Неоадъювантная химиотерапия в лечении рака желудка тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Мамулян, Хорен Георгиевич

• Мамулян, Хорен Георгиевич
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мамулян, Хорен Георгиевич

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 2. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика основной группы

2.2. Клиническая характеристика контрольной группы

2.3 Схема неоадъювантной химиотерапии

2.4. Морфологический метод исследования

2.5. Иммунологические методы

2.6. Флюоресцентная микроскопия

2.7. Статистическая обработка результатов исследования

Глава 3. НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЖЕЛУДКА

3.1. Результаты хирургического этапа лечения у больных раком желудка после неоадъювантной химиотерапии

3.2. Побочные реакции, отмеченные при проведении неоадъювантной химиотерапии у больным раком желудка

Глава 4. ВЛИЯНИЕ НЕОАДЪЮВАНТЕНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ НА

ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЖЕЛУДКА

Глава 5. ИЗМЕНЕНИЯ ОБЩЕГО И ЛОКАЛЬНОГО ИММУННОГОСТАТУСА У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЖЕЛУДКА ПОД ВЛИЯНИЕМ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ С ВКЛЮЧЕНИЕМ

РОНКОЛЕЙКИНА

5.1. Динамика иммунного статуса больных раком желудка при проведении неоадъювантной полихимиотерапии с включением

ронколейкина

5.2. Динамика иммунного статуса больных раком желудка после проведения НХТ с ронколейкином в зависимости от гистотипа

опухоли

2

5.3. Динамика иммунного статуса больных раком желудка после проведения НХТ с ронколейкином в зависимости от наличия метастазов в регионарных

лимфатических узлах

5.4. Динамика иммунного статуса больных раком желудка после проведения НХТ с ронколейкином в зависимости от объема оперативного вмешательства

5.5. Характеристика локальных иммунных факторов у больных раком желудка после проведения НХТ с включением

ронколейкина

Глава 6. ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ РАКА ЖЕЛУДКА ПОСЛЕ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ

6.1. Патоморфологическая характеристика умереннодифференцированных аденокарцином желудка после неоадъювантной

химиотерапии

6.2. Патоморфологическая характеристика низкодифференцированных аденокарцином желудка после неоадъювантной

химиотерапии

6.3. Патоморфологическая характеристика перстневидноклеточных раков желудка после неоадъювантной химиотерапии

6.4. Патоморфологическая характеристика недифференцированных раков желудка после неоадъювантной химиотерапии

6.5. Прижизненная флуориметрия клеток перстневидноклеточного рак желудка с применением флуорохромов АНС и ДСМ

Заключение

Выводы и практические рекомендации

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AJCC - Amerikan Joint Committee on Cancer CD - claster differency

EORT- European Organisation for Research and Treatment of Cance (Европейская

организация по исследованию и лечению рака)

NK - natural killer

РЖ - рак желудка

XT - химиотерапия

НХТ - неоадъювантная химиотерапия

ИЛ - интерлейкин

НК-клетки- натуральные (естественные) киллеры

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Неоадъювантная химиотерапия в лечении рака желудка»

ВВЕДЕНИЕ

Рак желудка занимает одно из ведущих мест в мире в структуре онкологической заболеваемости. Россия входит в первую десятку стран по уровню заболеваемости данной патологией. По-прежнему сохраняется высокий показатель смертности от рака желудка. На долю данной патологии приходится около 50% опухолей желудочно-кишечного тракта (Чиссов В.И., 2012; Вашкамадзе A.B., 2005).

Данная ситуация обусловлена тем, что у 60-90% вновь выявленных больных регистрируются III и IV стадии заболевания, причем удельный вес IV стадии не имеет тенденции к снижению и по данным разных авторов составляет 50-60%. Выживаемость при раке желудка непосредственно зависит от распространенности процесса на момент постановки диагноза. Так, при I-II стадиях заболевания 5-летняя выживаемость составляет 80-95%, при III стадии - 15-50%, а при IV - не превышает 4% (Карачун A.M., 2009; Чиссов В.И., 2005; Lawrence W., 1995).

Основным и, как правило единственным методом лечения рака желудка,

позволяющим надеяться на выздоровление, является хирургический (Чиссов В.И.,

2005; Скоропад В.Ю., 2001; Давыдов М.И., 2001). Высокий уровень оперативной

техники, накопление достаточного хирургического опыта, совершенствование

методов общей анестезии и ведения послеоперационного периода сделало

возможным выполнение расширенных и комбинированных оперативных

вмешательств при раке желудка, в том числе так называемых левосторонних

верхних абдоминальных эвисцераций (Касаткин В.Ф., 2005; Давыдов М.И., Тер-

Ованесов М.Д., 2001). Хирургический метод, целью которого является

достижение радикальной резекции R0 по UICC, позволяет достоверно улучшить

выживаемость больных раком желудка. Однако радикальность большинства

5

операций носит условный характер и многие пациенты погибают от прогрессирования и рецидива опухоли (Бердов Б.А., Скоропад В.Ю., 2001).

Основной причиной неудовлетворительных результатов хирургического лечения рака желудка является наличие у пациентов субклинических гематогенных и лимфогенных метастазов к моменту оперативного лечения. Пути улучшения отдаленных результатов лечения рака желудка многие авторы связывают с разработкой комбинированных методов лечения, которые бы воздействовали как на первичную опухоль так и на микрометастазы (Скоропад В.Ю., 2010; Бердов Б.А. 2001).

Одним из методов комбинированного лечения рака желудка является неоадъювантная лучевая терапия, использование которой, по данным разных авторов, способствует повышению показателя резектабельности, а также статистически достоверно снижает количество локо-регионарных рецидивов, при этом частота отдаленного метастазирования не изменяется. Отмечено увеличение количества послеоперационных осложнений и показателя летальности после использования лучевой терапии в неоадъювантном режиме (Скоропад В.Ю., 2006; Бердов Б.А., 2001; Zhang Z.-H, 1998).

Целесообразность использования химиотерапии как самостоятельного метода лечения, так и в адъювантном и неоадъювантном режимах лечения рака желудка показана во многих исследованиях (Тюляндин С.А., 2001; Wils J. 1996). Это связано, в том числе, с использованием новых эффективных противоопухолевых препаратов и их комбинаций.

В последнее время особое значение придается изучению различных вариантов неоадъювантной химиотерапии. В 2003г. на ASCO Annual Meeting W. Allum и соавт. представлены результаты крупного рандомизированного исследования, известного как «MAGIC-trial», где пациентам проводили по три курса химиотерапии препаратами цисплатин, эпирубицин, фторурацил в неоадъювантной и адъювантном режимах с интервалом три недели.

Безрецидивная выживаемость оказалась статистически достоверно выше у больных экспериментальной группы. Авторы заключили, что неоадъювантная химиотерапия по данной схеме способствует уменьшению размеров опухоли, увеличению резектабельности и безрецидивной выживаемости у больных раком желудка. Исследования Y.K. Kang и соавт. в 1996г. показали, что использование неоадъювантной химиотерапии по схеме PEF (цисплатин, эпирубицин, фторурацил) способствует повышению показателя резектабельности и вызывает выраженную регрессию опухоли, однако, не приводит к увеличению продолжительности жизни пациентов.

В свою очередь высокая частота токсических реакций предложенных схем в некоторых случаях вынуждает прерывать курсы химиотерапии. Одним из методов коррекции данных осложнений является использование в качестве сопроводительной терапии цитокинов, наиболее доступными и эффективными из которых является группа рекомбинантных цитокинов, в частности отечественный препарат интерлейкина-2 - Ронколейкин. (Молчанов O.E. 2010).

Таким образом обосновано изучение применения современных цитостатиков в комбинации с ронколейкином в качестве неоадъювантной химиотерапии в лечении рака желудка с целью эффективного воздействия на первичную опухоль, элиминации микрометастазов и циркулирующих в крови и лимфе раковых комплексов, девитализации опухолевых клеток, предотвращения интраоперационной диссеминации, а следовательно и снижения количества рецидивов, метастазов и повышения выживаемости больных.

Цель исследования:

Улучшить результаты лечения больных раком желудка путем использования неоадъювантной химиотерапии.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Разработать методику неоадъювантной химиотерапии больных раком желудка;

2. Изучить непосредственные и ближайшие результаты лечения больных основной и контрольной групп;

3. Изучить влияние ронколейкина на состояние общего и локального иммунитета при применении в комплексном лечении больных раком желудка;

4. Изучить характер морфологических изменений в опухолевой ткани желудка под влиянием неоадъювантной химиотерапии

Научная новизна работы.

В диссертационной работе впервые:

• Разработана и применена методика неоадъювантной химиотерапии с ронколейкином в лечении рака желудка II-III стадии продемонстрировавшая хорошую переносимость, удовлетворительные непосредственные и статистически достоверно лучшие результаты общей 2-летней выживаемости больных.

• Изучено воздействие неоадъювантной химиотерапии с ронколейкином на показатели общего и локального иммунитета.

• Изучен лекарственный патоморфоз первичной опухоли желудка под влиянием неоадъювантной полихимиотерапии с ронколейкином.

Практическая значимость работы:

Разработана эффективная схема комплексного лечения рака желудка II-III стадий, относительная простота и удовлетворительная переносимость которой позволяет использовать ее в специализированных онкологических стационарах.

Неоадъювантная химиотерапия с ронколейкином способствует активации местного противоопухолевого иммунитета, нормализует показатели иммунного статуса, уменьшает число местных рецидивов, а также увеличивает 2-летнюю общую и бессобытийную выживаемость больных.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения.

Разработанный метод неоадъювантной химиоиммунотерапии с ронколейкином при раке желудка II-III стадий внедрен в практическую работу торако-абдоминального отделения Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Основные положения, выносимые на защиту:

Неоадъювантная химиотерапия с ронколейкином статистически достоверно улучшает общую и безрецидивную выживаемость больных раком желудка II-III стадий.

Апробация диссертации состоялась 16 МАЯ 2013 года на заседании Ученого Совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Публикации. Материалы исследования опубликованы в 5 печатных работах, в том числе в 3 статьях, рецензируемых ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 183 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, 4 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций,

указателя литературы, включающего в себя 72 отечественных и 78 зарубежных источников, иллюстрирована 33 таблицами и 83 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Мамулян, Хорен Георгиевич

выводы.

1. Разработанная схема неоадъювантной химиоиммунотерапии с ронколейкнном отличается хорошей переносимостью и малой токсичностью, а также не оказывает негативного влияния на течение послеоперационного периода и частоту осложнений: нейтропения I-III степени имеет место у 35% больных, алопеция в 16,7% случаев, тошнота и рвота - в 10%, диарея - в 10%, гипертермия - в 8,3% случаев.

2. Динамика функции безрецидивной выживаемости достоверно доказывает эффективность неоадъювантной химиоиммунотерапии с ронколейкином при II-III стадиях рака желудка начиная с 24 месяца после операции. В 27 месяце в контрольной группе безрецидивная выживаемость составила 52,9%, а в основной 73,2% (р<0,05).

3. Показатели скорректированной общей выживаемости больных по Каплану-Мейеру достоверно подтверждают эффективность неоадъювантной химиоиммунотерапии с ронколейкином у больных раком желудка II-III стадий. Скорректированная общая выживаемость в контрольной группе в 30 месяцев составила 59%, в основной - 71%. (р<0,05)

4. Применение неоадъювантной химиоиммунотерапии с ронколейкином у больных раком желудка II-III стадий препятствует дальнейшему развитию иммунодепрессии и способствует позитивной динамике абсолютных показателей Т- и NK-клеточных звеньев иммунной системы, наиболее выраженных у больных с аденокарциномами без метастатического поражения регионарных лимфатических узлов, то есть при меньшей распространенности процесса и более благоприятном гистотипе опухоли.

5. Проведение неоадъювантной химиоиммунотерапии с ронколейкином сопровождается достоверными изменениями в локальном иммунном статусе больных основной группы по сравнению с контрольной. В ткани опухоли выявленных различий между исследованными параметрами основной и контрольной группы максимально: уровни CD3+ и CD3+CD8+ лимфоцитов статистически достоверно выше (63+2,4% и 26,6+1,7% в основной группе против 47,4+2,6% и 9,5+2,89% в контрольной, р<0,05), а уровень СБ 19+ клеток ниже, чем в опухолевой ткани, взятой от больных контрольной группы (18,7+0,9% в основной группе против 29,4+3,8% в контрольной, р<0,05), что может свидетельствовать о том, что у этих больных в цитотоксический ответ вовлекаются преимущественно факторы адаптивного иммунитета.

6. Данные лечебного патоморфоза в опухоли после проведения неоадъювантной химиотерапии с ронколейкином свидетельствуют о большей эффективности методики в отношении умереннодифференцированных аденокарцином, при этом I степень лекарственного патоморфоза наблюдалась в 50% случаев, II - в 33,3%, III -16,7%

Практические рекомендации.

Пациентам в первый день вводили таксотер 75мг/м2 на растворе 5% глюкозы (одночасовая внутривенная инфузия). С 1 по 14 дни пациенты принимали капецитабин в дозе 1250 мг/м2 в сутки. На 3 и 5 дни внутривенно капельно вводили ронколейкин по 1 млн. Ед. на физиологическом растворе (4-6 часовая инфузия). Через 21 день после введения таксотера вышеуказанный курс повторяли. В течение 7 дней после окончания 2 ого курса выполняли радикальную операцию.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мамулян, Хорен Георгиевич, 2013 год

Список литературы

1. Аксель Е.М. Статистика рака легкого, желудка и пищевода: состояние онкологической помощи, заболеваемость, смертность / Е.М. Аксель, М.И. Давыдов, Т.И. Ушакова // Вестник Рос.АМН.-2001г.-№ 9.- С. 61-65.

2. Арзыкулов Ж.А., Ижанов Е.Б., Турекеев Б.А. Неоадъю-вантная иммунохимиотерапия в комбинированном лечении рака желудка // Материалы 3-го съезда онкологов СНГ.—Минск, 2004.—Ч. 2.—С. 120.

3. Арыбжанов Д.Т. Непосредственные результаты неоадъювантной регионарной химиотерапии больных раком желудка. Сибирский онкологический журнал. 2009 г., №3 стр. 66-68.

4. Арыбжанов Д.Т. Результаты неоадъювантной химиотерапии с применением производных фторпиримидинов у больных раком желудка. Креативная хирургия и онкология .2010г. №1, стр.20-27.

5. Арыбжанов Д.Т., Сабуров А.Р. Регионарная химиотерапия в предоперационном лечении больных раком желудка. Сибирский онкологический журнал. 2009 г., приложение 1, стр. 17-18

6. Афанасьев С.Г., Августинович A.B., Волков М.Ю. Особенности лимфогенного метастазирования рака желудка. Материалы Всероссийской научно-практической конференции. Казань 24-26 июня 2009 г. С.28-30

7. Базин И.С., Насырова Р.Ю., Гарин A.M. и др. Доцетаксел в программах лечения метастатического рака желудка. Вестник Российской академии медицинских наук. 2009 г, №8, стр. 26-32

8. Белоус Т.А. Начальный перстневидноклеточный рак желудка. / Т.А. Белоус, Г.А.Франк, К.К. Пугачев // Архив патологии. - 1995 г, - т. 57., №3 - с.35-40.

9. Бесова Н.С., Орел Н.Ф., Боррисова Т.А. и др. Изучение эффективности и токсичности нового комбинированного режима «Таксотер+Цисплатин+5фторурацил» при диссеминированном и местнораспространенном раке желудка. Сравнительный анализ переносимости и эффективности у лиц моложе и старше 65 лет. Успехи геронтологии. 2006г. №18, стр. 76-85.

Ю.Блохин H.H., Клименков A.A., Плотников В.И. Рецидивы рака желудка -М 1981.

П.Боровиков В.П. STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов. -СПб.:Питер. -2001. -656 с.

12.Вашакмадзе JI.A. Рак проксимального отдела желудка (принципы уточняющей диагностики и выбор метода лечения). Дис. д-ра мед. наук. — М., 1991.

И.Вашкамадзе JI.A., Чайка A.B. Клинико-морфологические особенности рецидивов рака желудка. //Онкохирургия. 2008. № 1. С. 39.

Н.Вашкевич Е.П. Биологические эффекты интерлейкина-2 in vitro на лимфоциты крови здоровых и онкологических больных. / Е.П. Вашкевич, В.П. Савицкий, М.В.Беленцев, Н.Е. Конопля, P.C. Исмаил-заде, М.П. Потапнев // III съезд онкологов и радиологов СНГ. Минск, 2004. Материалы. - Часть I. - С. 329.

15.Вуколов Э.А. Основы статистического анализа. Практикум по статистическим методам и исследованию операций с использованием пакетов STATISTICA и EXCEL. -М.:ФОРУМ. -2008. -464 с.

16.Г.Р. Аскерханов, У.З. Загиров, A.C. Гаджиев. Болезни оперированного желудка. - М.: Медпрактика, 1999. - 152 с.

17.Ганцев Ш.Х. Новое к теории метастазирования рак и подходам к его лечению. Креативная хирургия и онкология. 2010г. №4 стр.5-12.

18.Гарин A.M. Доцетаксел в практике лечения злокачественных опухолей. М. 2003.

19.Гарин A.M., Базин И.С. Интеграция доцетаксела в программах лечения рака желудка. Трудный пациент. 2006г. том 4, №11. С. 15-17

20.Горбунова В.А., Орел Н.Ф., Борисова Т.А. и др. Возможности использования Таксотера при различных солидных опухолях. Онкология 2003г., том 5, №1. С.36-42.

21.Грин А.М, Базин И.С. Интеграция доцетаксела в программах лечения рака желудка. Трудный пациент. Том 4, №11, 2006г. С. 15.

22.Давыдов М.И., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и стран СНГ в 2007 году. Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, т. 20, №3 (прил. 1), 2009, с.53.

23.Давыдов М.И., Тер-Ованесов М.Д., Абдихакимов А.Н., Марчук В.А. Рак желудка: предоперационное обследование и актуальные аспекты стадирования. //Практическая онкология. 2001. № 3 (7). 9-24

24.Давыдов М.И., Туркин И.Н., полоцкий Б.Е. и др. Результаты хирургии раннего рака желудка // Вестник Московского онкологического общества. 2008. № 9. С. 2-8.

25.Джураев М.Д., Худайбердиева М.Ш., Эгамбердиев Д.М. Рецидив рака желудка: современное состояние проблемы. Сибирский онкологический журнал. 2009. №3(33) стр. 60-62.

26.Егорова В.Н., Козлов В.К. - СПб.: изд. С.-Петерб. ун-та, 2002. - 40 с. 27.3латник Е.Ю. Влияние наночастиц цинка и железа на мембранный

потенциал лимфоцитов in vitro. / Е.Ю. Златник., О.В.Тарнопольская, JI.B. Передреева //Материалы 4-ой международной научной конференции «Актуальные проблемы биологии, нанотехнологий и медицины» 22 сен.2011 год, Ростов-на-Дону, с. 144.

28.И.Н. Савельев. Комплексная лучевая диагностика рецидивов рака желудка. Сибирский онкологический журнал. 2008 г. Приложение № 1.-113 с.

29.Карачун A.M., Самсонов Д.В. Современный подход к хирургическому лечению местнораспространенного и метастатического рака желудка. Вестник Российской Военно-медицинской Академии, 2009г., №1(25)

30.Касаткин В.Ф. Комбинированные операции при раке желудка. Монография. Ростов-на-ОДону 2005., 336 с.

31. Кшивец О.М. Лечение больных раком желудка IV стадии//Вопросы онкологии. 1991. Т. 37, №9-10. С. 907-916.

32.Лазарев А.Ф. Характеристика ядрышкового аппарата опухолевых клеток при раке желудка. /Лазарев А.Ф., Климачев В.В., Бобров И.П., Лубенников В.А,.//Архив патологии. - 2002 г., №6, с. 30-32.

33.Луд А.Н. Значение молекулярно-биологических маркеров при раке желудка и пищевода. Российский биотерапевтический журнал. Том 6, №3, 2007г.

34.M.3. Сигал, Ф.Ш. Ахметзянов. Гастрэктомия и резекция желудка по поводу рака.- Казань: Изд. Казан. Ун-та, 1987г.-272с.

35.М.И. Давыдов, Б.А. Германов, О.Н. Ефимов и др. Основные пути улучшения хирургического лечения рака проксимального отдела желудка. Рос. онкол. журнал 1996 г. №1 с. 17-19.

36. М.И.Давыдов, Е.М.Аксель. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и стран СНГ в 2007 г.с. 53.

37.Максимов Г.К. Неоднородность клеток эпителия пунктата аденокарциномы предстательной железы по мембранному потенциалу. / Г.К. Максимов, О.В. Тарнопольская, А.И. Шихлярова, Е.М. Непомнящая, В.А. Сергань.// Вестник Южного Научного Центра РАН, - 2012 г., - том 8, №3, с.55-60.

38.Молчанов O.E. Современные тенденции применения препаратов рекомбинантного интерлейкина-2 в онкологии. / O.E. Молчанов, М.И. Карелин, Г.М. Жаринов //Цитокины и воспаление. - 2002. - Том 1. - № 3.- С. 38.

39.Молчанов O.E. Цитокинотерапия злокачественных опухолей интерлейкином-2. Пособие для врачей. / O.E. Молчанов - СПб.: изд. «Ясный Свет», 2002. - 40 с.

40.Молчанов O.E., М.И. Карелин, Жаринов Г.М. Современные тенденции применения препаратов рекомбинантного интерлейкина 2 в онкологии. Цитокины и воспаление. 2002 г., том 1, №3 с. 38-47

4 ¡.Молчанова O.E. Применение ронколейкина (рекомбинантного интерлейкина-2) в онкологии: пособие для врачей. Издание 3-е, обновленное и дополненное. ФГУ Рос. науч. центр радиологии и хирург. Технологии Росздрава.СПБ, 2010 г., 44 стр.

42.Морозова Г. А. Флуоресценция 4-(п-диметиламиностирил) -1 метилпиридиния в живой клетке. / Г.А. Морозова, Г.Е. Добрецов, Г.Я. Дубур, P.P. Дубуре, В.М. Голицын, Г.М. Баренбойм, Ю.А. Владимиров// Цитология, - 1981 г., - т. 23, №8. - с.916-923.

43.Неред С.Н. Клинико-морфологические особенности перстневидноклеточного рака желудка./ С.Н. Неред, A.A. Клименков, А.Г. Перевощиков// Вестник Российского онкологического научного центра имени H.H. Блохина РАМН. - 2004, №3, - с.37-42.

44.Неред С.Н., Клименков A.A., Стилиди И.С. и др. Хирургическое и комбинированное лечение больных раком желудка с высоким риском имплантационного метастазирования. Вестник Московского Онкологического Общества 2006г. №6-8(529) стр. 3-5.

45.Неред С.Н., Перстневидноклеточный рак желудка: клинико-морфологические аспекты, результаты хирургического лечения и прогноз./ С.Н. Неред, A.A. Клименков, И.С. Стилиди, А.Г. Перевощиков, Делекторская В.В.// Вопросы онкологии. - 2006. - т.52. №3, с.294-300.

46.Николаева З.К. Ронколейкин® - рекомбинантный интерлейкин-2 человека:фармакология и биологическая активность. Пособие для врачей. / З.К. Николаева, результаты II фазы клинического исследования // Вопр. онкол.—2004.—Т. 50.—С. 585-589.

47.Панцырев Ю.М. Патологические синдромы после резекции желудка и гастрэктомии. - М.: Медицина, 1973.

48.Сайтов P.P., Ишмуратова Р.Ш. Метод периоперационной регионарной интрапортальной химиотерапии при раке желудка, казанский медицинский журнал 2007. Том 88 №4, стр.366-367.

49.Скоропад В.Ю., Бердов Б.А., Локтионова О.В. и др. Перстневидноклеточный рак желудка: особенности клинического течения и метастазирования, результаты комбинированного и хирургического лечения. Онкохирургия. 2008. № 1. С. 38.6-81.

50.Скоропад В.Ю., Бердов Б.А., Мардынский Ю.С. и др. Пред- и интраоперационная лучевая терапия в сочетании с расширенной лимфодиссекцией при лечении местнораспространенного рака желудка:

51.Скоропад В.Ю., Бердов Б.А., Мардынский Ю.С. и др. Результаты клинического исследования эффективности интраоперационной лучевой терапии в комбинированном лечении рака желудка // Вопр. онкол.—2001.— Т. 47.—С. 636-639.

52.Скоропад В.Ю., Бердов Б.А.. Неоадъювантная лучевая, химиолучевая и химиотерапия местнораспространенного рака желудка. Вопросы онкологии, 2006, том 52, №1, стр. 15.

53.Скоропад В.Ю., Бердов Б.А.. Предоперационная химиолучевая терапия рака желудка. Вопросы онкологии , 2010, том56, стр.226.

54.Слугарев В.В., Гамаюнов C.B., Пахомов С.Р. Рак желудка - опухоль с высоким риском лимфогенной и имплантационной диссеминации. Нижегородский медицинский журнал. Здравоохранение ПФО. - 2006. - № 2.-С. 156-162.

55.Слугарев В.В., Гамаюнов C.B., Терентьев И.Г. и др. Интраоперационное цитологическое исследование лаважа брюшной полости при проведении операций по поводу рака желудка. Гастроэнтерология. 2008г. №2 стр. 51-53.

56.Слугарев В.В., Гамаюнов C.B., Терентьев И.Г. и др. Клинически-ориентированная классификация и стратегия лечения рака желудка. Онкология. 2009г. №3(8), стр. 7

57.Степанов И.В., М.В. Завьялова , Е.С. Григорьева и.др. Клинико-морфологические и молекулярно-генетические особенности интестинального и диффузного типов карцином желудка. Сибирский

онкологический журнал. 2010. №4 (40) с55.

173

58.Тер-Ованесов М.Д., Давыдов М.И., Леснидзе Э.Э. «Индекс Лимфогенного Метастазнрования» (ИЛМ) как прогностический фактор хирургического лечения рака желудка, способный нивелировать феномен миграции стадии» 5 Съезд онкологов стран СНГ, Ташкент, Май 2008, с. 323

59.Тюляндин С.А., Гарин A.M., Горбунова В.А. Таксаны - новые противоопухолевые препараты растительного происхождения с уникальным механизмом действия.

60.ФримельХ. Иммунологические методы. М., 1987. 456 с.

61.Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. М., 1995.219 с.

62.Халафян A.A. STATISTICA 6. Статистический анализ данных. -М.ЮОО «Бином-Пресс». -2008. -512 с.

63.Хричкова Т.Ю., Гольдберг В.Е., Жданов В.В. и др. Механизмы гематологической токсичности цисплатина и кселоды в условиях комбинированной терапии больных диссеминированным раком желудка. Бюллетень СО РАМН 2005г. №4(118)

64.Чиссов В.И. Возможности хирургического лечения резектабельного рака желудка IV стадии // Российский онкологический журнал.-2003.-№6.- С. 47.

65.Чиссов В.И., Вашкамадзе Л.А., Бутенко A.B. Пути улучшения результатов лечения больных раком желудка IV стадии. Сибирский онкологическийц журнал, 2005г., №2(14)

бб.Чиссов В.И., Давыдов М.И. Онкология: национальное руководство. - М.: ГОЭТАР-Медиа, 2008. - 1072 с. (С. 767, 785).

67.Чиссов В.И., Дарьялова С.Л. Клинические рекомендации. Онкология. - М.: ГОЭТАР-Медиа, 2006. - 720 с. (С. 410, 470).

68.Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2010 году. Москва 2012 год.

69.Шмак А.И., Суколинский В.Н. Отдаленные результаты применения интенсивных режимов лучевой терапии в предоперационном периоде у операбельных больных раком желудка // Материалы 3-го съезда онколо-

70.Юлдошев Р.З., Зикиряхо Д.З., Джаев М.Т. Комбинированные операции при раке желудка, показания и непосредственные результаты. Сибирский онкологический журнал. 2009. Приложение № 2 с.233

71.Гайятт Г., Ренни Д. Принципы клинической практики, основанной на доказанном. -М. Медиа Сфера. -2003. -382 с.

72.Ajani J.A., Mansfield P.F., Jankan N. et al. Multi-institutional trial of preoperative chemoradiotherapy in patients with potentially resectable gastric carcinoma //J. Clin. Oncol.—2004.—Vol. 22.—P. 2774-2780.

73.А1Ы AS, Zwahlen D, Brundler MA, de Peyer R, Morel P, Huber O, Roth AD. Neoadjuvant radiochemotherapy for locally advanced gastric cancer: long-term results of a phase I trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 63: 1286-1289

74.Allum WH, Stenning SP, Bancewicz PI, et al: Long term results of a randomized trial of surgery with or without preoperative chemotherapy in esophageal cancer. J Clin Oncol 27:5062-5066, 2009

75.Boige V, Pignon J, Saint-Aubret B, et al: Final results of a randomized trial comparing preoperative 5-fluorouracil (F)/cisplatin (P) to surgery alone in adenocarcinoma of stomach and lower esophagus (ASLE): FNLCC ACCORD07-FFCD 9703 trial. J Clin Oncol 25:200s, 2007 (suppl; abstr 4510)

76.Chau I, Norman AR, Cunningham D, et al: Multivariate prognostic factor analysis in locally advanced and metastatic esophago-gastric cancer: Pooled analysis from three jnulticenter, randomized, controlled trials using individual patient data. J Clin Oncol 22:2395-2403, 2004

77.Chun et al. Randomized Phase II trial of neoadjuvant vs adjuvant docetaxel plus cisplatin in patients with locally advanced gastric carcinoma: Proc ASCO 2006; abstr. 4030.

78.Crookes P., Leichman C.G., Leichman L. et al. Systemic chemotherapy for gastric carcinoma followed by postoperative intraperitoneal therapy: a final report //Cancer (Philad.).—1997.—Vol. 79.—P. 1767-1775.

79.Cuningham D., Allum W., Weeden S. Perioperative chemotherapy in operable gastric and lower esophageal cancer: a randomized, controlled trial of the UK NCRI upper GI clinical studies group (the MAGIC trial, ISRCTN 93793971) // Europ. J. Cancer.—2003.—Vol. 1 (S5).—P. SI8.

80.Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al: Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 355:11-20, 2006

81.Cunningham D., William H., Sally P. Perioperative Chemotherapy versus Surgery Alone for Resectable Gastroesophageal Cancer. The New England Journal of Medicine/ 2006. / vol.355/ no.l/ p. 11-20

82.Cuschieri A., Weeden S., Fielding J. et al. Patient survival after D1 resections for gastric cancer: long-term results of the MRC randomized surgical trial // Brit. J. Cancer.—1999.—Vol. 79.—P. 1522-1530.

83.Degiuli M. Sasako M. Ponti A. Soklati T, Danese F & Calvo F. Morbidity and mortality after D2 gastrectomy for gastric cancer: results of the Italian Gastric Cancer Study Group prospective multicentre surgical study. J. Clin. Oncol. 1998; 16: 1490-1493.

84.Fields RC, Strong VE, Gönen M, Goodman KA, Rizk NP, Kelsen DP, Ilson DH, Tang LH, Brennan MF, Coit DG, Shah MA. Recurrence and survival after pathologic complete response to preoperative therapy followed by surgery for gastric or gastrooesophageal adenocarcinoma. Br J Cancer 2011; 104: 1840-1847

85.Fink U, Schuhmacher C, Stein HJ, et al: Preoperative chemotherapy for stage III-IV gastric carcinoma: Feasibility, response and outcome after complete resection. Br J Surg 82:1248-1252, 1995

86.Gallardo-Rincon D., Onate-Ocana L.F., Calderillo-Ruiz G. Neoadjuvant

chemotherapy with P-ELF (cisplatin, etoposide, leucovorin, 5-fluorouracil)

followed by radical resection in patients with initially unresectable gastric

176

adenocarcinoma: a phase II study // Ann. Surg. Oncol.—2000.—Vol. 7.—P. 4550.

87.Gunderson L., Sosin H. Adenocarcinoma of the stomach: areas of failure in a reoperative series (second or symptomatic look) clinicopathologic correlation and implications for adjuvant therapy // Int. J. Radiat. Oncol .Biol .Phys. - 1982. -Vol.8.-P.l-11.

88.Hartgrink H.H., van de Velde C.J., Putter H. et al. Extended lymph node dissection for gastric cancer: who may benefit? Final results of the randomized dutch Gastric Cancer Group trial // J. Clin. Oncol.—2004.—Vol. 22.—P. 20692077.

89.Hingorani M, Crosby T, Maraveyas A, Dixit S, Bateman A, Roy R. Neoadjuvant chemoradiotherapy for resectable oesophageal and gastro-oesophageal junction cancer—do we need another randomised trial? Clin Oncol (R Coll Radiol) 2011; 23: 696-705

90.1shihara S., Nakajima T., Ota K. et al. The changes in the treatment of early gastric cancer - endoscopic mucosal resection and limited operation // Gan. To. Kagaku. Ryoho. - 1994. - № 11. - P. 1787-1792.

91.Ji JF, Wu AW. neoadjuvant chemotherapy for advanced gastric cancer. Zhonghua Wei Chang Wai Ke Zazhi 2008; 11:3

92.Jondal M., Holm G., Wigzell H. Surface markers of human T- and B-lymphocytes. A large population of lymphocytes forming nonimmune rosettes with sheep red cells // J. exp. Med. 1972. V. 136. P. 207-222.

93.Kang Y.K., Choi8 D.W., Im Y.H. et al. A phase III randomized comparison of neoadjuvant chemotherapy followed by surgery versus surgery for locally advanced stomach cancer // Proc. Amer. Soc. Clin. Oncol.—1996.—Abstr. 503.

94.Kelsen D., Karpeh M., Schwartz G. et al. Neoadjuvant therapy of high-risk gastric cancer: a phase II trial of preoperative FAMTX and postoperative intraperitoneal fluorouracil-cisplatin plus intravenous fluorouracil // J. Clin. Oncol.—1996.—Vol. 14.—P. 1818-1828.

95.Kodama Y., Sugimachi K., Soejima K. et al. Evaluation of extensive lymph node dissection for carcinoma of the stomach// World J. Surg. - 1981. - Vol.5. - P.241

96.Langer R., Specht K. Association of Pretherapeutic Expression of Chemotherapy-Related Genes with Response to Neoadjuvant Chemotherapy in Barrett Carcinoma.// Clinn Cancer Res.-2005.-l l(20)-P/3225-31

97.Langer R., Specht K.Comparison of Pretherapeutic and Posttherapeutic Expression Levels of Chemotherapy-Associated Genes in Adenocarcinomas of the Esophagus Treated by 5-Fluorouracil- and Cisplatin-Based Neoadjuvant Chemotherapy. Anatomic Pathology / /Am J Clin Pathol 2007;128:191-197 1

98.Lauwers G.Y. Gastric carcinoma. WHO classification of tumours of the Digestive Sistem. /Lauwers G.Y., Carneiro F., Graham D.Y., Curado M.P. //(IARC) Lgon, 2010,-p.48-68.

99.Lawrence W. The national cancer data base report on gastric cancer/W. Lawrence [et al.] // Cancer.-1995.-Vol.75, №7-P. 1734-1744.

100. Lowy A.M., Feig B.W., Janjan N. et al. A pilot study of preoperative chemoradiotherapy for respectable gastric cancer // Ann. Surg. Oncol.—2001.— Vol. 8.—P. 519-524.

101. Lowy A.M., Mansfield P.F., Leach S.D. et al. Response to neoadjuvant chemotherapy best predicts survival after curative resection of gastric cancer // Ann. Surg.—1999.—Vol. 229.—P. 303-308.

102. Lutz M, Wilke H, Wagener DJT, et al: Weekly infusional high-dose fluorouracil (HD-FU), HD-FU plus folinic acid (HD-FU/FA), or HD-FU/FA plus biweekly cisplatin in advanced gastric cancer: Randomized phase II trial 40953 of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer

103. Macadam R., Sarela A., Wilson J. et al. Bone marrow micrometastases predict early postoperative recurrence following surgical resection of oesophageal and gastric carcinoma // Europ. J. Surg. Oncol.—2003.—Vol. 29.—P. 450-454.

104. Maechara Y., Hasuda S., Koga T. et al. Postoperative outcome and sites of recurrence in patients following curative resection of gastric cancer // Brit. J. Surg.—2000.—Vol. 87.—P. 353-357.

178

105. Menges M, Schmidt C, Lindemann W, et al: Low toxic neoadjuvant cisplatin, 5-fluorouracil and folinic acid in locally advanced gastric cancer yields high R-0 resection rate. J Cancer Res Clin Oncol 129:423-429, 2003

106. Mezhir JJ, Tang LH, Coit DG. Neoadjuvant therapy of locally advanced gastric cancer. J Surg Oncol 2010; 101: 305-314

107. Maruyama K., Gunven P., Okabayashi K. et al. Lymph node metastases of gastric cancer. General pattern in 1931 patients// Ann Surg. - 1989. - Vol.210. -P.596

108. Bonenkamp J.J., Hermans J., Sasako M., van de Velde C.J. et al. Extended lymphnode dissection for gastric cancer // N. Engl.J. Med. - 1999. - Vol.340. -P.908-914

109. Maruyama K., Okabayashi K., Kinoshita T. Progress in gastric cancer surgery in Japan and its limits of radicality // World J. Surg. - 1987. - Vol.11. -P.418.

110. Mutze K, Langer R, Schumacher F, Becker K, Ott K, Novotny A, Hapfelmeier A, Höfler H, Keller G. DNA methyltransferase 1 as a predictive biomarker and potential therapeutic target for chemotherapy in gastric cancer. Eur J Cancer 2011;47: 1817-1825

111. Ott K, Lordick F, Herrmann K, Krause BJ, Schuhmacher C, Siewert JR. The new credo: induction chemotherapy in locally advanced gastric cancer: consequences for surgical strategies. Gastric Cancer 2008; 11: 1-9

112. Ott K, Sendler A, Becker K, et al: Neoadjuvant chemotherapy with cisplatin, 5-FU, and leucovorin (PLF) in locally advanced gastric cancer: A prospective phase II study. Gastric Cancer 6:159-167, 2003

113. Ott K., Sendler A., Becker K. et al. Neoadjuvant chemotherapy with cisplatin, 5-FU, and leucovorin (PLF) in locally advanced gastric cancer: a prospective phase II study// Gastric. Cancer.—2003.—Vol. 6.—P. 159—167.

114. Paoletti X, Oba K, Burzykowski T, et al: Benefit of adjuvant chemotherapy for resectable gastric cancer: A meta-analysis. JAMA 303:1729-1737, 2010

115. Popiela T., Kulig J., Czupryna A. et al. Eradication of micrometastases in bone marrow and cancer cells in peripheral blood using preoperative chemotherapy//Gastrointestinal. Cancer Symposium.—2004.—Abstr. 12.

116. Response to Neoadjuvant Chemotherapy Best Predicts Survival After Curative Resection of Gastric Cancer. Ann. Surg. March 1999. Vol. 229 - No. 3 p303-308/

117. Degiuli M., Sasako M., Ponti A., Calvo F. Survival results ofa multicentre phase II study to evaluate D2 gastrectomy for gastriccancer // Brit. J. Cancer. -2004. - Vol.90. - P. 1727-1732

118. Sasako M., Sano T., Yamamoto S. et al. D2 Lymphadenectomy Alone or With Paraaortic Nodal Dissection for Gastric Cancer // N. Engl. J. Med. - 2008. -Vol.359.-P.453-462

119. Edwards P., Blackshaw G.R., Lewis W.G. et al. Prospective comparison of D1 vs modied D2 gastrectomy for carcinoma //Brit. J. Cancer. - 2004. - Vol.90. - P.1888-1892

120. Macdonald J.S. Gastric Cancer // IVth International Gastric Cancer Congress. - Monduzzi Editore. - 2001. - P. 69-77.

121. Roth A.D. et al. Docetaxel - cisplatin: an effective drug combination in gastric carcinoma // Ann. Oncol. 2000; 11: 301-366.

122. Roth A.D., Allal A.S., Brundler M.-A. et al. Neoadjuvant radiochemotherapy for locally advanced gastric cancer: a phase 1-2 study // Ann. Oncol.—2003,—

123. Rowinski E.K. The pharmacology of taxol. Selected abstracts from the second National Cancer Institute workshop on taxol and taxus. - Alexandria, USA, 1992.-P. 13-15.

124. Safran H., Wanebo H.I., Hesketh P.J. et al. Paclitaxel and concurrent radiation for gastric cancer // Int. J.Radiat. Oncol. Biol. Phys.—2000.—Vol. 46,—P. 889-894.

125. Schiff P.B. Fant J., Horwitz S.B. Promotion of microtubule assembly in

vitro by taxol// Nature. - 1979. - Vol. 22. - P. 665-667.

180

126. Schuhmacher C.P., Fink U., Becter K. et al. Neoadjuvant therapy for patients with locally advanced gastric carcinoma with etoposide, doxorubicin, and cisplatinum. Closing results after 5 years of follow-up //Cancer (Phiiad.).— 2001.—Vol. 91.—P. 918-927.

127. Sievert J.R., Böttcher K., Stein H.J., Roder J.D. Relevant prognostic factors in gastric cancer. Tenyears results of the German gastric cancer sudy // Ann. Surg.—1998.—Vol. 228.—P. 449-461.

128. Siewert JR, Böttcher K, Stein HJ, et al: Relevant prognostic factors in gastric cancer: Ten-year results of the German Gastric Cancer study. Ann Surg 228:449-461, 1998

129. Skoropad V., Berdov B., Mardynsky Yu., Titova J. A prospective, randomized trial of pre-operative and intraoperative radiotherapy vs surgery alone in resectable gastric cancer // Europ. J. Surg. Oncol.—2000.—Vol. 268.—P. 773779.

130. Sobin LH, Wittekind C: International Union Against Cancer: TNM Classification of Malignant Tumors (ed 5). New York, NY, Wiley-Liss, 1997

131. Stahl M, Walz MK, Stuschke M, Lehmann N, Meyer HJ, Riera-Knorrenschild J, Langer P, Engenhart-Cabillic R, Bitzer M, Königsrainer A, Budach W, Wilke H. Phase III comparison of preoperative chemotherapy compared with chemoradiotherapy in patients with locally advanced adenocarcinoma of the esophagogastric junction. J Clin Oncol 2009; 27: 851-856

132. Stein HJ, Feith M, Siewert JR: Cancer of the esophagogastric junction. Surg Oncol 9:35-41, 2000

133. Sulkes A. et. AI. Docetaxel in advanced gastric in patients with in advanced gastric cancer// Br.J.Canc. 1994; 79; 380-289.

134. Takahashi T, Saikawa Y, Takaishi H, Takeuchi H, Wada N, Oyama T, Fukuda K, Fukada J, Kawaguchi O, Shigematsu N, Kitagawa Y. Phase I study of neoadjuvant chemoradiotherapy consisting of S-l and cisplatin for patients with resectable advanced gastric cancer (KOGC-Ol). Anticancer Res 2011; 31: 30793083

135. Takiguchi N., Nunomura M., Koda K. et al. Neoadjuvant chemotherapy with CDDP and 5-fluorouracil for gastric cancer with serosal invasion //Oncol. Rep.—2003.—Vol. 10.—P. 433-438.

136. Tebbutt N. et al. Randomized Phase II study evaluating weekly docetaxel in combination with cisplatin and 5 Fu or capecitabine in metastatic oesophago-gastric cancer. Proc ASCO 2006; abstr. 4067.

137. Thuss-Patience et al. Capecitabine and docetaxel for advanced gastriccancer. Proc ASCO 2006; abstr. 4068.

138. Tsushima K.; SakataY. Treatment of recurrent gastric cancer GanToKagakuRyoho. - 1998. - Vol.25(3). - P.321326.

139. Valentini V, Cellini F, Minsky BD, Mattiucci GC, Balducci M, D'Agostino G, D'Angelo E, Dinapoli N, Nicolotti N, Valentini C, La Torre G. Survival after radiotherapy in gastric cancer: systematic review and meta-analysis. Radiother Oncol 2009; 92: 176-183Vol. 14.—P. 110-115.

140. Volpe CM, Driscoll DL, Douglass HO Jr: Outcome of patients with proximal gastric cancer depends on extent of resection and number of resected lymph nodes. Ann Surg Oncol 7:139-144, 2000

141. Wani M.C., Taylor Y.L., Wall M.E. et all/ Plant antitumor agents 7. The isolation and structure of taxol, a novel antileukemic and antiumor agent from taxus brevifolia // Amer. Chem. Soc. - 1971. - Vol. 93 - P. 2325-2329.

142. Weiss M.M., Kuipers E.J., Postma C. et al. Genomic profiling of gastric cancer predicts lymph node status and survival // Oncogene.—2003.—Vol. 22.— P. 1872-1879.

143. Wilke H, Korn M, Vanho" fer U, et al: Weekly infusional 5-fluorouracil plus/minus other drugs for the treatment of advanced gastric cancer. J Infiis Chemother 6:123-126, 1996

144. Wils J. The treatment of advanced gastric cancer.//Semin. Oncol.-1996. -Vol. 23.-P. 397-403.

145. Wu AW, Shan F, Xue WC, Dong B, Zhang LH, Li ZY, Bu ZD, Wu XJ, Zong XL, Ji JF. [Clinicopathological observation of gastric cancer with pathological complete response following neoadjuvant chemotherapy]. Zhonghua Wei Chang Wai Ke Zazhi 2011; 14: 596-598

146. Xiong H.Q., Gunderson L.L., Yao J., Ajani J.A. Chemoradiation for respectable gastric cancer//Lancet Oncol.—2003.—Vol. 4.—P. 498-505.

147. Yamao T., Shirao K., Ono H. et al. Risk factors for lymph node metastasis from intramucosal gastric carcinoma // Cancer. - 1996. - Vol.77. - P.602.

148. Yonemura Y., Kinoshita K., Fujimura T. et al. Correlation of the histological effects and survival after neoadjuvant chemotherapy on gastric cancer patients // Hepatogastroenterology.— 1996.— Vol. 43.—P. 1260-1272.

149. Zhang Z.-H., Gu H.-Z., Yin W.-B. et al. Randomized clinical trial on the combination of preoperative irradiation and surgery in the treatment of adenocarcinoma of gastric cardia — report on 370 patients // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.—1998—Vol. 42.—P. 929-934.