2-замещенные 1,3-тиазин-6-оны: Синтез, особенности строения, химические свойства и биологическая активность тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат химических наук Стрелова, Ольга Юрьевна

• Стрелова, Ольга Юрьевна
• кандидат химических наук
• 1998

Оглавление диссертации кандидат химических наук Стрелова, Ольга Юрьевна

1. Введение.

2. Методы синтеза, химические свойства и биологическая активность ненасыщенных производных 1,3-тиазинов (обзор литературы)

3. Обсуждение результатов

3.1. Синтез 2-оксо- и 2-этокси-4, 6-диоксо-1, 3-тиазинов их N-,0- и С-алкилпроизводных.

3.2. Строение и таутомерные превращения 2-оксо- и 2-эток-си-4, 6-диоксо-1, 3-тиазинов.

3.2.1. Строение 2-этокси-4,6-диоксо-1,3-тиазина в растворах.

3.2.2. Строение 2-этокси-4, 6-диоксо-1, 3-тиазина в кристаллическом состоянии.

3.2.3. Строение 2-этокси-4, 6-диоксо-1,3-тиазина в газовой фазе.

3.3.1. Строение 2,4, 6-триоксо-1, 3-тиазина в растворах.

3.3.2. Строение 2,4,6-триоксо-1,3-тиазина в кристаллическом состоянии.4.

3.3.3. Строение 2,4,6-триоксо-1, 3-тиазина в газовой фазе.

4. Химические свойства 2-оксо- и 2-этокси-4,б-диоксо-1, 3-ти-азинов

4.1 Взаимодействие 2-этокси-4,6-диоксо-1,3-тиазина с нуклеофильными агентами.

4.2. Реакции 2, 4, 6-оксо-1, 3-тиазина с нуклеофильными агентами.

4.3. Взаимодействие 2-этокси-4, 6-диоксо-1,3-тиазина

- О с электрофильными агентами.

4.4. Реакции 2, 4, 6-триоксо-1, 3-тиазина с электрофильными агентами.

5. Биологическая активность продуктов взаимодействии 2-оксо- и 2-этокси-4, б-диоксо-1, 3-тиазинов с нуклео-фильными и электрофильными агентами.

6. Параметры стандартизации синтезированных биологически активных соединений 2-этоксипиримидинового и 1, 3-тиазинового рядов.

7. Экспериментальная часть.

8. Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «2-замещенные 1,3-тиазин-6-оны: Синтез, особенности строения, химические свойства и биологическая активность»

Одной из важнейших задач общей органической и фармацевтической химии является создание, разработка и внедрение в практическое здравоохранение высокоэффективных и малотоксичных лекарственных препаратов. Важное место в ряду применяемых лекарственных средств занимают гетероциклические соединения, среди которых особую роль играют азолы, азины и конденсированные с ними системы. Наибольшее внимание до сих пор уделялось оксиоксопиримидинам благодаря тому, что многие из них участвуют в физиологических процессах, входят в состав нуклеиновых кислот, ферментов и других биологически важных систем. Ряд производных таких пиримидинов, в том числе и барбитуровых кислот, широко используется в качестве лекарственных средств (5-фторурацил, оротат калия, барбитураты и др.). С другой стороны, эти соединения широко применялись для решения общих проблем химии гетероциклов. Аналоги оксооксипиримидинов, в которых один из атомов азота замещен серой - 1,3-тиазины, изучены относительно мало, несмотря на то, что 1,3-тиазиновый цикл входит в состав некоторых природных биологически активных веществ ( например, в цефалоспорины). Наибольшее число публикаций о способах получения и химических превращениях относится к гидрированным оксо- и диоксо-1, 3-тиазинам, а то, что известно, в частности, из работ кафедры органической химии СПХФА о псевдоароматических производных диоксо-1,3-тиазинов, относящихся в основном к 2-арил-4,6-диоксо-1,3-тиазинам, свидетельствует об их необычных химических свойствах и биологической активности. Существенные различия электронной структуры оксиоксо-1, 3-тиазинов и природных пиримидинов позволяют надеяться на возможность использования их в качестве антиметаболитов, а их высокая реакционная способность - на способность взаимодействовать с разнообразными биосубстратами in vivo.

Строение потенциально таутомерных 2-оксо- и 2-этокси-4,6-диок-со-1,3-тиазинов в отличие от 2-арил-4, 6-диоксо-1, 3-тиазинов и барбитуровых кислот в разных агрегатных состояниях и растворах не изучено, тогда как изменение прототропной структуры таких соединений должно повлечь за собой изменения их реакционной способности и in vitro, и in vivo. Нет данных и о реакциях 2,4.6-триоксо-1,3-тиазина и его производных с нуклеофильными и электрофильными агентами, позволяющих получить неизвестные ранее биологически активные вещества, и приблизиться к пониманию процессов их метаболизма и механизма биологического действия.

Цель работы состояла в изучении путей синтеза, строения, таутомерных превращений биологически активных 2-оксо- и 2-эток-си-1,3-тиазинов и продуктов их взаимодействия с нуклеофильными и электрофильными агентами, биологически.активных веществ, разработка методов установления качества и количественного определения вновь синтезированных соединений.

Научная новизна: 2-0ксо- и 2-алкокси-4,6-диоксо-1,3-тиазины являются преспективными исходными соединениями для получения малотоксичных веществ, воздействующих на сердечно-сосудистую систему, противомикробных, провитовирусных и других агентов. Впервые в ряду гидрокси-1,3-тиазинов экспериментально продемонстрирован таутомер-ный переход в растворах 4-гидрокси-2-этокси-6-оксо-1,3-тиазина в 6-гидроксиформу. 4-Гидроксиформа предпочтительна для 2-этокситиази-на при наличии в положении 5 электроноакцепторных заместителей. Строение 2,4,6-триоксо-1,3-тиазина в кристаллическом состоянии аналогично строению барбитуровой кислоте, в растворах и при введении заместителей к С5 преобладает оксидикарбонильная форма. 2-Этокси- и 2-оксо-1,3-тиазин-4,6-дионы, как и 2-арилтиазиндионы, реагируют с электрофильными агентами по С5 кольца, давая 5-замещенные производные. Последние нестабильны, поэтому требуют модификации. Атака нук-леофильных агентов направлена на С6 2-оксо- и 2-этокси-4,6-диок-со-1,3-тиазинового кольца и приводит к образованию ациклических продуктов, которые в зависимости от нуклеофильности агента, природы растворителя, уходящей группы как и устойчивости линейного интерме-диата могут превращаться в пиримидины, триазолы обладающие биологической активностью. В случае 2,4, 6-триоксо-1,3-тиазина также возможна атака нуклеофила и по С2 кольца.

Практическая значимость: Предложены препаративные методы синтеза разнообразных производных 2, 4, 6-триоксо-1, "3-тиазинов. Разработаны общие методы установления качества и количественного определения для вновь синтезированных БАВ. В результате изучения антимикробной, антихламидийной, противовирусной, противогрибковой активности полученных веществ для расширенных исследований были отобраны наиболее эффективные препараты: 5-бром-4-метокси-2-этокси-6-оксо-1,3-тиазин, 4-гидрокси-5-нитро-2-этокси-6-оксо-1, 3-тиазин, динатриевая соль 4-гидрокси-5-сульфо-2-этокси-6-оксо-1,3-тиазин. Обнаружено, что 4-гидрокси-1-фенил-2-этоксипиримидиндион обладает гипотензивной, противоишемической и антиаритмической активностью.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Стрелова, Ольга Юрьевна

ввыводы

1. 2-0ксо- и 2-этокси-4,б-диоксо-1,3-тиазины - перспективные соединения для создания эффективных биологическиактивных веществ (производных азинов, азолов и малонамовых кислот), обладающих ан-тигипертензивным, антиаритмическим, антигипоксическим, антимикробным, противовирусным и другими видами биологического действия.

2. 2-0ксо- и 2-этокси-4, б-диоксо-1,3-тиазины - полифункциональны и реагируют с электрофильными агентами по С5 кольца, также легко, как барбитуровые кислоты и 2-арил-4,6-диоксо-1,3-тиази-нах, но большинство продуктов замещения нестабильны, легко разлагаются на воздухе, в отличие от 5-замещенных производных 2-арил-4, 6-диоксо-1,3-тиазина и барбитуровых кислот. с

3. Нуклеофильные агенты атакуют атом С 2-оксо- и 2-эток-си-4,6-диоксо-1,3-тиазиного кольца с образованием ациклических продуктов, которые в зависимости от природы растворителя, нуклео-фила, уходящей группы, и устойчивости линейного интермедиата могут давать производные малонамовых кислот или циклизоваться в пи-римидины, триазолы. В случае 2, 4,6-триоксо-1,3-тиазина возможна атака нуклеофила и по С2 кольца с образованием производных мочевины.

4. 2-Этокси-4,6-диоксо-1, 3-тиазин в кристаллическом состоянии существует в виде смеси 4- и 6-гидрокситаутомеров с преобладанием первого. В растворах (диоксан, этанол, хлороформ) равновесие между ними постепенно смещается в сторону 6-гидроксиформы. 4-Гидроксиформа предпочтительна и при наличии в положении 5 электроноакцепторного заместителя. В газовой фазе - в смеси 4-гидрокси- и дикарбонильной форм с преобладанием первой.

5. 2,4,6-Триоксо-1,3-тиазин в кристаллическом состоянии и

- т65

5. 2,4,б-Триоксо-1, 3-тиазин в кристаллическом состоянии и малополярных растворителях существует предпочтительно в трикарбониль-ной форме, а в растворах протонных полярных растворителей (вода, метанол, этанол) - в виде смеси трикарбонильной и моноанионой форм. Введение к С5 тиазиового цикла электроноакцепторных заместителей приводит к преобладанию 4- и/или 6-гидроксидиоксоформ.

Синтезированные соединения являются биологически активными. Для проведение дальнейших исследований отобраны: 5-бром-4-метокси-, натриевая соль 5-сульфо-, 5-нитро-4-гидрокси-2-этокси-6-оксо-1,3-тиазины, - подавляющие размножение микобактерий туберкулеза, хлами-дий, вируса простого герпеса, 4-гидрокси-1-фенйл-2-этоксипиримидин, обладающий гипотензивным, противоишемическим и антиаритмическим действием.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Стрелова, Ольга Юрьевна, 1998 год

1. Анисимова H.A. фармакологическая характеристика мафедина. Канд. диссерт. канд.биолог.наук. Л. 1984. С. 1-101.

2. Бейлин В.Г., Гиндин В.А., Кирил№а E.H., Дашкевич Л.Б. 1,З-Тиазиндионы и пиримидиндионы I. Структура и таутомерия 2-заме-щенных 4,б-диоксодигидро-1,3-тиазинов.// ХГС. 1976. N 8. С.1042-1046.

3. Бейлин В.Г., Гиндин В.А., Симкин Б.Я., 1, З-Тиазиндионы и пиримидиндионы. 4. 0 таутомерии 2-замещенных 1,3-тизаниндионов. // ХГС. 1979. N 4. С. 481-484.

4. Бейлин В. Г., Гиндин В. А., Куклин В.Н., Дашкевич Л. Б.1,З-Тиазиндионы и пиримидиндионы. 5-Замещенные 2-фенил-1, 3-тиазиндио-ны.//ХГС. 1979. Ngl. С. 44-48.

5. Беляева К.Ф., Куклин В.Н., Сморыго Н.А., Биюшкин В.Н., Ивин Б.А. Исследование в ряду гетероциклов 59. Рентгеноструктурное исследование 2-п-хлорфенил-4-гидрокси-6-оксо-1, 3-тиазина.//1СХ. 1986. Т. 27 No3.С.127-133.

6. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия.// М. Высшая школа.1985.

7. Государственная Фармакопея X.// М.Медицина. 1968.

8. Государственная Фармакопея XI. //М. Медицина. Вып.1 1987. Вып. 21989.

9. Голощаков Н.М. и др. Изобретательство и рационализация в медицине. // М. 1984.

10. Дашкевич Л.Б., Манойлов Л.М., Хрулькова Л.И. 5,5-диэтилтет-рогидро-1, З-тиазин-2,4,6-трион, обладающий кратковременным снотворной и наркотической активностью. A.C.1048731.

11. И. Дубур Г. Л., Ханина Е.Л., Муценина К. П. Синтез 2-фенилими-но-4-оксо-2, 3-дигидротиазина. // ХГС. 1984. NC.997.

12. Захс В. Э., Яковлев И. П., Сморыго H.A., Биюшкин В. Н., Ивин Б. А., Малиновский Т.Н. ЖСХ. 1986. Т. 27. N 3. С. 127-133.

13. Захс В. Э., Викторовский И. В., Ивин Б. А. / Исследование азо-лов и азинов. Строение 2-арил-1, З-оксазин-4, 6-дионов в газовой фазе.//ХГС. 1990. №4. С. 552-556.

14. КауссВ.Л., Гринберг С. X., Кальвинь И.Л. Реакции 2-ами-но-4,4-диметил- гА -1, 3, 4-тиадиазолин-4-ио-5-ацетатов в 2-диметил-гидразоно-2,3-дигидро-4Н-1,3-тиазин-4-оны.// ХГС. 1992. No 12. С.1680-1684.

15. Кириллова E.H. Взаимодействие недокиси углерода с соединениями, содержащими тиоамидную группу.// Дисс. канд. хим. наук. JI. 1972.

16. Крылов А.И., Куклин В.Н., Ивин Б. А. Исследование азинов и азолов. 64. Масс-спектры и таутомерия 2-арил-4,6-диоксо-1, 3-тиази-нов.// ХГС. 1987. №10. С. 1409-1412.

17. Куклин В. Н., Анисимова Н. А., Пастушенков JI. В., Ивин Б. А. Синтез и фармакологические свойства серусодержащих амидов дикарбо-новых кислот.// Химико-фармацевтический журнал. 1996. Wo 3. С.37-41.

18. Кочеткова Л. И. Синтез и исследование химических свойств, таутомерии ряда 2-амино(алкокси) -1, З-тиазин-4, 6-дионов. //Диссертация кандидата химических наук. Ленинград 1985.

19. Куклин В.Н. 1,З-Тиазин-6-оны: синтез, структурные особенности, химические своейства и биологическая активность.// Докторская диссертация.// Санкт-Петербург. 1996 г.

20. Куклин В.Н.,Беляева К.Ф., Биюшкин В.Н., Ивин Б. А. Исследование азинов и азолов. 73. Строение 2-арил-4, 6-диоксо-1,3-тиазинов в кристаллическом состоянии.// 1СХ. 1991.Т.32. No5.C.103.

21. Куклин В.Н., Яковлев И. П., Сморыго H.A., Стрелкова Л. Ф., Ивин Б.А. Строение 2-арил-1, 3-тиазиндионов в растворах.//ЖОХ. 1996. Т. 66. Вып.6. С. 1012-1024.

22. Куклин В. Н., Беляева К. Ф., Быу Ч. X., Кириллова E.H., Ивин Б.А.//Исследование азолов и азинов. Строение продуктов реакции 2-арил-4-гидрокси-6-оксо-6Н-1, 3-тиазинов с нуклеофильными агентами.// ЖОрХ. 1992. Т.28.С. 2597-2607.

23. Куклин В.Н., Миронова Г.А., Чумаков Ю. М., Ивин Б. А. // Исследование азолов и азинов. Взаимодействие 4-замещенных 2-фе-нил-5-нитро-6-оксо-6Н-1,3-тиазинов с нуклеофильными агентами. // ЖОрХ. 1993. Т. 29. Вып. 3. С. 611-621.

24. Куклин В.Н., Кириллова E.H., Ивин Б. А. Исследование азинов и азолов. 94. Строение 5-замещенных 1, З-тиазин-4,6-дионов.//ЖОХ. 1995. Т.65.Вып.6.С.1015-1021.

25. Лесков В.П. и др. Иммунология. 1982. No 5. С. 32-37.

26. Машковский М.Д., Лекарственные формы. М. Медицина. 1993.

27. Маринникова С.С. и др.//Acta virol. 1984. Vol. 28, N6. С. 521.

28. Михайлов Л. Е., Калужских А.Н., Куклин В.Н., Ивин Б. А. Исследование азолов и азинов. Взаимодействие 4-хлор-2-фенил-6Н-1, 3-ти-азин-6-она с азотисными основаниями.// 10Х. 1997.Т.67.Вып.7.С.1195-1201

29. Михайлов Л.Е. Взаимодействие 3, 4, 5, 6-замещенных 2-фе-нил-1,3-тиазиндионов с W-нуклеофилами удобный метод синтеза биологически активных производных азинов, азолов и производных малони-мовой кислоты. //Дисс. канд.хим. наук. СПб. 1998.

30. Миронова Г.А., Куклин В.Н., Кириллова E.H., Ивин Б. А. Ок-со- и тиоксопроизводные 1,3-тиазинов.// ЖОрХ. 1986. Nol. С.3-16.

31. Миронова Г.А., Куклин В.Н., Кириллова Е.Н., Ивин Б. А. ХГС. 1984. N10. С.1328-1334.

32. Миронова Г.А. Дисс.канд. хим. наук Л. 19В5,

33. Нахманович А.С., Карнаухов Р.В., Комарова Т.Н. и др. Реакции метилпропиолата с семикарбазонами. // ХГС. 1988.Nol. С. 123-125.V

34. Маснас А., Крус К., Белетская И. Реакции ß-ненасыщенных ацизилизотиоцианатов с солями дитиокарбаминовых кислот.// ЖОрХ. 1988. Т. 24(8). 1576-1577.

35. Пагаев М.Т., Шутаев А.Д., Игнатова Л.А. Синтез 2-тиок-со-4-оксопергидро-1,3-тиазинов по реакции хлорангидридов ^,6-нена-сыщенных кислот с солями дитикарбоминовой кислоты и ее N-замещенны-ми производными.// ЖОрХ. Т. 26 (10). 1988. С. 2019-2021.

36. Слесарев В.Н. Прототропные превращения и кислотно-основные свойства барбитуровых кислот и их агалогов. // Дисс.канд. хим.наук Л. 1970.

37. Слесарев В.И., Ивин Б.А., Сморыго Н.А., Церетели И.Ю., Со-чилин Е.Г. Исследования в ряду пиримидинов. VIII. Прототропная структура и строения заряженных форм барбитуровой кислоты, ее алкил- и галогенопроизводных.// ЖОрХ. Т.VI. Вып.6. С.1313-1323.

38. Сморыго H.A., Ивин Б.А. Исследование в раду пиримидинов. XXVI. Расчет плоских нормальных колебаний "енольных" форм барбитуровой кислоты.// ХГС. 1975. No 10 С. 1411-1419.

39. Сморыго H.A., Ивин Б.А. Исследование в ряду пиримидинов. XXV. Расчет нормальных колебаний барбитуровой и 2-тиобарбитуровой кислот.// ХГС. 1975. No 10. С.1402-1410.

40. СунцовА.Г., СакаевМ.М., Куклин В.Н., Ивин Б.А. Исследование азолов и азинов. Взаимодействие 4, 5-дизамещенных 6-оксо-2-фе-нил-бН-1, 3-тиазинов с первичными аминами и бифункциональными нукле-офилами.// 10Х. 1995. Т. 65. Вып. 6 С. 1022-1030.

41. Хейфец Г.М., Хромов-Борисов Н. В. 0- и N-метилирование производных ряда 4,6-диоксипиримидинов.// ЖОрХ. 1966. Вып. 2. С. 1511-1516.

42. Хейфец Г.М., Кольцов А.Н. Структура 4, 6-диоксипиримидина и его метилированных производных. Докл.АН СССР 1966.Т.166. No3. С. 635-642.

43. Якушович В.Г., Молдавер Б.Л., Китаев Ю.П., Титов 3.С.// Исследование в области химии пиразолидина. Сообщение 9. Синтез и строение продуктов сочетания 3,5-дионспиразолидинов с диазосоедине-ниями.// Изв.АН СССР., сер.хим.1968 No 4.С.877

44. Akerdlot Е.//Chem.Scr. 1974.Vol.6 Nol.P.35-44.

45. Alkylation of 4-imino-2-thioxo-l, 2, 5, 6, 7, 8-hexahydro-4H-benzob.thieno[2, 3-d] [1,3]-thiazine and synthesis of 4-arylamino-2-methylthio-5, 6, 7, 8-tetrahydrjbenzo[b]-thieno[2,3-dlpyrimidinenes. //

46. Au J.L.S. et al. Handbook of Experemental Pharmacology// Eds.A.C. Sartorelly, D.G/Johns. New York. 1974. Vol.33.P.192-231.

47. B.Patent 985966 (1965) С.A. 1965. 63.8375.

48. Boch Ber W.// 1922. Bd.55. S. 3400.

49. Berglund G. et al. Clin.Chem. 1979 Vol.25. No7-8. P. 13251328.

50. Briel K., Detles N. Wagne G.5-Cyano-l,3-thiaz-6-ones. Ring transformation of 1,2, 4-dithiozolium salts into 1,3-thiazines. G(East)DD 222310.

51. Chehna M., Praderer J.P., Vicens J. Electrophilic properties of substituted 6H-1,3-thiazine-ô-ones.// Bull. Soc.Chem Fr. 1987. Vol. 1. P.149-157.

52. Chehna M., Praderer J.P., Vicens J. Solid-gas hydrolysis and aminolysis of cryctalline 2,4,5-substituted 6H-1,3-thiazine-ô-ones.// Mol.Cryst.Liq.Cryst.Ins. Nonlin. Opt.1988. Vol.161.1. P. 55-65.

53. Cycloaddition of thiacyl isothiocyanates and isocyanates with N.N-diethylaminopropyne.// Bernât J.,Knuzu L. .Kristian P. Z.Chem. 1985. Vol. 25. P. 324-325.

54. Dzurilla M., Kutschy P., Koscik D., Ficiri V. Reation of 2-substituted 3-phenylpropeonyl isothiocyanates with sodium hydrogen suif ide. // Chem. Papes. 1990. Vol. 44(1). P.45-50.

55. Dzurilla M., Kutschy P. Kristian P. Borontrifluoride catalyzed cyclization of N-subustituted-N'-(3-substituted propionyl-thioureas: a new synthesis of 1,3-thiazines.// Sinthesis. 1985. Vol.10. P.933-934.59. D.E. 4.243.818.

56. Daly J.W., Chistensen./J. Org. Chem. 1956. Vol. 21. P. 1771.61. G. P. 2426653 (1975)

57. Goerdeller G., Herstman H. Unsetzungen mit Dicar. bonsaure-dichloriden.// Ghem.Ber. 1960. Bd. 93. N3. P. 611-676.

58. Good S.S. Durack D. T.//Exp. Fed. Proc. 1986. Vol. 45. No3. P. 441.

59. Gassteli J., Woodward R., Heuster K & str.//J.AM.Chem.Soc. 1966 Vol.88. P. 852.

60. Janietz P., Goldman B., Rudorf W. D. Chlormethyl substated Heterocycles from Metyl Chlorotetrolate.// J.f.prakt. Chemie. Bd. 330(4) 1988. P. 607-616.

61. Jubault M., Tallec A., Bujole B. Electrochemical and chemical reduction of 2-phenyl-6H-l, 3-thiazines.// Tetrahedron Lett. 1985. Vol.26(6). P.745-748.

62. Jiprakt Chemie. Band. 332. Heft 2. 1990 P. 148-160.

63. Khefits G.M., Khromov-Borisov N. V., Koltsov A. and Vol-kenstein. The Proton Magnetic Resonance Spectra and the stracture of 4,6-dihydroxypyrimidine and its derivatives. Tetrahedron. 1967. Vol. 23. N 3. P. 1197-2003.

64. Martin D., Michael G. Cyanic acid esters 2-Aroxy-5-cya-no-4H-l, 3-thiazin-4-one from ketone S, S-hemiacetals and cyana-tes.//Z.Chem. 1985. Vol.25(12). P. 430-431.

65. Nukleophilic substitutions and Eliminations of Amino Functions via Pyrimidinium salts. // Mon. Chem. 1987. Vol.118. P. 485-502.

66. Pf leiderer W., Strauss G. Reactivity of conjugeted enami-nothioamidis toward activated acetylenic compound.// Heterocycles. 1985. Vol. 23. No 5.

67. Shibuya R., Isao W. The reaction of 2-methylthio-4,6-dip-henyl-1, 3-thiazin Perchlorate with nucleophiles. Nippon Kagaku Ka-ishi, 1986. P. 61780-4.

68. Schroth W. 1,3-Thiazines and related systems, promising fields in heterocyclic chemistri.// Synthesis.P.115-131.

69. Schroth W., Werner, Hildebrandt & str. Syntheses at 1,3-thiazine 2,6(3H)-dithionts and related heterocycles from acylketen-dichlorides. // Z.Chem., 1985. Vol. 25(1). P. 20-21.

70. Schulze K., Richter C., Richter F. & str. A new synthesis of 6H-1,3-thiazines. // J. Prakt. Chem. 1984. Vol. 326(1).P.101-110.

71. Spitzner R. äFrutag, S., Schroth W. Cyclization reaction of 2-acyl-l-chloroenamines with thiamide functional compounds.// Monatsh.Chem. 1987. Vol. 188(12). P. 1383-1394.

72. Shiriaishi T., Kumata K. Reactions of 1, 3-thiazin-2,6-dio-nes. Pt.4. Synthesis of 1,3,5-thiadiazin-4-thiones.// J. Chem.Res. Synop. 1984. Vol.8. P. 262-266.

73. Selective reduction 4H-1, 3-thiazine-4-ones easy access to substituted 6H-1,3-thiazines. Abouetfide, Abdesselami. //Tetrahedron Lett. 1990. Vol. 31. No28. P. 4019-4020.

74. Tea-Gokon C., Chechna M., Pradere J.-P. Substituted 1-thia-3-azabutadienes: reaction with ketene and derivatives// Phosphorus sulfur. 1986. Vol. 27(3). P. 327-339.

75. Tea-Gokon C., Quinion H., Pradere J.-P. Diels Alder and Diels-Alder Reaktion: from N'-(thioacyl)-formamidines to Thioamide vinylogues. // J.Org.Chem. 1985. Vol. 50(9). P. 1545-1547.

76. Tea-Gokon C., Pradere J.-P. 1,3-thiazines 2-substituted by a labile group an ambident electrophile.// Tetrahedron Lett. 1985. Vol. 26(6). P.745-748.

77. Thiaurea reactes with Chalcon Dibromide in Present of Potassium Hydroxide. Harode R., Sharma T.// Indian J. of Chemistry. Vol. 27B. 1988. P. 1144-1145.

78. Tuchman M. et al J/ New Engl. S. Med. 1987. Vol.317. No 4.1. P. 192-197.

79. Van der Wet, J.A.M.Hamerssma, W.S.Specamp. Cyclizationsat 1,3-thiazine-2,4-dionesand related systems.// Tetrahedron. 1985.Vol. 41. No 10. P. 2007-2014.

80. Vara Prasad J.V.N. Synthesis of 2-aryl-4-hydroxy-5-thio Substitutes 1,3-thiazin-6-ones via Sulfenylation of 2-aryl-4-hydro-xy-l, 3.-thiazin-6-ones with sulfenyl chlorides.// J.H.Ch. 33. 1599 (1996).

81. Wiley H. .Yamamoto Y.//J. Org. Chem. 1960. Vol. 25. P. 1906

82. T.Yamomoto, S. Hirasari.Synthesis of ß-alkilamino- -cyano-dithiocarboxylic acid, 3-Alkyl-l, 3-thiazine-2, 6-dithiones, and related compounds.// Bull. Chem. Soc. Jpu. 1985. Vol.58. P. 771-772.

83. Youkoyama M., M. Koelera, T.Yamomoto. S,N-Double Rearren-gement. Reaction meshanism.// J.Org. Chem. 1984. Vol. 49. P. 74-78.

84. Yamamoto T., Muraoka M. Reactions of 1, 3-thiazine-2,6-dithiones. Part 711.//J.Heterocyclic Chem. 1988 Vol.25. P. 835-846.

85. T.Zawisza, E.Wagner, W.Doskocz, J.Showronska. Synthesis and properties of some 2,3-dihydro-6H-l, 3-thiazin.// Acta Polon Pharm. 1985. 42(1). P. 11-18.

86. Ziegler E., Bieman H. Synthesen von Heterocyclen. 35 Mitt Uber Reationen mit Kohlensuboxide.// Monatsh.Chem. 1962. Bd.93 №1. S. 34-43.

87. Ziegler E., Steiner E. Syntesen von Heterocyclen. 52.Mitt über Derivate des 2-Phenyl-4-Hysroxy-l, 3-thiazinone-6. // Monatsch. Chem. 1964.Bd.95(1). S. 147-155.

88. Zeigler E., Salvador H., Kappe Th. Syntesen von Heterocyclen.//Monatsch. Chem. 1962. Bd.93. S. 1376.

89. Ziegler E., Steiner E. Uber umsetzungs Produkte aus Zautho-geuamid und Malonsaurederivaten.// Monatsch. Chem. 1964. Bd. 95. S. 495-500- 175

90. Ziegler E., Hradetzky F. Syntheseu von Heterocyclu 58. Mitt Uber Reaction mit Kokluesboxyd.//Montsch. Chem. 1966. Bd 97. S. 398.

91. Zeigler E., Wipfler H., Knierzinder A. Zur Reaktivität von C=N Doppelbindungsystem. XVII. Eine Synthese von 2-Hydro-xy-6-oxo-l, 6-dihydropyrisinen. //Z. Naturforsch, 1978, Bd. 33B.S. 1550-1553

92. Zharrard F., Jean Claunde, 2-Phenil-6H-l, 3-thiazines substituted at the 5 position by ester and nitrile group.// Sulfur Lett.,1985. 3(5) P.143-147.

93. Van der Vliet, Hamersma J.A.M., Speckamp W.N. Cyclizati-onsat 1,3-thiazine-2,4-dionesand related systems.//Tetrahedron. 1985, 41(10). P.2007-2014.

94. АКТ лабораторных испытаний биологической активности производных 2-этокси-4,6-дигидроксипиримидина, 5-замещенных 2-оксои 2-этокси-4,6-диоксо-1,3 -тиазинов.

95. R= Me (42a, 54a), Na (8,43a); Ri = H (8), Br (42, 42a, 54a), S03Kt (43a,56b); N02(44);C0CH3(57)1. N=N-Ph (49a)1. Kt = Na(43a);NH2Et2(56b)

96. Завкафедрой микробиологии, вирусологии и иммунологии, профессор / /, В.В.Тецпг 'пись руки заверяю , . OK СПб ГМУ Дата