Аллельный полиморфизм гена интерлейкина-18 и использование дендритных клеток и интерлейкина-18 для модуляции иммунного ответа при хроническом вирусном гепатите в in vitro тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат биологических наук Хрипко, Ольга Павловна

• Хрипко, Ольга Павловна
• кандидат биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Хрипко, Ольга Павловна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Вирус гепатита В, общие сведения.

2.1.1. Структура ВГВ и его антигенный состав.

2.1.2. Передача вируса, течение и исход заболевания.

2.2. Иммунный ответ на ВГВ.

2.2.1. Роль цитокинов в течение вирусной инфекции.

2.2.1.1. Интерлейкин —18, структура, функции и роль в иммунном ответе.

2.2.1.2. Молекулярная структура.

2.2.1.3. Биологические функции интерлейкина 18.

2.2.1:4. Противовирусное действие ИЛ-18.

2.2.1.5. Интерлейкин-18 и вирусный гепатит.

2.2.1.6. Полиморфизм генов цитокинов и его влияние на течение и исход различных заболеваний.

2.2.1.7. Генетические факторы, влияющие на исход гепатита.

2.2.1.8. Аллельный полиморфизм ИЛ-18 и его роль в патогенезе иммуноопосредованных заболеваний.

2.2.2. Гуморальный иммунный ответ.

2.2.3. Клеточный иммунный ответ.

2.2.3.1. Дендритные клетки при вирусном гепатите В.

2.3. Лечение вирусного гепатита В.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Аллельный полиморфизм гена интерлейкина-18 и использование дендритных клеток и интерлейкина-18 для модуляции иммунного ответа при хроническом вирусном гепатите в in vitro»

Вирусный гепатит В - инфекция, широко распространенная в человеческой популяции. Часто она протекает бессимптомно и оканчивается без неблагоприятных последствий. В ряде случаев инфекция проявляется болезнью, которая может протекать тяжело и даже переходить в хроническую форму. Согласно данным мировой статистики, гепатит В вирусная инфекция, прежде всего за счет хронических форм, входит в первые 10 причин смертности населения. В мире насчитывается примерно 350 миллионов человек-носителей вируса гепатита В (ВГВ), из которых от заболеваний, связанных с инфекцией, умирает примерно 0,5-1 млн. человек в год [145]. Активный хронический^ вирусный гепатит В- это*заболевание, проблема лечения которого не решена.

Вирусный гепатит можно^ отнести к числу социальных болезней, возникновение которых связано с условиями жизни населения. В связи со способами передачи вируса, причинами эпидемиологического неблагополучия являются- ухудшение социально-экономических условий, снижение уровня жизни населения, рост числа лиц, принимающих наркотики, рождение детей от зараженных вирусом матерей, другими причинами заболевания хроническим вирусным гепатитом являются множественные инвазивные медицинские манипуляции и гемотрансфузии. Вирусный гепатит В у взрослых чаще всего характеризуется острым течением, заканчивающимся в 80-90% случаев спонтанным выздоровлением; в случае заражения в детском возрасте, особенно в случае интранатального инфицирования, болезнь приобретает хроническое течение в 90% случаев [200].

Развитие вирусного гепатита В с переходом в хроническую форму зависит от особенностей формирования иммунного ответа [150]. К факторам риска развития хронической инфекции относят факторы, ухудшающие состояние иммунной системы, такие как ВИЧ-инфекция, иммуносупрессивная терапия, диабет, алкоголизм, а также генетическая предрасположенность.

В стандартную терапию хронического вирусного гепатита входит применение интерферонов и противовирусных препаратов. Такая терапия часто остается неэффективной, поэтому необходим поиск новых подходов в лечении. Химиотерапия некоторыми противовирусными средствами приводит к развитию лекарственно-устойчивых штаммов вируса [143] и поэтому становится неэффективной, кроме того, большинство противовирусных средств обладает выраженными побочными эффектами, в частности, гепатотоксиче-ским действием. В настоящее время развиваются новые подходы к лечению этого заболевания, связанные с использованием возможностей собственной иммунной системы и их возможной модуляции. Протективный иммунный ответ в течение вирусного гепатита В связан с индукцией клеточного звена иммунной системы и реализуется посредством Т хелперов 1 типа [50]. Важное значение в патогенезе хронического вирусного гепатита В принимают цитокины,, такие как ИНФ-а, ИНФ-у, ИЛ-1, ФНО-а и, в частности, ИЛ-18. ИЛ-18 - плейотропный цитокин, продуцирующийся многими типами клеток, главным образом, активированными моноцитами и дендритными клетками [168], который участвует в формировании врожденного и приобретенного иммунных ответов [61]. Профиль циркулирующих цитокинов при хроническом вирусном гепатите В связан с уровнем репликации вируса и степенью повреждения печени [31]. Было показано, что ИЛ-18 ингибирует репликацию ВГВ в печени трансгенных мышей [149]. При исследовании нецитолитиче-ских механизмов элиминации вируса показано, что некоторые из ИФН- у -индуцирующих цитокинов, в частности ИЛ-18 [132]1, демонстрируют возможность ингибирования репликации ВГВ. С другой стороны, повышение уровня эндогенного ИЛ-18 при хронических заболеваниях печени связано с активацией механизмов иммунного повреждения печени, опосредованного через Fas лиганд [224]. У пациентов с хроническим вирусным гепатитом В снижена продукция ИНФ-у и ИЛ-18 мононуклеарными клетками периферической крови. Снижение продукции цитокинов может быть связано с генетическими механизмами. В функционально-активных участках промотора гена

ИЛ-18 обнаружено несколько- одиночных нуклеотидных полиморфизмов [80]i Эти* полиморфизмы, находящиеся в. позициях -607С—»А и -137G—»С, могут влиять на уровень продукции ИЛ-18 и вероятность развития хронического течения вирусного гепатита В.

Активность адаптивного звена иммунной системы в значительной степени зависит от представления антигена Т клеткам и их направленной дифференцировки. Представление антигена и- определение типа иммунного ответа осуществляется антиген-презентирующими клетками, в частности, дендритными клетками (ДК) [2]. ДК являются профессиональными антиген-презентирующими клетками и обладают специальными механизмами захвата и представления, антигена Т-клеткам. Направленность иммунных реакций определяется-профилем-цитокинов продуцирующихся ДК. В > настоящее время активно исследуется!возможность индукциих помощью дендритных клеток специфических иммунных реакций, как in-vitro, так и-in vivo [163; 183, 199].

Таким образом, исходя из роли ИЛ-18, ДК и генетических факторов в-патогенезе хронического вирусного гепатита В и, с„другой-стороны, возможности их использования- в качестве иммунотерапии заболеваний, опосредованных поражением иммунной системы, представлялось актуальным и значимым исследовать ассоциированность определенного полиморфного варианта промотора гена- ИЛ-18 с развитием хронического вирусного гепатита В и уровнем продукции ИЛ-18, а-так же влияние антиген специфических дендритных клеток и ИЛ-18 на функциональные свойства мононуклеарных клеток периферической крови больных хроническим вирусным гепатитом В in vitro.

Цель работы:

Исследовать ассоциацию полиморфизма промотора гена ИЛ-18 с хроническим вирусным гепатитом В и возможность модуляции НВс антиген специфического иммунного ответа с помощью аутологичных дендритных клеток и интерлейкина-18 in vitro.

В связи с поставленной целью предстояло решить следующие задачи:

1. Исследовать частоту встречаемости генотипов промотора гена ИЛ-18 в позициях -607С-»А и -137G—»С у больных хроническим вирусным гепатитом В и здоровых доноров Юго-Западной Сибири.

2. Изучить влияние полиморфных вариантов -607С—»А и -137G—»С промотора гена ИЛ-18 на уровень продукции ИЛ-18 МНК ПК

3. Исследовать влияние HBcAg индуцированных дендритных клеток и ИЛ-18 на пролиферативную активность, продукцию цитокинов и экспрессию перфорина МНК периферической крови.

Научная новизна работы.

Впервые определена частота встречаемости генетических вариантов промотора гена ИЛ-18 у здоровых доноров Юго-Западной Сибири и показана связь между генотипами промотора гена ИЛ-18 в точках -607С-»А и -137G—>С и уровнем его продукции мононуклеарными клетками периферической крови.

Впервые определена частота встречаемости генотипов промотора гена ИЛ-18 в точках -607С-»А и -137G—»С у больных хроническим вирусным гепатитом В в популяции Юго-Западной Сибири и показано увеличение частоты встречаемости у больных аллелей, ассоциированных с низкой продукцией белка.

Впервые показана возможность применения ИЛ-18 для регуляции взаимодействия иммунокомпетентных клеток и формирования направленного клеточного иммунного ответа при хроническом вирусном гепатите В in vitro.

Теоретическая и практическая значимость работы

Показана ассоциация аллеля С в позиции -137 промотора гена ИЛ-18 с низким уровнем ЛПС-стимулированной продукции ИЛ-18. Показано статистически значимое увеличение уровня ЛПС-стимулированной продукции ИЛ-18 МНК ПК здоровых доноров несущих генотип СА по сравнению с генотипом СС в позиции -607. При исследовании частотных распределений генотипов ИЛ-18 в позиции -607 промотора гена ИЛ-18 показано увеличение частоты встречаемости носителей аллеля А среди лиц с высоким уровнем спонтанной продукции ИЛ-18. Полученные результаты демонстрируют увеличение частоты встречаемости генотипов с низким уровнем продукции белка среди больных хроническим вирусным гепатитом В.

Полученные результаты расширяют представления об иммунорегуля-торном потенциале дендритных клеток моноцитарного происхождения при хроническом вирусном гепатите В, вносят существенный вклад в понимание механизмов элиминации вируса гепатита В, демонстрируют возможность, влияния цитокинов и антигенов на направленность противоинфекционного иммунного ответа.

Разработанный способ модуляции противовирусного клеточного» иммунного ответа с помощью мононуклеарных клеток, активированных при помощи антиген специфических аутологичных дендритных клеток и ИЛ-18, может быть использован в качестве подхода к лечению больных хроническим вирусным гепатитом В. Основные положения, выносимые на защиту

1. Полиморфные варианты -607С->А и -137G->C промотора гена ИЛ-18 ассоциированы с различным уровнем продукции ИЛ-18 мононуклеар-ными клетками периферической крови.

2. ДК, нагруженные HbcAg, в присутствии рчИЛ-18 эффективно стимулируют пролиферативный потенциал, продукцию IFN-y и индуцируют увеличение количества перфорин-содержащих клеток в культурах аутологичных мононуклеарных клеток больных хроническим вирусным гепатитом В.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации доложены и обсуждены на:

1. Московской международной конференции «Биотехнология и медицина» (Москва, 2006)

2. Российской научно-практической конференции «Современные технологии в иммунологии: иммунодиагностика и иммунотерапия» (Курск, 2006)

3. III Международная конференции "Фундаментальные науки - медицине" (Новосибирск, 2007)

4. Межрегиональной научно-практической конференции «Дни иммунологии в Сибири» (Омск, 2007)

5. Семинарах группы лаборатории молекулярной иммунологии ГУ НИИ" КИ СО РАМН (Новосибирск, 2006, 2007)

6. Семинаре научного отдела ГУ НИИ КИ СО РАМН (Новосибирск, 2007)

7. Объедененный иммунологический форум. (Санкт-Петербург, 2008) Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК для публикации результатов исследований диссертации на соискание ученой степени кандидата наук.

Самостоятельность выполненной работы.

Результаты, представленные в данной работе, получены лично автором на базе лаборатории молекулярной иммунологии ГУ НИИ КИ СО РАМН. Большую признательность автор выражает научному руководителю работы профессору, д.м.н. С.В. Сенникова за подробное конструктивное обсуждение полученных результатов, а также всем сотрудникам лаборатории молекулярной иммунологии за благожелательное отношение в ходе выполнения работы.

Большую признательность автор выражает сотрудникам лаборатории профессора, д.м.н. Кожевникова B.C. за доброжелательное отношение и помощь при получении данных с помощью прибора FACSCalibur, сотрудникам группы фармакогеномики НИИ ХБиФМ СО РАН и лично к.б.н Филипенко M.JL за доброжелательное отношение и помощь в генотипировании выборки, а также сотрудникам 8 отделения МИКБ№1 г. Новосибирска за помощь в формировании выборки пациентов, больных хроническим вирусным гепатитом В.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Хрипко, Ольга Павловна

выводы

1. При изучении распределения генотипов промотора гена ИЛ-18 среди здоровых доноров Юго-Западной Сибири и больных хроническим ВГВ установлено, что больные хроническим ВГВ характеризуются снижением частоты встречаемости генотипов -607АА и -607AA/-137CG и увеличением частоты встречаемости генотипа -607СС/-137СС по сравнению со здоровыми донорами, что указывает на роль генетического фактора в патогенезе вирусного гепатита В.

2. Показана сниженная ЛПС-стимулированная продукция ИЛ-18 у лиц с генотипом СС относительно доноров с генотипом GG позиции -137 промотора гена ИЛ-18, так же показано повышение частоты встречаемости доноров несущих аллель С в группе с низким уровнем ЛПС-стимулированной продукции ИЛ-18, что указывает на взаимосвязь ал-лельного полиморфизма промотора гена ИЛ-18 в позиции -137 с уровнем его продукции.

3. Показано статистически значимое увеличение уровня ЛПС-стимулированной продукции ИЛ-18 МНК ПК здоровых доноров несущих генотип С А по сравнению с генотипом СС в позиции -607. При исследовании частотных распределений генотипов ИЛ-18 в позиции -607 промотора гена ИЛ-18 показано увеличение частоты встречаемости носителей аллеля А среди лиц с высоким уровнем спонтанной продукции ИЛ-18, что указывает на взаимосвязь аллельного полиморфизма промотора гена ИЛ-18 в позиции -607 с уровнем его продукции.

4. Повышенная спонтанная и ЛПС-стимулированная продукция ИЛ-18 ассоциирована с минорным генотипом -607CN/-137GN и пониженная спонтанная продукция ИЛ-18 ассоциирована с минорными генотипами -607СС/-137СС и -607AA/-137GC, что указывает на взаимосвязь аллельного полиморфизма промотора гена ИЛ-18 в позиции -607 и - 137 с уровнем его продукции.

5. ДК больных хроническим вирусным гепатитом В неспособны индуцировать статистически значимое увеличение уровня продукции ИФН-у МНК ПК, а также количества клеток содержащих гранулы перфорина и количества ИФН-у продуцирующих клеток, что свидетельствует об их функциональной несостоятельности в отношении формирования клеточных иммунных реакций.

6. Совместная культивация зрелых ДК, презентирующих HBcAg и МНК ПК больных хроническим ВГВ в присутствии ИЛ-18 способствует стимуляции антиген-специфических клеточных реакций, что подтверждается увеличением количества МНК ПК продуцирующих ИФН-у и уровня продукции ИФН-у, количества лимфоцитов экспрессирующих перфориновые гранулы и увеличением пролиферативного потенциала МНК ПК.

7. ИЛ-18 является патогенетическим фактором при хроническом вирусном гепатите В, так как при этой патологии повышена частота встречаемости генотипа промотора гена ИЛ-18 ассоциированная с низким уровнем спонтанной и стимулированной продукции ИЛ-18 (-607СС/-137СС), а добавление ИЛ-18 при сокультивировании зрелых ДК, презентирующих HBcAg и МНК ПК больных хроническим вирусным гепатитом В восстанавливает способность к формированию антиген-специфических клеточных иммунных реакций.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Обобщая полученные результаты, можно заключить следующее: в результате проведенных исследований продемонстрирована связь продукции ИЛ-18 с генотипом промотора гена ИЛ-18. Показано изменение частоты встречаемости генотипов промотора гена ИЛ-18 у больных хроническим вирусным гепатитом В. У пациентов достоверно ниже встречается генотип — 607АА связанный с низким спонтанным уровнем продукции ИЛ-18, но нормальным стимулированным; и повышение частоты встречаемости генотипа связанного с пониженным спонтанным и ЛПС-стимулированным уровнем продукции ИЛ-18

В результате проведенных исследований модифицирован протокол получения функционально активных зрелых дендритных клеток, презентирующих HBcAg. Полученные зрелые дендритные клетки больных хроническим вирусным гепатитом В обладают необходимыми функциональными и фено-типическими характеристиками в соответствии со стадией развития. Незрелые ДК способны эффективно захватывать антиген. При созревании на ДК увеличивается экспрессия поверхностных маркеров и костимуляторных молекул CD 83, CD 86, HLA-DR.

Зрелые ДК больных хроническим вирусным гепатитом В в отличие от ДК здоровых доноров не способны активировать функциональную активность мононуклеарных клеток периферической крови больных хроническим ВГВ, в частности увеличивать продукцию ИНФ-у.

Поскольку у больных хроническим вирусным гепатитом В повышена частота встречаемости генотипа промотора гена ИЛ-18 ассоциированная с низким уровнем продукции ИЛ-18, имеются все основания полагать, что использование мононуклеарных клеток, активированных дендритными клетками в присутствии рчИЛ-18 может быть эффективным подходом к восстановлению специфического иммунного ответа in vitro у больных хроническим вирусным гепатитом В.

РчИЛ-18 влияет на силу и направленность иммунных реакций индуцируемых аутологичными активированными ДК больных хроническим ВГВ, увеличивая количество МНК ПК продуцирующих ИФН-у после совместного культивирования с ДК и уровень продукции ИНФ-у, таким образом, смещая профиль продукции цитокинов в сторону Тх-1. Применение рчИЛ-18 при совместном культивировании также вызывает увеличение пролиферативного потенциала МНК ПК больных хроническим вирусным гепатитом В, а так же усиливает уровень экспрессии перфориновых гранул МНК ПК.

На основании проведенных исследований можно заключить, что уровень продукции ИЛ-18 является патогенетическим фактором при хроническом вирусном гепатите В, так как при этой патологии повышена частота встречаемости генотипа с низким уровнем спонтанной и стимулированной продукции ИЛ-18 (-607СС/-137СС), а добавление ИЛ-18 при сокультивиро-вании зрелых ДК, презентирующих HBcAg и МНК ПК больных хроническим вирусным гепатитом В восстанавливает способность к формированию антиген-специфических клеточных иммунных реакций.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Хрипко, Ольга Павловна, 2008 год

1. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов.- Л.: Медицина, 1978.

2. Кузнецова А.В., Данилова Т. И., Гладских О. П. и др. Дендритные клетки и их использование в иммунотерапии.// Молекулярная медицина." 2003.-№3.- С. 3-17

3. Лакин Г.Ф. БИОМЕТРИЯ: уч. пособие для биол. спец. вузов 4-е изд. перераб. и доп. - М.: Высш.шк., 1990. - 352 с

4. Мостеллер Ф., Тьюки Дж. Анализ данных и регрессия: (пер. с англ.).-М.: Финансы и статистика, 1982.- 497 с.

5. Abe M., Kajino K., Akbar S.M., Yamamura K., Onji M.5 Hino O. Loss of immunogenecity of liver dendritic cells from mouse with chronic hepatitis // Int J Mol Med. -2002. Vol. 9. - p. 71-6.

6. Ahn SH, Han KH, Park JY, et al. Association between hepatitis В virus infection and HLA-DR type in Korea.// Hepatology. 2000. - Vol. 31. -p.1371-1373.

7. Aikawa T, Kojima M, Onishi H, et al. HLA DRB1 and DQB1 alleles and haplotypes influencing the progression of hepatitis С.// J Med Virol. -1996. -Vol. 49.-p. 274-278.

8. Akbar SM, Abe M, Masumoto T, Horiike N, Onji M. Mechanism of action of vaccine therapy in murine hepatitis В virus carriers: vaccine-induced activation of antigen presenting dendritic cells.// J Hepatol. 1999 . - Vol. 30(5). — p.755-64.

9. Allen, M. I., Deslauriers, M., Andrews, C. W., Tipples, G. A., Walters K.-A., Tyrrell, D. L. J. et al. Identification and characterization of mutations in hepatitis В virus resistant to lamivudine.//Hepatology. 1998. - Vol. 27. -Vol. 1670-7.

10. Ando K, Guidotti LG, Wirth S, et al. Class I restricted cytotoxic T lymphocytes are directly cytopathic for their target cells in vivo.// J Immunol. -1994.-Vol. 152.-p. 3245-3253.

11. Ando K, Guidotti LG, Wirth S, et al. Mechanisms of class I restricted im-munopathology. A transgenic mouse model of fulminant hepatitis.// J Exp Med. 1993. - Vol. 178. - p.1541-1554.

12. Aoki I, Homori M, Nakahara K, Higashi K, Ishikawa K. Effects of rhIL-1 alpha, rhIL-1 beta, and rhIL-1 receptor antagonist on erythroid progenitors (CFU-E and BFU-E) in human bone marrow // Exp.Hematol.-1995.-Vol.23.-N.3.-p.217-225.

13. Barber RC, Aragaki CC, Rivera-Chavez FA, Purdue GF, Hunt JL, Horton JW. TLR4 and ФНО-alpha polymorphisms are associated with an increased risk for severe sepsis following burn injury.// J Med Genet.-2004 Vol. 41(11), p.808-13.

14. Baron JL, Gardiner L, Nishimura S, Shinkai K, Locksley R, Ganem D. Activation of a nonclassical NKT cell subset in a transgenic mouse model of hepatitis В vims infection.// Immunity. — 2002. Vol .16. - p. 583-594.

15. Bazan J.F., Timans J.C., Kastelein R.A. A newly defined interleukin-1? // Nature. -1996. Vol. 379. - p. 6566-591.

16. Bellamy R Thomas HC, Ruwende C, Corrah T, et al. Tuberculosis and chronic hepatitis В virus infection in Africans and variation in the vitamin D receptor gene.// J Infect Dis. 1999. - Vol. 179. - p. 721-724.

17. Ben-Ari Z, Мог E, Papo O, Kfir B, Sulkes J, Tambur AR, Tur-Kaspa R, Klein T.Cytokine gene polymorphisms in patients infected with hepatitis В virus.//Am J Gastroenterol. 2003. - Vol. 98(1). - p. 144-50.

18. Bidwell J, Keen L, Gallagher G, Kimberly R, Huizinga T, McDermott MF, Oksenberg J, McNicholl J et all. Cytokine gene polymorphism in human disease:on-line databases.// Genes and Immunity. -1999. Vol. 1.- p.3-19.

19. Boehm U, Klamp T, Groot M, Howard JC. Cellular responses to interferon-y. //Annu Rev Immunol. 1997. - Vol. 15. - p. 749-795.

20. Borzi RM, Dal Mote P, Honorati MC, Facchini A. IgG subclass distribution of anti-HBs antibodies following vaccination with cDNA HBsAg.// J Immunol Meth. 1992. - Vol. 146. - p. 17-23.

21. Boyum A. Separation of leucocytes from blood and bone marrow // Scand J Clin Lab Invest. -1968. Vol. 21. - p. 97.

22. Bozkaya H, Bozdayi M, Turkyilmaz R, et al. Circulating IL-2, IL-10 and ФНО-а in chronic hepatitis B: their relations to HBeAg status and the activity of liver disease.// Hepatogastroenterology. 2000. - Vol . 47. - p. 16751679.

23. Brown JL, Carman WF, Thomas HC. The hepatitis В virus.// Baillieres Clin Gastroenterol. 1990. - Vol. 4. - p. 721-747.

24. Bruch HR, Korn A, Klein H, Markus R, Malmus K, Baumgarten R, Muller R.Treatment of chronic hepatitis В with interferon alpha-2b and interleukin-2.//J Hepatol. 1993. - Vol. 17 Suppl 3. - S52-5.

25. Bruss V. Envelopment of the hepatitis В virus nucleocapsid.// Virus Res. — 2004. Vol. 106. - p. 199-209.

26. Burns J.M., Dairaghi D.J., Deitz M., Tsang M., Schall T.J. Comprehensive mapping of poxvirus vCCI chemokine-binding protein. Expanded range of ligand interactions and unusual dissociation kinetics // J Biol Chem. -2002. -Vol. 277. p. 2785-9.

27. Cai G., Kastelein R.A., Hunter C.A. IL-10 enhances NK cell proliferation, cytotoxicity and production of IFN-gamma when combined with IL-18 // Eur J Immunol. -1999. Vol. 29. - p. 2658-65.

28. Calio, R., Villani, N., Balestra, E., Sesa, F., Holy, A., Balzarini, J. et al. Enhancement of natural killer activity and interferon induction by different acyclic nucleoside phosphonates. //Antiviral Research. —1994. Vol. 23. — p. 77-89.

29. Carfi A., Smith C.A., Smolak P.J., McGrew J., Wiley D.C. Structure of a soluble secreted chemokine inhibitor vCCI (p35) from cowpox vims // Proc Natl Acad Sci USA. -1999. Vol. 96. - p. 12379-83.

30. Carotenuto P, Quinti I, Pontesilli O, et al. Response to hepatitis В vaccine in a cohort of Gambian children.// Ped Inf Dis. 1995. - Vol. 14. - p. 215-220.

31. Chen M, Li YG, Zhang DZ, Wang ZY, Zeng WQ, Shi XF, Guo Y, Guo SH, Ren H.Therapeutic effect of autologous dendritic cell vaccine on patients with chronic hepatitis B: a clinical study .//World J Gastroenterol. 2005. -Vol. 11(12).-p. 1806-8.

32. Chen X, Li M, Le X, Ma W, Zhou B. Recombinant hepatitis В core antigen carrying preSl epitopes induce immune response against chronic HBV infection.// Vaccine. 2004. - Vol. 22. - p. 439-446.

33. Chen Y, Wei H, Gao B, Hu Z, Zheng S, Tian Z. Activation and function of hepatic NK cells in hepatitis В infection: an under investigated innate immune response.// J Viral Hepat. 2005. - Vol. 12. - p. 38-45.

34. Chisari F.V. Cytotoxic T cells and viral hepatitis// J Clin Invest. 1997. -Vol. 99.-p. 1472- 1477,.

35. Chisari F.V., Ferrari C. Hepatitis В virus immunopathogenesis// Annu Rev Immunol. 1995. - Vol. 13. p .29-60,

36. Chisari F.V., Ferrari C. Hepatitis В virus immunopathology // Springer Se-min Immunopathol. -1995. Vol. 17. - p. 261-81.

37. Chisari F.V., Ferrari C., Mondelli M.U. Hepatitis В virus structure and biology.// Microb Pathogen. 1989. - Vol. 6. - p. 311-325.

38. Conti В., Park L.C., Calingasan N.Y., Kim Y., Kim H., Bae Y., Gibson G.E., Joh Т.Н. Cultures of astrocytes and microglia express interleukin 18 // Brain Res Mol Brain Res. -1999. Vol. 67. - p. 46-52.

39. Culhane A.C., Hall M.D., Rothwell N J., Luheshi G.N. Cloning of rat brain interleukin-18 cDNA // Mol Psychiatry. -1998. Vol. 3. -p. 362-6.

40. Dao Т., Ohashi К., Kayano Т., Kurimoto M., Okamura H. Interferon-gamma-inducing factor, a novel cytokine, enhances Fas ligand-mediated cytotoxicity of murine T helper 1 cells // Cell Immunol. -1996. Vol. 173. - p. 230-5.

41. Demeure C.E., Tanaka H., Mateo V., Rubio M., Delespesse G., Sarfati M. CD47 engagement inhibits cytokine production and maturation of human dendritic cells // J Immunol. -2000. Vol. 164. - p. 2193-9.

42. Dienes H.P., Hutteroth Т., Hess G., and Meuer S.C. Immunoelectron microscopic observations on the inflammatory infiltrates and HLA antigens in hepatitis В and non-A, non-B.// Hepatology. 1987. - Vol. 7. - p. 1317-1325,

43. Dinarello CA. Interleukin-18.// Methods. 1999 Sep;19(l):121-32.

44. Ding C.L., Yao K., Zhang T.T., Zhou F., Xu L., Xu J.Y. Generation of cytotoxic T cell against HBcAg using retrovirally transduced dendritic cells // World J Gastroenterol. -2003. Vol. 9. -P. 1512-5.

45. Duan XZ, Wang FS, Wang M, et al. Identification of phenotype and interfe-ron-a-producing capability of circulating type II dendritic cells and its clinical implication in HBV-infected patients.// Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2003. -Vol. 83.-p. 548-552.

46. Eaton A.D., Xu D., Garside P. Administration of exogenous interleukin-18 and interleukin-12 prevents the induction of oral tolerance // Immunology. -2003. -Vol. 108. -P. 196-203.

47. El Khouri M, dos Santos VA. Hepatitis B: epidemiological, immunological, and serological considerations emphasizing mutation.// Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo. 2004. -Vol. 59. - p. 216- 224.

48. Fang XM, Schroder S, Hoeft A, Stuber. Comparison of two polymorphisms of the interleukin-1 gene family: interleukin-1 receptor antagonist polymorphism contributes to susceptibility to severe sepsis.// Crit Care Med. -1999. -Vol. 27(7).-p. 1330-4.

49. Farrar MF, Schreiber RD. The molecular cell biology of interferon-y and its receptor.// Annu Rev Immunol. 1993. -Vol. 11. — p. 571- 611.

50. Finkelman FD, Sevtic A, Gresser I, et al. Regulation by interferon a of immunoglobulin isotype selection and lymphokine production in mice.// J Exp Med. 1991. -Vol. 174.-p. 1179-1188.

51. Forsthuber T, Yip HC, Lehmann PV. Induction of TH1 and TH2 immunity in neonatal mice.// Science. 1996. -Vol. 271. - p. 1728-1730.

52. Foster G.R., Ackrill A.M., Goldin R.D., Kerr I.M., Thomas H.C., and Stark

53. G.R. Expression of the terminal protein region of hepatitis В virus inhibits cellular responses to interferons alpha and gamma and double-stranded RNA. //Proc Natl Acad Sci USA. 1991. -Vol. 88. - p. 2888-2892,.

54. Foster G.R., Goldin R.D., Hay A., McGarvey M.J., Stark G.R., and Thomas

55. H.C. Expression of the terminal protein of hepatitis В virus is associated with failure to respond to interferon therapy.//Hepatology. 1993. - Vol. 17. - p. 757-762,

56. Fujioka N., Akazawa R., Ohashi K., Fujii M., Ikeda M., Kurimoto M. Inter-leukin-18 protects mice against acute herpes simplex virus type 1 infection // J Virol. -1999. -Vol. 73. -P. 2401-9.

57. Fukami Т., Miyazaki E., Matsumoto Т., Kumamoto Т., Tsuda T. Elevated expression of interleukin-18 in the granulomatous lesions of muscular sarcoidosis //ClinImmunol. -2001. -Vol. 101. -P. 12-20.

58. Ganem D. Hepadnaviridae and their replication. / Fields BN, Knipe DM, Howley PM, editors. Fundamental virology, 3rd ed./ New York: Lippincott Raven; 1996 p. 1199-1233.

59. Giedraitis V, He B, Huang WX, Hillert J. Cloning and mutation analysis of the human IL-18 promoter: A possible role of polymorphisms in expression regulation.// J Neuroimmunol.- 2001.- Vol. 112.- p. 146-152 3

60. Guidotti L.G., Ishikawa Т., Hobbs M.V., Matzke В., Schreiber R., and Chi-sari F.V. Intracellular inactivation of the hepatitis В virus by cytotoxic T lymphocytes. //Immunity. 1996. - Vol. 4. -p. 25-36,

61. Guidotti L.G., Matzke В., Schaller H., and Chisari F.V. High-level hepatitis В virus replication in transgenic mice.// J Virol. -1995. Vol. 69. - p. 61586169

62. Guidotti L.G., Rochford R., Chung I., Shapiro M., Purcell R., and Chisari F., Viral Clearance Without Destruction of Infected Cells During Acute HBV Infection. Science. -1999. Vol. 284. - p. 825±829

63. Guidotti LG, Chisari FV. To kill or to cure: options in host defense against viral infection. Curr Opin Immunol. 1996 . -Vol. 8. -p. 478-483.

64. Heathcote J, McHutchison J, Lee S, Tong M, Benner K, Minuk G, et al. A pilot study of the CY-1899 T-cell vaccine in subjects chronically infected with hepatitis В virus. The CY1899 T Cell Vaccine Study Group. //Hepatology. 1999. - Vol. 30. - p. 531-6.

65. Heijtink RA, Janssen HL, Hip WC, Osterhaus AD, Schalm SW. Interferon-a therapy for chronic hepatitis B: early response related to pre-treatment changes in viral replication.// J Med Virol. 2001. - Vol. 63. - p. 217-219.

66. Heinzmann A., Gerhold K., Ganter K., Kurz Т., Schuchmann L., Keitzer R., Berner R., Deichmann K.A. Association study of polymorphisms within in-terleukin-18 in juvenile idiopathic arthritis and bronchial asthma // Allergy. -2004. Vol. 59. - p. 845-9.

67. Hirankarn N, Kimkong I, Kummee P, Tangkijvanich P, Poovorawan Y. In-terleukin-lbeta gene polymorphism associated with hepatocellular carcinoma in hepatitis В virus infection.//World J Gastroenterol. 2006. - Vol. 12(5).-p. 776-9

68. Hirankarn N., Manonom C., Tangkijvanich P., Poovorawan Y. Association of interleukin-18 gene polymorphism (2607A/A genotype) with susceptibility to chronic hepatitis В virus infection// Tissue Antigens. 2007 - Vol. 70. -p. 160-163

69. Hodgson PD, Grant MD, Michalak TI. Perforin and Fas/Fas ligand-mediated cytotoxicity in acute and chronic woodchuck viral hepatitis.// Clin Exp Immunol. 1999. - Vol. 118. - p. 63-70.

70. Hohler T, Gerken G, Notghi A, et al. HLA-DRB1*1301 and *1302 protect against chronic hepatitis B.// J Hepat. 1997. - Vol. 26. - p. 503-507.

71. Hohler Т., Kruger A., Gerken G., Schneider P.M., Meyer zum Buschene-felde K.H., Rittner C.A. A tumor necrosis factor-alfa promoter polymorphism is associated with chronic hepatitis В infection.// Clin Exp Immunol. -1998.-Vol.lll.- p. 579-582.

72. Hu KQ. Occult hepatitis В virus infection and its clinical implications.// J Viral Hepat. 2002. - Vol. 9. - p. 243-257.

73. Hultgren C, Milich DR, Weiland O, Sallberg M. The antiviral compound ribavirin modulates the T helper (Th) 1/Th2 subset balance in hepatitis В and С virus-specific immune responses.// J Gen Virol. 1998. - Vol. 79. - p. 2381-2391.

74. Hutchinson I.V., Pravica V., Hajeer A., Sinnott P.J., Identification of high and low responders to allografts. //Rev Immunogenetics.- 1999.- Vol.1.- p. 323-333.

75. Hyodo N., Nakamura I., Imawari M. Hepatitis В core antigen stimulates in-terleukin-10 secretion by both T cells and monocytes from peripheral blood of patients with chronic hepatitis В virus infection // Clin Exp Immunol. -2004. Vol. 135. - p. 462-6.

76. Ilan Y, Nagler A, Adler R, Naparstek E, Or R, Slavin S, Brautbar C, Shouv-al D. Adoptive transfer of immunity to hepatitis В virus after T cell-depleted allogeneic bone marrow transplantation.//Hepatology. 1993 . -Vol. 18(2). -p. 246-52.

77. Ilan Y. Immune downregulation leads to upregulation of an antiviral response: a lesson from the hepatitis В virus. //Microb Infect. 2002. - Vol. 4. -p. 1317-1326.

78. Janeway C.A. and Travers P., Immunobiology. The Immune System in Health and Disease. Current Biology Ltd., London, 1998, pp. 9:1±9:46.

79. Jarnjak-Jankovic S, Hammerstad H, Saeb0e-Larssen S, Kvalheim G, Gau-dernack G. A full scale comparative study of methods for generation of functional Dendritic cells for use as cancer vaccines.// BMC Cancer. 2007. -Vol. 7.-p. 119.

80. Jia H.Y., Du J., Zhu S.H., Ma Y.J., Chen H.Y., Yang B.S., Cai H.F. The roles of serum IL-18, IL-10, ФНО-alpha and sIL-2R in patients with chronic hepatitis С // Hepatobiliary Pancreat Dis Int. -2002. -Vol. 1. -p. 37882.

81. JIANG, Y.G.; WANG, Y.M.; LIU, Т.Н. & LIU, J. Association between HLA class II gene and susceptibility or resistance to chronic hepatitis В.// Wld. J. Gastroent. - 2003. -Vol. 9. - p. 2221-2225.

82. Jung MC, Pape GR. Immunology of hepatitis В infection.// Lancet Infect Dis. 2002. -Vol. 2. - p.43-50.

83. Kakimi K, Guidotti LG, Koezuka Y, Chisari FV. Natural killer T cell activation inhibits hepatitis В virus replication in vivo.// J Exp Med. 2000. -Vol. 192.-p. 921-930.

84. Kalina U., Ballas K., Koyama N., Kauschat D., Miething C., Arnemann J., Martin H., Hoelzer D., Ottmann O.G. Genomic organization and regulation of the human interleukin-18 gene // Scand J Immunol. 2000. -Vol. 52. - p. 525-30.

85. Kaser A, Kaser S, Kaneider NC, Enrich B, Wiedemann CJ, Tilg H. Inter-leukin-18 attracts plasmacytoid dendritic cells (DC2s) and promotes Thl induction by DC2s through IL-18 receptor expression.// Blood. 2004. -Vol. 103(2).-p. 648-55.

86. Kashiwamura S., Ueda H., Okamura H. Roles of interleukin-18 in tissue destruction and compensatory reactions // J Immunother. 2002. - Vol. 11. -p. S4-11.

87. Kato M., et.al. Expression of multilectin receptors and comparative FITC-dextran uptake by human dendritic cell // Int. Immunol.- 2000. -Vol. 11.-p. 1511-1519.

88. Kim YJ, Yoon JH, Kim CY, Kim LH, Park BL, Shin HD, Lee HS. IGF2 polymorphisms are associated with hepatitis В virus clearance and hepatocellular carcinoma//Biochemical and Biophysical Research Communications. -2006. -Vol. 346(1).-p. 38-44

89. Kimkong I, Kummee P, Tangkijvanich P., Poovorawan Y. Interleukin-ip gene polymorphism associated with hepatocellular carcinoma in hepatitis В virus infection // World J Gastroenterol. 2006. - Vol. 12(5). - p. 776-779

90. Kimura K., Kakimi K., Wieland S.,. Guidotti L.G, Chisari F.V. Interleukin-18 inhibits hepatitis В virus replication in the livers of transgenic mice// J Virol.- 2002.-Nov.-Vol. 76 (21).- p. 10702-10707.

91. Kitching A.R., Tipping P.G., Kurimoto M., Holdsworth S.R. IL-18 has IL-12-independent effects in delayed-type hypersensitivity: studies in cell-mediated crescentic glomerulonephritis // J Immunol. 2000. - Vol. 165. - p. 4649-57.

92. Knolle P., Lohr H., Treichel U., Dienes H.P., Lohse A., Schlaack J., and Gerken G.// Z Gastroenterol. 1995. - Vol. 33. - p. 613±620.

93. Koziel MJ. Cytokines in viral hepatitis.// Semin Liver Dis. 1999;19(2):157-169.

94. Kramvis A, Kew M, Francois G. Hepatitis В virus genotypes.// Vaccine. -2005. Vol. 23. - p. 2409-2423

95. Kretowski A., Mironczuk K., Karpinska A., Bojaryn U., Kinalski M., Pu-chalski Z., Kinalska I. Interleukin-18 promoter polymorphisms in type 1 diabetes // Diabetes. 2002. - Vol. 51. - p. 3347-9.

96. Lai CL, Chien RN, Leung NW, et al. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. Asia Hepatitis Lamivudine Study Group.// N Engl J Med. 1998. - Vol. 339(2) . - p. 61-8.

97. Lewkowich I.P., HayGlass K.T. Endogenous IFN-gamma and IL-18 production direU,TJIy limit induction of type 2 immunity in vivo // Eur J Immunol. -2002.-Vol. 32.-p. 3536-45.

98. Li R.B., Chen H.S., Xie Y., Fei R., Cong X. Dendritic cells from chronic hepatitis В patients can induce HBV antigen-specific T cell responses // World J Gastroenterol. 2004. -Vol. 10. - p. 1578-82.

99. Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis В and advanced liver disease. N Engl J Med. 2004. - Vol. 351(15).-p.1521-31.

100. Loc AS. The maze of treatment of hepatitis B. //N Eng J Med. 2005. - Vol. 352.-p. 2743-2746.

101. Locarnini S. Molecular pathogenesis of viral hepatitis.//J Gastroenterol Hepatol. 2000. - Vol.15 Suppl. - G46-8.

102. Maini MK, Bertoletti A. How can the cellular immune response control hepatitis В virus replication?// J Viral Hepat. 2000 Sep;7(5):321-326.

103. Mayne M., Cheadle C., Soldman S., Cermelli C., Yamoto Y., Gene expression profile of herpesvirus-infected T cells obtained using immunomicroar-rays: induction of proinflammatory machanisms // Journel of Virology. -2001. Vol. 75. - p. 11641-11650.

104. McDaniel O.D., Yamout S., Aru G., Moore C.K. IL-18 gene polymorphism and expression correlates with coronary vasculopathy following transplantation // Hum Immunol. 2003. - Vol. 64. - p. S10.

105. Migita K, Maeda Y, Abiru S, Nakamura M, Komori A, Miyazoe S, Nakao K, Yatsuhashi H, Eguchi K, Ishibashi H. Polymorphisms of interleukin-lbeta in Japanese patients with hepatitis В virus infection.// J Hepatol. -2007.-Vol. 46(3).-p. 381-6.

106. Milich DR, Chen MK, Hughes JL, Jones JE. The secreted hepatitis В pre-core antigen can modulate the immune response to the nucleocapsid: a mechanism for persistence.// J Immunol. 1998. - Vol. 160. - p. 2013-2021.

107. Milich DR, Jones J, Hughes J, Maruyama T. Role of T cell tolerance in the persistence of hepatitis В virus infection.// J Immunother. 1993. - Vol. 14. -p. 226-233.

108. Milich DR, Schodel F, Hughes JL, Jones JE, Peterson DL. The hepatitis В virus core and e antigens elicit different Th cell subsets: antigen structure can affect Th cell phenotype. //J Virol. 1997. - Vol. 71. - p. 2192-2201.

109. Mohamadzadeh M, Luftig R. Dendritic cells: In the forefront of immunopa-thogenesis and vaccine development A review.// J Immune Based Ther Vaccines. - 2004 . - Vol. 2(1).- p. 1

110. Morell A, Roth-Wicky B, Skvaril F. Immunoglobulin G subclass restriction of antibodies against hepatitis В surface Antigen.// Infect Immun. * 1983 -Vol. 139.-p. 565-568.

111. Nakanishi K., Yoshimoto Т., Tsutsui H., Okamura H. Interleukin-18 is a unique cytokine that stimulates both Thl and Th2 responses depending on its cytokine milieu // Cytokine Growth Factor Rev. 2001. - Vol. 12. - p. 72.

112. Nakanishi К., Yoshimoto Т., Tsutsui H., Okamura H. Interleukin-18 regulates both Thl and Th2 responses // Annu Rev Immunol. 2001. -Vol. 19. -p. 423-74.

113. Nassal M, Schaller H. Hepatitis В virus replication an update.// J Viral Hepatol. - 1996-Vol.3.-p. 17-226.

114. Niederau C, Heintges T, Lange S, et al. Long-term follow-up of HBeAg-positive patients treated with interferon a for chronic hepatitis B. //New Eng J Med. 1996-Vol. 334.-p. 1422-1427.

115. Niro GA, Fontana R, Gioffreda D, Valvano R, Iacobellis A, Facciorusso D, Andriulli A. Tumor necrosis factor gene polymorphisms and clearance or progression of hepatitis В virus infection. //Liver International. 2005 — Vol. 25(6).-p. 1175-81.

116. Nolan K.F., Greaves D.R., Waldmann H. The human interleukin 18 gene IL18 maps to 1 Iq22.2-q22.3, closely linked to the DRD2 gene locus and distinct from mapped IDDM loci // Genomics. 1998. - Vol. 51. - p. 161-3.

117. Nolsoe R.L., Pociot F., Novick D., Rubinstein M., Kim S.H., Dinarello C.A., Mandrup-Poulsen T. Mutation scan of a type 1 diabetes candidate gene: the human interleukin-18 binding protein gene // Ann N Y Acad Sci. 2003. -Vol. 1005.-p. 332-9.

118. Obermaier B, Dauer M, Herten J, Schad K, Endres S, Eigler A. Development of a new protocol for 2-day generation of mature dendritic cells from human monocytes.// Biol Proced Online. 2003 - Vol. 5. - p. 197-203.

119. Ogura Т., Ueda H., Hosohara К., Tsuji R., Nagata Y., Kashiwamura S., Okamura H. Interleukin-18 stimulates hematopoietic cytokine and growth factor formation and augments circulating granulocytes in mice // Blood. -2001.-Vol. 98.-p. 2101-7.

120. Okamura H., Tsutsi H., Komatsu Т., Yutsudo M., Hakura A., Tanimoto Т., Torigoe K., Okura Т., Nukada Y., Hattori K., et al. Cloning of a new cytokine that induces IFN- gamma production by T cells // Nature. 1995. - Vol. 378.-p. 88-91.

121. Oldstone M.B.A. The role of cytotoxic T lymphocytes in infectious disease: history, criteria, and state of the art.// Curr Top Microbiol Immunol. 1994.-Vol. 189.-p. 1±8,

122. Olson J.K., Girvin A.M., Miller S.D. Direct activation of innate and antigen-presenting functions of microglia following infection with Theiler's virus // J Virol. 2001. - Vol. 75. - p. 9780-9.

123. O'Neill D.W., Adams S., Bhardwaj N. Manipulating dendritic cell biology for the active immunotherapy of cancer. //Blood.- 2004.- Vol. 104(8).- p. 2235-2246.

124. Onji M., Lever A.M., Saito I., and Thomas H.C. Defective response to interferons in cells transfected with the hepatitis В virus genome. //Hepatology.-1989.-Vol. 9.-p. 92±96.

125. Palucka K.A., Taquet N., Sanchez-Chapuis F., and Gluckman J.C. Dendritic Cells as the Terminal Stage of Monocyte Differentiation// The Journal of Immunology. 1998.- Vol. 160. - p. 4587-4595

126. Perrillo R, SchifFE, Yoshida E, Statler A, Hirsch K, Wright T, et al. Adefo-vir dipivoxil for the treatment of lamivudine-resistant hepatitis В mutants.// Hepatology . -2000. Vol. 32(1) . - p. 129-34.

127. Pirhonen J., Sareneva Т., Kurimoto M., Julkunen I., Matikainen S. Virus infection activates IL-1 beta and IL-18 production in human macrophages by a caspase-1-dependent pathway // J Immunol. 1999. - Vol. 162. - p. 7322-9.

128. Prinz M., Hanisch U.K. Murine microglial cells produce and respond to in-terleukin-18 // J Neurochem. 1999. - Vol. 72. - p. 2215-8.

129. Puren A.J., Fantuzzi G., Gu Y., Su M.S., Dinarello C.A. Interleukin-18 (IFNgamma-inducing factor) induces IL-8 and IL-1 beta via ФНОа1рЬа production from non-CD 14+ human blood mononuclear cells // Clin Invest. -1998.-Vol. 101.-p. 711-21.

130. Puren A.J., Razeghi P., Fantuzzi G., Dinarello C.A. Interleukin-18 enhances Iipopolysaccharide-induced interferon-gamma production in human whole blood cultures // J Infect Dis. 1998. - Vol. 178. - p. 1830-4.

131. Rapicetta M, Ferrari C, Levrero M. Viral determinants and host immune responses in the pathogenesis of HBV infection.// J Med Virol. -2002. -Vol. 67. p. 454-457.

132. Ray C.A., Black R.A., Kronheim S.R., Greenstreet T.A., Sleath P.R., Salve-sen G.S., Pickup D.J. Viral inhibition of inflammation: cowpox virus encodes an inhibitor of the interleukin-1 beta converting enzyme // Cell. -1992.-Vol. 69.-p. 597-604.

133. Reddy P. Interleukin-18: recent advances // Curr Opin Hematol. 2004. -Vol. 11.-p. 405-10.

134. Rico MA, Quiroga JA, Subira D, et al. Hepatitis В virus-specific T-cell proliferation and cytokine secretion in chronic hepatitis В e antibody-positive patients treated with ribavirin and interferon alpha.// Hepatology. 2001. -Vol. 339.-p. 295-300.

135. Ridge JP, Fuchs EJ, Matzinger P. Neonatal tolerance revisited: turning on newborn cells with dendritic cells. //Science. 1996. - Vol. 271. - p. 17231726.

136. Ridgway, D. The first 1000 dendritic cell vaccines// Cancer Invest.- 2003.-Vol. 21(6).-p. 873-878

137. Rosenwasser L.J. Promoter polymorphisms in the candidate genes, IL-4, IL-9, TGF-beta 1, for atopy and asthma//.Int Arch allergy Immunol.-1999.-Vol. 118.-p.268-270.

138. Rossol S, Marinos G, Carucci P, Singer MV, Williams R, Naoumov NV. Interleukin-12 induction of Thl cytokines is important for viral clearance in chronic hepatitis В.// J Clin Invest. 1997. - Vol. 99(12). - p. 3025-33

139. Sareneva Т., Matikainen S., Kurimoto M., Julkunen I. Influenza A virus-induced IFN-alpha/beta and IL-18 synergistically enhance IFN-gamma gene expression in human T cells // J Immunol. 1998. - Vol. 160. - p. 6032-8.

140. Sarzotti M, Robbins EJ, Hoffman PM. Induction of protective CTL responses in newborn mice by murine retrovirus. //Science. 1996. - Vol. 271. -p. 1726-1728.

141. Schoedel F, Sprengel R, Weimer T, Fernholz D, Schneider R, Will H. Animal hepatitis В viruses. In: Klein G, editor. Adv. in Viral Oncol. -1989. -Vol. 8-p.73-100

142. Senkevich T.G., Koonin E.V., Bugert J.J., Darai G., Moss B. The genome of molluscum contagiosum virus: analysis and comparison with other poxviruses // Virology. 1997. -Vol. 233. - p. 19-42.

143. Shapiro L., Puren A.G., Barton H.A., Novick D., Su M.S., Dinarello C.A., Interleukin 18 stimulates HIV type 1 in monocytic cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - Vol. 95. - p. 12550-12555.

144. Sheron N, Lau J, Daniels H, et al. Increased production of tumour necrosis factor a in chronic hepatitis В virus infection.// J Hepat. 1991. - Vol. 12. — p. 241-245.

145. Shouval D, Ilan Y. Immunization against hepatitis В through adoptive transfer of immunity.//Intervirology. 1995. - Vol. 38(1-2). - p. 41-6.

146. Smith V.P., Bryant N.A., Alcami A. Ectromelia, vaccinia and cowpox viruses encode secreted interleukin-18-binding proteins // J Gen Virol. 2000. -Vol. 81.- p. 1223-30.

147. Son Y.I., Dallal R.M., Mailliard R.B., Egawa S., Jonak Z.L., Lotze M.T. Interleukin-18 (IL-18) synergizes with IL-2 to enhance cytotoxicity, interfe-ron-gamma production, and expansion of natural killer cells // Cancer Res. -2001.-Vol. 61.-p. 884-8.

148. Sprengers D, van der Molen RG, Kusters JG, et al. Different composition of intrahepatic lymphocytes in the immunetolerance and immune-clearance phase of chronic hepatitis В.// J Med Virol. 2006. - Vol. 78. - p. 561-568.

149. Stober D., Schirmbeck R., Reimann J. IL-12/IL-18-dependent IFN-gamma release by murine dendritic cells // J Immunol. 2001. - Vol. 167. - p. 95765.

150. Sugama S., Cho B.P., Baker H., Joh Т.Н., Lucero J., Conti B. Neurons of the superior nucleus of the medial habenula and ependymal cells express IL-18 in rat CNS // Brain Res. 2002. - Vol. 958. - p. 1-9.

151. Summerfield JA, Ryder S, Sumiya M, et al. Mannose binding protein gene mutations associated with unusual and severe infection in adults. //Lancet. -1995.-Vol. 345.-p. 886-889.

152. Summers JW, Mason WS. Replication of the genome of a hepatitis B-like virus by reverse transcription of an RNA intermediate. //Cell. -1982. Vol. 29.-p. 403-415.

153. Sun Y, Chen HY, Xin SJ.Effect of IL-18 on peripheral blood mononuclear cells of chronic hepatitis В and hepatitis В virus DNA released by HepG2.2.15 cell lines.// Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2004 . - Vol. 3(2). -p. 230-4.

154. Szkaradkiewicz A., Jopek A., Wysocki J. Effects of IL-12 and IL-18 on HBcAg-specific cytokine production by CD4 T lymphocytes of children with chronic hepatitis В infection// Antiviral Res.- 2005.- Apr.- Vol. 66(1).-p. 23-27.

155. Takada T, Suzuki E, Ishida T, Moriyama H, Ooi H, Hasegawa T, Tsukuda H, Gejyo F Polymorphism in RANTES chemokine promoter affects extent of sarcoidosis in a Japanese population.// Tissue Antigens. -2001. Vol. 58(5).-p. 293-8.

156. Takeuchi M, Okura T, Mori T. Intracellular production of interleukin-18 in human epithelial-like cell lines is enhanced by hyperosmotic stress in vitro.// Cell Tissue Res. 1999. - Vol. 297. - p. 467-473.

157. Tanaka-Kataoka M., Kunikata Т., Takayama S., Iwaki K., Ohashi K., Ikeda M., Kurimoto M. In vivo antiviral effect of interleukin 18 in a mouse model of vaccinia virus infection // Cytokine. 1999. - Vol. 11. - p. 593-9.

158. Tang TJ, Kwekkeboom J, Mancham S, et al. Intrahepatic CD8+ T-lymphocyte response is important for therapy-induced viral clearance in chronic hepatitis В infection.// J Hepatol. 2005. - Vol. 43(1) . - p. 45-52. Epub 2005 Apr 25.

159. Taub D.D., Cox GW. Murine Thl and Th2 cell clones differentially regulate macrophage nitric oxide production // J Leukoc Biol. 1995. - Vol. 58. - p. 80-9.

160. Thio CL, Carrington M, Marti D, et al. Class II HLA alleles and hepatitis В virus persistence in African Americans. //J Infect Dis. 1999. - Vol. 179. - p. 1004-1006.

161. Thio CL, Thomas DL, Karacki P, et al. Comprehensive analysis of class I and class II HLA antigens and chronic hepatitis В virus infection. //J Virol. -2003. Vol. 77. - p. 12083-12087.

162. Thomas HC, Foster GR, Sumiya M, et al. Mutation of gene of mannosebind-ing protein associated with chronic hepatitis В viral infection.// Lancet. -1996.-Vol. 348.-p. 1417-1419.

163. Thomas HC, Pignatelli M, Scully LJ. Viruses and immune reactions in the liver.// Scand J Gastroenterol. -1985. Vol. 114. - p. 105-117.

164. Thursz MR, Kwiatkowski D, Allsopp СЕМ, et al. Association between an MHC class II allele and clearance of hepatitis В virus in the Gambia.// New Engl J Med. 1995. - Vol. 332. - p. 1065-1069.

165. Tian Y, Qiu ZF, Li TS. Difference and significance of peripheral blood T-lymphocyte subsets in patients with chronic hepatitis В and asymptomatic HBV carriers// Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2005. - Vol. 85. - p. 3354-3358.

166. Tominaga K., Yoshimoto Т., Torigoe K., Kurimoto M., Matsui K., Hada Т., Okamura H., Nakanishi K. IL-12 synergizes with IL-18 or IL-lbeta for IFN-gamma production from human T cells // Int Immunol. 2000. - Vol. 12. - p. 151-60.

167. Tsai TH, Huang CF, Wei JCC, et al. The study of IgG subclass profiles of anti-HBs in populations with different status of HBV infection. //Viral Immunol. 2006. - Vol. 19(2) . - p. 277-84.

168. Tsutsui H, Matsui K, Okamura H, Nakanishi K. Pathophysiological roles of interleukin-18 in inflammatory liver diseases.// Immunol Rev. 2000. - Vol. 174.-p. 192-209.

169. Tsutsui H., Nakanishi K., Matsui K., Higashino K., Okamura H., Miyazawa Y., Kaneda K. IFN-gamma-inducing factor up-regulates Fas ligand-mediated cytotoxic activity of murine natural killer cell clones // J Immunol. 1996.-Vol. 157.-p. 3967-73.

170. Wai CT, Fontana RJ. Cytokine gene polymorphisms in chronic hepatitis В: a step up the immunology ladder .//Am J Gastroenterol. 2003. - Vol. 98(1) . -p. 6-8.

171. Walsh, С. M., M. Matloubian, С. C. Liu, R. Ueda, C. G. Kurahara, J. L. Christensen, M. T. Huang, J. D. Young, R. Ahmed, and W. R. Clark. Immune function in mice lacking the perforin gene. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - Vol. 91. - p. 10854.

172. Wang GH, Seeger C. Novel mechanism for reverse transcription in hepatitis В viruses.// J Virol. 1993. - Vol. 67. - p. 6507-6512.

173. Wang J, Ni H, Chen L and Song WQ Interleukin-10 promoter polymorphisms in patients with hepatitis В virus infection or hepatocellular carcino-main Chinese Han ethnic population// Hepatobiliary Pancreat Dis Int. -2006.-Vol. 5.-p. 60-64

174. Wang L, Lin SJ, Tsai JH, Tsai CH, Tsai CC, Yang CC. Anti-HBs IgGl subclass is predominant in HBV recovered individuals, chronic carriers and vaccinees by evaluating self-prepared ELISA plates.// Med Microbiol Immunol. 2005. - Vol. 194. - p. 33-38.

175. Wang RX, Guo Y, Yang CH, Song Y, Chen J, Pang FS, Lei SP, Jia XM, Wen JY, Shi CY. Can HB vaccine yield a booster effect on individuals with positive serum anti-HBs and anti-HBc markers?// World J Gastroenterol. -2004.-Vol. 10(2).-p. 306-8.

176. Webster G, Bertoletti A. Quantity and quality of virus-specific CD8 cell response: relevance to the design of a therapeutic vaccine for chronic HBV in-fection.//Mol Immunol. 2001. - Vol. 38(6) . - p. 467-73.

177. Wen W., Zhang L., Xiao H. The transcription and expression of IL-18 gene in HBV infectors // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2001. - Vol. 81. - p. 655-8.

178. Wesa A, Galy A. Increased production of pro-inflammatory cytokines and enhanced T cell responses after activation of human dendritic cells with IL-1 and CD40 ligand.// BMC Immunol. 2002. - Vol. 3. - p. 14.

179. Whitten T.M., Quets A.T., and Schloemer R.H. Identification of the hepatitis В virus factor that inhibits expression of the beta interferon gene//J Virol. -1991. Vol. 65. - p. 4699±4704.

180. Wilson AG, de Vries N, Paciot F, et al. An allelic polymorphism within the human tumor necrosis factor a promoter region is strongly associated with HLAA1, B8 and DIG alleles.// J Exp Med. 1993. - Vol. 177. - p. 557-560.

181. Wilson IA, Stanfield RL, Jewell DA, Ghiara JB, Fremont DH, Stura EA. Immune recognition of viral antigen. //Infect Agents Dis. 1994. - Vol. 3. -p. 155-161.

182. Xiang Y., Moss B. IL-18 binding and inhibition of interferon gamma induction by human poxvirus-encoded proteins // Proc Natl Acad Sci U S A. -1999.-Vol. 96.-p. 11537-42.

183. Xu D., Trajkovic V., Hunter D., Leung B.P., Schulz K., Gracie J.A., Mclnnes I.B., Liew F.Y. IL-18 induces the differentiation of Thl or Th2 cells depending upon cytokine milieu and genetic background // Eur J Immunol. 2000. - Vol. 30. - p. 3147-56.

184. Yalcin К, Acar M, Degertekin H. Specific hepatitis В vaccine therapy in inactive HBsAg carriers: a randomized controlled trial .//Infection. 2003. -Vol. 31(4).-p. 221-5.

185. Yang CC, Lin CC, Wang L, Ku CS, Chen CK. Anti-HBc IgG subclasses in different populations by comparing a variety of ELISA plates.// J Immunoassay Immunochem. 2001. - Vol. 22. - p. 33-45.

186. Yang, H., Westkand, С. E., Delaney, W. E., Heathcote, E. J., Но, V., Fry. J. et al. Resistance surveillance in chronic hepatitis В patients treated with ade-fovir dipivoxil for up to 60 weeks.//Hepatology. 2002 . - Vol. 36. - p. 464-73.

187. Yoshimoto Т., Mizutani H., Tsutsui H., Noben-Trauth N., Yamanaka K., Tanaka M, Izumi S., Okamura H., Paul W.E., Nakanishi K. IL-18 induction of IgE: dependence on CD4+ T cells, IL-4 and STAT6 // Nat Immunol. -2000.-Vol. l.-p. 132-7.

188. Yuen M-F., Lai C-L Current and future antiviral agents for chronic hepatitis B//Journal of Antimicrobial Chemotherapy. -2003. Vol. 51. - p. 481-485

189. Zhang PA, Wu JM, Li Y, Yang XS. Association of polymorphisms of interleukin-18 gene promoter region with chronic hepatitis В in Chinese Han population.//World J Gastroenterol. 2005. - Vol. 11(11) . - p. 1594-8.

190. Zhao XY, Lee SS, Wong KH, Chan КС, Ma S, Yam WC, Yuen KY, Ng MH, Zheng BJ. Effects of single nucleotide polymorphisms in the RANTES promoter region in healthy and HIV-infected indigenous Chinese.// Eur J Immunogenet. 2004 - Vol. 31(4). - p. 179-83.

191. Zheng В J., Zhou J., Qu D., Siu K.L., Lam T.W. Selective functional deficit in dendritic cell—T cell interaction is a crucial mechanism in chronic hepatitis В virus infection // J Viral Hepat. 2004. - Vol. 11. - p. 217-24.

192. Zinkernagel R.M. and Hengartner H. Antiviral immunity.// Immunol Today.- 1997 .-Vol. 18.-p. 258-260.

193. Zinkernagel RM. Immunology taught by viruses// Science. 1996. Vol. 271.-p. 173-178.