Влияние аллореактивности естественных киллеров донора на исход аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей с острыми лейкозами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.10, кандидат наук Захарова Виктория Витальевна

• Захарова Виктория Витальевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Захарова Виктория Витальевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общие сведения о строении и функционировании KIR-рецепторов NK-клеток

1.2. Развитие концепции об NK-аллореактивности

1.3. Современные представления о моделях NK-аллореактивности

1.4. Роль KIR-генотипа донора в трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

1.5. Лабораторные методы определения HLA и KIR-генотипа

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

2.1. Дизайн и схема исследования

2.2. Алгоритм выбора донора для ТГСК

2.3. Источник гемопоэтических стволовых клеток и технология

подготовки трансплантата

2.4. Режимы кондиционирования и иммуносупрессивной терапии

2.5. Характеристика пациентов и их доноров

2.6. Посттранплантационные осложнения

2.7. Лабораторные исследования

2.7.1. HLA-типирование пациентов и доноров

2.7.2. KIR-типирование доноров

2.8. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Оценка донорской NK-аллореактивности по результатам KIR-генотипирования

3.2. KIR-генотипирование донора в оценке риска развития рецидива у пациентов после проведения ТГСК

3.3. Оценка значимости KIR-генотипирования донора в прогнозе

выживаемости у пациентов после проведения ТГСК

3.4. Прогностическая значимость KIR-генотипирования донора у

пациентов с различными вариантами лейкоза и ТГСК

3.4.1. Острый миелобластный лейкоз

3.4.2. Острый лимфобластный лейкоз

3.4.3. HLA-гаплоидентичная родственная ТГСК

3.4.4. HLA-совместимая неродственная ТГСК

3.5. Влияние режима иммуносупрессивной терапии пациентам после ТГСК на значимость предтрансплантационного определения KIR-генотипа донора

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние аллореактивности естественных киллеров донора на исход аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей с острыми лейкозами»

Актуальность

Совместимость донора и реципиента по молекулам человеческого лейкоцитарного антигена, Human Leukocyte Antigen - HLA, исторически является важнейшим фактором, определяющим исходы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). В тоже время, ряд исследований показал влияние на исходы ТГСК других генов, а именно генов, кодирующих семейство иммуноглобулиноподобных рецепторов, killer cell immunoglobulinlike-receptors -KIRs, естественных киллерных клеток и минорных антигенов гистосовместимости [1; 2]. КШ-рецепторы играют важную роль в регуляции функциональной активности ^К-клеток. КШ-система является крайне полиморфной, что видно по составу генов, их количеству, разнообразию аллельных вариантов и клональной экспрессии [3]. Лигандами ингибирующих КШ-рецепторов являются молекулы HLA I класса, лиганды большинства активирующих MR пока остаются неизвестными [5; 6]. NK-клетки являются одной из первых популяций лимфоцитов, которая восстанавливается после аллогенной ТГСК. Считается, что NX-аллореактивность определяется различием в ингибирующих и активирующих сигналах, которые посылают ингибирующие и активирующие KIR-рецепторы NK-клеток. Другими словами, NK-аллореактивность определяется MR-HLA несоответствием между реципиентом и донором и присутствием определенных активирующих КШ-рецепторов. Каждая NK-клетка экспрессирует множество ингибирующих и активирующих KIR-рецепторов, связывание которых с соответствующими лигандами определяет функциональные последствия взаимодействия NK-клетки с потенциальной мишенью. Толерантность NK-клеток к собственным неповрежденным тканям организма приобретается в процессе так называемого «обучения» и «лицензирования», при котором в ходе созревания NK-клетки, ее KIR-рецепторы взаимодействуют с молекулами HLA I класса и вследствие чего

исключается развитие аутореактивности. Однако, при вирусной инфекции или опухолевой трансформации клетки, экспрессия молекул HLA I класса часто снижается, что приводит к преобладанию сигналов от активирующих KIR-рецепторов на NK-клетках и запуску механизмов цитотоксичности. Это уникальное свойство NK-клеток было описано как «missing self» гипотеза или гипотеза «отсутствия своего» [7-10]. Эффективность развития реакции «трансплантат-против-лейкоза» после ТГСК, основанной на донорской NK-аллореактивности, зависит от множества факторов, основные среди которых это KIR-генотип донора и сам трансплантационный протокол.

Впервые, Rugerri et al. продемонстрировали феномен влияния NK-аллореактивности, предсказанной по модели «лиганд-лиганд», на выживаемость реципиентов с острым миелобластным лейкозом (ОМЛ) при аллогенной HLA-гаплоидентичной ТГСК [11]. После опубликования этих результатов было проведено множество аналогичных ретроспективных исследований для разных типов ТГСК по всему миру. Проведенные исследования крайне редко показывали значимые результаты, и, что примечательно, в большей части работ были показаны противоположные ожидаемым результаты - отрицательное влияние NK-аллорективных доноров.

В настоящее время опыт изучения NK- аллореактивности при гемобластозах в Российской Федерации очень небольшой и ограничивается исследованиями преимущественно на взрослых пациентах. Имеющиеся международные исследования крайне противоречивы и объясняют разнообразие результатов влияния NK-аллореактивности на эффективность ТГСК, главным образом, особенностями трансплантационных протоколов. В связи с вышесказанным, клинико-лабораторная интерпретация KIR-генотипирования донора и оценка его возможного влияния на выживаемость и риск развития рецидива у пациентов с ОМЛ и острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) после аллогенной гаплоидентичной и неродственной ТГСК является актуальной и важной, поскольку может помочь улучшить исходы ТГСК.

Цель исследования

Определить необходимость проведения молекулярно-генетического типирования КШ-генов естественных киллерных клеток для подбора донора перед проведением аллогенной ТГСК с а/р деплецией у пациентов с острыми лейкозами.

Задачи исследования

1. Определить и охарактеризовать генотипы родственных и неродственных доноров на основании молекулярно-генетического метода КШ-типирования с использованием ПЦР с сиквенс-специфическими праймерами.

2. Оценить значимость молекулярно-генетического метода К1Я-типирования донора в прогнозе рецидива у пациентов после проведения ТГСК.

3. Изучить ценность КШ-типирования доноров в прогнозе выживаемости у пациентов после ТГСК.

4. Оценить прогностическую значимость молекулярно-генетического метода КШ-типирования доноров в риске развития рецидива и выживаемости в группах пациентов по варианту лейкоза и типу донора.

5. Изучить влияние КШ-генотипа донора на прогноз исходов ТГСК при одинаковом режиме иммуносупрессивной терапии пациентов.

Научная новизна

В результате проведенного исследования впервые в репрезентативной выборке российских пациентов охарактеризовано влияние КШ-генотипа донора по трем известным моделям аллореактивности КК-клеток на исходы аллогенной ТГСК с использованием селективного удаления (деплеции) а/р Т-лимфоцитов из трансплантата в группе у детей с диагнозами ОМЛ и ОЛЛ.

На основании данных КШ-генотипирования по различным моделям КК-аллореактивности проведена оценка влияния потенциально КК-аллореактивных доноров на риск развития рецидива, общую и бессобытийную выживаемость у пациентов, получивших гаплоидентичную и неродственную аллогенные ТГСК.

Впервые оценено раздельное влияние количества активирующих, ингибирующих и общего числа KIR-генов в генотипе донора на исходы ТГСК у пациентов с различными видами аллогенных трансплантаций и различными типами лейкозов.

Изучено влияние KIR-генотипа донора на выживаемость и риск развития рецидива в контексте режимов иммунносупрессивной терапии, применяемых у пациентов.

Практическое значение

Проведено исследование значимости результатов KIR-типирования доноров и влияние NK-аллореактивности на исходы ТГСК в контексте относительно нового метода обработки трансплантата. Деплеция a/p Т-лимфоцитов используется недавно и представляет собой метод процессинга, при котором в трансплантате сохраняются не только гемопоэтические стволовые клетки, но и большое количество зрелых NK-клеткок и у/5 Т клеткок -эффекторов врожденного иммунитета, что позволяет успешно выполнять ТГСК от гаплоидентичных и неродственных доноров и сопряжено с низким риском развития реакции трансплантат-против-хозяина (РТПХ) и отторжения трансплантата.

Определена низкая значимость KIR-генотипа донора, предсказанная по модели NK-аллореактивности «рецептор-лиганд», в прогнозе риска развития рецидива после ТГСК с a/p деплецией для пациентов с различными типами лейкоза, видами ТГСК и режимами иммуносупрессивной терапии. Результаты исследования свидетельствуют о том, что на увеличение риска развития рецидива влияют неродственный тип донора и диагноз ОЛЛ у пациента.

Выявлена высокая значимость большего числа активирующих KIR-генов в генотипе донора в прогнозе летального исхода у пациентов с ОЛЛ.

Показано, что при потенциальной аллореактивности донора по модели «рецептор-лиганд» и наличии наилучшего («best») В-контента в генотипе у

донора наблюдается тенденция к лучшей выживаемости пациентов, получивших HLA-гаплоидентичную ТГСК с a/p деплецией.

Наличие наилучшего («best») В-контента и центромерного В-мотива (KIR2DS2/2DL2) в генотипе у донора способствуют более низкому риску развития рецидива и лучшей выживаемости пациентов, имеющих одинаковый краткосрочный режим иммуносупрессивной терапии.

Положения, выносимые на защиту

1. Молекулярно-генетическое типирование генов KIR-локуса донора с помощью ПЦР с сиквенс-специфическими праймерами может использоваться в лабораторной практике в качестве дополнительного метода к основной методике для подбора донора HLA-типированию при изучении влияния аллореактивности естественных киллеров донора на исходы аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей с острыми лейкозами.

2. Генотип донора, определённый с использованием молекулярно-генетического метода KIR-типирования, и предсказанная по модели «рецептор-лиганд» аллореактивность не значимы в оценке риска развития рецидива лейкоза у пациентов после проведения родственной и неродственной ТГСК.

3. Выживаемость пациентов после ТГСК ассоциирована с отсутствием в генотипе донора, определённого с использованием молекулярно-генетического метода KIR-типирования, генов теломерного В-мотива 2DS1/3DS1/2DL5A и с наличием донорской аллореактивности по модели «рецептор-лиганд».

4. Общая и бессобытийная выживаемость пациентов имеет неодинаковую связь с генотипом донора, определённым с использованием молекулярно-генетического метода KIR-типирования: при остром лимфобластном лейкозе большее количество активирующих KIR-генов у доноров связано с более высокой общей и бессобытийной выживаемостью пациентов; при остром миелобластном лейкозе и у пациентов, получивших HLA-совместимую неродственную и HLA-гаплоидентичную родственную ТГСК, KIR-генотип донора не значим в оценке исходов ТГСК.

5. При одинаковом режиме иммуносупрессивной терапии у пациентов генотип донора, определённый с использованием молекулярно-генетического метода KIR-типирования, не влияет на риск развития рецидива и выживаемость после проведенной ТГСК.

Внедрение в практику

Результаты научно-исследовательской работы внедрены в лечебно-диагностическую работу отделений трансплантации гемопоэтических стволовых клеток №1 и №2 Научного медицинского исследовательского центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева.

Основные положения диссертационной работы были представлены на международных и Всероссийских конференциях: 21th European Hematology Association Congress - 2016, 33rd European Immunogenetics and Histocompatibility Conference - 2019, Российский Конгресс Лабораторной Медицины — 2018, Межрегиональное совещание НОДГО - 2019

По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 3 в изданиях, рекомендуемых ВАК и 4 в рецензируемых изданиях, индексируемых в международных базах публикационной активности «Scopus» и «Web of Science», из которых 2 публикации в иностранных журналах.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общие сведения о строении и функционировании KIR-рецепторов NR-клеток

Естественные киллерные клетки (NK) являются популяцией лимфоцитов, имеющей поверхностный клеточный фенотип CD3-, CD56+ и составляют примерно 5-25 процентов мононуклеарной фракции периферической крови здорового человека [12; 13]. NK-клетки имеют много общего в развитии, морфологии, механизме уничтожения чужеродного и продукции цитокинов с CD8+ цитотоксическими Т-лимфоцитами [14]. По сравнению с Т и В-лимфоцитами, NK-клетки крупнее и содержат цитолитические гранулы (гранзимы и перфорин), а также осуществляют секрецию интерферона-гамма и некоторых цитокинов. Фундаментальной функцией NK-клеток является защита от инфекций и опухолевых трансформаций без предварительной сенсибилизации, и, следовательно, NK-клетки являются компонентом врожденного иммунитета [15; 16]. На основании уровня экспрессии молекулы CD56, в периферической крови человека выделяют две субпопуляции NK-клеток [17]. Более 90 процентов составляет субпопуляция CD56dim, клетки которой экспрессируют высокий уровень CD16 и иммуноглобулиноподобных рецепторов NK-клеток (KIR), являются наиболее дифференцированными и зрелыми и обладают высокой цитотоксической активностью [12; 18]. Оставшиеся 10 процентов приходятся на субпопуляцию CD56bright (с фенотипом CD16-, KIR+/-), которая является предшественником субпопуляции CD56dim и характеризуется высокой продукцей провоспалительных цитокинов [19]. Клетки субпопуляции CD56brignt преобладают в лимфатических узлах и взаимодействуют с дендритными клетками [20; 21]. NK-клетки имеют высоко специфичную и сложную систему рецепторов для распознавания клеток-мишеней, которая интегрирует сигналы от множества активирующих и ингибирующих рецепторов, что регулирует цитотоксическую активность и

секрецию цитокинов [22]. В отличии от Т и В-лимфоцитов, которым требуется соматическая рекомбинация ДНК на ранних этапах дифференцировки для достижения разнообразия и специфичности репертуара рецепторов, NK-клетки экспрессируют множество различных семейств рецепторов (KIR, KLR, LILR и NRC) с активирующими и ингибирующими функциями [3].

По сравнению с другими семействами рецепторов NK-клеток, KIR-рецепторы играют ключевую роль в регуляции развития и функционирования NK-клеток. Ингибирующие KIR-рецепторы, которые экспрессирует NK-клетка распознают собственные HLA молекулы 1 класса на поверхности других клеток, и, таким образом, исключается повреждение здоровых тканей [10; 23]. KIR-локус и гены, кодирующие молекулы HLA 1 класса локализованы на разных хромосомах, соответственно, наследуются независимо друг от друга и, на сегодняшний день, составляют наиболее полиморфную область человеческого генома. Эволюционный механизм, затрагивающий регион KIR, связан с гомологичной рекомбинацией, перемешиванием доменов и точковыми мутациями [24]. В конечном итоге, такое высокое генетическое разнообразие KIR объяснятся генным полиморфизмом и количеством генов, присутствующих в генотипе. К настоящему времени идентифицировано 15 KIR-генов и 2 псевдогена (fdR^D?!, КШ20?1), среди которых выделяют 4 «структурных» гена, присутствующих абсолютно у всех людей (КIR2DL3, КIR3DP1, КIR2DL4, КIR3DL2). Восемь KIR-генов кодируют соответственно 8 ингибирующих KIR-рецепторов (MR2DL1, MR2DL2, MR2DL3, MR2DL4, MR2DL5A, КIR2DL5B, КIR3DL1, КIR3DL2), 6 генов кодируют активирующие рецепторы (КIR2DS2, MR2DS3, MR2DS5, MR3DS1, MR2DS1, MR2DS4) и два оставшихся гена кодируют псевдогены (КIR2DP1, КIR3DP1). Длина генов варьирует от 4 до 16 тысяч пар нуклеотидов и содержит от 4 до 9 экзонов, причем сигнальный пептид закодирован преимущественно первыми двумя экзонами. Согласно принятой номенклатуре, цифра, следующая за акронимом KIR указывает на число иммуноглобулиноподобных доменов (2D или 3D), а следующая далее буква L

(long cytoplasmic tail) или S (short cytoplasmic tail) указывает на длину цитоплазматического хвоста и определяет ингибирующий или активирующий рецептор соответственно. Последняя цифра указывает на номер по количеству открытых KIR-генов на сегодняшний день [25]. Вариации в KIR-генотипах могут существенно отличаться между индивидуумами из-за эволюционных процессов дупликации и делеции некоторых локусов. Это привело к формированию двух основных групп KIR-гаплотипа, «А» и «В» основанных на генном составе KIR. Гаплотип «В» характеризуется большим числом активирующих KIR-генов, по сравнению с гаплотипом группы «А». Структурная организация геномного региона KIR включает в себя центромерную и теломерную области, разделенные «структурными» генами KIR3DP1 и KIR2DL4 (рис. 1). Основываясь на данном разделении, в случае гаплотипа «А» необходимо наличие исключительно генов, определяющих данный гаплотип и в центромерной (CenA), и в теломерной (TelA) областях [26]. Все остальные варианты будут отнесены к гаплотипу группы «В», существенно более вариабельному по генному составу и количеству активирующих KIR.

В гаплотипе «В» можно выделить три группы в зависимости от KIR-«B-контента» («neutral», «better», «best»). Под «B-контентом» подразумевается количество центромерных и теломерных мотивов, содержащих гены, определяющие KIR B-гаплотип. Выделяют три В-контента: нейтральный («neutral») - донор, в гаплотипе которого полностью отсутствует B-мотивы или присутствует только один, неважно в какой части (TelB или CenB); лучший («better») - донор, в гаплотипе которого присутствует один или более B-мотив, но не в центромерной части (не CenBB, то есть без гомозиготности в центромерной части по В-мотиву); наилучший («best») - донор, в гаплотипе которого присутствует один или более B-мотив и именно в центромерной части [10; 27].

301.3

Центромерный гаплотип А (СепА)

201.3

20Р1

201.1

201.3

201.5В

2083/5

20Р1

201.1

20Э2

2082

2082

201.2

2012

2012

201.1

201.5В

2РЗЗ/5^РР1 | 2Р1.1

Центромерный гаплотип В (СепВ)

"V

ЗРР1 | 2Р1.4

Теломерный гаплотип А (Те!А)

301.1

ЗОИ

201.5А

2085/3

2084

2084

301.2

Л

44;

У

30в1

30Э1

201.5А 2085/3

20Э1

2081

Теломерный гаплотип В (Те!В)

Рисунок 1. Геномная организация ЫБ-локуса.

1.2. Развитие концепции об NK-аллореактивности

До начала 1990-х считалось, что аллореактивность у человека - это врожденное свойство Т-лимфоцитов. Несколько публикаций МогеНа й а1 в начале 1990 впервые показали, что небольшая часть КК-клонов способна лизировать аллогенные фитогемагглютинин-стимулированные бласты [28; 29]. Различные клоны КК-клеток лизировали различные клетки-мишени, определяя таким образом несколько различных алло-специфичностей [30]. Последующие исследования показали, что специфичности клеток-мишеней определяют молекулы ИЬА-Б и ИЬА-С на их поверхности [31; 32]. Необычным был тот факт, что аллореактивные КК-клетки лизировали только те клетки-мишени, которые не имели на своей поверхности соответствующего ИЬА-антигена (механизм «отсутствия своего»), что в корне отличалось от Т-клеточной аллореактивности (механизм «измененное свое»). Экспериментально было показано, что аллели ИЬА-С могут быть разделены на две группы в зависимости от присутствия

аспарагина (С1 группа) или лизина (С2 группа) в аминокислотной позиции 80 альфа-2 домена тяжелой цепи, то есть специфичность аллореактивных NK-клонов определяется данными эпитопами на поверхности клетки-мишени [33]. Отсутствие аллеля с соответствующей аминокислотой в 80 позиции на поверхности клетки-мишени приводит к ее лизису. Также, в соответствии с хорошо известными серологическими группами Bw4 и Bw6 были идентифицированы NK-клоны, обладающие специфичностью по отношению к аналогичным эпитопам для HLA-B аллелей в зависимости от аминокислотных остатков в позициях 77-80. Однако, для HLA-B аллелей были идентифицированы только NK клоны, способные к лизису клеток-мишеней, у которых отсутствует Bw4 эпитоп [7; 34]. Таким образом, около половины аллелей содержат аспарагин в позиции 80 (С1 эпитоп), который взаимодействует с ингибирующими КIR2DL2 и КIR2DL3, а оставшаяся часть аллелей - лизин (С2 эпитоп), который взаимодействует с KIR2DL1 [5]. Небольшой процент HLA-A антигенов и около половины известных на сегодняшний день HLA-B антигенов формируют Bw4 группу в зависимости от аминокислотных остатков в позициях 77-83, которая связывается с ингибирующим KIR2DL3 [6; 9].

Точный механизм, объясняющий данный феномен, когда отсутствие лиганда (эпитопа) приводило к лизису NK-клеткой клетки-мишени, стал понятен с открытием семейства иммуноглобулинподобных рецепторов NK-клеток - KIR. Каждая NK-клетка экспрессирует набор, состоящий из нескольких ингибирующих и активирующих KIR-рецепторов. Эпитопы С1, С2 и Bw4 распознаются различными ингибирующими KIR-рецепторами. Толерантность NX-клеток к неповрежденным собственным тканям приобретается в ходе так называемых «обучения» и «лицензирования», при которых в процессе созревания КК-клетки, ее КШ-рецепторы взаимодействуют с HLA 1 класса и впоследствии развитие аутореактивности исключается («функционально молчащие» рецепторы). Как правило, сигналы от ингибирующих и активирующих KIR-рецепторов сбалансированы и здоровые клетки не

уничтожаются. Однако, при опухолевой трансформации или вирусной инфекции клетки уровень экспрессии HLA молекул 1 класса нарушается, что ведет к преобладанию сигналов активирующих КШ-рецепторов и запуску механизмов уничтожения поврежденных клеток (рис. 2). Данное уникальное свойство МК-клеток было описано как гипотеза «отсутствия своего» или «missing self» гипотеза [7].

Рисунок 2. Взаимодействие КК-клетки с поврежденными и здоровыми тканями

Впервые роль КК-аллорективности в ТГСК была показана в 2002 году, Я^ет е! а1. Реципиенты с ОМЛ, получившие ИЬЛ-гаплоидентичную ТГСК от потенциально аллореактивного донора имели 60% пятилетней выживаемости по сравнению с 5% у реципиентов с донором без потенциальной КК-аллореактивности. В случае потенциальной аллореактивности донора, у реципиента существенно снижался риск рецидива, развития реакции трансплантат-против-хозяина (РТПХ) и отторжения трансплантата. Донор в данном исследовании считался потенциально аллореактивным в случае отсутствия у реципиента одного из трех лигандов для ингибирующих К1Я-рецепторов (С1, С2, Б^4), присутствующих у донора. В экспериментах на

Ингибирование

мышах было показано, что отторжению трансплантата препятствуют донорские аллореактивные КК-клетки, уничтожающие Т-лимфоциты реципиента. Одновременно с этим, аллореактивные КК-клетки донора уничтожали остаточные лейкемические клетки и антиген-представляющие клетки (АПК) реципиента, тем самым препятствуя развитию острой РТПХ и снижая риск развития рецидива соответственно [11]. Что интересно, аналогичного эффекта не было получено для реципиентов с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), что объяснялось предположением о неспособности КК-клеток уничтожать ОЛЛ клетки из-за отсутствия экспрессии молекул, обеспечивающих межклеточное взаимодействие, таких как 1САМ-1 [35]. Уникальной особенностью клинических и лабораторных экспериментов Б^егп е! а1. являлось использование чистой популяции СБ34+ клеток для трансплантации и отсутствие фармакологической иммуносупрессии после ТГСК. В этих условиях КК-клетки донора интенсивно восстанавливаются в первые недели после трансплантации в отсутствие Т-лимфоцитов [11].

1.3. Современные представления о моделях NK-аллореактивности

КК-клетки являются первой популяцией лимфоцитов, которая восстанавливается после аллогенной ТГСК и могут оказывать сильный эффект трансплантат-против-лейкоза, основанный на их аллореактивности. Для характеристики влияния взаимодействия КК-клеток и их лигандов на исходы аллогенной ТГСК используются три модели.

1. Модель «лиганд-лиганд» основана на особенностях функционирования КК-клеток и предполагает, что если у реципиента отсутствуют как минимум один или более КШ-лигандов (С1, С2 или Б^4), которые имеются у донора, то донорские КК-клетки могут быть аллореактивны по отношению к реципиенту (потенциальная аллореактивность в направлении трансплантат-против-лейкоза). Данная модель была подтверждена экспериментальными исследованиями на

мышах в университете Перужди [11]. Согласно этой модели, отсутствие лигандов у реципиента необходимо, но недостаточно для формирования потенциально аллореактивных клонов NK-клеток. Необходимо также присутствие у донора гена, кодирующего ингибирующий рецептор к отсутствующему у реципиента лиганду. Поскольку популяционное исследование показало, что ингибирующие KIR-гены присутствуют у 95% людей, предположение о наличии соответствующего KIR-рецептора у донора будет корректно на 95% [26; 36]. Соответственно, определение KIR-генотипа донора повысит точность исследования. Данная модель не применима для трансплантаций, где донор и реципиент являются HLA-идентичными. Однако, для неродственных с несовпадением по HLA-B или HLA-C и гаплоидентичных аллогенных ТГСК данная модель применима [37].

2. Модель «рецептор-лиганд» не принимает во внимание донорские KIR-лиганды, поэтому применима для любого вида аллогенной ТГСК. По этой модели аллореактивность достигается в случае наличия у донора KIR-рецептора, к которому нет лиганда у реципиента. Эта модель основана на предположении, подтвержденном исследованием экспрессии KIR-рецепторов на поверхности NK-клеток методом проточной цитометрии в ранний посттрансплантационный период. В первые 90 дней после ТГСК вновь развивающиеся NK-клетки, экспрессирующие ингибирующие KIR-рецепторы, временно могут быть аллореактивными к клеткам реципиента без соответствующих лигандов. В этот период такие аллореактивные клоны NK-клеток могут оказывать такой же эффект, как и в предыдущей модели. В последующем, когда костный мозг восстанавливается и NK-клетки проходят «обучение» и «лицензирование», аллореактивные клоны больше не образуются [26]. Частный случай данной модели «missing ligand» («отсутствие лиганда») - менее точная модель, в которой предполагается, на основании популяционного исследования, что у большинства доноров есть все ингибирующие KIR-гены, поэтому при отсутствии хотя бы

одного из лигандов у реципиента (C1, C2 или Bw4), считается что донор потенциально аллореактивен [37].

3. Модель, анализирующая влияние присутствия отдельных KIR-генов, а также общего количества KIR-генов у донора без учета HLA-антигенов реципиента и донора. Эта модель наименее изучена, предполагается, что чем выше количество KIR-рецепторов на NK-клетке донора, тем больше вероятность, что различие между KIR-лигандами донора и реципиента будет определяться NK-клетками [9; 10; 38].

Также, можно выделить четвертую модель NK-аллореактивности. Данная модель основана на том, что ингибирующий KIR2DL1 и активирующий KIR2DS1 имеют общую лиганд-специфичность и взаимодействуют с HLA-C антигенами, относящимися к группе С2 [39]. Так, было показано, что NK-клетки доноров, гомозиготные по С1 лиганду и имеющие в своем генотипе KIR2DS1, активируются in vitro клетками B-лимфобластоидной клеточной линии, экспрессирующими на своей поверхности лиганд С2. Такая активация происходит, в частности, благодаря отсутствию распознавания лиганда С1 ингибирующими KIR2DL2/3. При этом, помимо присутствия KIR2DS1, гомозиготность донора по С1 лиганду является главным условием, поскольку при наличии у донора аллеля из группы С2, его NK-аллореактивность существенно снижается in vitro [40]. Тем не менее, вклад активирующих KIR-рецепторов в иммунный остается до конца неизученным. Три основных модели аллореактивности схематично представлены на рисунке 3.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Захарова Виктория Витальевна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Cooley S., Trachtenberg E., Bergemann T.L., Saeteurn K., Klein J., Chap T.L., Marsh S.G.E., Guethlein L.A., Parham P., Miller J.S., Weisdorf D.J. Donors with group B KIR haplotypes improve relapse-free survival after unrelated hematopoietic cell transplantation for acute myelogenous leukemia//Blood. - 2009. - Vol. 113. - No. 3. - P. 726-732.

2. Spierings E., Kim Y.H., Hendriks M., Borst E., Sergeant R., Canossi A., Oudshoorn M., Loiseau P., Dolstra H., Markiewicz M., Leffell M.S., Pereira N., Kircher B., Turpeinen H., Eliaou J.F., Gervais T., Laurin D., Enczmann J., Martinetti M., Thomson J., Oguz F., Santarone S., Partanen J., Siekiera U., Alessandrino E.P., Kalayoglu S., Brand R., Goulmy E. Multicenter analyses demonstrate significant clinical effects of minor Histocompatibility Antigens on GvHD and GvL after HLA-matched related and unrelated Hematopoietic stem cell transplantation//Biology of Blood and Marrow Transplantation. - 2013. - Vol. 19. - No. 8. - P. 1244-1253.

3. Eriksson K., Holmgren J. Variable receptors controlling activation and inhibition of NK cells//Current Opinion in Immunology. - 2002. - Vol. 14. - No. 5. - P. 615-621.

4. Standards for histocompatibility and immunogenetics testing. - URL: http://www. efiweb. org.

5. Mandelboim O., Reyburn H.T., Valés-Gomez M., Pazmany L., Colonna M., Borsellino G., Strominger J.L. Protection from lysis by natural killer cells of group 1 and 2 specificity is mediated by residue 80 in human histocompatibility leukocyte antigen C alleles and also occurs with empty major histocompatibility complex molecules//Journal of Experimental Medicine. - 1996. - Vol. 184. - No. 3. - P. 913922.

6. Thananchai H., Gillespie G., Martin M.P., Bashirova A., Yawata N., Yawata M., Easterbrook P., McVicar D.W., Maenaka K., Parham P., Carrington M., Dong T., Rowland-Jones S. Cutting Edge: Allele-Specific and Peptide-Dependent Interactions between KIR3DL1 and HLA-A and HLA-B//The Journal of Immunology. - 2007. -

Vol. 178. - No. 1. - P. 33-37.

7. Ljunggren H.G., Karre K. In search of the "missing self": MHC molecules and NK cell recognition//Immunology Today. - 1990. - Vol. 11. - No. C. - P. 237-244.

8. Rajalingam R. Overview of the killer cell immunoglobulin-like receptor system.//Methods in molecular biology (Clifton, N.J.). - 2012. - Vol. 882. - P. 391414.

9. Захарова В.В., Шеховцова Ж.Б., Шрагина О.А., Райкина Е.В., Илюшина М.А., Музалевский Я.О., Кочетов А.Г., Шелихова Л.Н., Масчан М.А. Влияние аллореактивности естественных киллерных клеток на эффективность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с деплецией альфа/бетаTCR/CD19+ лимфоцитов у педиатрических пациентов с острыми лейкозами//Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. -2018. - Vol. 17. - No. 2. - P. 39-50.

10. Захарова В.В., Шеховцова Ж.Б., Шрагина О.А., Райкина Е.В., Илюшина М.А., Музалевский Я. О., Кочетов А. Г., Шелихова Л. Н., Масчан М. А. Анализ влияния профилактики реакции трансплантат против хозяина на аллореактивность естественных киллерных клеток донора после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с деплецией /TCR/CD19+ лимфоцитов у детей с острыми лейкозами//Вестник медицинского института "РЕАВИЗ": реабилитация, врач и здоровье. - 2019. - Vol. 37. - No. 1. - P. 191-206.

11. Ruggeri L., Capanni M., Casucci M., Volpi I., Tosti A., Perruccio K., Urbani E., Negrin R.S., Martelli M.F., Velardi A. Role of natural killer cell alloreactivity in HLA-mismatched hematopoietic stem cell transplantation.//Blood. - 1999. - Vol. 94. - No. 1. - P. 333-339.

12. Caligiuri M.A. Human natural killer cells.//Blood. - 2008. - Vol. 112. - No. 3. -P. 461-469.

13. Vivier E., Raulet D.H., Moretta A., Caligiuri M.A., Zitvogel L., Lanier L.L., Yokoyama W.M., Ugolini S. Innate or adaptive immunity? The example of natural killer cells.//Science (New York, N.Y.). - 2011. - Vol. 331. - No. 6013. - P. 44-49.

14. Colucci F., Caligiuri M.A., Santo J.P. Di What does it take to make a natural killer?//Nature reviews. Immunology. - 2003. - Vol. 3. - No. 5. - P. 413-425.

15. Lee S.-H., Miyagi T., Biron C.A. Keeping NK cells in highly regulated antiviral warfare.//Trends in immunology. - 2007. - Vol. 28. - No. 6. - P. 252-259.

16. Smyth M.J., Hayakawa Y., Takeda K., Yagita H. New aspects of natural-killer-cell surveillance and therapy of cancer.//Nature reviews. Cancer. - 2002. - Vol. 2. - No. 11. - P. 850-861.

17. Cooper M.A., Fehniger T.A., Turner S.C., Chen K.S., Ghaheri B.A., Ghayur T., Carson W.E., Caligiuri M.A. Human natural killer cells: a unique innate immunoregulatory role for the CD56(bright) subset.//Blood. - 2001. - Vol. 97. - No. 10. - P. 3146-3151.

18. Freud A.G., Caligiuri M.A. Human natural killer cell development.//Immunological reviews. - 2006. - Vol. 214. - P. 56-72.

19. Jacobs R., Hintzen G., Kemper A., Beul K., Kempf S., Behrens G., Sykora K.W., Schmidt R.E. CD56bright cells differ in their KIR repertoire and cytotoxic features from CD56dim NK cells.//European journal of immunology. - 2001. - Vol. 31. - No. 10. - P. 3121-3127.

20. Fehniger T.A., Cooper M.A., Nuovo G.J., Cella M., Facchetti F., Colonna M., Caligiuri M.A. CD56bright natural killer cells are present in human lymph nodes and are activated by T cell-derived IL-2: a potential new link between adaptive and innate immunity.//Blood. - 2003. - Vol. 101. - No. 8. - P. 3052-3057.

21. Cooper M.A., Fehniger T.A., Fuchs A., Colonna M., Caligiuri M.A. NK cell and DC interactions.//Trends in immunology. - 2004. - Vol. 25. - No. 1. - P. 47-52.

22. Lanier L.L. Natural killer cell receptor signaling.//Current opinion in immunology. - 2003. - Vol. 15. - No. 3. - P. 308-314.

23. Long E.O., Barber D.F., Burshtyn D.N., Faure M., Peterson M., Rajagopalan S., Renard V., Sandusky M., Stebbins C.C., Wagtmann N., Watzl C. Inhibition of natural killer cell activation signals by killer cell immunoglobulin-like receptors (CD158)//Immunological Reviews. - 2001. - Vol. 181. - No. 1. - P. 223-233.

24. Rajalingam R., Parham P., Abi-Rached L. Domain shuffling has been the main mechanism forming new hominoid killer cell Ig-like receptors.//Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950). - 2004. - Vol. 172. - No. 1. - P. 356-369.

25. Biassoni R., Vanni I., Ugolotti E. Killer Immunoglobulin-Like Receptors and Their Ligands / R. Biassoni, I. Vanni, E. Ugolotti // Histocompatibility. - InTech, 2012.

26. Uhrberg M., Valiante N.M., Shum B.P., Shilling H.G., Lienert-Weidenbach K., Corliss B., Tyan D., Lanier L.L., Parham P. Human diversity in killer cell inhibitory receptor genes.//Immunity. - 1997. - Vol. 7. - No. 6. - P. 753-763.

27. Cooley S., Weisdorf D.J., Guethlein L.A., Klein J.P., Wang T., Le C.T., Marsh S.G.E., Geraghty D., Spellman S., Haagenson M.D., Ladner M., Trachtenberg E., Parham P., Miller J.S. Donor selection for natural killer cell receptor genes leads to superior survival after unrelated transplantation for acute myelogenous leukemia.//Blood. - 2010. - Vol. 116. - No. 14. - P. 2411-2419.

28. Ciccone E., Viale O., Pende D., Malnati M., Biassoni R., Melioli G., Moretta A., Long E.O., Moretta L. Specific lysis of allogeneic cells after activation of CD3-lymphocytes in mixed lymphocyte culture.//The Journal of experimental medicine. -1988. - Vol. 168. - No. 6. - P. 2403-2408.

29. Moretta A., Bottino C., Pende D., Tripodi G., Tambussi G., Viale O., Orengo A., Barbaresi M., Merli A., Ciccone E. Identification of four subsets of human CD3-CD16+ natural killer (NK) cells by the expression of clonally distributed functional surface molecules: correlation between subset assignment of NK clones and ability to mediate specific alloantigen recognition.//The Journal of experimental medicine. -1990. - Vol. 172. - No. 6. - P. 1589-1598.

30. Ciccone E., Pende D., Viale O., Donato C. Di, Tripodi G., Orengo A.M., Guardiola J., Moretta A., Moretta L. Evidence of a natural killer (NK) cell repertoire for (allo) antigen recognition: definition of five distinct NK-determined allospecificities in humans.//The Journal of experimental medicine. - 1992. - Vol. 175. - No. 3. - P. 709718.

31. Ciccone E., Pende D., Viale O., Than A., Donato C. Di, Orengo A.M., Biassoni R.,

Verdiani S., Amoroso A., Moretta A. Involvement of HLA class I alleles in natural killer (NK) cell-specific functions: expression of HLA-Cw3 confers selective protection from lysis by alloreactive NK clones displaying a defined specificity (specificity 2).//The Journal of experimental medicine. - 1992. - Vol. 176. - No. 4. -P. 963-971.

32. Colonna M., Brooks E.G., Falco M., Ferrara G.B., Strominger J.L. Generation of allospecific natural killer cells by stimulation across a polymorphism of HLA-C.//Science (New York, N.Y.). - 1993. - Vol. 260. - No. 5111. - P. 1121-1124.

33. Cella M., Longo A., Ferrara G.B., Strominger J.L., Colonna M. NK3-specific natural killer cells are selectively inhibited by Bw4-positive HLA alleles with isoleucine 80.//The Journal of experimental medicine. - 1994. - Vol. 180. - No. 4. -P. 1235-1242.

34. Foley B.A., Santis D. De, Beelen E. Van, Lathbury L.J., Christiansen F.T., Witt C.S. The reactivity of Bw4+ HLA-B and HLA-A alleles with KIR3DL1: implications for patient and donor suitability for haploidentical stem cell transplantations.//Blood. -2008. - Vol. 112. - No. 2. - P. 435-443.

35. Oevermann L., Michaelis S.U., Mezger M., Lang P., Toporski J., Bertaina A., Zecca M., Moretta L., Locatelli F., Handgretinger R. KIR B haplotype donors confer a reduced risk for relapse after haploidentical transplantation in children with ALL.//Blood. - 2014. - Vol. 124. - No. 17. - P. 2744-2747.

36. Witt C.S., Dewing C., Sayer D.C., Uhrberg M., Parham P., Christiansen F.T. Population frequencies and putative haplotypes of the killer cell immunoglobulin-like receptor sequences and evidence for recombination.//Transplantation. - 1999. - Vol. 68. - No. 11. - P. 1784-1789.

37. Ruggeri L., Capanni M., Urbani E., Perruccio K., Shlomchik W.D., Tosti A., Posati S., Rogaia D., Frassoni F., Aversa F., Martelli M.F., Velardi A. The Influence of NK Cell Alloreactivity on Hematopoietic Stem Cell Transplantation / L. Ruggeri et al. // The Hla Complex in Biology and Medicine: A Resource Book / eds. N.K. Mehra et al. - Jaypee Brothers Medical Pub, 2010. - P. 526-534.

38. Savani B.N., Mielke S., Adams S., Uribe M., Rezvani K., Yong A.S.M., Zeilah J., Kurlander R., Srinivasan R., Childs R., Hensel N., Barrett A.J. Rapid natural killer cell recovery determines outcome after T-cell-depleted HLA-identical stem cell transplantation in patients with myeloid leukemias but not with acute lymphoblastic leukemia.//Leukemia. - 2007. - Vol. 21. - No. 10. - P. 2145-2152.

39. Stewart C.A., Laugier-Anfossi F., Vely F., Saulquin X., Riedmuller J., Tisserant A., Gauthier L., Romagne F., Ferracci G., Arosa F.A., Moretta A., Sun P.D., Ugolini S., Vivier E. Recognition of peptide-MHC class I complexes by activating killer immunoglobulin-like receptors//Proceedings of the National Academy of Sciences. -2005. - Vol. 102. - No. 37. - P. 13224-13229.

40. Chewning J.H., Gudme C.N., Hsu K.C., Selvakumar A., Dupont B. KIR2DS1-Positive NK Cells Mediate Alloresponse against the C2 HLA-KIR Ligand Group In Vitro//The Journal of Immunology. - 2007. - Vol. 179. - No. 2. - P. 854-868.

41. Ruggeri L., Capanni M., Urbani E., Perruccio K., Shlomchik W.D., Tosti A., Posati S., Rogaia D., Frassoni F., Aversa F., Martelli M.F., Velardi A. Effectiveness of donor natural killer cell alloreactivity in mismatched hematopoietic transplants.//Science (New York, N.Y.). - 2002. - Vol. 295. - No. 5562. - P. 2097-2100.

42. Ghayur T., Seemayer T.A., Kongshavn P.A., Gartner J.G., Lapp W.S. Graft-versus-host reactions in the beige mouse. An investigation of the role of host and donor natural killer cells in the pathogenesis of graft-versus-host disease.//Transplantation. - 1987. -Vol. 44. - No. 2. - P. 261-267.

43. Cooley S., McCullar V., Wangen R., Bergemann T.L., Spellman S., Weisdorf D.J., Miller J.S. KIR reconstitution is altered by T cells in the graft and correlates with clinical outcomes after unrelated donor transplantation.//Blood. - 2005. - Vol. 106. -No. 13. - P. 4370-4376.

44. Yabe T., Matsuo K., Hirayasu K., Kashiwase K., Kawamura-Ishii S., Tanaka H., Ogawa A., Takanashi M., Satake M., Nakajima K., Tokunaga K., Inoko H., Saji H., Ogawa S., Juji T., Sasazuki T., Kodera Y., Morishima Y., Japan Marrow Donor Program Donor killer immunoglobulin-like receptor (KIR) genotype-patient cognate

KIR ligand combination and antithymocyte globulin preadministration are critical factors in outcome of HLA-C-KIR ligand-mismatched T cell-replete unrelated bone marrow transplantatio//Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. - 2008. - Vol. 14. - No. 1.

- P. 75-87.

45. Rhoades J.L., Cibull M.L., Thompson J.S., Henslee-Downey P.J., Jennings C.D., Sinn H.P., Brown S.A., Eichhorn T.R., Cave M.L., Jezek D.A. Role of natural killer cells in the pathogenesis of human acute graft-versus-host disease.//Transplantation. -1993. - Vol. 56. - No. 1. - P. 113-120.

46. Ferrara J.L., Guillen F.J., Dijken P.J. van, Marion A., Murphy G.F., Burakoff S.J. Evidence that large granular lymphocytes of donor origin mediate acute graft-versus-host disease.//Transplantation. - 1989. - Vol. 47. - No. 1. - P. 50-54.

47. Shilling H.G., McQueen K.L., Cheng N.W., Shizuru J.A., Negrin R.S., Parham P. Reconstitution of NK cell receptor repertoire following HLA-matched hematopoietic cell transplantation.//Blood. - 2003. - Vol. 101. - No. 9. - P. 3730-3740.

48. Pende D., Marcenaro S., Falco M., Martini S., Bernardo M.E., Montagna D., Romeo E., Cognet C., Martinetti M., Maccario R., Mingari M.C., Vivier E., Moretta L., Locatelli F., Moretta A. Anti-leukemia activity of alloreactive NK cells in KIR ligand-mismatched haploidentical HSCT for pediatric patients: evaluation of the functional role of activating KIR and redefinition of inhibitory KIR specificity.//Blood.

- 2009. - Vol. 113. - No. 13. - P. 3119-3129.

49. Vago L., Forno B., Sormani M.P., Crocchiolo R., Zino E., Terlizzi S. Di, Lupo Stanghellini M.T., Mazzi B., Perna S.K., Bondanza A., Middleton D., Palini A., Bernardi M., Bacchetta R., Peccatori J., Rossini S., Roncarolo M.G., Bordignon C., Bonini C., Ciceri F., Fleischhauer K. Temporal, quantitative, and functional characteristics of single-KIR-positive alloreactive natural killer cell recovery account for impaired graft-versus-leukemia activity after haploidentical hematopoietic stem cell transplantation.//Blood. - 2008. - Vol. 112. - No. 8. - P. 3488-3499.

50. Ruggeri L., Mancusi A., Capanni M., Urbani E., Carotti A., Aloisi T., Stern M.,

Pende D., Perruccio K., Burchielli E., Topini F., Bianchi E., Aversa F., Martelli M.F., Velardi A. Donor natural killer cell allorecognition of missing self in haploidentical hematopoietic transplantation for acute myeloid leukemia: challenging its predictive value.//Blood. - 2007. - Vol. 110. - No. 1. - P. 433-440.

51. Locatelli F., Pende D., Maccario R., Mingari M.C., Moretta A., Moretta L. Haploidentical hemopoietic stem cell transplantation for the treatment of high-risk leukemias: how NK cells make the difference.//Clinical immunology (Orlando, Fla.).

- 2009. - Vol. 133. - No. 2. - P. 171-178.

52. Triplett B., Handgretinger R., Pui C.-H., Leung W. KIR-incompatible hematopoietic-cell transplantation for poor prognosis infant acute lymphoblastic leukemia.//Blood. - 2006. - Vol. 107. - No. 3. - P. 1238-1239.

53. Leung W., Iyengar R., Turner V., Lang P., Bader P., Conn P., Niethammer D., Handgretinger R. Determinants of antileukemia effects of allogeneic NK cells.//Journal of immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 2004. - Vol. 172. - No. 1. - P. 644-650.

54. Bishara A., Santis D. De, Witt C.C., Brautbar C., Christiansen F.T., Or R., Nagler A., Slavin S. The beneficial role of inhibitory KIR genes of HLA class I NK epitopes in haploidentically mismatched stem cell allografts may be masked by residual donor-alloreactive T cells causing GVHD.//Tissue antigens. - 2004. - Vol. 63. - No. 3. - P. 204-211.

55. Huang X., Zhao X., Liu D., Liu K., Xu L. Deleterious effects of KIR ligand incompatibility on clinical outcomes in haploidentical hematopoietic stem cell transplantation without in vitro T-cell depletion//Leukemia. - 2007. - Vol. 21. - No. 4. - P. 848-851.

56. Zhao X.-Y., Huang X.-J., Liu K.-Y., Xu L.-P., Liu D.-H. Prognosis after unmanipulated HLA-haploidentical blood and marrow transplantation is correlated to the numbers of KIR ligands in recipients.//European journal of haematology. - 2007.

- Vol. 78. - No. 4. - P. 338-346.

57. Hsu K.C., Gooley T., Malkki M., Pinto-Agnello C., Dupont B., Bignon J.-D., Bornhäuser M., Christiansen F., Gratwohl A., Morishima Y., Oudshoorn M., Ringden

O., Rood J.J. van, Petersdorf E., International Histocompatibility Working Group KIR ligands and prediction of relapse after unrelated donor hematopoietic cell transplantation for hematologic malignancy.//Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. - 2006. - Vol. 12. - No. 8. - P. 828-836.

58. Miller J.S., Cooley S., Parham P., Farag S.S., Verneris M.R., McQueen K.L., Guethlein L.A., Trachtenberg E.A., Haagenson M., Horowitz M.M., Klein J.P., Weisdorf D.J. Missing KIR ligands are associated with less relapse and increased graft-versus-host disease (GVHD) following unrelated donor allogeneic HCT.//Blood. -2007. - Vol. 109. - No. 11. - P. 5058-5061.

59. Lee S.J., Klein J., Haagenson M., Baxter-Lowe L.A., Confer D.L., Eapen M., Fernandez-Vina M., Flomenberg N., Horowitz M., Hurley C.K., Noreen H., Oudshoorn M., Petersdorf E., Setterholm M., Spellman S., Weisdorf D., Williams T.M., Anasetti C. High-resolution donor-recipient HLA matching contributes to the success of unrelated donor marrow transplantation//Blood. - 2007. - Vol. 110. - No. 13. - P. 4576-4583.

60. Khakoo S.I., Carrington M. KIR and disease: a model system or system of models?//Immunological reviews. - 2006. - Vol. 214. - P. 186-201.

61. Tomblyn M., Young J.-A.H., Haagenson M.D., Klein J.P., Trachtenberg E.A., Storek J., Spellman S.R., Cooley S., Miller J.S., Weisdorf D.J., CIBMTR Infection and Immune Reconstitution Working Committee Decreased infections in recipients of unrelated donor hematopoietic cell transplantation from donors with an activating KIR genotype.//Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. - 2010. - Vol. 16. - No. 8. - P. 11551161.

62. Moesta A.K., Norman P.J., Yawata M., Yawata N., Gleimer M., Parham P. Synergistic Polymorphism at Two Positions Distal to the Ligand-Binding Site Makes KIR2DL2 a Stronger Receptor for HLA-C Than KIR2DL3//The Journal of Immunology. - 2008. - Vol. 180. - No. 6. - P. 3969-3979.

63. Yawata M., Yawata N., Draghi M., Partheniou F., Little A.-M., Parham P. MHC class I-specific inhibitory receptors and their ligands structure diverse human NK-cell repertoires toward a balance of missing self-response.//Blood. - 2008. - Vol. 112. -No. 6. - P. 2369-2380.

64. Vilches C., Castaño J., Gómez-Lozano N., Estefanía E. Facilitation of KIR genotyping by a PCR-SSP method that amplifies short DNA fragments.//Tissue antigens. - 2007. - Vol. 70. - No. 5. - P. 415-422.

65. Gómez-Lozano N., Vilches C. Genotyping of human killer-cell immunoglobulin-like receptor genes by polymerase chain reaction with sequence-specific primers: an update.//Tissue antigens. - 2002. - Vol. 59. - No. 3. - P. 184-193.

66. Crum K.A., Logue S.E., Curran M.D., Middleton D. Development of a PCR-SSOP approach capable of defining the natural killer cell inhibitory receptor (KIR) gene sequence repertoires.//Tissue antigens. - 2000. - Vol. 56. - No. 4. - P. 313-326.

67. Sanger F., Nicklen S., Coulson A.R. DNA sequencing with chain-terminating inhibitors.//Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1977. - Vol. 74. - No. 12. - P. 5463-5467.

68. Ребриков Д.В., Коростин Д.О., Шубина Е.С., Ильинский В.В. NGS: высокопроизводительное секвенирование. - 2 издание. - М: БИНОМ, 2014.

69. Giebel S., Dziaczkowska J., Wojnar J., Krawczyk-Kulis M., Markiewicz M., Kruzel T., Wylezol I., Nowak K., Jagoda K., Holowiecki J. The impact of immunosuppressive therapy on an early quantitative NK cell reconstitution after allogeneic haematopoietic cell transplantation.//Annals of transplantation. - 2005. -Vol. 10. - No. 2. - P. 29-33.

70. Müller C., Schernthaner G., Kovarik J., Kalinowska W., Zielinski C.C. Natural killer cell activity and antibody-dependent cellular cytotoxicity in patients under various immunosuppressive regimens.//Clinical immunology and immunopathology. - 1987. - Vol. 44. - No. 1. - P. 12-19.

71. Wang H., Grzywacz B., Sukovich D., McCullar V., Cao Q., Lee A.B., Blazar B.R., Cornfield D.N., Miller J.S., Verneris M.R. The unexpected effect of cyclosporin A on

CD56+CD16- and CD56+CD16+ natural killer cell subpopulations.//Blood. - 2007. -Vol. 110. - No. 5. - P. 1530-1539.

72. Maschan M., Shelikhova L., Ilushina M., Kurnikova E., Boyakova E., Balashov

D., Persiantseva M., Skvortsova Y., Laberko A., Muzalevskii Y., Kazachenok A., Glushkova S., Bobrynina V., Kalinina V., Olshanskaya Y., Baidildina D., Novichkova G., Maschan A. TCR-alpha/beta and CD19 depletion and treosulfan-based conditioning regimen in unrelated and haploidentical transplantation in children with acute myeloid leukemia.//Bone marrow transplantation. - 2016. - Vol. 51. - No. 5. -P. 668-674.

73. Balashov D., Shcherbina A., Maschan M., Trakhtman P., Skvortsova Y., Shelikhova L., Laberko A., Livshits A., Novichkova G., Maschan A. Single-Center Experience of Unrelated and Haploidentical Stem Cell Transplantation with TCR$a$$ß$ and CD19 Depletion in Children with Primary Immunodeficiency Syndromes.//Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. - 2015. - Vol. 21. - No. 11. - P. 19551962.

74. Laberko A., Bogoyavlenskaya A., Shelikhova L., Shekhovtsova Z., Balashov D., Voronin K., Kurnikova E., Boyakova E., Raykina E., Brilliantova V., Pirumova V., Novichkova G., Maschan A., Maschan M. Risk Factors for and the Clinical Impact of Cytomegalovirus and Epstein-Barr Virus Infections in Pediatric Recipients of TCR-$a$/$ß$- and CD19-Depleted Grafts.//Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. - 2017. - Vol. 23. - No. 3. - P. 483-490.

75. Balashov D., Laberko A., Shcherbina A., Trakhtman P., Abramov D., Gutovskaya

E., Kozlovskaya S., Shelikhova L., Novichkova G., Maschan M., Rumiantsev A., Maschan A. A Conditioning Regimen with Plerixafor Is Safe and Improves the Outcome of TCR$a$$ß$+ and CD19+ Cell-Depleted Stem Cell Transplantation in Patients with Wiskott-Aldrich Syndrome.//Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow

Transplantation. - 2018. - Vol. 24. - No. 7. - P. 1432-1440.

76. Румянцев А.Г., Масчан А.А., Румянцева Ю.В., Карачунский А.И. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению острого лимфобластного лейкоза у детей и подростков. - М: ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, 2015.

77. Румянцев А.Г., Масчан А. А. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению острого миелоидного лейкоза. - М: ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, 2014.

78. Schümm M., Lang P., Bethge W., Faul C., Feuchtinger T., Pfeiffer M., Vogel W., Huppert V., Handgretinger R. Depletion of T-cell receptor alpha/beta and CD19 positive cells from apheresis products with the CliniMACS device.//Cytotherapy. -2013. - Vol. 15. - No. 10. - P. 1253-1258.

79. Holdsworth R., Hurley C.K., Marsh S.G.E., Lau M., Noreen H.J., Kempenich J.H., Setterholm M., Maiers M. The HLA dictionary 2008: a summary of HLA-A, -B, -C, -DRB1/3/4/5, and -DQB1 alleles and their association with serologically defined HLA-A, -B, -C, -DR, and -DQ antigens//Tissue Antigens. - 2009. - Vol. 73. - No. 2. - P. 95-170.

80. Institute E.B. Donor KIR B-content group calculator. - URL: https://www. ebi. ac.uk/ipd/kir/donor_b_content.html.

81. Maziarz R.T., Slater S.S.,eds. Blood and Marrow Transplant Handbook. - Cham: Springer International Publishing, 2015. - P. 161-166.

82. Piemontese S., Boumendil A., Labopin M., Schmid C., Ciceri F., Arcese W., Koc Y., Gulbas Z., Tischer J., Bruno B., Wu D., Blaise D., Beelen D., Irrera G., Ruggeri A., Houhou M., Mohty M., Nagler A., Acute Leukemia Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) Leukemia relapse following unmanipulated haploidentical transplantation: a risk factor analysis on behalf of the ALWP of the EBMT.//Journal of hematology & oncology. - 2019. - Vol. 12. - No. 1. - P. 68.

83. Vakhonina L. V, Vyatkin I.N., Maysheva N.G., Pudovkin V.A., Igumenschev A.A.,

Shorikov E. V, Zaichikov A.N., Popova T.N., Lemesheva O. V, Chusovitin D.B., Makarova O. V, Popova O.N., Arakaev O.R., Zhukova Y.N., Streneva O. V, Vlasova A.A., Redreeva T.N., Verzhbitskaya T.Y., Popov A.M., Nikulina O. V, Demina A.S., Riger T.O., Medvedev O.Y., Druy A.E., Saveliev L.I., Tsaur G.A., Fechina L.G. Transplantation of hematopoietic stem cells in the Regional Children's Clinical Hospital № 1 in Ekaterinburg. Results of work for the period from 2006 to 2016//Russian Journal of Children Hematology and Oncology. - 2017. - Vol. 4. - No. 2. - P. 91-99.

84. Субботина Н.Н., Попа А.В., Долгополов И.С., Бояршинов В.К., Пименов Р.И., Дайлидите В.В., Менткевич Г.Л. Некоторые аспекты трансплантации костного мозга у пациентов с крайне неблагоприятным прогнозом острого лимфобластного лейкоза: обзор литературы и собственное наблюдение//Клиническая онкогематология. - 2015. - Vol. 3. - P. 331-336.

85. Appelbaum F.R. The Current Status of Hematopoietic Cell Transplantation//Annual Review of Medicine. - 2003. - Vol. 54. - No. 1. - P. 491512.

86. Shilling H.G., Young N., Guethlein L.A., Cheng N.W., Gardiner C.M., Tyan D., Parham P. Genetic Control of Human NK Cell Repertoire//The Journal of Immunology. - 2002. - Vol. 169. - No. 1. - P. 239-247.

87. Venstrom J.M., Gooley T.A., Spellman S., Pring J., Malkki M., Dupont B., Petersdorf E., Hsu K.C. Donor activating KIR3DS1 is associated with decreased acute GVHD in unrelated allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.//Blood. - 2010.

- Vol. 115. - No. 15. - P. 3162-3165.

88. Sivori S., Carlomagno S., Falco M., Romeo E., Moretta L., Moretta A. Natural killer cells expressing the KIR2DS1-activating receptor efficiently kill T-cell blasts and dendritic cells: implications in haploidentical HSCT.//Blood. - 2011. - Vol. 117.

- No. 16. - P. 4284-4292.

89. Kawase T., Matsuo K., Kashiwase K., Inoko H., Saji H., Ogawa S., Kato S., Sasazuki T., Kodera Y., Morishima Y., Japan Marrow Donor Program HLA mismatch

combinations associated with decreased risk of relapse: implications for the molecular mechanism.//Blood. - 2009. - Vol. 113. - No. 12. - P. 2851-2858.

90. Clausen J., Wolf D., Petzer A.L., Gunsilius E., Schumacher P., Kircher B., Gastl G., Nachbaur D. Impact of natural killer cell dose and donor killer-cell immunoglobulin-like receptor (KIR) genotype on outcome following human leucocyte antigen-identical haematopoietic stem cell transplantation.//Clinical and experimental immunology. - 2007. - Vol. 148. - No. 3. - P. 520-528.

91. Willemze R., Rodrigues C.A., Labopin M., Sanz G., Michel G., Socie G., Rio B., Sirvent A., Renaud M., Madero L., Mohty M., Ferra C., Garnier F., Loiseau P., Garcia J., Lecchi L., Kogler G., Beguin Y., Navarrete C., Devos T., Ionescu I., Boudjedir K., Herr A.-L., Gluckman E., Rocha V., Eurocord-Netcord and Acute Leukaemia Working Party of the EBMT KIR-ligand incompatibility in the graft-versus-host direction improves outcomes after umbilical cord blood transplantation for acute leukemia.//Leukemia. - 2009. - Vol. 23. - No. 3. - P. 492-500.

92. Mengarelli A., Zarcone D., Caruso R., Tenca C., Rana I., Pinto R.M., Grossi C.E., Rossi G. De Adhesion molecule expression, clinical features and therapy outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia.//Leukemia & lymphoma. - 2001. - Vol. 40. - No. 5-6. - P. 625-630.

93. Torelli G.F., Peragine N., Raponi S., Pagliara D., Propris M.S. De, Vitale A., Bertaina A., Barberi W., Moretta L., Basso G., Santoni A., Guarini A., Locatelli F., Foa R. Recognition of adult and pediatric acute lymphoblastic leukemia blasts by natural killer cells//Haematologica. - 2014. - Vol. 99. - No. 7. - P. 1248-1254.

94. Pfeiffer M., Schumm M., Feuchtinger T., Dietz K., Handgretinger R., Lang P. Intensity of HLA class I expression and KIR-mismatch determine NK-cell mediated lysis of leukaemic blasts from children with acute lymphatic leukaemia.//British journal of haematology. - 2007. - Vol. 138. - No. 1. - P. 97-100.

95. Demanet C., Mulder A., Deneys V., Worsham M.J., Maes P., Claas F.H., Ferrone S. Down-regulation of HLA-A and HLA-Bw6, but not HLA-Bw4, allospecificities in leukemic cells: an escape mechanism from CTL and NK attack?//Blood. - 2004. - Vol.

103. - No. 8. - P. 3122-3130.

96. Winter C.C., Gumperz J.E., Parham P., Long E.O., Wagtmann N. Direct binding and functional transfer of NK cell inhibitory receptors reveal novel patterns of HLA-C allotype recognition.//Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950). - 1998. - Vol. 161. - No. 2. - P. 571-577.

97. Brodin P., Karre K., Hoglund P. NK cell education: not an on-off switch but a tunable rheostat.//Trends in immunology. - 2009. - Vol. 30. - No. 4. - P. 143-149.

98. Giebel S., Locatelli F., Lamparelli T., Velardi A., Davies S., Frumento G., Maccario R., Bonetti F., Wojnar J., Martinetti M., Frassoni F., Giorgiani G., Bacigalupo A., Holowiecki J. Survival advantage with KIR ligand incompatibility in hematopoietic stem cell transplantation from unrelated donors.//Blood. - 2003. - Vol. 102. - No. 3. - P. 814-819.

99. Davies S.M., Ruggieri L., DeFor T., Wagner J.E., Weisdorf D.J., Miller J.S., Velardi A., Blazar B.R. Evaluation of KIR ligand incompatibility in mismatched unrelated donor hematopoietic transplants. Killer immunoglobulin-like receptor.//Blood. - 2002. - Vol. 100. - No. 10. - P. 3825-3827.

100. Ciccone E., Pende D., Viale O., Tambussi G., Ferrini S., Biassoni R., Longo A., Guardiola J., Moretta A., Moretta L. Specific recognition of human CD3-CD16+ natural killer cells requires the expression of an autosomic recessive gene on target cells.//The Journal of experimental medicine. - 1990. - Vol. 172. - No. 1. - P. 47-52.

101. Ciccone E., Colonna M., Viale O., Pende D., Donato C. Di, Reinharz D., Amoroso A., Jeannet M., Guardiola J., Moretta A. Susceptibility or resistance to lysis by alloreactive natural killer cells is governed by a gene in the human major histocompatibility complex between BF and HLA-B.//Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1990. - Vol. 87. - No. 24. -P. 9794-9797.

102. Colonna M., Spies T., Strominger J.L., Ciccone E., Moretta A., Moretta L., Pende D., Viale O. Alloantigen recognition by two human natural killer cell clones is associated with HLA-C or a closely linked gene.//Proceedings of the National

Academy of Sciences of the United States of America. - 1992. - Vol. 89. - No. 17. -P. 7983-7985.

103. Colonna M., Borsellino G., Falco M., Ferrara G.B., Strominger J.L. HLA-C is the inhibitory ligand that determines dominant resistance to lysis by NK1- and NK2-specific natural killer cells.//Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1993. - Vol. 90. - No. 24. - P. 12000-12004.

104. Захарова В.В. Целесообразность проведения KIR-типирования при подборе донора для аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: обзор литературы//Онкогематология. - 2018. - Vol. 13. - No. 4. - P. 67-74.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АТГ - кроличий антитимоцитарный глобулин

АТГАМ — лошадиный антитимоцитарный глобулин

АПК - антиген-представляющие клетки

БВ — бессобытийная выживаемость

ВИЧ — вирус иммунодефицита человека

Г-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

ДИ - доверительный интервал

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

КВ - кумулятивная вероятность

КТ — компьютерная томография

МРТ — магнитно-резонансная томография

НОДГО — Национальное общество дестких гематологов и онкологов

ОВ - общая выживаемость

ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз

ОМЛ - острый миелобластный лейкоз

ТГСК - трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

ПСК - периферические стволовые клетки

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РТПХ - реакция трансплантат против хозяина

ХМЛ — хронический миелоидный лейкоз

ЦМВ - цитомегаловирус

ЭКГ - электрокардиография

CD - cluster of differentiation

Cen - centromeric

EFI - European Federation for Immunogenetics GSSP - group-specific sequence primers

HLA - human leukocyte antigen

ICAM - inter-cellular adhesion molecule

KIR - killer cell immunoglobulinlike-receptors

KLR - killer lectin like receptor

LILR - leukocyte immunoglobulin-like receptor

LFA - lymphocyte function-associated antigen

NGS - next generation sequencing

NRC - natural cytotoxic receptor

NK - natural killer cells

SBT - sequence-based typing

SPSS - Statistical Package for the Social Science

SSO - sequence-specific oligonucleotides

SSP - sequence specific primers

Tel - telomeric

ПРИЛОЖЕНИЕ

Таблица 1. Кумулятивный риск рецидива для всех пациентов, в зависимости от диагноза и типа донора*.

Группа пациентов 2DS1/3DS1/2DL5A отсутствуют присутствуют 2DS2/2DL2 отсутствуют присутствуют KIR B-контент «Neutral» «Better» «Best» Количетво активирующих KIR-генов <медианы >= медианы Количетво ингибирующих KIR-генов <медианы >= медианы Общее количетво KIR-генов <медианы >= медианы

% 95% ДИ р % 95% ДИ р % 95% ДИ р % 95% ДИ р % 95% ДИ р % 95% ДИ р

Общая группа пациентов N=142 29.8 21.3-41.8 0.66 27.4 18.2-41.4 0.72 29.5 21.1-41.1 0.47 27.1 16.6-44.4 0.71 26.9 17.5-41.3 0.64 26.5 16.7-41.9 0.60

31.2 17.8-54.6

25.7 15.9-41.7 28.9 19.9-42.0 16.8 6.00-47.2 28.6 20.5-40.1 29.3 20.4-42.1 29.5 20.8-41.8

Диагноз ОМЛ N=70 22.3 11.9-41.7 0.75 25.9 14.1-47.8 0.53 23.5 13.1-42.1 0.61 22.1 11.3-43.1 0.85 0 0 0.38 22.7 10.9-47.0 0.92

32.4 13.8-75.7

24.4 11.8-50.3 20.7 10.0-42.9 9.1 1.2-70.3 24.8 12.8-48.3 24.2 15.2-38.8 24.0 13.0-44.5

Диагноз ОЛЛ N=72 36.0 24.6-52.8 0.47 27.5 16.1-47.2 0.31 33.9 23.0-50.0 0.74 32.2 17.9-58.1 0.85 28.7 16.2-50.8 0.47 29.8 16.9-52.4 0.55

31.9 15.4-65.9

27.1 14.4-51.0 37.2 24.6-56.2 25.0 7.5-83.0 33.3 22.3-49.6 35.4 23.6-53.0 34.8 23.2-52.2

Тип донора: HLA-гаплоидентичный родственный N=78 21.6 12.5-37.3 0.78 16.9 8.10-35.1 0.38 19.6 11.2-34.1 0.26 24.2 13.8-42.6 0.45 18.6 9.00-38.5 0.62 19.7 9.60-40.1 0.81

31.6 15.1-66.3

19.2 8.5-43.3 24.5 13.7-43.5 0 0 17.2 8.10-36.4 22.4 12.5-40.2 21.4 11.8-38.6

Тип донора: HLA-идентичный неродственный N=64 37.1 24.5-56.3 0.75 38.2 24.2-60.1 0.72 40.7 27.6-59.9 0.59 33.7 18.6-61.3 0.83 33.8 20.5-55.5 0.79 32.6 18.5-57.4 0.68

28.2 12.2-65.6

31.7 18.0-56.0 31.9 19.6-52.1 25.0 9.50-65.6 35.2 23.5-52.9 35.8 22.8-56.3 36.3 24.0-55.1

*В каждой группе медиана числа КЖ-генов рассчитывалась отдельно - данные в таблице не представлены.

Таблица 2. Бессобытийная выживаемость для всех пациентов, в зависимости от диагноза и типа донора*.

Группа пациентов 2DS1/3DS1/2DL5A отсутствуют присутствуют 2DS2/2DL2 отсутствуют присутствуют KIR B-контент «Neutral» «Better» «Best» Количетво активирующих KIR-генов <медианы >= медианы Количетво ингибирующих KIR-генов <медианы >= медианы Общее количетво KIR-генов <медианы >= медианы

% 95% ДИ р % 95% ДИ р % 95% ДИ р % 95% ДИ р % 95% ДИ р % 95% ДИ р

Общая группа пациентов N=142 59.4 48.5-70.3 0.99 57.4 44.7-70.1 0.59 59.2 48.6-69.9 0.67 55.8 40.7-70.9 0.53 57.2 44.2-70.2 0.65 59.2 45.5-72.8 0.96

56.3 37.8-74.9

59.5 45.7-73.3 61.4 49.7-73.0 65.9 43.6-88.2 61.4 51.1-71.8 61.4 50.0-72.8 59.5 48.4-70.6

Диагноз ОМЛ N=70 72.7 57.9-87.6 0.15 71.1 54.8-87.5 0.49 74.2 60.1-88.3 0.91 72.1 56.2-88.0 0.35 66.7 13.3-100 0.84 74.0 56.8-91.3 0.27

48.9 19.8-78.0

57.1 36.9-77.4 61.4 43.7-79.2 58.4 26.6-90.3 59.7 41.1-78.3 66.3 53.8-78.8 60.0 43.2-76.8

Диагноз ОЛЛ N=72 47.6 32.6-62.5 0.28 44.2 26.5-61.8 0.20 46.4 31.8-60.9 0.74 33.6 12.1-55.0 0.05 45.4 26.3-64.5 0.39 43.2 23.7-62.6 0.29

61.9 37.8-86.0

61.8 43.0-80.6 60.2 44.5-75.9 75.0 45.0-100 60.6 46.8-74.5 57.7 42.7-72.6 58.4 43.7-73.2

Тип донора: HLA-гаплоидентичный родственный N=78 65.6 51.6-79.5 0.66 64.3 48.4-80.3 0.56 66.9 53.7-80.0 0.19 59.6 43.6-75.7 0.16 63.5 46.5-80.5 0.57 61.1 43.5-78.7 0.34

56.6 31.8-81.4

70.4 52.7-88.2 70.5 55.6-85.4 100 0 75.2 60.8-89.7 70.5 56.2-84.7 72.0 58.3-85.7

Тип донора: HLA-идентичный неродственный N=64 52.4 36.4-68.3 0.90 51.5 33.2-69.8 0.84 51.2 35.1-67.4 0.94 56.7 35.4-78.1 0.65 52.9 34.9-70.9 0.98 59.4 39.9-78.9 0.38

58.3 32.5-84.2

52.9 33.3-72.5 53.8 37.1-70.5 50.0 21.7-78.3 50.8 35.8-65.9 52.4 35.4-69.4 48.3 32.4-64.1

* В каждой группе медиана числа КЖ-генов рассчитывалась отдельно - данные в таблице не представлены.

Таблица 3. Общая выживаемость для всех пациентов, в зависимости от диагноза и типа донора*.

Группа пациентов 2DS1/3DS1/2DL5A отсутствуют присутствуют 2DS2/2DL2 отсутствуют присутствуют KIR B-контент «Neutral» «Better» «Best» Количетво активирующих KIR-генов <медианы >= медианы Количетво ингибирующих KIR-генов <медианы >= медианы Общее количетво KIR-генов <медианы >= медианы

% 95% ДИ р % 95% ДИ р % 95% ДИ р % 95% ДИ р % 95% ДИ р % 95% ДИ р

Общая группа пациентов N=142 66.1 55.1-77.0 0.61 60.3 47.4-73.2 0.39 66.6 55.9-77.3 0.73 58.1 42.7-73.5 0.33 58.4 45.2-71.7 0.27 61.1 47.3-75.0 0.62

63.0 45.1-80.9

64.8 51.3-78.4 70.2 59.0-81.5 65.4 42.9-87.9 69.3 59.1-79.4 71.4 60.5-82.3 68.5 57.8-79.3

Диагноз ОМЛ N=70 80.2 66.8-93.7 0.08 74.2 58.6-89.8 0.77 81.0 68.0-94.0 0.08 78.6 64.4-92.7 0.35 66.7 13.3-100 0.64 78.1 62.5-93.7 0.43

66.7 42.3-91.0

65.7 47.3-84.2 74.4 58.4-90.3 57.7 25.7-89.7 68.9 51.0-86.8 74.4 62.9-85.9 71.1 55.4-86.9

Диагноз ОЛЛ N=72 56.9 41.6-72.2 0.47 52.4 34.5-70.2 0.10 53.5 37.6-69.4 0.45 31.0 6.8-55.1 0.01 42.5 20.2-64.7 0.17 40.8 18.7-62.8 0.12

60.2 34.8-85.5

63.6 43.8-83.4 66.4 50.5-82.2 75.0 45.0-100 67.3 53.4-81.3 65.5 50.4-80.5 66.0 51.2-80.9

Тип донора: HLA-гаплоидентичный родственный N=78 70.3 55.2-85.4 0.81 61.1 41.3-80.9 0.24 70.9 56.6-85.3 0.15 64.8 46.4-83.2 0.57 59.5 38.1-80.9 0.26 57.7 36.2-79.2 0.15

50.8 21.7-80.0

64.2 40.3-88.1 75.5 59.5-91.6 100 0 72.2 55.0-89.5 75.1 59.8-90.4 76.2 61.3-91.1

Тип донора: HLA-идентичный неродственный N=64 60.1 44.4-75.8 0.92 58.4 40.4-76.4 0.89 61.7 45.9-77.5 0.73 61.5 40.6-82.5 0.78 56.5 38.7-74.3 0.65 63.8 44.8-82.7 0.55

72.7 49.9-95.6

65.2 46.8-83.6 65.1 49.1-81.2 50.0 21.7-78.3 62.3 47.7-77.0 67.1 51.0-83.1 61.0 45.4-76.5

* В каждой группе медиана числа КГЯ-генов рассчитывалась отдельно (данные в таблице не представлены).

Таблица 4. Кумулятивный риск рецидива, бессобытийная и общая выживаемость для пациентов с одинаковым режимом иммуносупрессивной терапии в виде монотерапии бортезомибом.

Группа пациентов N=47 2DS1/3DS1/2DL5A отсутствуют присутствуют 2DS2/2DL2 отсутствуют присутствуют KIR B-контент «Neutral» «Better» «Best» Количетво активирующих KIR-генов <медианы >= медианы Количетво ингибирующих KIR-генов <медианы >= медианы Общее количетво KIR-генов <медианы >= медианы

% 95% ДИ р % 95% ДИ р % 95% ДИ р % 95% ДИ р % 95% ДИ р % 95% ДИ р

Кумулятивный риск рецидива 32.1 16.2-63.7 0.61 39.6 17.6-88.7 34.6 18.1-66.0 0.26 32.8 10.8-99.9 0.76 0 0 0.35 30.5 11.1-83.7 0.72

0.40 27.5 8.6-87.9

17.2 6.2-47.9 19.6 8.2-47.1 0 0 25.0 13.3-47.3 30.2 16.3-55.7 26.7 13.6-52.5

Бессобытийная выживаемость 64.3 41.8-86.7 0.58 51.7 19.1-84.4 58.8 35.7-81.8 0.46 60.9 23.6-98.3 0.61 66.7 13.3-100 0.88 64.8 33.4-96.2 0.40

0.44 60.0 24.4-95.6

67.0 45.1-88.9 72.1 52.8-91.3 88.9 68.4-100 65.3 47.7-82.9 63.0 43.9-82.2 61.8 41.8-81.8

Общая выживаемость 80.6 61.9-99.3 0.09 66.3 45.3-87.2 73.0 51.9-94.1 0.39 80.2 60.0-100 0.80 66.7 13.3-100 0.71 79.8 62.1-97.6 0.69

0.12 60.0 24.4-95.6

64.3 40.6-88.1 81.5 60.2-100 88.9 68.4-100 69.8 48.6-91.0 72.5 54.7-90.4 67.7 42.7-92.7