Интраоперационная химиоиммунотерапия в лечении рака легкого тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Анистратов, Павел Александрович

• Анистратов, Павел Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Анистратов, Павел Александрович

Введение.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава И. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика групп больных.

2.2. Методы лечения и дополнительного обследования больных.

Глава III. КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ИНТРАОПЕРАЦИОННОЙ ХИМИОИММУНОТЕРАПИИ.

3.1. Роль исследования серологических онкомаркеров РЭА и Cyfra 21-1.

3.2. Результаты лечения радикально оперированных больных НМРЛ с использованием интраоперационной химиоиммунотерапии с экстракорпоральной подготовкой введения лекарственных средств.

Глава IV. ИММУННЫЙ СТАТУС У БОЛЬНЫХ ОПУХОЛЯМИ ЛЕГКИХПРИ ПРОВЕДЕНИИ ИНТРАОПЕРАЦИОННОЙ ХИМИОИММУНОТЕРАПИИ.

4.1. Иммунный статус больных НМРЛ в зависимости от экспрессии серологических онкомаркеров РЭА и Cyfra 21-1.

4.2. Изменения иммунного статуса радикально оперированных больных НМРЛ под влиянием интраоперационной ХИТ.

Глава V. РОЛЬ ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ В ВЫЯВЛЕНИИ ОПУХОЛЕВОЙ СОСУДИСТОЙ ИНВАЗИИ КАК ПРОГНОСТИЧЕСКОГО ФАКТОРА В ГРУППЕ БОЛЬНЫХ ОПЕРАБЕЛЬНЫМ НМРЛ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Интраоперационная химиоиммунотерапия в лечении рака легкого»

Рак легкого - одно из наиболее распространенных злокачественных новообразований. В мире раком легкого (PJ1) в 2008 году заболело 1,6 млн. человек, что составило 13% в структуре онкологической заболеваемости, а умерло от PJI 1,4 млн. или 18% от всех умерших от злокачественных новообразований (Jemal A. et al., 2011.). В России РЛ занимает 1-е место в структуре заболеваемости мужского населения в возрастной группе 40—84 года и 2-е место у мужчин в возрасте 85 лет и старше. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женского населения PJI находился на 9-м месте (3,9%) . Смертность от PJT у мужчин превышает самые высокие показатели в мире. Смертность выше 60 на 100 000 населения отмечается в 23 регионах, выше 45 на 100 000 - в 44 из 80 административных единиц России (Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2010).

Радикальное хирургическое вмешательство остается методом выбора в лечении немелкоклеточного РЛ (НМРЛ), отдаленные результаты которого зависят от стадии заболевания, размеров первичной опухоли в пределах одной стадии, гистологического типа, степени дифференцировки опухолевой ткани и объёма операции (Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И., 2000.; Лактионов К.К., Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е., 2006.; Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И., 2009. и др.). Отдаленные результаты оперативного лечения нельзя признать удовлетворительными, так как известно, что 5-летняя выживаемость больных с 1-2А ст. НМРЛ достигает 50 - 60 % (Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е., Аллахвердиев В.К., 2007.; Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И., 2009.; Jemal A. et al., 2006.), остальные умирают в первые два года после операции от прогрессирования оккультного резидуального опухолевого процесса, который впоследствии проявляется развитием внутригрудных рецидивов и отдаленных метастазов (Жарков В.В. и соавт., 2004г.). Таким образом, есть веские доказательства того, что с онкобиологических позиций учения об опухолевой прогрессии хирургический метод давно достиг границ своих реальных возможностей в лечении HMPJI. Отсюда становится очевидным, что разработка новых методов лечения данной патологии является актуальной проблемой онкологии.

Пользу от проведения предоперационной XT связывают с уменьшением размеров первичной опухоли и циторедуктивным действием в отношении пораженных метастазами внутригрудных лимфатических узлов, что делает возможным перевод части первичных больных в потенциально операбельное состояние и облегчает выполнение радикальных операций, способствуя ранней эррадикации не выявляемых «оккультных» отдаленных метастазов и снижения риска диссеминации во время операции.

Анализ литературы показывает, что эффективность лечения мало зависит от количества и подбора цитостатиков в режимах неоадьювантной или периоперационной XT. При двухкомпонентных схемах общий ответ на лечение составляет 40-70% (Маренич А. Ф. и соавт., 2006.; Миллер C.B., 2009.; Van Zandwijk N. et al., 2000.; Santo A. et al., 2001.; Migliorino M.R., et al., 2002.; Betticher D.C., et al., 2003.; Cappuzzo F., et al., 2003.; O'Brien M.E.R., et al., 2003.; Detterbeck F.C. et al., 2008.; Scagliotti G.V. соавт., 2008.; Миллер C.B., 2009.; Pisters K.M.W. et al., 2010.; Davidov M.I. et al., 2011.), при трехкомпонентных схемах 60-80% (Rosell R. et al., 1999.; Depierre A. et al., 2002.; Cappuzzo F. et al., 2003.; De Marinis F.et al., 2003.; Abratt R. P. et al., 2006.; Westeel V. et al., 2010.; Banna G.L. et al., 2011), процент полных морфологических регрессий при обоих подходах составляет 3-7% , достигая в единичных исследованиях 16%. (Betticher D.C. et al., 2003.; De Marinis F. et al., 2003.).

Первоначальное впечатление о достаточной эффективности неоадьювантной XT, в конце первой декады XXI века сменилось объективной переоценкой достигнутых отдаленных результатов, сделавшей необходимым дальнейший поиск путей оптимизации данной лечебной тактики. К настоящему времени традиционные пути совершенствования пред- и периоперационной ХТ в значительной мере исчерпаны. Однако ведутся исследования различных подходов повышения эффективности всех вариантов противоопухолевой терапии, одним из них, является изучение возможностей применения рекомбинантных цитокинов. Перспективным направлением является разработка методик химиоиммунотерапии НМРЛ с использованием отечественных рекомбинантных цитокинов, создатели которых, указывают на синергетическое взаимодействие их с цитотоксическими препаратами (Егорова В. Н., Попович А. М., Бабаченко И. В., 2009).

Злокачественная опухоль, на определенном этапе опухолевой прогрессии, уклоняется от атаки эффекторов иммунной системы, используя различные механизмы иммуносупрессии, приводящие к развитию толерантности к опухоль-ассоциированным антигенам по существу являющимися аутоантигенами (Кадагидзе З.Г., Черткова А.И., Славина Е.Г., 2009.). Иммунологически развитие РЛ характеризуется формированием комбинированного приобретенного иммунодефицитного состояния с подавлением преимущественно Т-клеточного и фагоцитарного звеньев иммунной системы (Наумов М.М., Зотов П.Б., Чернецова Л.Ф., 2005.). Таким образом, для преодоления иммунологической толерантности одним из условий эффективной терапии злокачественных новообразований может стать генерация клеточного эффекторного звена противоопухолевого иммунитета.

Реализация этой концепции в клинике, в последнее десятилетие стала возможной благодаря получению доступных для повседневного использования рекомбинантных цитокинов. Широкий спектр биологической активности интерлейкина-2 (ИЛ-2), а именно отечественного препарата рекомбинатного ИЛ-2 (рИЛ-2) человека - ронколейкина, разрешенного к применению приказом МЗ РФ № 249 от 31.08Л995г, обусловил выбор этого цитокина для разработки различных методик лекарственной терапии РЛ

Чилингарянц С.Г. и соавт., 2008., Лазутин Ю. Н. и соавт., 2009.).

Известно, что оперативный приём при хирургических вмешательствах по поводу РЛ сопровождается увеличением количества циркулирующих в кровеносной системе опухолевых клеток, увеличивающих риск развития гематогенной диссеминации, особенно при опухолевой инвазии кровеносных сосудов и наличии раковых цитокомплексов в их просвете. Эти факты указывают на необходимость совершенствования мер профилактики диссеминации и во время операции. Так разработана методика интраоперационной химиотерапии на аутокрови больного, использование которой способствовало увеличению двухлетней общей выживаемости больных по сравнению с только оперативным лечением (Зинькович С.А., 2005).

Фармакодинамическое прямое влияние рИЛ-2 на иммунную систему и развивающиеся параллельно синдромы повышенной сосудистой проницаемости и лимфоцитарной периваскулярной инфильтрации тканей легли в основу предложенной нами гипотезы временной мобилизации циркулирующих опухолевых клеток в интраваскулярном «краевом» и периваскулярном пространствах для одномоментного воздействия на них цитостатиков, цитокинов, ЦТЛ и НК-клеток - эффекторов. Подчеркнём, что использование рИЛ-2 в этом исследовании первоначально направлено на предупреждение интраоперационной диссеминации и подавление резидуальной опухолевой болезни.

В связи с вышесказанным, разработка и клиническое применение методики интраоперационной химиоиммунотерапии представляются актуальными.

Цель исследования:

Улучшить результаты лечения радикально оперированных больных немелкоклеточным раком легкого путем использования интраоперационной химиоиммунотерапии.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Разработать методику интраоперационной химиоиммунотерапии больных раком легкого на компонентах аутокрови.

2. Изучить в сравнительном аспекте непосредственные ближайшие и отдаленные результаты лечения больных основной и контрольной групп.

3. Изучить уровень экспрессии серологических маркеров Cyfra 21-1 и РЭА у больных раком легкого до операции и определить их прогностическое значение.

4. Изучить некоторые показатели клеточного звена иммунитета в динамике у пациентов основной и контрольной групп до операции и в течение 30 суток послеоперационного периода в сравнении с аналогичными показателями здоровых лиц.

5. В образцах удаленной опухоли исследовать инвазию сосудов микроциркуляторного русла путем иммуногистохимического определения экспрессии маркеров: CD34+, мышечный актин, цитокератин, и определить её прогностическое значение.

Научная новизна работы.

В диссертационной работе впервые:

• Разработан способ интраоперационной химиоиммунотерапии, продемонстрировавший хорошую переносимость, удовлетворительные непосредственные и статистически достоверно лучшие результаты общей 2-летней выживаемости больных НМРЛ I-IIIA стадий.

• На основании изучения бессобытийной и общей выживаемости дана оценка прогностической значимости предоперационного комплексного исследования уровней экспрессии серологических онкомаркеров Cyfra 21-1 и РЭА.

• Изучена связь экспрессии сывороточных онкомаркеров Cyfra 21 -1 и РЭА с показателями клеточного звена иммунной системы больных резектабельным НМРЛ.

• На основании динамического исследования показателей клеточного иммунитета в процессе радикального комбинированного лечения установлено, что интраоперационная химиоиммунотерапия с введением низких доз рИЛ-2 вызывает коррекцию вторичного индуцированного иммунодефицита.

• На основании изучения бессобытийной и общей выживаемости дана оценка прогностической значимости морфологического и иммуногистохимического исследования опухолевой инвазии сосудов микроциркуляторного русла.

• Дана сравнительная оценка результатов комбинированного лечения с применением интраоперационной химиоиммунотерапии и только радикального хирургического лечения у больных с Ю ст. НМРЛ.

Практическая значимость работы:

• Предоперационное исследование комплекса сывороточных онкомаркеров позволяет выявить группу больных с неблагоприятным прогнозом при относительно ранних стадиях заболевания и установить показания к проведению интраоперационной химиоиммунотерапии при резектабельном НМРЛ, включая I ст. заболевания.

• Относительная простота выполнения и удовлетворительная переносимость методики интраоперационной химиоиммунотерапии позволяют использовать её в специализированных онкологических учреждениях, занимающихся лечением РЛ. Использование оригинальной методики способствует снижению количества послеоперационных инфекционных хирургических осложнений. Интраоперационная химиоиммунотерапия в комбинации с радикальным оперативным лечением увеличивает 2-летнюю общую и бессобытийную выживаемость больных 1В-ША ст. НМРЛ, обеспечивает четкую тенденцию к улучшению выживаемости у пациентов с 1В ст. заболевания и может быть рекомендована к применению в практическом здравоохранении. • Иммуногистохимическое выявление опухолевой инвазии микроциркуляторного сосудистого русла в образцах опухолевой ткани при относительно ранних стадиях НМРЛ является предиктором плохого прогноза течения заболевания после радикального хирургического лечения и служит показанием для проведения адьювантной ХТ.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения.

Разработанный метод интраоперационной ХИТ внедрен в практическую работу торакального отделения Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Интраоперационная химиоиммунотерапия в комбинации с радикальной операцией и проводимой по показаниям адъювантной ХТ статистически достоверно улучшает общую выживаемость больных с 1В-ША ст. НМРЛ, а у пациентов с 1В ст. НМРЛ обеспечивает тенденцию к улучшению результатов лечения.

2. Предоперационное определение серологических онкомаркеров РЭА и Су1та 21-1 при превышении ими дискриминационного уровня позволяет предсказать ухудшение прогноза заболевания и определить показания к проведению интраоперационной химиоиммунотерапии.

Апробация диссертации состоялась 7 июня 2012 года на заседании Ученого Совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Публикации. Материалы исследования опубликованы в 5 печатных работах, рецензируемых ВАК. Получено решение о выдаче патента на изобретение от 21.03.2012г. по заявке №2 011112758/14 (018872) «Способ лечения рака легкого».

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 155 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего в себя 36 отечественных и 86 зарубежных источников, иллюстрирована 31 таблицами и 33 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Анистратов, Павел Александрович

ВЫВОДЫ

1. Разработанная методика интраоперационной химиоиммунотерапии в комплексном лечении больных с 1В-ША ст. НМРЛ улучшает 2-летнюю общую выживаемость до 89% в основной группе по сравнению с 46% в контрольной (р=0,0092); у пациентов с 1В ст. НМРЛ способствует тенденции к улучшению 2-летней общей выживаемости с 68% в контрольной до 86% в основной группе (р=0,1552).

2. При предоперационном определении серологических онкомаркеров РЭА и Су&а 21-1 и превышении ими дискриминационного уровня выявлена тенденция к увеличению риска рецидива заболевания на 20% (р=0,2532) в течение 24 мес. последующего наблюдения.

3. Интраоперационное введение рИЛ-2 - ронколейкина оказывает иммуностимулирующее действие, выражающееся в положительной динамике показателей клеточного иммунитета, не влияет негативно на течение послеоперационного периода и приводит к существенному снижению хирургических инфекционных осложнений с 20% в контрольной группе до 10% в основной.

4. Иммуногистохимическое исследование с использованием СЭ34, мышечного актина и цитокератина обеспечивает выявление опухолевой микроинвазии в кровеносные сосуды соответственно в 58,3%), 48,3%) и 38,3% случаев, против 33% при стандартной окраске гематоксилин-эозином.

5. Опухолевая инвазия сосудов микроциркуляторного русла достоверно повышает риск рецидива заболевания при 1-ША ст. НМРЛ на 24% (р=0,0184), при 1В ст. на 17% (р=0,1312) по истечении 2-летнего периода наблюдения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

• Превышение серологическими онкомаркерами РЭА и Су&а 21-1 дискриминационного уровня позволяет предсказать ухудшение прогноза резектабельного НМРЛ и определить показания к проведению интраоперационной химиоиммунотерапии.

• Для уменьшения интенсивности гематогенной диссеминации во время операции больным раком легкого целесообразно проведение интраоперационной химиоиммунотерапии.

• Больным резектабельным НМРЛ и непораженными лимфатическими узлами с целью обнаружения опухолевой сосудистой инвазии необходимо выполнять иммуногистохимическое исследование с использованием антител СОЭ4 к эндотелиальным клеткам сосудов для выявления группы больных с худшим прогнозом и определения показаний к проведению адъювантной ХТ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Анистратов, Павел Александрович, 2012 год

1. Аксель Е.М./Состояние онкологической помощи населению России и стран СНГ в 2007 г.// Вестник Российского онкологического научного центра имении H.H. Блохина РАМН. 2009. - Том 20, Приложение 1 к №3. - С. 8-51 .

2. Айрапетова Т.Г. Многокурсовая неоадъювантная аутогемохимиотерапия в лечении местно-распространенного рака легкого: Автореферат дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д, 2006. 23 с.

3. Бычков М.Б./ Рак легкого./ в кн.: Руководстсво по химиотерапии опухолевых заболеваний./ под ред. Переводчиковой Н.И.-З-е изд., доп. и пер.-М.: Практическая медицина, 2011г. с. 139-145.

4. Давыдов М.И., Аксель Е.М./Статистика злокачественных опухолей в России и странах СНГ в 2006 году//Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, Т. 19, №2 (прил. 1), 2008, с. 8-151.

5. Давыдов М.И., Аксель Е.М./Статистика злокачественных опухолей в России и странах СНГ в 2007 году//Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, Т.20, №3 (прил. 1), 2009, с. 8-158.

6. Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е., Аллахвердиев А.К. Систематическая медиастинальная лимфатическая диссекция стандарт в хирургическом лечении больных немелкоклеточным раком легкого I, II и IIIA стадии.// Пульмонология. 2007. - №3. - С.72-76.

7. Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е. Рак легкого. М., Радикс, 1994.- 209 с.

8. Егорова В.Н., Попович A.M., Бабаченко И.В. Интерлейкин-2: опыт клинического применения. СПб: изд-во «Издательский дом "Новости правопорядка"», 2009. 64 с.

9. Жарков В.В., Моисеев П.И., КурчинВ.П./Адъювантное лечение больных мелкоклеточным раком легкого с использованием химиотерапии и профилактического облучения головного мозга: инструкции по применению. Минск, 2004. -5 с.

10. Зинькович С.А. Атипичные резекции легких в комбинированном лечении периферического рака: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д, 1994. 20с.

11. Зинькович С.А. Интраоперационная аутогемохимиотерапия в лечении рака легкого. Дис. . .д-ра мед. наук. Ростов н/Д, 2005.

12. Кадагидзе З.Г., Черткова А.И., Славина Е.Г./Регуляторные Т-клетки и их роль в противоопухолевом иммунном ответе// Вопросы онкологии. 2009,-№ 3.-С.269-277.

13. Лазутин Ю.Н., Карташов С.З., Кабанов С.Н., Лейман И.А., Войткевич Е.Г./Индукционная химиоиммунотерапия в лечении рака легкого.// Сибирский онкологический журнал. 2009. Приложение №2. С. 118-119.

14. Левченко Е.В./Адыовантная терапия рака легкого.//Практическая онкология. Т.8., № 3. 2007г. с. 135-139.

15. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге.-Новосибирск: Наука, Сибир. отд-ние, 1983. 256 с.

16. Мерабишвили В.М. Выживаемость онкологических больных.-СПб.: КОСТА. 2006.-438 с.

17. Миллер C.B. Современные возможности комбинированного лечения местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого и коррекциипослеоперационных осложнений: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Томск, 2009. 204 с.

18. Моисеенко В.М., Константинова М.М./ Лекарственная терапия больных немелкоклеточным раком легкого./ в кн.: Хирургия далеко зашедших и осложненных форм рака легкого. / под ред. Бисенкова Л.Н.-СПб.:ДЕАН, 2006 г., с.381-412.

19. Мукерия А.Ф., Заридзе Д. Г./ Эпидемиология и профилактика рака легкого.// Вестн. РОЩ им. H. Н. Блохина РАМН-2010. Т. 21, № 3, с. 3-14.

20. Наумов M. М., Зотов П. Б., Чернецова Л. Ф./Коррекция синдрома эндогенной интоксикации и нарушений иммунного статуса у больных распространенным раком легкого // Российский онкологический журнал. -2005,-№2. -С. 38-40.

21. Полежаев A.A., Ступина C.B., Булатова О.Н./Опыт комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого с применением неоадьювантной полихимиотерапии.//Сибирский онкологический журнал. 2008. №4. С.31-35.

22. Саркисьянц К.С. Периоперационная химиоиммунотерапия на компонентах крови из удаляемого легкого» Дис. .канд. мед. наук. Ростов н/Д, 2011.

23. Сергеева Н.С., Маршутина Н.В. Серологические опухолевые маркеры и их применение в онкологии // Избранные лекции по клинической онкологии,-М., 2000.-с.108-125.

24. Справочник по классификации злокачественных опухолей: официальные рекомендации Американской объединенной комиссии по злокачественным новообразованиям. М: изд-во «Медакадемия», 2007. 427 с.

25. Трахтенберг А.Х., Борисов В.И./ Химиотерапия немелкоклеточного рака легкого.// в кн.: Рак легкого: руководство, атлас./ Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009 г., с. 429-449.

26. Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Клиническая онкопульмонология.- М.: ГЭОТАР-МЕДИЦИНА, 2000- 600 с.

27. Трахтенберг А . X Чиссов В.И . Рак легкого: руководство, атлас.- М.: ГЭОТАР Медиа, 2009. 656 с.

28. Фримель X. Иммунологические методы. М.: Издательство Медицина. -1987. 472 с.

29. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. -М.: Издательство ВНИРО. 1995.

30. Харченко В.П., Кузьмин И.В. Рак легкого.-1994.-М.-Медицина.-480 с.

31. Чередеев А.Н. Количественная и функциональная оценка Т- и В-систем иммунитета у человека // Общие вопросы патологии. Итоги науки и техники. М.: ВИНИТИ, 1976. - Т.4. - С. 124-160.

32. Чилингарянц С.Г., Златник Е.Ю., Чирвина Е.Д., Чубарян А.В./Аутогемохимио- и иммунотерапия ронколейкином местнораспространенного рака легкого// V съезд онкологов и радиологов СНГ. Ташкент. 2008. - С. 484.

33. Чиссов В.И., Сергеева Н.С., Мишунина М.П., Маршутина Н.В.// Опухольассоциированные маркеры в скрининговых программах по выявлению злокачественных образований: реальность и перспективы./ Молекулярная медицина, 2006.-N 1.-С.З-11.

34. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2008 году (заболеваемость и смертность). М.: ФГУ МНИОИ им. П. А. Герцена Росздрава, 2010. — 255 с.

35. Altekruse SF, Kosary CL, Krapcho M, Neyman N, Aminou R, Waldron W, Ruhl J, Howlader N, Tatalovich Z, Cho H, Mariotto A, Eisner MP, Lewis DR,

36. American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2011. Atlanta: American Cancer Society; 2011.

37. American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2012. Atlanta: American Cancer Society; 2012.

38. Berghmans T, Paesmans M, Meert AP, et al./ Survival improvement in resectable non-small cell lung cancer with (neo)adjuvant chemotherapy: results of a meta-analysis of the literature. 11 Lung Cancer 2005;V.49:p. 13-23.

39. Berrino A., Capocaccia R., Esteve O., Gala G., Hakulinen T./Survival of Cancer Patients in Europe: the EUROCARE-2 Study//IARC, 1999. — 572 p. (International Agency for Research on Cancer. Scientific Publication N 151).

40. Brechot JM , Chevret S , Charpentier MC , et al . Blood vessel and lymphatic vessel invasion in resected nonsmall cell lung carcinoma. Correlation with TNM stage and disease free and overall survival. Cancer. 1996; 78 ( 10 ): 2111 -2118.

41. Burdett S, Stewart LA, Rydzewska L./ A systematic review and meta-analysis of the literature: chemotherapy and surgery versus surgery alone in non-small cell lung cancer.// J. Thorac. Oncol ,2006;V.l., N.7:p.611-621.

42. Castaldo G., R. Tomaiuolol R., Sanduzzi A., Ponticiello A., and Salvatore F./ Carcinoembryonic antigen mRNA analysis detects micrometastatic cells in blood from lung cancer patients.//Eur. Respir.j. 2003;V.22; p.418-421.

43. Dautzenberg B, Benichou J, Allard P, et al./ Failure of the perioperative PCV neoadjuvant polychemotherapy in resectable bronchogenic non-small cell carcinoma: Results from a randomized phase II trial.// Cancer 1990;65:2435-2441.

44. Depierre A, Milleron B, Moro-Sibilot D, et al./ Preoperative chemotherapy followed by surgery compared with primary surgery in resectable stage I (except TINO), II and Ilia non-small cell lung cancer. IIJ Clin Oncol 2002;V.20,(l):p.247-253.

45. Cancer.// Journal of Thoracic Oncology: January 2008 Volume 3 - Issue 1 - pp 37-45.

46. Faber LP./ Current status of neoadjuvant therapy of non-small cell lung cancer.// Chest 1994;106:355S-358S.-358S.

47. Friedland DM, Comis RL./ Perioperative therapy of non-small cell lung cancer: A review of adjuvant and neo-adjuvant approaches.// Semin Oncol; 1995;22:571-581.

48. Gabor S , Renner H , Popper H , et al . Invasion of blood vessels as signifi cant prognostic factor in radically resected T1-3N0M0 non-small-cell lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg . 2004; 25 ( 3 ): 439 442

49. Ganti AK, Siedlik E, Marr AS, Loberiza FR Jr, Kessinger A. Predictive ability of Charlson comorbidity index on outcomes from lung cancer. //Am J Clin Oncol. 2011 Dec;34(6):593-6.

50. Ginsberg RJ. Neoadjuvant (induction) treatment for non-small cell lung cancer. Lung Cancer 1995;12(Suppl 2):S33-S40.

51. Gu CD, Osaki T, Oyama T, et al. Detection of micrometastatic tumor cells in pNo lymph nodes of patients with completely resected non-small cell lung cancer: Impact on recurrence and survival.//Ann Surg 235:133-139, 2002.

52. Huang JS, Dong QG, Bao GL, Flan BH./ Implication of micrometastatic cancer cells in the peripheral blood on prognosis of non-small cell lung cancer. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2004 May;V. 26. (5):p.294-296.

53. Jemal A., Bray F., Center M.M., Ferlay J., Ward E., Forman D./CA: A Cancer Journal for clinicians. March/April 2011. V. 61., Iss.2. p. 69-90.

54. Jemal A., Siegel R., Ward E., Murray T., Xu J.,Smigal C., Thun M./Cancer Statistics// Cancer J. Clinic. — 2006. — Vol. 6, N 2. — P. 106—130.

55. Jemal A, Thun MJ, Ries LA, et al./ Annual report to the nation on the status of cancer, 1975-2005, featuring trends in lung cancer, tobacco use, and tobacco control.//J Natl Cancer Inst. Dec 3 2008; 100(23): 1672-1694.

56. Jondal M, Holm G, Wigzell H// Surface markers on human T and B lymphocytes. I. A large population of lymphocytes forming nonimmune rosettes with sheep red blood cells./J Exp Med. 1972 Aug 1;136(2):207-15.

57. Kessler R , Gasser B , Massard G , et al . Blood vessel invasion is a major prognostic factor in resected non-small cell lung cancer . Ann Thorac Surg. 1996; 62 ( 5 ): 1489- 1493.

58. Konrad MW, Hemstreet G, Hersh EM, Mansell PW, Mertelsmann R, Kolitz JE, Bradley EC./ Pharmacokinetics of recombinant interleukin 2 in humans.// Cancer Res. 1990 Apr 1;50(7):2009-17.

59. Lam WK, White NW, Chan-Yeung MM./ Lung cancer epidemiology and risk factors in Asia and Africa.// Int J Tuberc Lung Dis. Sep 2004;8(9): 1045-1057.

60. Lequaglie C., Conti B., Brega MassoneP.P., Giudice G. /Unsuspected residual disease at the resection margin after surgery for lung cancer: fate of patients after long-term follow-up./Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2003;v.23 :p.229-232.

61. Liao ML, Zhou YZ, Ding JA, Ni GX, Zhao JM, Chen WH, Han BH, Shen J, Bai H, Chen ZW, Ji LI, Wang HM, Zhou Z./The study of peri-operative stage chemotherapy in I-IIIa NSCLC.// Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2003 Jun 10;V. 83. (1 l):p.962-966.

62. Lu X, Yang X, Zhang Z, Wang D.//Meta-analysis of serum tumor markers in lung cancer./ Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2010 Dec; 13(12): 1136-40.

63. Mackay J, Jemal A, Lee NC, Parkin DM./ The Cancer Atlas. Atlanta: American Cancer Society; 2006.

64. Muraoka M, Akaminea S, Okaa T, Tagawaa T, Nakamuraa A, Tsuchiyaa T, Hayashib T, Nagayasua TV/Sentinel node sampling limits lymphadenectomy in stage I non-small cell lung cancer/Eur J Cardiothorac Surg (2007) 32 (2): 356-361.

65. Nagai K, Tsuchiya R, Mori T, et al./ A randomised trial comparing induction chemotherapy followed by surgery with surgery alone for patients with stage Ilia N2 non-small cell lung cancer. IIJ Thorac. Cardiovasc.Surg 2003; V.125 (2) p.254-260.

66. Naito Y, Goto K, Nagai K, Ishii G, Nishimura M, Yoshida J, Hishida T, Nishiwaki Y.ll Vascular invasion is a strong prognostic factor after complete resection of node-negative non-small cell lung cancer./ Chest. 2010 Dec;138(6):1411-7. Epub 2010 Jul 1.

67. Nakamura H, Kawasaki N, Taguchi M, et al./ Role of preoperative chemotherapy for non-small-cell lung cancer: a meta-analysis.// Lung Cancer 2006;V.54:p.325-329.

68. Naruke T , Suemasu K , Ishikawa S . Surgical treatment for lung cancer with metastasis to mediastinal lymph nodes. J Thorac Cardiovasc Surg. 1976; 71 (2): 279-285.

69. Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group./Chemotherapy in non-small cell lung cancer: A meta- analysis using updated data on individual patients from 52 randomized clinical trials.//Brit. Med. J. (BMJ) 1995: V.311., p.899-909.

70. Peto R, Lopez AD, Boreham J, Thun M./ Mortality from smoking in developed countries 1950-2000. 2nd edition, revised June 2006.

71. Rigau V , Molina TJ , Chaffaud C , et al . Blood vessel invasion in resected non small cell lung carcinomas is predictive of metastatic occurrence. Lung Cancer. 2002 ; 38 (2): 169- 176.

72. Rosell R, Gomez-Codina J, Camps C, et al./ A randomized trial comparing preoperative chemotherapy plus surgery with surgery alone in patients with non-small-cell lung cancer.// N Engl J Med. 1994;330:153-158.

73. Rosell R, Gomez-Codina J, Camps C, et al. Preresectional chemotherapy in stage Ilia non-small cell lung cancer: A 7 year assessment of a randomized controlled trial. Lung Cancer 1999;47:7-14.

74. Roth JA, Atkinson EN, Fossella F, et al. Long-term follow-up of patients enrolled in a randomized trial comparing perioperative chemotherapy and surgery with surgery alone in resectable stage Ilia non-small cell lung cancer. Lung Cancer 1998;21:1-6.

75. Roth JA, Fosella F, Komaki R, et al./ A randomized trial comparing perioperative chemotherapy and surgery with surgery alone in resectable stage Ilia non-small cell lung cancer. IIJ Natl Cancer Inst 1994;86:673-680.

76. Sawabata N, Keller SM, Matsumura A, Kawashima O, Hirono T, Osaka Y, Maeda H, Fukai S, Kawahara M./The impact of residual multi-level N2 disease after induction therapy for non-small cell lung cancer.// Lung Cancer. 2003 Oct;V.42 (l):p.69-77.

77. Scagliotti G. V., Pastorino U., Vansteenkiste J.F., Spaggiari L., Facciolo F., Orlowski T., Maiorino A., Hetzel M., Visseren-Grul C and Torri V./A phase

78. Siegel JP, Puri RK/ Interleukin-2 toxicity.// J Clin Oncol. 1991 Apr;9(4):694-704.

79. Sun S., Schiller J.H./ Рак легкого./ в кн.: Противоопухолевая терапия: руководство.,/под ред. Роланда Т. Скила; пер. с англ. B.C. Покровского ; под ред. С. В. Орлова.-М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011г., с. 333-357.

80. Tsuchiya T , Akamine S , Muraoka M , et al . Stage IA non-small cell lung cancer: Vessel invasion is a poor prognostic factor and a new target of adjuvant chemotherapy. Lung Cancer.2007 ;56(3):341-348.

81. Van Zandwijk N./Neoadjuvant strategies for non-small cell lung cancer.//Lung Cancer. Dec.2001:V. 34, Suppl. 2 ,:p. S145-S150.

82. Vilmar A, Sorensen JB./ Excision repair cross-complementation group 1 (ERCC1) in platinum-based treatment of non-small cell lung cancer with special emphasis on carboplatin: a review of current literature. //Lung Cancer. 2009 May;V.64.(2):p.l31-9.

83. Youlden DR, Cramb SM, Baade PD. The International Epidemiology of Lung Cancer: geographical distribution and secular trends. J Thorac Oncol. Aug 2008;3(8):819-8358.