.

230. Nottingham-defined mitotic score: comparison with visual and image cytometric phosphohistone H3 labelingindices and correlation with Oncotype DX recurrence score / B.Zbytek [et al.] // Appl. Immunohistochem Mol. Morphol. - 2013. - Vol. 21, № 1. - P. 48-53.

231. Nutrition and lifestyle factors on the risk of developing breast cancer / B.

*

Gerber [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. - 2003. - Vol. 79. - P. 265-276.

232. Pathmanathan, N. Ki67 and proliferation in breast cancer : Re-view[Electronic resource] / N. Pathmanathan, R.L. Balleine. - 2013. -Mode of access: http://jcp.bmj.eom/content/early/2013/02/21/jclinpath-2012-201085.abstract (30.04.13).

233. Parker, T.L. Estrogen receptor activation and estrogen-regulated gene expression are unaffected by methylseleninic acid in LNCaP prostate cancer cells. / P.L. Parcer, D.L. Egget, M.J. Christensen // J. Nutr. Biochem. -2007.-№ 11.-P. 746-798.

234. Penney, R.B. Thioredoxin-mediated redox regulation of resistance to endocrine therapy in breast cancer / R.B. Penney, D. Roy // Biochim. Biophys. Acta. - 2013. - Vol. 1836, № 1. - p. 60-79.

235. Plasma selenium level before diagnosis and the risk of prostate cancer development / J.D. Brooks [et al.] // The journal of urology. - 2001. - Vol. 166.-P. 2034-2038.

236. Proliferation (Ki-67 and phosphohistone H3) and oncotype DX recurrence score in estrogen receptor-positive breast cancer / D.J. Williams [et al.] // Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. - 2011. - Vol.19, № 5. - P. 431436.

237. Progesterone receptor loss identifies Luminal B breast cancer subgroups at higher risk of relapse / G. Cancello [et al.] // Ann. Oncol. - 2013. - Vol. 24, № 3. - P. 661-668.

238. Prognostic impact of Ki-67 overexpression in subgroups categorized according to St. Gallen with early stage breast cancer / N. Matsubara [et al.] // Oncology. - 2011. - Vol. 81, № 5-6. - P. 345-352.

239. Prognostic significance of Bcl-2 in invasive mammary carcinomas: a comparative clinicopathologic study between "triple-negative" and non-"triple-negative" tumors / K. Tawfik [et al.] // Hum. Pathol. - 2012. - Vol.43, № 1. - P. 23-30.

240. Prognostic significance of molecular classification of breast invasive ductal carcinoma / M. Muñoz [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. - 2009. - Vol. 280, № l.-P. 43-48.

241. Prognostic significance of progesterone receptor-positive tumor cells within immunohistochemically defined luminal a breast cancer / A. Prat [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2013. - Vol. 31, № 2. - P. 203-209.

242. Prognostic value of a combined estrogen receptor, progesterone receptor, Ki-67, and human epidermal growth factor receptor 2 immunohistochemi-cal score and comparison with the Genomic Healthrecurrence score in early breast cancer / J. Cuzick [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29, № 32. -P. 4273-4278.

243. Prognostic value of Ki-67 labeling index in patients with node-negative, triple-negative breast cancer / E. Munzone [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. - 2012. - Vol.134, № 1. - P. 277-282.

244. Prognostic value of molecular subtypes, Ki-67 expression and impact of postmastectomy radiation therapy in breast cancer patients with negative lymph nodes after mastectomy / J. Selz [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2012. - Vol. 84, № 5. - P.l 123-1132.

245. Prognostic value of proliferation assay in the luminal, HER2-positive, and triple-negative biologic classes of breast cancer [Electronic resource] / M.A. Aleskandarany [et al.] // Breast Cancer Res. - 2012. - Mode of access: http://www.biomedcentral.com/content/pdf/bcr3084.pdf ( 30.04.2013).

246. Rastelli, F. Factors predictive of response to hormone therapy in breast cancer / F. Rastelli, S.F. Crispino // Tumori. - 2008. - Vol. 94, № 3. - P. 370383.

247. Ramoutar, R.R. Antioxidant and anticancer properties and mechanisms of inorganic selenium, oxo-sulfur, and oxo-selenium compounds / R.R. Ramoutar, J.L. Brumaghim // Cell Biochem. Biophys. - 2010. - Vol. 58, № 1. -P. 1-23.

248. Rayman, M.P. Selenium in cancer prevention: a review of the evidence and mechanism of action / M.P.Rayman // Proc Nutr Soc. - 2005. - Vol.64, № 4. - P.527-542.

249. Rayman, M.P Selenium and human health / M.P. Rayman // Lancet. -2012. - № 379. - P. 1256-1268.

250. Reis-Filho, J.S. Gene expression profiling in breast cancer: classification, prognostication, and prediction /J.S. Reis-Filho, L. Pusztai // Lancet. -2011. - Vol. 378, № 9805. - P. 1812-1823.

251. Relationships between immunophenotype, Ki-67 index, microvascular density, Ep-CAM/P-cadherin, and MMP-2 expression in early-stage invasive ductal breast cancer / J.A. Niemiec [et al.] // Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. - 2012. - Vol. 20, № 6. - P. 550-560.

252. Relationships between progesterone receptor isoforms and the HER/ErbB receptors and ligands network in 299 primary breast cancers / C. Lindet [et al.] // Int. J. Biol. Markers. - 2012. - Vol. 27, № 2. - P. 111-117.

253. Relationships between selenium and breast cancer: a case-control study in the Klang Valley / S. Suzana [et al.] // Singapore Med. J. - 2009. - № 3. -P. 265-269.

254. Rejali, L. Serum selenium level and other risk factors for breast cancer among patients in a Malaysian hospital / L. Rejali, M.H. Jaafar, N.H. Ismail // Environ. Health Prev. Med. - 2007. - Vol. 12, № 3. - P. 105-110.

255. Routine pathologic parameters can predict Oncotype DX recurrence scores in subsets of ER positive patients: who does not always need testing? / K.H. Allison / Breast Cancer Res Treat. - 2012. - Vol. 131, № 2. - P. 413-424.

256. Schrauzer, G.N. Effects of selenium and low levels of lead on mammary tumor development and growth in MMTV-infected female mice / G.N.Schrauzer // Biol. Trace Elem. Res. - 2008. - Vol. 125, № 3 - P. 268275.

257. Schrauzer, G.N. Selenium and selenium-antagonistic elements in nutritional cancer prevention / G.N. Schrauzer // Crit. Rev. Biotechnol. - 2009. - Vol. 29, № 1 - P. 10-17.

258. Selenium and its' role in the maintenance of genomic stability / L.R. Ferguson [et al.] // Mutat. Res. - 2012. - Vol.733, № 1-2. - P. 100-110.

259. Selenium (Se) and breast cancer risk [Electronic resource] / K. Jawors [et al.] // Hereditary cancer in clinical practice. - 2012. - Mode of access: http://www.bi0medcentral.c0m/c0ntent/pdf/l 897-4287-10-S4-A4.pdf (02.05.2013).

260. Selenium (Se) and the risk of breast, ovarian and prostate cancers [Electronic resource] / K. Jaworska [et al.] // Hereditary cancer in clinical practice. - 2012. - Mode of access:

http://www.biomedcentral.eom/content/pdf/l 897-4287- 10-S3-A8 .pdf ( 02.05.2013).

261. Selenium as marker for cancer risk and prevention / M. Lener [et al.] // Polish Journal of Surgery. - 2012. - Vol. 84, № 9. - P. 470-475.

262. Seleno-cyclodextrin sensitises human breast cancer ce.ls to TRAIL-induced apoptosis through DR5 induction and NF-kB suppression / L. Tingting [et al.] // European Journal of Cancer. - Vol. 47, № 12. - P. 1890-1907.

263. Selenium compounds, apoptosis and other types of cell death: an overview for cancer therapy / C.Sanmartin [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2012. - Vol.13, № 8. - P.9649-9672.

264. Selenium compounds activate early barriers of tumorigenesis / M. Wu [et al.] // J. Biol. Chem. - 2010. - Vol. 285, № 16. - P. 12055-12062.

265. Selenium disrupts estrogen receptor (alpha) signaling and potentiates tamoxifen antagonism in endometrial cancer cells and tamoxifen-resistant breast cancer cells /Y.M. Shah [et al.] // Mol. Cancer. Ther. - 2005. -Vol.4, № 8. - P.1239-1249.

266. Selenium disrupts estrogen signaling by altering estrogen receptor expression and ligand binding in human breast cancer cells / SO.Lee [et al.] // Cancer Res. - 2005. - Vol.65, № 8. - P.3487-3492.

267. Selenium enrichment of broccoli: interactions between selenium and secondary plant compounds / J.W. Finley [et al.] // J. Nutr. - 2005. - Vol. 135. - P.1236-1238.

268. Selenium in serum and neoplastic tissue inbreast cancer: correlation with CEA / K. Charalabopoulos [et al.] // Br. J. Cancer. - 2006. - Vol.95, № 6 -P. 674-676.

269. Selenium supplementation reduced oxidative DNA damage in adnexecto-mized BRCA1 mutations carriers / T. Dziaman [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2009. - Vol. 18, № 11. - p. 2923-2928.

270. Selenoprotein W modulates control of cell cycle entry / W.C. Hawkes [et al.] // Biol. Trace Elem. Res. - 2009. - Vol. 131, № 3. - P. 229-244.

271. Selenium nanoparticles inhibit the growth of HeLa and MDA-MB-231 cells through induction of S phase arrest / H. Luo [et al.] // Colloids Surf. B. Biointerfaces. - 2012. - № 94. - P. 304-310.

272. Serum levels of selenium in patients with breast cancer before and after treatment of external beam radiotherapy / C.A. Franca [et al.] //Ann. Oncol. -2011.-Vol. 22, №5-P. 1109-1112.

273. Serum selenium and risk of prostate cancer in US blacks and whites / T.M. Vogt [et al.] // Ins. J. Cancer. - 2003. - № 103. - P. 64-70.

274. Serum selenium and subsequent risk of cancer among Finnish men and women / P. Rnekt [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. - 1990. - Vol. 82, № 10. -P. 864-868.

275. Serum total oxidant/antioxidant status and trace element levels in breast cancer patients / J.F. Feng [et al.] // International Journal of Clinical Oncology. - 2012. - Vol. 17, № 6. - P. 864-868.

276. Seventeen-gene signature from enriched Her2/neu mammary tumor-initiating cells predicts clinical outcome for human HER2+: ERa- breast cancer / J.C. Liua [et al.] // Proc. natl. - 2012. - Vol. 109, № 10. - P. 583237.

277. Shah, Y.M. Attenuation of estrogen receptor alpha (ERalpha) signaling by selenium in breast cancer cells via downregulation of ERalpha gene expression // Y.M. Shah, A. Kaul, Y. Dong // Breast Cancer Res. Treat. - 2005. -Vol. 92, №3.-P. 239-250.

278. Shapochka, D.O. Relationship between NF-kB, ER, PR, Her2/neu, Ki-67, p53 expression in human breast cancer / D.O. Shapochka, S.P. Zaletok, M.I. Gnidyuk // Exp. Oncol. - 2012. - Vol. 34, № 4. - P. 358-363.

279. Sheri, A. Developments in Ki-67 and other biomarkers for treatment decision making in breast cancer [Electronic resource] / A. Sheri, M. Dowsett // Ann. Oncol. - 2012. - mode of access:

http://annonc.oxfordjournals.org/content/23/suppl_10/x219.abstractio (30.04.2013).

280. Sipson, E.R. Minireviem: Aromatase and the Regulation of Estrogen Biosynthesis - Some New Perspectives / E.R. Sipson, S.R. Davis // Endocrinology. - 2001. - № 142. - P. 4589-4594.

281. Sodium selenite Inhibits interleukin-6-mediated androgen receptor activation in prostate cancer cells via upregulation of c-Jun / M.N. Gazi [et al.] // Clin. Chim. Acta. - 2007. - № 1-2. - P. 145-195.

282. Strategies for subtypes—dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011 / A. Goldhirsch [et al.] // Ann. Oncol. -2011.-Vol. 22, №8. -P. 1736-1747.

283. Suppression of Colorectal Oncogenesis by Selenium-Enriched Milk Proteins: Apoptosis and K-ras Mutations / Ying Hu [et al.] // Cancer Research. - 2008. - Vol. 68, № 12 - P. 4936-4944.

284. Synthesis and antiproliferative activity of novel symmetrical alkylthio- and alkylseleno-imidocarbamates / E. Ibanez [et al.] // Eur. J. Med. Chem. -2011 - Vol. 46, № 1. - P. 265-274.

285. The factors that have an impact on the development of brain metastasis in the patients with breast cancer / A. Dayan [et al.] // J. Cancer Res. Ther. -2012. - Vol. 8, № 4. - P. 542-548.

286. The human CYP19 (aromatase P450) gene: update on physiologicroles and genomic organization of promoters / S. Bulun [et al.] // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. - 2003. - № 86. - P. 219-224.

287. The immunohistochemical expression of the estrogen receptor (ER), HER-2/NEU and cytokeratin 8/18 and 5/6 in invasive breast carcinoma / B. Rattan [et al.] // J. Clin. Diagn. Res. - 2012. - Vol. 6, № 19. - P. 1495-1498.

288. The preventive oral supplementation of a selenium nanoparticle-enriched probiotic increases the immune response and lifespan of 4T1 breast cancer

bearing mice / M.N. Yazdi [et al.] // Arzneimittelforschung. - 2012. - Vol. 62, № 11-P. 525-531.

289. The prognoses of metaplastic breast cancer patients compared to those of triple-negative breast cancer patients / S.Y. Bae [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. - 2011. - Vol. 126, № 2. - P. 471-478.

290. The protein kinase Akt induces epithelial mesenchymal transition and promotes enhahced motility and invasiveness of squamous cell carcinoma lines / S.J. Grille [et al.] // Cancer Res. - 2003. - Vol. 63, № 9. - P. 2172-2178.

291. The relevance of intrinsic subtype to clinicopathological features and prognosis in 4,266 Japanese women with breast cancer / K. Shibuta [et al.] // Breast Cancer. - 2011. - Vol. 18, № 4. - P. 292-298.

292. The role of selenoproteins in cancer / K.G. Almondes [et al.] // Rev. Assoc. Med. Bras. - 2010. - Vol. 56, № 4. - P. 484-488.

293.Toth, J. Immunohistochemical analysis of estrogen and progesterone receptors in benign breast diseases / J. Toth, E.R. De Sombre, G.L. Greene // Zentralbl. Pathol. - 1991. - Vol. 37, № 3. - P. 227-230.

294. Transcriptional regulation of the GPX1 gene by TFAP2C and aberrant CpG methylation in human breast cancer [Electronic resource] / M.V. Kulak [et al.] // Oncogene. -2012. -. Mode of access: http: //www. nature. Com /one/ journal/ vaop/ ncurrent/full/onc 2012400a.htmlio (12.04.2013).

295. Triple-negative breast cancer: the impact of guideline-adherent adjuvant treatment on survival-a retrospective multi-centre cohort study / L. Schwentner [et al.] // Breast Cancer Resio Treat. - 2012. - Vol. 132, № 3. -P. 1073-1080.

296. Tumour-related factors and prognosis in breast cancer detected by screening / A. Olsson [et al.] // Br. J. Surg. - 2012. - Vol. 99, № 1. - P. 78-87.

297. Viale, G The current state of breast cancer classification [Electronic resource] / G.Viale. - // Ann. Oncol. - 2012. - Mode of access: http://annonc.oxfordjournals.org/content/23/suppl_10/x207.full.pdf-i-htm -(30.04.2013).

Xl49 ^^

298. Verariya, K.K. ERa signaling Wparts chemotherapeutic selectivity to selenium nanoparticles in breast cancer / K.K. Verariya, J. Kaur, K. Tikoo // Nanomedicine. - 2012. - Vol. 8, № 7. - P. 1125-1132.

299. Voduc, K.D. Breast cancer subtypes and the risk of local and regional relapse / K.D. Voduc // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28, № 10. - P. 16841691.

300. Walker, R.A. Immunohistochemistry and Breast Cancer. Diagnosis, Therapy and Prognosis / R.A. Walker, A.L. Harris, E. Balslev. - Corporate Headquartes Denmark, 2000. - 23 p.

301. Whanger, P.D. Selenium and its relationship to cancer: an update dagger / P.D. Whanger // Br. J. Nutr. - 2004. - № 91. - P. 11-28.

302. WHO Classification of Tumours Pathology and Genetic Tumours of the Breast and Female Genital Organs / ed. F.A. Tavassolli, P.Devielee. - Lyon : I ARC Press, 2003. - 427 p.

303. Wincherter, D.R. Brest cancer in young women / D.R. Wincherter // Surg. Clin. North. Amer. - 1996. - № 76. - P. 279-287.

304.Zeng, H. Selenium as an essential micronutrient: roles in cell cycle and apoptosis / H. Zeng // Molecules. - 2009. - Vol.14, № 3. - P. 1263-78.

305. Zhao, H. Different gene expression patterns in invasive lobular and carcinomas of the breast / H. Zhao, A. Langerod, Y. Ji // Mol. Biol. Cell. - 2004. -№15.-P. 2523-2536.