Значение молекулярно-биологических маркеров при лечении больных колоректальным раком таргетными препаратами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Антонов, Максим Викторович

• Антонов, Максим Викторович
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Антонов, Максим Викторович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Факторы риска развития и прогноза при КРР.

1.2. Роль ростовых факторов в канцерогенезе КРР.

1.3. Маркер пролиферативной активности К1-67 при КРР.

1.4. Факторы апоптоза. Ген р53 и его роль при КРР.

1.5. Роль гена К-гаэ в патогенезе КРР.

1.6. Роль гена АРС в патогенезе КРР.

1.7. Клеточное строение и морфогенез КРР.

1.8. Методы хирургического и лекарственного лечения КРР.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Характеристика обследуемой группы пациентов.

2.2. Молекулярно-генетическое исследование.

2.3. Иммуногистохимическое исследование.

2.4. Иммуноферментная диагностика сывороточных концентраций ЕОИ1 и УЕОБЯ.

2.5. Методы статистического анализа данных.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Иммуногистохимическое определение БОРЯ и УБОРЫ.

3.2. Иммуногистохимическое определение экспрессии антигена К1-67 в

3.3. Изучение мутационного статуса больных с КРР по парафинированным образцам тканей и по плазме крови.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Значение молекулярно-биологических маркеров при лечении больных колоректальным раком таргетными препаратами»

Актуальность темы.

Актуальной проблемой современной онкологии и колопроктологии является колоректальный рак, занимающий третье место в структуре онкологической патологии. Как известно 99 % колоректальных раков являются адено-карциномами, и на сегодняшний день развитие толстокишечных аденокарци-ном считается хорошо изученной моделью онкогенеза [Keighley M.R.B., 2003]. Концепция онкогенеза слизистая оболочка-аденома-рак, предложенная Muto с соавторами (1975), в настоящее время подтверждена на эпидемиологическом [Заридзе Д. Г., 1989], клиническом [Paillot В., Czernichow P., Michel Р., 1999], морфологическом [Федоров В.Д., Капуллер JI.JL, Журавлев Н.В., 1988], молекулярно-биологическом и генетическом уровнях [Houlston. R.S., 2001].

Неуклонный рост числа больных колоректальным раком обусловливает актуальность исследований, связанных с поиском путей оптимизации алгоритмов хирургического и комбинированного лечения последних [Чиссов В.И., Старинский В.В., Аксель Е.М., 2005].

Колоректальный рак (КРР) — собирательное понятие для рака ободочной (толстой) и прямой кишки, является злокачественной эпителиальной опухолью. Длительное время может протекать бессимптомно, и лишь на относительно поздних стадиях появляются признаки кишечного кровотечения, запоры, а также боль в животе разной интенсивности.

В развитых странах рак толстой и прямой кишок (колоректальный рак) - второй по распространенности вид рака и вторая ведущая причина смерти от рака. Частота развития колоректального рака начинает повышаться в возрастной группе пациентов 40 лет и достигает пика между 60 и 75 годами. Рак толстой кишки чаще встречается у женщин; рак прямой кишки - у мужчин. Около 5% больных раком толстой или прямой кишок имеют несколько злокачественных опухолей колоректальной зоны одновременно.

В России ежегодно регистрируется 4Q тыс. случаев рака толстой кишки. Умирает 31 тыс. больных. Средний показатель заболеваемости колоректальным раком составляет примерно 13,1 на 100 тыс. населения. Прослеживается стойкая тенденция к росту частоты развития опухолей этой локализации во всех развитых станах, в том числе и России. При этом отмечается значительное число случаев с поздней стадией заболевания, когда существенно затрудняется* возможность выполнения радикального хирургического вмешательства и оказания полноценной медицинской помощи. Ведущей причиной поздней« диагностики новообразований кишечника является разнообразие клинических форм заболевания и скудность их появлений на ранних стадиях, а как следствие — несвоевременное обращение больных за медицинской помощью [Базин И.С., Гарин A.M., Жарков С.А., Нариманов М.Н., 2003].

КРР является одним из наиболее распространенных видов злокачественных новообразований человека, показатели заболеваемости и смертности от которого согласно статистическим данным последнего десятилетия неуклонном растут в России и экономически развитых странах мира [Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2005; Барсуков Ю.А., Кныш В.И., 2006; Greenlee R.T. et al., 2000; Engstrom P.F., 2000].

Несмотря на то, что хирургическое лечение остается основным методом лечения злокачественных опухолей ЖКТ, позволяющим надеяться на увеличение продолжительности и качества жизни больных, неудовлетворительные результаты лечения колоректального рака заставляют онкологов I разных стран комбинировать хирургический метод с химиотерапией. Появление на фармацевтическом рынке большого количества новых противоопухолевых препаратов (разных по стоимости и эффективности), и как следствие, возможностей различных комбинаций химиотерапевтических и хирургических методов лечения колоректального рака (КРР) подтверждает актуальность разработки системных подходов к оптимизации алгоритмов лечения, позволяющих не только значительно продлить жизнь этого контингента больных, но и, что не менее важно, существенно улучшить качество их жизни [Переводчикова Н.И., 2007].

Исходя из вышеизложенного, разработка единых подходов к оптимизации алгоритмов хирургического и комбинированного лечения колоректального рака с позиции комплексной оценки критериев эффективности проводимого лечения^ и клинико-экономического анализа является актуальной задачей современной онкологии, требующей решения.

Исследование особенностей биологического поведения опухоли является в настоящее время одной из наиболее актуальных проблем онкологии. Основой для выделения клинически значимых молекулярных факторов послужило открытие наблюдаемых в процессе развития и прогрессии опухоли структурных и функциональных изменения онкогенов и генов-супрессоров [Копнин Б.П., 2000; Pasche В. et al., 2003]. Особенности экспрессии кодируемых этими генами белков могут выявляться иммуногистохимическими методами в клетках КРР и служить специфическими показателями биологической активности раковых клеток. Кроме того, расширяются возможности для биохимического определения растворимых рецепторов антигенов в сыворотке крови больных КРР и в ткани опухоли с помощью иммуноферментных методов [Kahlenberg M.S. et al., 2003; Davies R.J. et al., 2005].

Большинство работ, посвященных изучению клинической значимости молекулярных маркеров при КРР, сосредоточено на факторах, ответственных за пролиферацию и апоптоз (Ki67, р53). Соотношение скорости клеточной пролиферации и активности индукторов и ингибиторов апоптоза обуславливает опухолевую прогрессию и влияет на развитие дополнительных компонентов зокачественного фенотипа клеток КРР [Houlston R.S. et al., 2001; Bendardaf R. et al., 2004; Arnold C.N., Blum H.E., 2005].

Несмотря на то, что в последние годы накапливается все больше данных о нарушениях нормальной» экспрессии и функционирования молекулярных факторов при КРР, их влияние на клиническое течение и прогноз заболевания изучено недостаточно. Многие вопросы, касающиеся корреляции клинико- морфологических характеристик опухоли и изменений биологических показателей, происходящих в процессе метастазирования КРР, нуждаются в уточнении. Необходимость поиска новых методов диагностики* и более точного прогнозирования течения заболевания определяет актуальность изучения молекулярных критериев, обусловливающих течение заболевание и его дальнейшее лечение [Имянитов E.H., 2005].

Неспецифичность воздействия химиотерапии на опухолевые и здоровые клетки обуславливает ее- высокую токсичность и непредсказуемость эффектов.

Скудная- клиническая картина ранних форм заболевания, сходство симптоматики КРР с проявлением различных патологических состояний толстой кишки, поздняя обращаемость пациентов за квалифицированной медицинской помощью являются причиной того, что только 30-40% больных в дальнейшем подвергаются радикальному лечению. При этом у лиц с локализованной формой болезни остается высокой вероятность наличия отдаленных субклинических микрометастазов. Пятилетняя выживаемость больных КРР едва достигает 40% [Кныш В.И., 1997].

Таким образом, неуклонный рост заболеваемости и чрезвычайно низкая выявляемость ранних форм КРР, а также малоутешительные результаты хирургического вмешательства заставляют искать новые и совершенствовать традиционные методы комбинированного и комплексного лечения с включением в лечебный план лучевой и химиотерапии. В столь сложной ситуации только успехи лекарственного лечения могут существенным образом улучшить отдаленные результаты и увеличить продолжительность жизни этой категории пациентов [Имянитов E.H., 2005].

Несмотря на имеющиеся успехи при лечении больных КРР, современная химиотерапия вообще, и с применением фторпиримидинов« в частности, обладает рядом недостатков. Главным из- них является эмпиричность назначений различных комбинаций цитостатиков. Как правило, выбор схемы лечения* основывается на достаточно косвенных показателях, таких как общее состояние пациента, клиническая картина заболевания, стадия процесса и морфологическая характеристика опухоли. Однако клиническое течение КРР различается даже в пределах однородной группы пациентов. Подобная гетерогенность течения* заболевания и, как следствие, ответа на терапию связана со сложностью внутриклеточных взаимодействий, мозаичностью новообразований толстой кишки, обусловленной поликлональностью с различными биологическими характеристиками и чувствительностью к лекарственным агентам.

По-видимому, под видом одного и того же морфологического* типа опухолей скрывается несколько разновидностей заболевания, отличающихся по своему молекулярному патогенезу [Имянитов E.H., 2005; Houlston R.S., 2001]. Поэтому, знание молекулярно-биологических и генетических особенностей КРР может способствовать оптимизации лекарственного лечения пациентов данной нозологической группы.

В последние годы активно развивается так называемая целевая (target) терапия злокачественных опухолей. В ее основе лежит точечное воздействие на определенные клеточные рецепторы или сигнальные пути, передающие информацию в ядро клетки. Наиболее перспективными мишенями представляются рецепторы ростовых факторов - эпидермального фактора роста (EGFR) и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), которые достаточно часто гиперэкспрессируются в опухолях. В настоящее время три таких препарата зарегистрированы для лечения рака толстой кишки (РТК) - цетуксимаб, панитумумаб и бевацизумаб. Результатом сочетания применения таргетных препаратов со своевременной диагностикой является продление жизней приговоренных пациентов на месяцы, а иногда - годы, что для лечения такого рода заболеваний -огромное достижение. Отмечены такие уникальные особенности таргетных препаратов, как зафиксированное троекратное увеличение медианы безрецидивной выживаемости больных раком, низкая токсичность, возможность амбулаторного применения для пациентов любого возраста [В.Б. Матвеев, 2009].

Цель работы.

Определить значение молекулярно-биологических маркеров при лечении больных колоректальным раком (КРР) таргетными препаратами.

Задачи исследования.

1. Определить молекулярно-генетические маркеры в опухоли и сыворотке крови больных колоректальным раком до и в процессе лечения таргетными препаратами.

2. Определить клиническую значимость особенностей экспрессии молекулярно-генетических маркеров.

3. Оценить эффективность результатов лечения больных колоректальным раком с применением таргетных препаратов бевацизумаб и цетуксимаб.

Научная новизна.

Колоректальный рак (КРР) является одной из ведущих причин в структуре смертности от злокачественных новообразований. По оценкам экспертов, у 50% пациентов с этим заболеванием возникают метастазы, и в конечном итоге именно это заболевание становится непосредственной причиной их смерти.

До недавнего времени лечение метастатического колоректального рака основывалось на применении 5-фторурацила в режиме монотерапии; при этом* уровень терапевтического ответа составлял около 10%. Внедрение в клиническую практику инфузионного введения 5-фторурацила в сочетании с биомодуляцией фолиновой кислотой позволило повысить этот показатель до 17-32% и увеличить общую выживаемость до 12-16 мес. Современные режимы терапии предусматривают применение комбинации 5-фторурацила и фолиновой кислоты с иринотеканом (инфузионное введение этих препаратов, схема РОЬРШ!) или иринотекана в сочетании, с болюсным введением 5-фторурацила, фолиновой кислоты и лейковерина (1КЬ), а также инфузионное введение 5-фторурацила, фолиновой кислоты и оксалиплатина (РОЫЮХ). Как свидетельствуют результаты рандомизированных клинических исследований, уровни терапевтического ответа- при использовании указанных схем составляют 31-56%, время выживаемости больных без прогрессирования заболевания - 6,7-9 мес, общая выживаемость - 14,8-21,5 мес. Показано, что повысить показатели выживаемости пациентов с КРР позволяет комбинация режимов химиотерапии как первой, так и второй линий с препаратом бевацизумаб — гуманизированными моноклональными антителами, направленными против сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕОР). В настоящее время перспективным путем повышения эффективности лечения пациентов данной категории считается внедрение в клиническую практику инновационных лекарственных препаратов биологического происхождения, прицельно блокирующих рецепторы эпидермального фактора роста (ЕОРЯ). Новый подход к диагностике и прогнозированию клинического течения КРР основан на использовании показателей экспрессии молекулярно-биологических маркеров, определяющих инвазивно-метастатический потенциал опухолевых клеток. Впервые проведен комплексный клиникоморфологический, иммуногистохимический, молекулярно-генетический и, биохимический анализ целого ряда, современных молекулярных факторов; таких как, белки- супрессоры метастазирования; факторы апоптоза, маркеры пролиферативной активности. Показана четкая взаимосвязь экспрессии!ряда-белков с развитием- метастазов?, и рецидивов КРР и,, как следствие, возможность использования данных маркеров для уточнения? диагноза и прогноза выживаемости. На; основании« исследованиям молекулярных, характеристик КРР разработаны фенотипические критерии, позволяющие идентифицировать случаи КРР с повышенным риском; развития отдаленных метастазов. Впервые при КРР изучена корреляция' между экспрессией; супрессоров метастазирования, белков межклеточных, контактов и БМ и активностью протеолитических ферментов и компонентов системы активации плазминогена. Изучение экспрессии белковых маркеров? в первичных опухолях и метастазах КРР позволило уточнить некоторые механизмы, обеспечивающие метастазирование опухолевых клеток [Ы. МооБшапп, V. Нететапп, 2007].

Практическая значимость.

Настоящая работа представляет практический интерес для; оценки прогноза больных КРР и выделения групп повышенного риска развития метастазов и рецидивов, требующих дополнительного лечения или? более тщательного динамического наблюдения. Проведенное исследование позволило на основании полученных данных выделить наиболее надежные признаки повышенного риска отдаленного метастазирования КРР, которые могут использоваться для индивидуального прогнозирования: течения заболевания у больных КРР. Принадлежность пациента по результатам оценки экспрессии маркеров к группе неблагоприятного, прогноза позволяет предложить более тщательную программу диагностических мероприятий, проведение расширенного объема обследований, планирование адъювантной химиотерапии на более ранних стадиях КРР.

На основе анализа молекулярных особенностей опухоли определены прогностические критерии для оценки предрасположенности больных КРР к развитию метастазов с использованием иммуногистохимических, электронно- микроскопических и биохимических методов. Результаты исследования будут внедрены в клиническую практику.

Апробация работы.

Основные положения работы были доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции «Биотерапия» Москва, 2008.; конференции онкологов Поволжья. Казань, 2008; на 3-ем Евразийском радиологическом форуме Астана, 2009г.; II Всероссийской научной конференции с международным участием «Наноонкология» г. Тюмень 26-28 сентября 2010 г. и на региональной онкологической конференции ЯНАО март 2011 г.; совместной научной конференции кафедр: онкологии с курсом лучевой диагностики и лучевой терапии, хирургии ФПК и ППС, патанатомии, гистологии и эмбриологии, оперативной хирургии и топографической анатомии, социальной гигиены и организации здравоохранения ГОУ ВПО ТюмГМА Минздравсоцразвития РФ 12 апреля 2011 года.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практику ГУ Курганского областного онкологического диспансера, ГЛПУ Тюменского областного онкологического диспансера и в учебный процесс на кафедре хирургических болезней с курсами эндоскопии, урологии и рентгенологии ГОУ ВПО «Тюменской государственной медицинской академии» Минздравсоцразвития России.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, 3 из них, в рецензируемых ВАК журналах.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 120 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, практических рекомендаций и выводов. Текст иллюстрирован 20 таблицами, 2 диаграммами и 31 рисунком (в том числе микрофотографиями). Указатель литературы содержит 166 работ отечественных и зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Антонов, Максим Викторович

выводы

1. Экспрессия в образцах опухоли рецепторов эпидермального (EGFR) и сосудисто-эндотелиального (VEGFR) факторов роста коррелирует со степенью морфологической дифференцировки опухоли. Чем ниже была степень дифференцировки опухоли, тем выше экспрессия, рецепторов ростовых факторов.

2. Общая выживаемость« больных при гиперэкспрессии EGFR уменьшается с 27, 6 месяцев, пр№ отсутствии маркера, до 20;6 месяцев. Время без прогрессирования при гиперэкспрессии EGFR уменьшается с 13,3 месяцев, при отсутствии маркера, до 10,7 месяцев:

3. Общая выживаемость при гиперэкспрессии VEGFR уменьшается^ 27,8 месяцев, при отсутствии VEGFR, до 24,4 месяцев. Время' без прогрессирования при гиперэкспрессии VEGFR уменьшается с 13,4 месяцев, при отсутствии маркера, до 10,6 месяцев.

4. Экспрессия маркера пролиферации антигена Ki-67 зависит от степени морфологической дифференцировки опухоли. Чем ниже степень дифференцировки опухоли, тем выше экспрессия антигена Ki-67. Экспрессия антигена Ki-67 коррелирует с экспрессией рецепторов ростовых факторов. Высокая пролиферативная активность, клеток аденокарциномы толстого кишечника, исследованная с помощью- Ki-67, является достоверным фактором неблагоприятного прогноза общей выживаемости.

5. В сыворотке крови больных колоректальным- раком до лечения и в процессе лечения обнаружены мутации в генах Р53, APC, B-raf, O-kit, E-cadherin. При терапии таргетными препаратами общее количество мутаций снижается.

6. У больных проходивших лечение с добавлением таргетных препаратов бевацизумаб и цетуксимаб наблюдалось увеличение показателей общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования. При применении схемы химиотерапии FOLFIRI + цетуксимаб общая выживаемость составила 26,1 месяцев, ВПБ - 11,4 месяцев. При применении схемы химиотерапии FOLFIRI + бевацизумаб общая- выживаемость составила 27,7 месяцев, ВПБ — 13,5 месяцев. При использовании схемы FOLFIRI общая выживаемость составила 20,6 месяцев, ВБП — 10,9 месяцев.

7. В процессе исследования, схема химиотерапии FOLFIRI + бевацизумаб показала себя более эффективной по сравнению с FOLFIRI + цетуксимаб. При сравнении этих схем медиана выживаемости на 1,7 месяца больше при применении FOLFIRI+бевацизумаб, чем при FOLFIRI+ цетуксимаб.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определена совокупность молекулярно-биологических маркеров, которые являются значимыми и независимымы факторами прогноза. БРВ больных КРР. На их основе выделены, наиболее надежные признаки повышенного риска развития КРР, которые могут использоваться' для' индивидуального прогнозирования различного течения опухолевого заболевания. Последние рекомендуются для внедрения в практику лечебных учреждений онкологического профиля, использующих методы иммуногистохимического исследования» в процессе морфологической диагностики опухолей человека. Оценка выявленных признаков неблагоприятного прогноза заболевания является одним из путей совершенствования лечения этой категории пациентов.

2. Использование результатов иммуногистохимического исследования содержания молекулярно-биологических маркеров в опухоли позволяет в зависимости от прогнозируемого исхода заболевания ^ больного предложить более тщательную программу диагностических мероприятий, проведение расширенного объема обследований, планирование адъювантной химиотерапии на более ранних стадиях КРР, а также стимулирует дальнейший поиск дополнительных молекулярно-биологических факторов прогноза для различных новообразований человека.

3. Рекомендуется внедрение иммуногистохимического и биохимического определения содержания маркеров в практику любого онкологического учреждения, как методов, позволяющих не только прогнозировать течение заболевания, но и служащих перспективной моделью для разработки препаратов направленного действия для противоопухолевой и антиметастатической терапии. Определение экспрессии ряда факторов может использоваться для оценки эффективности химиотерапии, а также для изучения механизмов канцерогенеза, обеспечивающих метастазирование опухолевых клеток.

4. Рекомендовано определение молекулярно-генетического статуса больных КРР по парафинированным образцам и по плазме крови в процессе лечения с целью определения эффективности проводимого специального лечения и полноты излеченности больных КРР. Считаем что, необходимым и патогенетически обоснованным является назначение таргетной терапии к схеме FOLFIRI блокаторов рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) цетуксимаба и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) бевацизумаба, увеличивающие уровень общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования КРР.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Антонов, Максим Викторович, 2011 год

1. Аксель Е.М., Давыдов М.И. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2003 году. // М 2005.

2. Ананьев B.C., Царюк В.Ф. Рак ободочной кишки. // Энциклопедия клинической онкологии. Ред. Давыдов М.И. М. - 2004. - С. 305-310.

3. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфолгическая диагностика болезней желудка и кишечника. // М. — 1998. — 483С.

4. Базин И.С., Гарин A.M., Жарков С.А., Нариманов М.Н. // Рак толстой кишки состояние проблемы. Российский медицинский журнал. 2003, том 11, №11, стр. 674- 679

5. Барсуков Ю.А., Кныш В.И. Современные возможности лечения колоректального рака. // Соврем, онкол. — 2006. Том 8, № 2. — С.

6. Барсуков Ю.А., Николаев A.B., Перевощиков А.Г. Рак прямой кишки. // Энциклопедия клинической онкологии. Ред. Давыдов М.И. М - 2004. С.311- 318.

7. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Программированная клеточная смерть (апоптоз) //Российский онкологический журнал. 1996. № 1. -С.58-61.

8. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Иммунологические проблемы апоптоза. М.: Издательство «Эдиториал УРСС». 2002. 318с.

9. Белохвостов A.C., Румянцев А.Г. Онкомаркеры: молекулярно-генетические, иммунохимические, биохимические анализы: Пособие для врачей. 2-е изд., перераб. и доп. М.: МАКС Пресс. - 2003. - 91с.

10. Давыдов М.Н., Аксель E.H. Статистика злокачественныхновообразований в России и странах СНГ (состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность). // М. 2002.

11. И.Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е. Активаторы плазминогена урокиназного и тканевого типов » их ингибитор РАГ-1 в опухолях человека // Бюлл. Эксп. Биол. и Мед. 2001. Том 131, №1. -G.81-88.

12. И.Герштейн E.G., Кушлинский Н.Е. Тканевые маркеры как, факторы прогноза при раке молочной<железы // Практ. онкол. — 2002. Том 3, №1. — С.38-45.

13. Гланц С. Медико-биологическая статистика// М.:Издательство «Практика». 1999. 459с.

14. Имянитов E.H. Клинико-молекулярные аспекты колоректального рака: этиопатогенез, профилактика, индивидуализация лечения. // Практ. онкол. — 2005. Том 6, N2. - С. 65 - 70.

15. Канцерогенез (под ред. Заридзе Д.Г.) // М.: Научный мир. 2000t 420с.

16. Киселев Ф.Л. Новые подходы в молекулярной диагностике рака// В материалах II Международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность» (Москва, 20-21 октября 2005г.). М. 2005. - С. 156.

17. Киселев В.И., Лященко A.A. Молекулярные механизмы регуляции гиперпластических процессов // М.: Компания «Димитрейд График Групп®». -2005. 337с.

18. Кныш В.И. Рак ободочной и прямой кишки. М 1997. 304 с.

19. Коган Е.А., Угрюмов Д.А. Соотношение процессов пролиферации и клеточной гибели в немелкоклеточном раке легкого с железистой дифференцировкой на разных стадиях опухолевой прогрессии // Архив патол. 2002. Том 64, №1. - С.33-37.

20. Колесник А.П., Паламарчук И.Д., Сидоренко A.M. Молекулярные маркеры, прогрессирования колоректального рака. // Онкология. -2006.-Том 8, № 1.-С. 13-17.

21. Константинова М.М. Иринотекан в лечении больных колоректальным раком. Журнал «Эффективная фармакотерапия в онкологии, гематологии и радиологии». Тема номера: колоректальный рак, 2006, №5.

22. Копнин Б.П: Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза (обзор). // Биохимия. — 2000. Том 65,-С. 5-33.

23. Корсакова Н. А. Особенности экспрессии Е-кадхерина, муцина-2 и Ki-67 в аденокарциномах толстой-кишки. // Архив патол. — 2003. Том 65,-№5.-С. 15-18.

24. Кушлинский Н.Е., Ориновский М.Б., Гуревич П.Е. с соавт. Экспрессия молекулярно-биологических маркеров (Ki-67, PCNA, Bcl-2, ВАХ, BclX, VEGF) в опухолях молочной железы. // Бюлл. Эксп. Биол. и Мед. — 2004. Том 137, - № 2.-С. 206-210

25. Лазарев А.Ф., Климачев В.В., Авдалян A.M. с соавт. Экспрессия Ki-67 и р53 при дисплазии и раке желудка. И Архив патол. 2006. - Том 68, № 3.- С. 6-10.

26. Лукашина М. И., Глухова Е. И., Жукова JI. Г. с соавт. Экспрессия Нег-2/neu, Ki-67 и плоидность при раке молочной железы. IF Архив патол. 2003. Том 65, №5.-С. 25-29.

27. Луценко C.B., Киселев С.М., Фельдман Н.Б., Северин С.Е. Молекулярные механизмы ангиогенеза в физиологических и патологических процессах // В книге «Введение в молекулярную медицину» (под ред. М.А.Пальцева). — М.: Медицина. 2004. С.446-496.

28. Лушников Е. Ф., Абросимов А. Ю. Гибель клетки (апоптоз). — М. -2001.

29. Мартынюк B.B. Рак толстой кишки (заболеваемость, смертность, факторы риска, скрининг). В книге «Практическая онкология» (под ред. С.А.Тюляндина и В.М.Моисеенко). Санкт-Петербург: Издательство «Центр ТОММ». 2004. С. 151-161.

30. Моисеенко В.М., Орлова Р.В. Адьювантное лечение больных раком ободочной кишки // Практическая онкология: избранные лекции. —1. СПб., 2004.-С. 214-22 Г.

31. Переводчикова Н.И. Новое в терапии колоректального рака.36116. М., 2001.-С. 43-47; 63-73.

32. Переводчикова Н.И. Химиотерапия метастатического колоректального рака // Практическая онкология: избранные лекции. — СПб, 2004. -С. 230-244.

33. Переводчикова Н.И., Гарин A.M., Сыркин А.Б. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА 2007. 704 с.

34. Переводчикова*Н.И., Феденко A.A. Российский биотерапевтический журнал, 2009.-N 2.-С.75-78.

35. Перевощиков А.Г. Гистологическая и ультраструктурная характеристика колоректального рака. // Рак ободочной и прямой кишки. Ред. Кныш В.И. М. - 1997. - С. 20 -44.

36. Пожарисский K.M., Леенман Е.Е. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний. II Архив патол. — 2000. Том 62, № 5. — С. 3-11.

37. Пожарисский K.M., Леенман Е.Е. Прогностическое и предсказательное значение иммуногистохимических маркеров. // Руководство по шшуногистохшшческой диагностике опухолей человека. Ред. Петров С. В. и Н. Т. Райхлин. Казань. - 2004. - С 310-329.

38. Пожарисский K.M., Самсонова Е.А., Тен В.П. с соавт. Иммуногистохимический профиль эндометриоидной аденокарцнномы тела матки: ER, PR, HER-2, Ki-67 и их прогностическое значение. // Архив патол. 2005. Том 68, №2.-С. 13-17.

39. Пророков В.В., Малихов А.Г., Кныш В.И. Современные принципы диагностики и скрининга рака прямой кишки. В книге «Практическая онкология» (под ред. С.А.Тюляндина и В.М.Моисеенко) // Санкт-Петербург: Издательство «Центр ТОММ». 2004. С. 162-167.

40. Ровенский Ю.А. Клеточные и молекулярные механизмы опухолевой инвазии II Биохимия. 1998. - Том 63, вып. 9. - С. 1204 — 1221.

41. Сабиров А.Х., Шаназаров H.A., Сироткина С.М. Роль эпидермального фактора роста и его рецептора в канцерогенезе, молекулярные1 механизмы их действия: Российский биотерапевтический журнал, 20091 Т 8.- 4.

42. Сабиров А.Х. Гистологические, иммуногистохимические и молекулярно-генетические маркеры рака молочной железы; их прогностическая значимость. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Тюмень, 2010.

43. Сабиров А.Х., Антонов М.В., Налетов A.A., Важенина A.A., Симонов A.B., Велижанина О.С., Сироткина С.М. Современные методы диагностики злокачественной трансформации клетки. Вопросы онкологии 2-2010. Т.56.

44. Степанова Е. В., Харатишвили Т. К., Личиницер MI Р. С соавт. Прогностическое значение экспрессии р53, HER2/neu, Ki-67 и VEGF в хондросаркомах. // Архив патол. 2002. - Том 64, - № 6. — С. 9-131

45. Фильченков A.A. Современные представления о роли апоптоза в опухолевом росте и его значении при противоопухолевой терапии // Эксперим. Онкология. 1998. Т.20. - С.259-270.

46. Фильченков A.A., Стойка P.C. Апоптоз и рак // Киев: Издательство «Морион». 1999. 184с.

47. Фильченков A.A. Апоптомодуляторы // Биомедицинская химия. 2003. -Т.49, №4. С.333-359.

48. Черноглазова E.B., Дбар Ж.Н., Степанова E.B. Молекулярныемеханизмы опухолевого ангиогенеза // Успехи современной биологии. -2004. Т. 124, №5. С.480-488.

49. Франк Г.А., Завалишина Л.Э., Андреева Ю.Ю. Состояние внеклеточного матрикса и маркеры адгезии в уротелиальном раке мочевого пузыря // Архив патол. 2005. Том 67, №3. - С. 11-14.

50. Хансон К.П. Молекулярная онкология: фундаментальные достижения и практические перспективы // Тезисы Российской конференции по фундаментальной онкологии «Петровские чтения-2005». — СПб. 2005. — С.3-4.

51. Чиссов В. И., Старинский В. В., Петрова Г. В. Состояниеонкологической помощи населению России в 2005 году. — М., 2006. — С. 4—12.

52. Ярилин A.A. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостном организме // Патол. физиол. экспер. тер. 1998. Том 2. - С.38-48.

53. Ahmed F.E. Development of novel diagnostic and prognostic molecular markers for sporadic colon cancer. // Expert Review of Molecular Diagnostics. 2005. - Vol. 5.-Vol.3.-P. 337-352.

54. Ahmed F.E. Molecular markers that predict response to colon cancer therapy. // Expert Review of Molecular Diagnostics. 2005. - Vol.5. —N 3. -P. 353 -375.

55. Ahmed F.E., Vos P.W., Holbert D. Modeling survival in colon cancer: a methodological review. // Mol. Cancer. 2007. - Vol. 6. —N 1. - P. 15.

56. Allegra C.J., Parr A.L., Wold L.E. Investigation of the prognostic and predictive value of thymidylate synthase, p53, and Ki67 in patients with locally advanced colon cancer. II J. Clin. Oncol. 2002. - Vol. 20. -N 1. - P. 1735-1743.

57. Arnold C.N., Blum H.E. Colon cancer: molecular markers. // Dtsch. Med.Wochenschr. -2005. Vol. 130. -N 14. - P. 880-882.

58. Baldus S.E. Clinical, pathological and molecular prognostic factors in colorectal carcinomas. // Pathologe. 2003. - Vol. 24. - N 1. - P. 49-60.

59. Bendardaf R., Lamlum H., Pyrhonen S. Prognostic and predictive molecular markers in colorectal carcinoma. // Anticancer Res. 2004 - Vol. 24. - N 4. -P. 2519-2530.

60. Bergers G, Benjamin LE. Nat Rev Cancer 2003;3:401-10.

61. Berney C.R., Fisher R.J., Yang J. et al. Protein markers in colorectal cancer: predictors of liver metastasis. II Ann. Surg. 1999. - Vol. 230. - N 2. - P. 179- 184.

62. Bianco A.R., Carlomagno C., De Laurentiis M. et al. Prognostic factors in human colorectal cancer. // Tumori. 1997. - Vol. 83. - N 1. Supp. 1. - P. S15-18.

63. Boedefeld W.M. 2nd, Bland K.I., Heslin MJ. Recent insights into angiogenesis, apoptosis, invasion, and metastasis in colorectal carcinoma. // Ann. Surg. Oncol. —2003.-Vol. 10.-N8.-P. 839-851.

64. Boyle P., Leon M.E. Epidemiology of colorectal cancer // Brit. Med. Bull. -2002.-Vol. 64.-P. 1-25.

65. BraletM.P., Paule B., Falissard B. et al. Immunohistochemical variability of epidermal growth factor receptor (EGFR) in liver metastases from colonic carcinomas // Histopathology. 2007. - Vol. 50. - N 2. - P. 210-216.

66. Buglioni S., D'Agnano I., Cosimelli M., et al. Evaluation of multiple bio-pathological factors in colorectal adenocarcinomas: independent prognostic role of p53 and bcl-2. // Int. J. Cancer. 1999. - Vol. 84. - N 6. - P. 545-552.

67. Cascinu S., Georgoulias V., Kerr D. et al. Colorectal cancer in the adjuvant setting: perspectives on treatment and the role of prognostic factors. // Ann. Oncol. 2003.-Vol. 14.-P. 25-29.

68. Choi H.J., Jung I.K., Kim S.S., Hong S.H. Proliferating cell nuclear antigen expression and its relationship to malignancy potential in invasive colorectal carcinomas. // Dis. Colon Rectum. — 1997. — 40. N 1. - P. 51-55.

69. Cohenuram M, Saif MW. Epidermal growth factor receptor inhibition strategies in pancreatic cancer: past, present and the future. // J.O.P. 2007. -Vol. 9.-N8(1).-P. 4-15.

70. Cooper G. Oncogenes. Jones and Bartlett Publishers, 1995. 151-152, 175176.

71. Crowe PJ, Yang JL, Berney CR, et al. Genetic markers of84.survival and liver recurrence after resection of liver metastases from85.colorectal cancer. World J Surg 2001; 25 (8): 996-1001.

72. Diez M., Medrano M., Muguerza J.M., et al. Influence of tumor localization on the prognostic value of P53 protein in colorectal adenocarcinomas. II Anticancer Res. 2000. - Vol. 20. - N 5. - P. 3907-3912.

73. Dukes C.E., Bussey H. J.R. The spread of rectal cancer and its effect on prognosis. //Br. J. Cancer. 1958.- Vol.12. - P. 309-320.

74. Faivre J., Bouvier A.M., BonithonDKopp C. Epidemiology and screening of colorectal cancer // Best Pract. Res. Clin.Gastroenterol. 2002. -Vol.16.-P. 187-199.

75. FearnheadN.S., Wilding J.L., Bodmer W.F. Genetics of colorectal cancer: hereditary aspects and overview of colorectal tumorigenesis // Brit. Med. Bull. 2002. - Vol.64. - P. 27-43.

76. Fearon E.R., Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. 11 Cell. 1990. — Vol. 6. - P. 759 - 767.

77. Fcrnebro E., Bendahl P.O., Dictor M., et al. Immunohistochemical patterns in rectal cancer: application of tissue microarray with prognostic correlations. // Int J Cancer. 2004. - Vol. 111. N 6. - P. 921-928.

78. Forte A., D'Urso A., Gallinaro L.S. et al. Prognostic markers of the epithelial tumors of the large intestine. // Ann. Ital. Chir. 2002. - Vol. 73. - N 6. - P. 587 - 596.

79. Fultz KE, Gerner EW. "APC-Dependent Regulation of Ornithine Decarboxylase in Human Colon Tumor Cells." Molecular Carcinogenesis (2002). 34:10-18.

80. Galizia G., Lieto E., Ferraraccio F. et al. Determination of molecular marker expression can predict clinical outcome in colon carcinomas // Clin. Cancer Res. -2004. Vol.10, N.10. P.3490-3499.

81. Galizia G. Ferraraccio F. Lieto E., et al. Prognostic value of p27, p53, and vascular endothelial growth factor in Dukes A and B colon cancer patients undergoing potentially curative surgery. // Dis. Colon Rectum. 2004. — Vol.47.-Nil.-P. 1904-1914.

82. Gervaz P., Bouzourene H., Cerottini J.P., et al. Dukes B colorectal cancer: distinct genetic categories and clinical outcome based on proximal or distal tumor location. // Dis. Colon Rectum. 2001. - Vol. 44. - N 3. - P. 364 - 372.

83. Gilliland R-, Williamson K.E., Wilson R.H., et al. Colorectal cell kinetics. II Br. J. Surg. 1996. - Vol. 83. - N 6. - P. 739-749.

84. Giatromanolaki A., Sivridis E., Stathopoulos G.P., et al. Bax protein expression in colorectal cancer: association with p53, bcl-2 and patterns of relapse. II Anticancer Res. 2001. Vol. 21. N1A. P. 253 - 259.

85. Graziano F., Cascinu S. Prognostic molecular markers for planning adjuvant chemotherapy trials in Dukes" B colorectal cancer patients: how much evidence is enough? II Ann. Oncol 2003. - Vol. 14. - P. 1026-1038.

86. Greenlee R.T., Murray T., Bolden S. et al. Cancer statistics 2000 // CA Cancer J. Clin. 2000. Vol.50. - P.7-33.

87. Heisterkamp J., van Bommel J., Hop W.C. et al. P53 overexpression in colorectal metastases confined to the liver and outcome of liver resection. // Hepatogastroenterology. 1999. - Vol. 46. N 30. - P. 3109-3114.

88. Hipfner D.R., Cohen'S.M. Connecting proliferation and apoptosis in development and disease. // Nat. Rev.Mol. Cell. Biol. 2004. - Vol. 5. - N. 10.-P. 805-815.

89. Holt P.R., Moss StF., Kapetanakis A.M., et al. Is Ki-67 a better proliferative marker in the colon than proliferating cell nuclear antigen? // Cancer Epidemiol: Biomarkers Prev. 1997. - Vol. 6. -N.21 - Pi 131-135:

90. Haitel et al. Comparison of the monoclonaltUBC-ELISA test and the NMP22 ELISA test for thedetection of urothelial cell carcinoma of the bladder Text. // Urology. 2000.' -Vol. 55. P. 223-226.

91. Heisterkamp J., van Bommel J1., Hop W.C. et al. P53 overexpression' in colorectal metastases confincd to the liver and outcome of liver resection. // Hepatogastroenterology. 1999. Vol. 46. N 30. - P. 3109-3114.

92. Houlston R.S. What we could do now: molecular pathology of colorectal cancer // Mol. Pathol. 2001. - Vol. 54. - P. 206-214.

93. Hurwitz Hl, Fehrenbacher L., Novotny W. et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil,and' leucovorin for metastatic colorectalcancer// New Engl. J. Med. 2004. - Vol. 350. - 2335-2342.

94. Iwamoto M, Ahnen DJ, Maltzman F, Maltzman T. "Expression- of beta-catenin and Full Length APC Protein in Normal and Neoplastic Colonic Tissues." Carcinogenesis (2000). 21(11): 1935-1940.

95. Kabbinavar F., Hurwitz H.I., Fehrenbacher L. et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil114. (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patientswith metastatic colorectal cancer//J. Clin.Oncol. -2003. Vol.21. -P.60G65

96. Kahlenberg M.S., Sullivan J.M., Witmer D.D., Petrelli N.J. Molecular prognostics in colorectal cancer. Review // Surg. Oncol. 2003. Vol.12, N.3 -P.173-186.

97. Keighley M.R.B. Gastrointestinal cancers in Europe. // Alim. Pharmacol. Ther. 2003. -Vol. 18, №3,-P. 7-30.

98. Kerr DJ., Middgley R. New colorectal cancer drugs with novel mechanisms of action // 3rd International conference Perspective in colorectal cancer. -Dublin.-2001.-105.

99. Kim N.K., Park J.K, Lee K.Y., ét al. P53, Bcl-2, and Ki 67 expression according to tumor response after concurrent chemoradiotherapy for advanced rectal'cancer. // Ann. Surg. Oncol. 2001. - Vol: 8. - N5. - P: 418424.

100. Kubben F.J., Peeters-Haesevoets A., Engels L.G., et al. Proliferating cell nuclear antigen (PCNA): a new marker to study human colonic cell proliferation. // Gut. 1994. Vol. 35. -N 4. - P. 530-535.

101. Lawes D.A., SenGupta S., Boulos P.B. The clinical importance and prognostic implications of microsatellite instability in sporadic cancer // Europ. J. Surg. Oncol. 2003. - Vol. 29. - P. 201-212.

102. Lazaris ACh., Tzoumani A.N., Thimara I. et al. Immunohistochemical assessment of basement membrane components in colorectal cancer: prognostic implications. // Exp Clin Cancer Res. 2003. - Vol. 22, - N 4, - P. 599 - 606.

103. Lenz H.J., Hayashi K., Salonga D. et al. p53 point mutations and thymidylate synthase messenger RNA levels in disseminated colorectal cancer: an analysis of response and survival // Clin. Cancer. Res. 1998. 4. -p. 1243-1250.

104. Lenz H.J., Mayer R.J., Gold P.J. et al. Activity of cetuximab in patients with colorectal cancer refractoiy to both irinotecan and oxaliplatin // Proc. ASCO. 2004. Abstr. 3510.

105. Lee K.E., Lee H.J., Kim Y.H., et al. Prognostic significance of p53, nm23, PCNA and c-erbB-2 in gastric cancer. // Jpn. J. Clin. Oncol 2003. vol.33, N4, P. 173-179.

106. Lindblom A. Different mechanisms in the tumorigenesis of proximal and distal colon cancers // Curr. Opin. Oncol. 2001. - Vol. 13. - P. 63-69.

107. Losi L., Baisse D., Bouzourene H., Benhattar J. 2005. Evolution of intratumoral genetic heterogeneity during colorectal cancer progression. Carcinogenesis, 26, 916-922.

108. Meyerhardt J.A., Mayer R.J. Systemic therapy for colorectal Cancer // New Engl. J. Med. 2005. - Vol. 352- P.476-487.

109. McLeod H.L., Murray G.I. Tumour markers of prognosis in colorectal cancer. // Br. J. Cancer. 1999. - Vol. 79. - N 2. - P. 191-203.

110. McMahon G.VEGF receptor signaling in tumor angiogenesis. The Oncologist. 2000;5(suppl 11:3-10.

111. Moertel C., Fleming T., MacDonald J., et.al. «Fluorouracil plus levamisole as effective adjuvant therapy after resection of stage II colon carcinoma: A final report». Ann Int.Med. 1995; 122:321-326.

112. Moosmann N, Heinemann V. Expert Opin Biol Ther 2007; 7 (2): 24356.

113. Mori S., Ogata Y., Shirouzu K. Biological features of sporadic colorectal carcinoma with high-frequency microsatellite instability: special reference to tumor proliferation and apoptosis. // Int. J. Clin. Oncol. — 2004. -Vol. 9.—N4. P. 322-329.

114. Morin PJ, Vogelstein B, Kinzler KW. "Apoptosis and APC in Colorectal Tumorigenesis." Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1996). 93: 79507954.

115. Nasif W.A., Lotfy M., El-Sayed I.H., et al. Implications of CEA and p53 overexpression in the poor prognosis of colorectal cancer. // Med. Oncol. — 2006. -Vol. 23.-N2. P. 237-244.

116. Noguchi T., Kikuchi R., Ono K., et al. Prognostic significance of p27/kipl and apoptosis in patients with colorectal carcinoma. // Oncol. Rep. — 2003.—Vol. 10. -N4.-P. 827-831.

117. Obrand D.L, Gordon P.H. Incidence and patterns of recurrence following curative resection for colorectal carcinoma // Dis. Colon. Rectum. 1997. —40.-p. 15-24.

118. PaikK.H., Park Y.H., Ryoo B.Y., et al. Prognostic valueof immunohistochemical staining of p53, bcl-2, and Ki-67 in small cell lung cancer. II J. Korean Med. Sci. 2006; - Vol. 21. - N1. - P. 35 - 39.

119. PaillotB:v€zernichow P:, Michel P., Merle.V., Queuniet A-Mi, Duval C., Dauberte H. Incidence of rectosigmoid adenomatous polyps in subjects without prior colorectal adenoma or cancer: a prospective cohort study. // Gut: -1999i-Voli 44.-P. 372-376;

120. Papapolychroniadis G. Environmental1 and"other risk factors for: colorectal carcinogenesis // Tech; Coloproctol. 2004 - Vol. 8. (Suppk l). -P. 7-9.

121. Pasche B:, Mulcahy M:, Benson A.B: 3rd: Molecular markers in< prognosis of colorectal cancer and; prediction of response to treatment Review. // Best. Pract. Res. Clin. Gastroenterol, 2002. - Vol. 16. - N 2.- P. 331-345.

122. Petrowsky H:, Sturm I., Graubitz O:, et al. Relevance of Ki-67 antigen expression and;K-ras mutation in colorectal liver metastases. // Eur. J. Surg. Oncol. — 2001.-Vol. 27.-N 1. P.80-87.

123. Russo A., Sala P., et al. Multiple approach to the exploration of genotype146. phenotype coiTelations in familial adenomatous polyposis// J; Clin, Oncol. 2003. - V.21, 9. - P. 1698-1707.

124. Saito N., Kameoka S. Serum laminin is an independent prognostic factor in colorectal cancer // Int. J. Colorectal Dis. 2005. Vol.20, N.3. -P.23 8-244.

125. Santini D., Tonini G., Vecchio F.M., et al. Prognostic value of Bax, Bcl-2, p53, and TUNEL staining in patients with radically resected ampullary carcinoma. // J. Clin. Pathol 2005. Vol. 58. - N 2. - P. 159 - 165.

126. Saw R.P., Koorey D., Painter D., et al. P53, DCC and thymidylate synthase as predictors of survival after resection of hepatic metastases from colorectal cancer. // Br. J. Surg. -2002. Vol. 89. N 11. P. 1409-1415.

127. Sharma S.V., Bell D.W. Settleman J., at al. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. // Nat. Rev. Cancer. 2007 - Vol. 7.- N 3. -P. 169-181.

128. Shimokawa K., Inada K. Advances of immunohistochemistiy and its application to histopathology studies on liver metastasis of colorectal carcinoma -venous basement membrane laminin. // Rinsho Byori. - 1990. -Vol. 38. - N2. - P. 115-23.

129. Smyth E.F., Sharma A., Sivarajasingham N., et al. Prognostic implications of hMLHl and p53 immunohistochemical status in right-sided colon cancer. // Dis. Colon Rectum. -2004. -Vol.47.-N 12. P.2086 - 2091.

130. Spindler K.L., Olsen D. A., Nielsen J.N. Lack of the type III epidermal growth factor receptor mutation in colorectal cancer. II Anticancer Res. — 2006. Vol. 26. - N 6C. - P. 4889-4893.

131. Sun X.F., Carstensen J.M., Stal O., et al. Proliferating cell nuclear antigen (PCNA) in relation to ras, c-erbB-2, p53, clinico-pathological variables and prognosis in colorectal adenocarcinoma. // Int. J. Cancer. — 1996. — Vol. 69. N< 1. — P. 5-8.

132. Takahashi M., Kataoka S. Development of anti cancer drugs targeted on Fasmediated apoptosis signal. // Gan. To.Kagaku. Ryoho. — 1997. — Vol. 24. N 2. - P. 222-228.

133. Tomic S., Ilic Forko J., Babic D., et al. c-erbB-2, p53, and nm23 proteins as prognostic factors in patients with epithelial ovarian carcinoma. // Croat. Med. J. -2003. Vol. 44. N 4. - P. 429-434.

134. Trancini G., Petrioli R., Lorenzini L., et.al. «Folinic acid and 5-fluorouracil as adjuvant chemotherapy in colon cancer». Gastroenter.1994; 106:899-906.

135. Valera V., Yokoyama N., Walter B., et al. Clinical significance of Ki-67 proliferation index in disease progression and prognosis of patients with resected colorectal carcinoma. // Br. J. Surg. 2005. - Vol. 92 - N 8. - P. 1002-1007.1. Q^/7

136. Vogel I., Soeth E., Ruder C., et al. Disseminated Tumor cells in the blood and|or bone marrow of patients with colorectal carcinoma are an independent prognostic factor // Ann. Oncol. 2000. - Vol. 11. - P. 183.

137. Vogelstein B., Fearon E.R., Hamilton S.R., et.al. Genetic alterations during colorectal tumor development. UN. Engl J: Med. 1988. - P. 319 -525.

138. Wadler S. Targeted therapy in colorectal cancer. // Clin Colorectal Cancer. — 2007. Vol. 6.-N 5. - P. 357-361.

139. Wang X., Zhang S., MacLennan G.T., et al. Epidermal growth factor receptor protein expression and gene amplification in small'cell carcinoma of the urinary bladder. // Clin. Cancer Res. 2007. - Vol. 13. - N 3. - P. 953957.

140. Yamaguchi A., Kurosaka Y., Fushida S., et.al. Expression of p53 protein in colorectal cancer and its relationship to short-term prognosis. // Cane. 1992. —Vol. 70. - P. 2778 - 2784. , •

141. Zetter B.R. Adhesion molecules in tumor metastasis. // Sem. Cane. Biol. 1993. -Vol. 4.-P. 219-229.