Адъювантная химиоиммунотерапия в комплексном лечении железистого рака легкого тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Пыльцин, Сергей Петрович

• Пыльцин, Сергей Петрович
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Пыльцин, Сергей Петрович

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ АДЬЮВАНТНОЙ ТЕРАПИИ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

Глава 2. КЛИНИЧЕСКИЙ МАТЕРИАЛ, МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ И

ИССЛЕДОВАНИЯ.

2Л. Клиническая характеристика больных.

2.2. Методы адъювантного лечения и дополнительные методы обследования.

Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ

АДЬЮВАНТНОЙ ХИМИОИММУНОТЕРАПИИ.

Глава 4. ИЗУЧЕНИЕ РОЛИ ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКОЙ ЭКСПРЕССИИ ТИМИДИЛАТСИНТАЗЫ И Ki-67 КАК ФАКТОРОВ ПРОГНОЗА ТЕЧЕНИЯ ЖЕЛЕЗИСТОГО РАКА

ЛЕГКОГО.

Глава 5. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ НЕКОТОРЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛЕТОЧНОГО ЗВЕНА ИММУНИТЕТА ПРИ

ПРОВЕДЕНИИ ЛЕЧЕНИЯ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Адъювантная химиоиммунотерапия в комплексном лечении железистого рака легкого»

Рак легкого на протяжении многих лет занимает ведущее место в структуре онкологической патологии и остается одной из главных причин смертности в большинстве стран мира. По данным Международного Агентства по изучению рака ежегодно в мире регистрируется приблизительно 1,2 млн. новых случаев данного заболевания, что составляет более 12% от всех злокачественных новообразований.

В России от этого опасного заболевания ежегодно погибает свыше 60 тыс. человек, т.е. более 20% всех умерших от злокачественных опухолей. (Аксель Е.М. 2009; Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. 2009.)

Радикальная хирургическая операция остается наиболее эффективным методом лечения немелкоклеточного рака легкого, но, несмотря на достижения в хирургическом лечении опухолей данной локализации отдаленные результаты в целом остаются малоутешительными и во многом зависят от стадии заболевания. Так, при локализованном процессе показатель 5-летней выживаемости достигает 60%, при метастазах в бронхопульмональные лимфатические узлы - 35-40%, при метастазах в лимфатические узлы средостения пятилетний рубеж переживают не более 13-18%) пациентов (Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. 2009). Другими факторами влияющими на прогноз заболевания являются гистологический вариант рака легкого, пролиферативный и метастатический потенциал опухоли.

В последнее десятилетие, на фоне уменьшения заболеваемости мелкоклеточным и плоскоклеточным раком легкого, постоянно увеличивается количество больных с железистым раком, удельный вес которого, по данным литературы, составляет 35-40%, а среди радикально прооперированных больных достигает 21-55%. (Бисенков Л.Н. и соавт. 2006; Коваленко В.Л. 2007; Лемехов В.Г. и соавт. 2007;). Известно, что аденокарциномы легкого являются не только радио-, но и химиорезистентными опухолями, поэтому эффективный контроль резидуальной болезни после радикального хирургического лечения остается нерешенной проблемой.

Определение молекулярно-биологических маркеров в ткани опухоли дает дополнительную информацию о её биологическом поведении. Активно изучается значение маркеров пролиферации, ангиогенеза, апоптоза и лекарственной резистентности для прогнозирования течения злокачественного процесса и индивидуализации рациональной терапии. (Лактионов К. К., Давыдов М. И., Полоцкий Б. Е. и соавт. 2006).

Одним из современных направлений развития онкологии является изучение роли цитокиновых препаратов в лечении злокачественных новообразований (Кисилсвский М.В. 2005; Платинский Л.В. и соавт. 2008). В результате клинико-фармакологических исследований получены достоверные сведения о биологических эффектах интерферона-гамма, продуцируемого Т-лимфоцитами и натуральными клетками киллерами. (Ершов Ф.И., Кисилев О.И. 2005; Кисилев О.И., Ершов Ф.И., Деева Э.Г. 2007) Показано, что интерферон-гамма непосредственно влияет на дифференцировку Т- и В-лимфоцитов, активирует мононуклеарные фагоциты, №С-клетки, нейтрофилы, повышает экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости первого и второго класса, обладает выраженным антипролиферативным и проаиоптотическим действием в культуре опухолевой ткани (Шмелев В.А. 2008).

Тем не менее, несмотря на явную привлекательность цитокиновых препаратов, роль гамма-интерферона, его эффективность и возможности применения в лечении злокачественных опухолей остается мало изученной (Славина Е.Г. и соавт. 2008; Абрамов М.Е. и соавт. 2008; Абрамов М.Е. и соавт. 2009; Гуторов С.Е., 2009). На основании вышеизложенного, с учетом установленного синергизма противоопухолевого действия химиотерапии и гамма-интерферона, клиническое изучение их совместного применения в адьювантной терапии железистого рака легкого представляется актуальным.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения и изучение возможности прогнозирования течения железистого рака легкого.

Задачи исследования

1) Разработать методику адъювантной химиоиммунотерапии с использованием современных цитостагических агентов и отечественного рекомбинантного интерферона-гамма (Ингарона).

2) Изучить бессобытийную выживаемость больных железистым раком легкого на фоне проводимого лечения.

3) Установить влияние Ингарона на иммунный статус больных в процессе лечения.

4) Исследовать экспрессию и оценить прогностическое значение некоторых иммуногистохимических маркеров (Ki-67, р53, bel 2, bax, ts 106) аденокарциномы легкого.

Научная новизна работы

В диссертационной работе впервые:

• Разработана и применена в клинике методика адъювантной химиоиммунотерапии, с использованием отечественного рекомбинантного интерферона у (Ингарона), способствовавшая выраженной тенденции к улучшению 3-летней бессобытийной выживаемости на 20% (р=0.06607) по сравнению со стандартной методикой адъювантной химиотерапии.

• Показано, что предлагаемая методика характеризуется низким токсическим профилем, особенно в отношении гематологических осложнений, что обусловливает ее удовлетворительную переносимость.

• Выявлено, что высокий уровень цитоплазматической экспрессии тимидилатсинтазы при высокой корреляции с ядерным окрашиванием на Ki-67, является фактором неблагоприятного течения заболевания.

• На основании изучения бессобытийной 3-летней выживаемости дана оценка прогностической значимости иммуногистохимического исследования ТС и Кл-67.

• При исследовании показателей клеточного иммунитета в динамике, на фоне проведения курсов адъювантного лечения, установлено, что химиоиммунотерапия с внутривенным введением иптерферона-гамма (Ингарона) вызывает коррекцию основных показателей клеточного иммунитета у пациентов перенесших радикальное хирургическое вмешательство.

Практическая значимость

• При патоморфологическом исследовании удаленных препаратов после радикального хирургического лечения больных аденокарципомой легкого необходимо проведение не только рутинных окрасок с гематоксилин-эозином, но и проведение иммуногистохимического исследования экспрессии ТС и Кл-67 для определения агрессивного потенциала первичной опухоли.

• Выявление высоких уровней экспрессии ТС и Кл-67 в опухолях больных аденокарциномой легкого может быть дополнительным показанием назначения пациентам, перенесшим радикальные вмешательства адъювантной терапии вне зависимости от стадии заболевания. Использование адъювантной химиоиммунотерапии способствует тенденции к улучшениюь 3-летней бессобытийной выживаемости больных 1В-ША ст. аденокарциномы легкого. Удовлетворительная переносимость оригинальной методики и, вследствие этого, высокая выполнимость позволяют использовать её в специализированных онкологических учреждениях.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения.

Разработанный метод ХИТ внедрен в практическую работу торакального отделения Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Основные положения, выносимые на защиту:

Адъювантная химиоиммунотерапия способствует выраженной тенденции к улучшению отдаленных результатов комплексного лечения больных с IB-IIIA ст. аденокарциномы легкого.

Апробация диссертации состоялась 6 июня 2013 года на заседании Ученого Совета ФГБУ «РНИОИ» Минздрава России.

Публикации. Материалы исследования опубликованы в 7 печатных работах, из них 2 рецензируемых ВАК. По результатам работы сделан устный доклад на конкурсе работ молодых ученых ФГБУ МЗ РФ НИИ онкологии им. H.H. Петрова 27.03.2013г. Получена приоритетная справка № 2011150469/15 от 12.12.2011. по заявке на изобретение «Способ лечения рака легкого».

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 134 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Пыльцин, Сергей Петрович

ВЫВОДЫ

1. Разработана оригинальная методика адъювантной химиоиммунотерапии больных аденокарциномой легкого с внутривенным введением рекомбинатного интерферона-гамма (Ингарона), характеризующаяся удовлетворительной выполнимостью, составившей 84,8% после 3-х курсов.

2. Применение разработанной методики химиоиммунотерапии способствовало выраженной тенденции к улучшению 3-летней бессобытийной выживаемости больных аденокарциномой легкого на 20% (р=0,06607), по сравнению с больными получавшими только адъювантную химиотерапию.

3. В результате иммуногистохимического исследования установлено, что экспрессия тимидилатсинтазы и Кл-67 имела место в 100%) наблюдений, р-53 обнаружена в 48,3%, Вс12 в 7,9% и Вах в 6,3% от общего числа исследованных образцов. Низкая встречаемость р-53, Вс12 и Вах не позволила сделать вывод о целесообразности их использования для прогноза течения аденокарциномы легкого.

4. Показано, что у пациентов с высоким уровнем экспрессии тимидилатсинтазы отмечается тенденция к снижению 3-летней бессобытийной выживаемости на 14% (р=0,1007), по сравнению с пациентами с низкой экспрессией этого маркера и, таким образом, экспрессия ТС может быть использована в качестве фактора прогноза течения заболевания.

5. Выявлено, что включение в схему лечения больных аденокарциномой легкого Ингарона сопровождалось нормализацией основных показателей клеточного иммунитета, особенно ликвидацией С04 -лимфоцитарной супрессии до 36,6±0,5 по сравнению с контрольной группой 30,6±0,7 (Р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

- Больным с I стадией аденокарциномы легкого рекомендуется иммуногистохимическое исследование уровня экспрессии ТС в образцах опухолевой ткани удаленного препарата в качестве прогностического фактора течения заболевания.

- Больным с высоким уровнем экспрессии ТС показано проведение адъювантной химиоиммунотерапии вне зависимости от стадии аденокарциномы легкого, так как данная методика позволяет улучшить показатели бессобытийной выживаемости на 20% и способствует коррекции вторичной иммунной недостаточности, возникающей в послеоперационном периоде и на фоне проведения химиотерапии.

- Рекомендуемая методика адъювантной химиоиммунотерапии характеризуется удовлетворительной переносимостью и простотой выполнения, что позволяет рекомендовать ее к широкому применению в онкологических стационарах лечебной сети.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Пыльцин, Сергей Петрович, 2013 год

1. Аксель Е.М./Состояние онкологической помощи населению России и стран СНГ в 2007 г.// Вестник Российского онкологического научного центра имении H.H. Блохина РАМН. 2009. - Том 20, Приложение 1 к №3. - С. 8-51.

2. Абрамов М. Е., Кадагидзе 3. Г., Славина Е.Г., Черткова А.И., Личиницер М.Р./Ингарон (интерферон-гамма) в сочетании с химиотерапией в лечении онкологических больных // Фарматека,- 2006.-11(126). с. 38-42.

3. Бычков М.Б./ Рак легкого./ в кн.: Руководстсво по химиотерапии опухолевых заболеваний./ под ред. Переводчиковой Н.И.-З-е изд., доп. и пер.-М.: Практическая медицина, 2011г. с. 139-145.

4. Давыдов М.И., Аксель Е.М./Статистика злокачественных опухолей в России и странах СНГ в 2007 году//Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, Т.20, №3 (прил. 1), 2009, с. 8-158.

5. Ершов Ф.И., Кисилев О.И. / Интерфероны и их индукторы.// М.: Изд. «Геотар», 2005 г. С. 256.

6. Кадагидзе З.Г., Черткова А.И., Славина Е.Г./Регуляториые Т-клетки и их роль в противоопухолевом иммунном ответе// Вопросы онкологии. 2009.-№ 3.-С.269-277.

7. Кисилев О.И., Ершов Ф.И., Деева Э.Г./ Интерферон-гамма: новый цитокин в клинической практике «Ингарон»// М.: Изд. «Димитрейд график групп», 2007.-С. 344.

8. Кисилевский М.В. / Иммунотерапия злокачественных опухолей // Вместе против рака.-2005. -3. С. 86.

9. Коваленко В.Л. Современные возможности диагностики, лечения и прогноза железистого рака легкого: Автореф. дисс. д.м.н. Ростов-на-Дону 2007.45с

10. Левченко Е.В./Адьювантная терапия рака легкого.//Практическая онкология. Т.8., № 3. 2007г. с. 135-139.

11. Личиницер М.Р., Абрамов М. Е., Кузнецов В. В., Кадагидзе 3. Г. Отчет о клиническом изучении Ингарона при злокачественных опухолях. РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. М., 2006. 59 с.

12. Патент РФ №2214832 по заявке №2002119730 от 25.07.2002. Шмелёв В. А., Чумбуридзе Г.Г. Рекомбинантная плазмидная ДНК, кодирующая синтез, способ получения и препарат рекомбинатного интеферона гамма человека.

13. Платинский Л.В., Брюзгин В.В., Подистов Ю.И./ Возможности иммунотерапии в онкологической практике.// Российский биотерапевтический журнал.- №4.- Т.8.- 2008.- С. 86.

14. Трахтенберг А.Х.,Чиссов В.И. Рак легкого. ГЭОТАР-Медиа. М., 2009. 346 с.

15. Трахтенберг А.Х., Борисов В.И./ Химиотерапия немелкоклеточного рака легкого.// в кн.: Рак легкого: руководство, атлас./ Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009 г., с. 429-449.

16. Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Клиническая онкопульмонология.- М.: ГЭОТАР-МЕДИЦИНА, 2000- 600 с.

17. Трахтенберг А . X ., Чиссов В.И . Рак легкого: руководство, атлас.- М.: ГЭОТАР Медиа, 2009. 656 с.

18. Миллер C.B. Современные возможности комбинированного лечения местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого и коррекции послеоперационных осложнений: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Томск, 2009. 204 с.

19. Моисеенко В.М., Константинова М.М./ Лекарственная терапия больных немелкоклеточным раком легкого./ в кн.: Хирургия далеко зашедших и осложненных форм рака легкого. / под ред. Бисенкова Л.Н.-СПб.:ДЕАН, 2006 г., с.381-412.

20. Мукерия А.Ф., Заридзе Д. Г./ Эпидемиология и профилактика рака легкого.//

21. Вести. РОЩ им. H. Н. Блохина РАМН-2010. Т. 21, № 3, с. 3-14.

22. Справочник по классификации злокачественных опухолей: официальные рекомендации Американской объединенной комиссии по злокачественным новообразованиям. М: изд-во «Медакадемия», 2007. 427 с.

23. Фримель X. Иммунологические методы. М.: Издательство Медицина. -1987.472 с.

24. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. — М.: Издательство ВНИРО. 1995.

25. Чередеев А.Н. Количественная и функциональная оценка Т- и В-систем иммунитета у человека // Общие вопросы патологии. Итоги науки и техники. М.: ВИНИТИ, 1976. - Т.4. - С. 124-160.

26. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность). М.: ФГУ МНИОИ им. П. А. Герцена Росздрава, 2012. — 255 с.

27. Шмелев В.А. / Интерферон-гамма, фактор некроза опухолей, тимозин альфа1: протвоинфекционные и противоопухолевые цитокины и препараты.// М.: ИД «Медпрактика-М», 2008. С. 233.

28. Aberle D.R., Adams A.M., Berg C.D., Clapp J.D., Clingan K.L., Gareen I.F., Lynch D.A., Marcus P.M., Pinsky P.F. National Lung Screening Trial Research

29. Team./ Baseline characteristics of participants in the randomized national lung screening trial.// J. Natl. Cancer Inst. 2010 Dec 1; 102(23): 1771-9.

30. Ambrogi V., Pompeo E., Elia S., et al./ The impact of cardiovascular comorbidity on the outcome of surgery for stage I and II non-small cell lung cancer.// Eur. J. Cardiovasc. Surg. 2003;23:811-817.

31. Arenberg D. / Chemokines in the Biology of Lung Cancer.// J. Thorac. Oncol. 2006; 1: 287-288.

32. Arriagada R., Bergman B., Dunant A., Le Chevalier T., Pignon J-P. and Vansteenkiste J./ Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small cell lung cancer.// N. Engl. J. Med. 2004; 350: 351-360

33. Bach P.B., Jett J.R., Pastorino U, et al./ Computed tomography screening and lung cancer outcomes. JAMA 2007; 297(9):953-961.

34. Booth C. M., Shepherd F. A./ Adjuvant Chemotherapy for Resected Non-small Cell Lung Cancer.//J. Thorac. Oncol., February 2006. 1(2):180-187.

35. Bria E., Cuppone F., Cecere F-L., Milella M., Nistico C., Cognetti F. and Terzoli E./ Adjuvant Chemotherapy for Non-small Cell Lung Cancer.// J. Thorac. Oncol. 2007; 2: Suppl. l.p. 7-11.

36. Bunn P.A., I-Iirsch F.R., Robert C. Doebele R. C., Camidge D.R., Varella-Garcia M. and Franklin W./ Biomarkers Are Here to Stay for Clinical Research and Standard Care.// J. Thorac. Oncol. August 2010. V. 5, N. 8, p. 1113-1116.

37. Endo C., Saito Y., Iwanami H., Tsushima T., Imai T., Kawamura M., KondoT., Kaoru K., Handa M., KannoR., Fujimura S./A randomized trial of postoperative

38. UFT therapy in p stage I, II non-small cell lung cancer: North-east Japan Study Group for Lung Cancer Surgery.// Lung Cancer 2003; 40:181-186.

39. Hashimoto H., Ozeki Y., Sato M., Obara K., Matsutani N., Nakagishi Y.,Ogata T.,

40. Maehara T./Significance of thymidylate synthase gene expression level in patients with adenocarcinoma of the lung.// Cancer. April 2006; V. 106, Is. 7, p.- 1595— 1601.

41. Imaizumi M.; Study Group of Adjuvant Chemotherapy for Lung Cancer (Chubu,

42. Japan)./Postoperative adjuvant cisplatin, vindesine, plus uracil-tegafur chemotherapy increased survival of patients with completely resected p-stage I non-small cell lung cancer.// Lung Cancer 2005;49 (1): p.p.85-94.

43. Gu C.D., Osaki T., Oyama T., et al./ Detection of micrometastatic tumorcells in pNO lymph nodes of patients with completely resected non small cell lung cancer: impact on recurrence and Survival.// Ann. Surg. 2002;235(1): 133-139.

44. Gupta NC, Graeber GM, Rogers JS II, et al. Comparative efficacy of positron emission tomography with FDG and computed tomographic scanning in preoperative staging of non-small cell lung cancer.// Ann. Surg. 1999;229: 286291.

45. Kaneko M., Kusumoto M., Kobayashi T., Moriyama N., Naruke T., Ohmatsu IT, Kakinuma R., Eguchi K., Nishiyama H., Matsui E. /Computed tomography screening for lung carcinoma in Japan.// Cancer. 2000 Dec 1; 89(11 Suppl.): 24858.

46. Kato H., Ichinose Y., Ohta M., Hata E., Tsubota N ., Tada H., Watanabe Y., Wada

47. Lally B.E., Zelterman D., Colasanto J.M., et al./ Postoperative radiotherapyfor stage II or III non-small-cell lung cancer using the surveillance,epidemiology, and end results database.//J. Clin. Oncol. 2006; 24(19):2998-3006.

48. Le Péchoux C., Dunant A., Pignon J.P., et al./ Need for a new trial to evaluateadjuvant postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer patients with N2 mediastinal involvement.// J. Clin. Oncol. 2007; 25(7): El 0-E11.

49. Lopez-Encuentra A., Duque-Medina J., Rami-Porta R., et al./ Is 3 cm a prognosticthreshold in pathologic stage I non-small-cell lung cancer? A multicenter study of1020 patients.// Chest 121:1515-1520, 2002.

50. Mery C.M., Pappas A.N., Burt B.M., et al./ Diameter of non-small-cell lung cancer con-elates with long-term survival: Implications for T stage.// Chestl 28:3255-3260, 2005.

51. Mineo T.C., Ambrogi V., Corsaro V., Roselli M./ Postoperative adjuvant therapy forstage IB non-small-cell lung cancer.// Eur. J. Card. Surg. 2001; 20:378-84.

52. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group./ Chemotherapy in non-small celllung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials.// Br. Med. J. 1995;311:899-909.

53. Park J.H., Lee C.T., Lee H.W., et al./ Postoperative adjuvant chemotherapy for stage I non-small cell lung cancer.// Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2006; 1086-1091.

54. Pieterman R.M., van Putten J.W., Meuzelaar J.J., et al./ Preoperative staging of non-small-cell lung cancer with positron-emission tomography.// N. Engl. J. Med 2000;343:254-261.

55. PORT Meta-analysis Trialists Group./ Postoperative radiotherapy innon-small-cell lung cancer: systematic review and meta-analysis of individualpatient data from nine randomized controlled trials.//Lancet 1998;352:257-263.

56. Rami-Porta R., Ball D., Crowley J., et al./ The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for the revision of the T descriptors in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification for lung cancer.// J. Thorac. Oncol. 2:593-602, 2007.

57. Roselli M., Mariotti S., Ferroni P., Laudisi A., Mineo D., Pompeo E., Ambrogi V. and Mineo T.C.I Postsurgical chemotherapy in stage IB non small cell lung cancer: Long-term survival in a randomized study.// Int. J. Cancer: 2006. 119, 955-960.

58. Scagliotti G.V., Fossati R., Torri V., Crino L., Giaccone G., Silvano G., Martelli M.,

59. Clerici M., Cognetti F., Tonato M./ Randomized Study of Adjuvant Chemotherapy for Completely Resected Stage I, II, or IIIA Non-Small-CellLung Cancer.// J. Natl. Cancer Inst. 2003; 95:1453-61.

60. Sozzi G., Conte D., Leon M.E., et al./Quantification of free circulating DNA as a diagnostic marker in lung cancer.// J. Clin. 0ncol.2003; 21:3902-3908.

61. Strauss G.M., Herndon II J.E., Maddaus M.A., Johnstone D.W., Johnson E.A.,Harpole D.H., Gillenwater H.H., Watson D.M., Sugarbaker D.J., Schilsky

62. Strauss G.M., Herndon J.E., Maddaus M.A. /Adjuvant chemotherapy in stage IB non-small cell lung cancer (NSCLC): update on Cancer and Leukemia Group B (CALGB) protocol 9633.// J. Clin. Oncol. 2006; 24:S365.

63. Tada H., Tsuchiya R., Ichinose Y., et al./ A randomized trial comparing adjuvant chemotherapy versus surgery alone for completely resected pN2 non-small cell lung cancer (JCOG9304).// Lung Cancer 2004; 43:167-173.

64. Tanaka F., Wada H./ Postoperative oral administration of UFT for completely resected pathologic stage I non-small cell lung cancer: The West Japan study groupfor lung cancer surgery (WJSG), the 4th study.// Eur. J. Cancer 2001 ;37(Suppl. 6): Abst. S29.

65. Toh C.K., Gao F., Lim W.T., et al J Never-smokers with lung cancer: epidemiologicevidence of a distinct disease entity.// J. Clin. Oncol. 2006:2245-2251.

66. Travis W. D., Muller-Hermelink H.K., Harris C.C., et al./ Pathology and genetics oftumours of the lung, pleura, thymus and heart. World Health Organization Classification of Tumours: Pathology and Genetics .//Lyon: IARC Press. WHO Blue Books, 2004.

67. Wagner H. Jr, Bonomi P./ Preoperative and postoperative therapy for non-small celllung cancer.// In: Roth J.A., Ruckdeschel J.C., WeisenburgerT.H. eds. Thoracic Oncology . 2nd ed. Philadelphia: WB Saunders, 1995: 147-163.

68. Wu Y., Huang Z., Wang S., et al./ A randomised trial of systematic nodal dissection in resectable non-small cell lung cancer.// Lung Cancer 2002;36:1-6.

69. Wu Y., Lin C.J, Hsu W, et al./ Long-term results or pathological stage I non-smallcell lung cancer: validation of using the number of totally removed lymph nodes as a staging system.// Eur. J. Cardiovasc. Surg. 2003; 24:994-1001.

70. Younis T., Al-Fayea T., Virik K., Morzycki W. and Saint-Jacques N./ Adjuvant

71. Chemotherapy Uptake in Non-small Cell Lung Cancer.// J. Thorac. Oncol. 2008; 3: p. 1272-1278.