Взаимодействие 3-,4-,5-,6-замещенных 2-фенил-1,3-тиазинонов с N-нуклеофилами-удобный метод синтеза биологически активных производных азинов, азолов и малонамовых кислот тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат химических наук Михайлов, Леонид Евгеньевич

• Михайлов, Леонид Евгеньевич
• кандидат химических наук
• 1998

Оглавление диссертации кандидат химических наук Михайлов, Леонид Евгеньевич

1. Введение

2. Обзор литературы.

Оксо- и тиоксопроизводные 1,3-тиазинов

2.1. Получение оксо- и тиоксо-1,3-тиазиновых систем

2.2 Реакции производных 1,3-тиазинонов и -тионов

2.3 Биологическая активность оксо-и тиоксопроизводных

1,3-тиазинов и продуктов их реакций

3. Обсуждение результатов

3.1 Взаимодействие 5-замещенных 2-фенил-4-гидрокси-6Н-1,3-тиазин-6-онов с Ы-нуклеофилами

3.2 Взаимодействие 4-и 4,5-замещенных-2-фенил-6Н-1,3-тиазин-6-онов с ]Ч-нуклеофилами

3.3 Нуклеофильное расщепление 6-замещенных 2-фенил-1,3-тиазинонов

3.4 Нуклеофильное расщепление 3-замещенных 2-фенил-1,3-тиазинонов

4. Биологическая активность полученных соединений

5. Методы стандартизации 4-замещенных 2-фенил-6Н-1,3-тиазин- 6-онов и продуктов их химических превращений

6. Экспериментальная часть

7. Выводы

8. Литература

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Взаимодействие 3-,4-,5-,6-замещенных 2-фенил-1,3-тиазинонов с N-нуклеофилами-удобный метод синтеза биологически активных производных азинов, азолов и малонамовых кислот»

Среди огромного числа гетероциклических соединений особое место занимают азины. Это обусловлено многими причинами как практического, так и теоретического характера. Особое внимание уделяется замещенным гидроксипиримидинам и их производным в связи с участием многих из них в физиологических процессах. Среди них найдено большое число эффективных лекарственных средств, красителей и других практически важных веществ. Аналоги пиримидинов, в которых один из атомов азота замещен атомом серы (1,3-тиазины), изучены значительно меньше. Работами кафедры органической химии СПХФА показано, что производные гидрокситиа-зинов являются перспективной группой гетероциклов для создания эффективных биологически активных веществ. В частности, установлено, что 2-арил-4-гидрокси-6Н-1,3-тиазин-6-оны представляют собой новую группу противоопухолевых агентов с необычным механизмом действия, однако о других 2-,3-,5- и 6-замещенных тиазинах почти нет данных. С другой стороны, эти соединения являются удобными объектами для изучения реакций электрофильного и нуклеофильного замещения в ароматическом ряду, в том числе приводящих к расщеплению гетероцишта. Эти реакции, с одной стороны, позволяют получать широкий набор труднодоступных ациклических и гетероциклических соединений, а с другой, позволяют понять пути метаболизма и механизмы их биологического действия. Несмотря на то, что о реакциях 2-арилтиазинов уже есть данные, закономерности влияния природы заместителей, их положения в кольце, природы растворителя и нуклеофила на направление, скорость и глубину их протекания, состав и строение образующихся продуктов до сих пор не выявлены. Это и обусловило необходимость дальнейшего изучения химического поведения замещенных 1,3-тиазинов.

Цель работы состояла в разработке методов синтеза новых биологически активных труднодоступных производных азинов, азолов, малонамовых кислот и конденсированных бициклических систем с 1,3-тиа-зиновым кольцом путем систематического изучения взаимодействия 3-, 4-, 5- и 6- моно- и дизамещенных 2-фенилтиазинов с моно- и бифункциональными N-, N,N- и N,0- нуклеофилами, установлении строения, изучении химических свойств и биологической активности полученных веществ.

Научная новизна. 3-,4-,5- и 6-замещенные 2-фенилтиазины - перспективные биологически активные вещества, а их реакции с N-нук-леофилами - удобные способы синтеза новых противотуберкулезных, противогрибковых, противовирусных, сердечно - сосудистых и других физиологически активных веществ. Независимо от электронной природы заместителя у С4 4-замещенных 2-фенил-1,3-тиазин-6-онов, за исключением 4-галогенотиазинов, атака нуклеофила всегда направлена на С6 и сопровождается разрывом связи C6-S, последующим гидролизом или аминолизом промежуточных ациклических продуктов, их стабилизацией или рецикли-зацией в азолы, азины в зависимости от природы нуклеофила и условий реакции. Для 3,5-диалкил- и 5-алкилзамещенных тиазинонов механизм реакции аналогичен.

При действии N-нуклеофилов 5-замещенные 1,3-тиазиноны с мощными электроноакцепторными и электрондонорными группами (NO2, S03Na, NMe2) расщепляются по связи С -S и только для бифункциональных нуклеофилов реакция приводит к азолам.

4(6)-Тио-6(4)-оксипиримидины могут быть получены взаимодействием нуклеофилов с 6-алкокси-4-оксотиазинами или с 4-меркапто-1,3-тиа-зин-6-онами. 2-Арил-4-меркапто-1,3-тиазиноны в кристаллическом состоянии и растворах существуют преимущественно в тиольной форме.

Практическая ценность. Разработаны удобные методы синтеза труднодоступных 3,4,5-замещенных азинов, азолов и бициклических тиа-зиновых систем, обладающих противоопухолевым, антимикробным, анти-гипертензивным действием. Предложены методы установления качества, 5 количественного определения и строения синтезированных групп биологически активных веществ.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематическим планом НИР Санкт-Петербургской государственной химикофармацевтической академии "Химический синтез и исследование биологически активных соединений с противоопухолевой, противомик-робной, противовирусной и другими видами активности" при поддержке Мэрии Санкт-Петербурга (грант М97-2.3К-1176).

Апробация. Результаты работы доложены на Всероссийской научной конференции "Актуальные проблемы создания новых лекарственных средств" (СПб, 1996). Международной конференции "Петербургские встречи" (СПб, 1998).

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Оксо- и тиоксопроизводные 1,3-тиазинов

Несмотря на постоянно растущий в последние десятилетия интерес к 1,3-тиазинам, 0ни все еще являются малоизученными соединениями. Между тем, присутствие 1,3-тиазинового цикла во многих природных и синтетических биологически активных веществах, а также интенсивно развивающихся в настоящее время исследования возможностей использования 1,3-тиазинов в качестве гербицидов, пестицидов, фунгицидов, противорадиационных агентов [38, 56, 29, 96, 51], органических проводников [38] делает необходимым дальнейшее изучение и совершенствование методов синтеза и химических свойств этих интересных систем.

За время, прошедшее с момента опубликования последнего обзора литературных данных о гидрокиспроизводных 1,3-тиазинов [19], в мировой печати появилось много новых оригинальных работ, посвященных методам получения, свойствам и биологической активности оксо- и тиоксопроиз-водных 1,3-тиазинов. Обобщение имеющихся данных и является целью настоящего обзора.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Михайлов, Леонид Евгеньевич

ВЫВОДЫ

1. Взаимодействие 3-, 4,-5,-и 6-замещенных 2-фенил-1,3-тиазин-6-онов с моно- и бифункциональными N-нуклеофилами - удобный метод синтеза труднодоступных биологически активных производных триазолов, оксадиазолов, азинов и конденсированных с ними систем.

2. Независимо от электронной природы заместителя у С4 4-за-мещенных 2-фенил- 1,3-тиазин-б-онов, за исключением 4-га-логенопроизводных, атака нуклеофила всегда направлена на атом С6 и сопровождается разрывом связи C6-S с последующим гидролизом или аминолизом промежуточных ациклических продуктов, их стабилизацией или рециклизацией в азолы и азины в зависимости от природы нуклеофила и условий реакции.

3. Первичными продуктами взаимодействия 3-, 4-, 5- и 6-замещенных 1,3-тиазинонов с монофункциональными N-нуклеофилами являются ациклические соединения, возможность рециклизации которых в пиримидины определяется наличием в их составе концевой группы CONHR и отсутствием группы COSH, склонной к отщеплению в виде молекулы сероокиси углерода.

4. При действии N-нуклеофилов 5-замещенные 1,3-тиазиноны с мощными электроноакцепторными и электронодонорными группами у С5 л

NO2, SOsNa, NMe2) расщепляются по связи С -S, и стабилизируются в N-замещенные бензамидины, которые в случае бифункциональных нуклеофилов циклизуются в аза- или оксадиазолы.

5. Взаимодействие 6-алкокси-4-оксо-1,3-тиазинов и 4-меркапто-1,3-тиазин-6-онов с нуклеофилами - удобный способ синтеза 4(6)- тио-6(4)-оксипиримидинов.

6. Впервые продемонстрирована возможность использования нуклеофильного замещения атома брома 5-бром-4-гидрокси-2-фенил-1,3-тиазин-6-онов диалкиламинами в качестве удобного метода синтеза 4-гидрокеи-5-диалкиламино-2-фенил-1,3-тиазин-6-онов.

7. 2-Арил-4-меркапто- 1,3-тиазиноны в кристаллическом состоянии и растворах существуют преимущественно в тиольной форме.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Михайлов, Леонид Евгеньевич, 1998 год

1. Аветисян А.Х. Новые производные 1,2,4-триазола, обладающие радио-протективными свойствами // Хим.-фарм. журнал. 1978. №11. С.40-43.

2. Бейлин В.Г., Кириллова E.H., Дашкевич Л.Б. Способ получения 2-замещенных4-оксо-6-ацилокси-1,3-тиазинов//Б.И. 1978. №9. С. 107.

3. Бейлин В.Г., Кириллова E.H., Дашкевич Л.Б., Лебедев A.A., Молачев-ская Н.С. Синтез и биологическая активность 2-замещенных 4-ацилокси-6-оксо-1,3-тиазинов//Хим.-фарм. ж. 1980. №. 1. С.20-23.

4. Беляева К.Ф., Куклин В.Н., Сморыго H.A., Биюшкин В.Н., Ивин Б.А. Исследование в ряду гетероциклов. 59. Рентгеноструктурное исследование п-хлорфенил-4-гидрокси-6-оксо-1,3-тиазина // ЖСХ. 1986. Т. 27. №3. С. 127-133.

5. Быгзсуренгийн Дагварцен. Психофармакологическое изучение новых производных 4-оксопиримидина: Дисс. канд. мед. наук. М. 1985.

6. Глотова Т.Е., Нахманович A.C., Комарова М.В. и др. Синтез 2-арил-4-фенил(тиенил-2)-1,3-тиазин-6-онов. //ХГС. 1990. №8. С.1142-1144.

7. Голощаков Н.М. // Изобретательство и рационализация в медицине -М.1984. С.152-157.

8. Каркищенко H.H., Хайтин М.Н., Страдомский Б.В. Основы клинической фармакологии: Пиримидины. Уч. пособие-Ростов 1985. 115 с.

9. Каусс В.Л., Гринберг С.Х., Кальвинь И.Л. Реакции 2-амино-4,4-диметил- 2-1,3,4-тиадиазолин-4-ио-5-ацетатов в 2-диметилгидразоно-2,3-дигидро-4Н-1,3-тиазин-4-оны. //ХГС. 1992. №12. С.1680-1684.

10. Кныш Е.Г., и др. // Съезд фармацевтов УССР, 4-й :Тезисы докладов-Запорожье,1984. С. 145

11. Куклин В.Н.1,3-Тиазин-6-оны: синтез, структурные особенности, химические свойства и биологическая активность. Дисс.докт.фарм.наук, С-Петербург, 1996.

12. Куклин В.Н., Кириллова E.H., Ивин Б.А. // Исследование азинов и азо-лов. 94. Строение 5-замещенных 1,3-тиазин-4,6-дионов ЖОХ. 1995. Т.65. Вып.6. С.1015-1021.

13. Куклин В.Н., Миронова Г.А., Чумаков Ю.М., Биюшкин В.Н., Ивин Б.А. Исследование азинов и азолов. 83. Взаимодействие 4-замещенных 2-фенил-5-нитро-6-оксо-6Н-1,3-тиазинов с нуклеофильными реагентами // ЖОрХ. 1993. Т.29. Вып.З. С.611-621.

14. Куклин В.Н., Миронова Г.А., Чумаков Ю.М., Ивин Б.А. Взаимодействие 4-замещенных2-фенил-5-нитро-6-оксо-6Н-1,3-тиазинов с нуклеофильными реагентами//ЖОрХ. 1993. Т.29. Вып.З. С.611-621.

15. Куклин В.Н., Сунцов А.Г., Сакаев М.Р., Ивин Б.А. Исследование азинов и азолов. 95. Взаимодействие 4,5-дизамещенных 6-оксо-2-фенил-6Н-1,3-тиазинов с первичными аминами и N-бифункциональными нук-леофилами //ЖОХ. 1995. Т. 65. Вып. 6. С. 1022-1030.

16. Лесков В.П. Противоопухолевая активность некоторых производных 4-оксопиримидинов // Иммунология. 1989. №5. С.32-37.

17. Мацуленко E.H. Иммуносупрессивные свойства нового производного из класса 5-оксипиримидина: Дисс. канд. мед. наук. -М.1987.

18. Машковский М.Д. // Лекарственные средства. М.Медицина, 1997.

19. Миронова Г.А., Куклин В.Н., Кириллова E.H., Ивин Б.А. Окса- и тиок-сапроизводные 1,3-тиазинов//ХГС. 1986. № 1. С. 3-16.

20. Препьялов А.В. Синтез, строение и свойства 2,6-дизамещенных- 4Н-1,3-тиазин-4-онов. Дис. . канд. хим. наук. СПб, 1995. С. 10-15.

21. Стрелова О.Ю., Куклин В.Н., Ивин Б.А. Исследование азолов и азинов. CII. Некоторые реакции 4-гидрокси-2-этокси-1,3-тиазин-6-она с нуклео-филами. В печати.

22. Хрулькова Л.И., Бейлин В.Г., Дашкевич Л.Б. 2-Окси-1,3-тиазиндионы // Результаты и перспективы работ по изысканию новых лекарственных средств в Ленинградском химико-фармацевтическом институте. Тезисы докладов. Л., 1979. С. 27-38.

23. Шельников Н.Н. Пестициды: химия, технология, применение -М., 1987. С. 619-634.

24. Abouelfida A., Pradere J-P., Roze J-C., Jubault, M. Selective reduction of 4H-l,3-Thiazin-4-ones: eazy access to substituted 6H-l,3-thiazines.// Tetrahedron Letters. 1990. Vol.31. №28. P.4019-4020.

25. Au J. L. S. Handbook of Experemental Pharmakology // Eds. A. C. Sartorelly, D.G. Johns. -New York, 1974.Vol.33. P. 192-231.

26. Bausal P.O., Srinivas J.S. Synthesis and Pharmacology of Some New 2-arylamino-4-oxol,3.thiazino[5,6-b]quinoxalines.//1.d.J.Chem. 1993.Vol.32В. P.901-902.

27. Berglund G. Synthesis and antiviral properties of some pyrimidine derivatives // Clin.Chem. 1989. Vol. 25. №7-8. P.1325-1328.

28. Bernait J., Knezu L., Kristian P. Cycloadditionen der Thioacylisothiocyanate und isocyanate mit (N,N-Diethylamino)propin. //Z.Chem.1985. Heft 9. P.324.

29. Blather H.M., Stevens G. Thiacycles // U.S.Pat. 3098071.

30. Borg S., Estenne-Bouhtou G. Immunomodulating properties of the 3-oxopyrimidine//J.Org.Chem. 1995. №60. P.3112-3120.

31. Borg S., Estenne-Bouhtou G. Some novel immunomodulating agents -derivatives of 3-oxopyrimidines//J.Org.Chem. 1996. Vol.61. P.182-192.

32. Briel K., Detles N., Wagne G. 5-Cyano-l,3-thiaz-6-ones. Ring transformation of 1,2,4-dithiozolium salts into 1,3-thiazines. // Pat. G(East)DD 222310.

33. Chehna M., Praderer J.P., Vicens J. Electrophilic properties of substituted 6H-1,3-thiazine-6-ones. //Bull.Soc.Chim. Fr. 1987. Vol.1. № 5. P.897-900.

34. Chehna M., Praderer J.P.,- Vicens J. Solid-gas hydrolysis and aminolysis of cryctalline 2,4,5-substituted 6H-l,3-thiazine-6-ones. // Mol. Ciyst. Liq. Cryst. Ins. Nonlin.Opt. 1988. Vol.161. P.55-65.

35. Deshymukh A.A., Mody M.K., Ramalinyam T., Sattur P.B. // Indian J. Chem. 1964. Vol.832. №8. P.793-795.

36. Diana G.D., Volkots D.L. Investigation of structure-activity relationship of some new oxadiazole derivatives //J.Med.Chem. 1994. Vol.37. P.2421-2436.

37. Doard G.J.S., Okor D.J. Cyclophilic Reactions of Allene-l,3-dicarboxylic Ester. P7. Synthesis of Bicyclic and Tricyclic Heterocyclic Compounds Involving Nitrogen Sulphur and Carbon as Nucleofiles. // J. Chem. Soc. Perkin Trans.-l. 1988. P.2993.

38. Ebel,M., Mothes,P., Organic conductors: Charge-transition complexes in the series of bis(heterocyclohexadienilylidenes) // Sulfur Letters 1984. Vol.2. №4. P.127-130

39. Fisher,R., Lieb,F., Ruthe,M. Preparation of 5-Aryl-l,3-thiazin-4-ones as pesticides and herbicides // Ger.Offen., DE 4.243.818 30.06.94

40. Goerdeler J., Tiedt M.-L., Nandi K. Uber Thioacyl-isocyane. XV. Reaktionen mit nucleophilen C-Verbindungen I I Chem. Ber. 1981. Bd 114. №8. P. 2713-2723.

41. Good S.S., Durack D.T., de Miranda P. Synthesis and angiostatic activity of some novel 1,2,4-oxadiazole derivatives // Fed. Proc. 1986. Vol. 45. № 3 P.441.

42. Gotthard H., Flosbach C. Neue 1,4-Dipolare Cycloadditionen von 6-Oxo-6H-l,3-oxazin-3-ium-4-olaten und eines 6-Oxo-6H-l,3-thiazin-3-ium-4-olaten an Keten-Derivate undEnamine. //Chem. Ber. 1988. Vol.121. №5. P.951-960

43. Gui-Bai Liang The oxadiasoles-synthesis and biological activity // Tetrahedron Letters 1996. Vol.37. №37. P. 6627-6630.

44. Gutschow M. Novel Heterocycles Derived from Substituted Aroylthioureas: Synthesis of 3,l-Benzothiazin-4-ones, Thieno3,2-d.[l,3]thiazin-4-ones and l,2,4-Thiadiazolo[2,3-a][3,l]benzothiazin-5-ones // J.Heterocycl.Chem. 1996. Vol.33. P.355-360.

45. Harode R., Sharma T.C. Reaction of Chalcon Dibromide with Thiourea in Presense of Potassium Hydroxide.// Ind.J.Chem. 1988. Vol.27B. P.1144-1145.

46. Heidelberger C. // Anticancer properties of some pyrimidine derivatives Cancer Rs. 1980. Vol.40. P.2814-2819.

47. Jacobsen, N. W., McCarthy, Smith, S., N-aminopyrimidines: The isomerisa-tion of 1- aminobarbituric acids to 2-(5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-5-yl)aliphatic acids. //Aust. J. Chem. 1979. Vol.32. P.161-165.

48. Jalander L.F. Nucleophilic vinylic Substitutions of (E)- and (Z)-Ethyl 3-Aryl 3-Chloro-2-cyanopropeonates with Thioureas. Synthesis of l,3-Thiazin-4-ones. // Acta Chem. Scand. 1995. Vol.49. P. 894-898.

49. Janietz,P., Goldman,B., Rudorf., W.D. Chlormethyl substated Heterocycles from Metyl Chlorotetrolate. //J.f.prakt.Chemie. 1988. Bd. 330(4). P.607-616.

50. Kakehi A., Ito S., Sakurai T., Urushido K. Preparation of New Nitrogen-Briged Heterocycles. 27. First Synthesis of l,3-Thiazino5,6-b.indolizine Derivatives.//Bull. Soc. Chim. Jap. 1991. Vol.64. P. 3289-3295.

51. Kaken Chemical Co. Minimycin Derivatives // Jpn.Pat. 81152476.

52. Kaneko C., Hara S., Matsumoto H. et al. A Series of Novel Acyclic Nucleosides.Synthesis of N1-Sulfur Analogies of Acyclovir, Directed toward Improved Antiviral Activities. // Chem. Pharm. Bull. 1991. Vol.39. №4. P. 871-875.

53. Kentaro T. Novel Construction of 4H-2,3-Dihydrobenzothiazine Ring via Nickel (0) Catalysed Reaction of o-Iodobenzamide or o-Iodobenzonitrile with Thioureas. // Chem. Lett. 1990. №12. P. 2205.

54. Kutschy P., Achbergerova J., Dzurilla M., Takasugi M. Synthesis of indole phytoalexins brassinin and cyclobrassinin via l-(ltert-butoxycarbonyl)indol-3-yl.methyl isothiocyanate as the key biomimetic intermediate // Synlett. 1997. №(3). P. 289-290.

55. Kutschy P., Dzurilla M., Koscic D., Kristian P. An advantageous synthesis of S-(2-propenyl)-N-acylaminothiocarbamates. 3,3.-sigmatropic rearrangement of o-(2-propenyl)-N-acylmonothiocarbamates. // Coll.Czech.Chem.Commun. 1987. Vol.52. №7. P. 1764-1772.

56. Lieb F., Hageman H., WiddegA. Preparation of 3-phenylheterocycloalkyl2.4-dione enls as pesticides and herbicides // Pat. Ger. Offen. DE19. 603. 332.

57. Manuel B.Y. Preparation of sulfonamides as fungicides // US Pat. 5.360.813. 08.10.1990.

58. Martin J., Meen R. 2-Aryl-4H-l,3-thiazine and Oxazine-4,6-(5H)-diones // U.S.Pat. 340848.

59. Martin J., Bronnock K. 5,5-Dimethyldihydro-2-alkyhdene-3-alkyl-4-triazole3.5-diones. //U.S.Pat. 3373159.

60. Martin, D., Graubaum, H., Kulpe, S. 2-Aroxy-5-cyan-4H-l,3-thiazin-4-one aus keten S,S-halbacetalen und Cyanaten // Z. Chem., 25. Jg 1985. Hefit 12.

61. Mehta R.G., Liu Jinpang, Coustantinou A., Thomas C.F., Hawthorn M.Y. Cancer-chemopreventiv activity of brassinin, a phytoalexin from cabbage // Carcinogenesis. 1995. Vol.16. №2. P. 399-404.

62. Mehta R.G., Liu Jinpang, Moon L.C., Moriarty R.M. Structure -relationship of brassinin in preventing the development of carcinogen-induced mammal lesions in organ culture. // Anticancer Res. 1994. Vol.14. №3A. P. 12091213.

63. Meslin J.C., Quiniou H. Enchaînements Heteroatomiques et leurs produit de cyclization. II. N,N-Dimethyl-N'-thioaroylformamidines, aroyl-5-thiazoles et6H-thiazine-l,3-ones(thiones)-6 substitues // Tetrahedron. 1975. Vol.31. №24. P.2343-2352.

64. Meslin J.C., Quiniou H. The Syntheses of 6-Oxo-(and 6-Thioxo)-6H-l,3-thiazines and 5-Aroylthiazoles from N'-Thioaroyl N,N-Dimethylformamidines // Synthesis. 1974. № 4. P. 298-300.

65. Missbach M. Novel substituted thiosemicarbazone derivatives, their preparation, and use as antiaritrics //PCT Int. Appl. WO 95 14. 685.

66. Missbach M. Novel substituted thiosemicarbazone derivatives, their preparation, and use as antirheumatics // PCT Int. Appl. WO 95 14. 686.

67. Missbach M. Novel substituted thiosemicarbazone derivatives, their preparation, and use as antirheumatics // PCT Int. Appl. WO 95 14. 687.

68. Muraoka M., Yamamoto T. Reactions of l,3-Thiazine-2,6-dithiones. Part 5. Novel Synthesis of 3,5-Dicyano-4-thiopyridones via 2-Cyanomethyldihydro-l,3-thiazin-6-thiones.//J.Het.Chem. 1984. Vol.21. №5. P.1445-1448.

69. Oskanli F., Dalkva S. Synthesis of some N-arylazole acetamide derivatives fnd their anticonvulsant activity // Arzneim.-Forsh., 1994. Vol.44. №8. P.920-924.

70. Padwa A., Coats S.J., Harring S.R. On the Intramolecular 1,4-Dipolar Cycloaddition Reaction of Thiazinium Betaines for the Construction of Aza-, Diaza-, and Polyaza-Heterocyclic Ring Systems // Synthesis 1995. P.973-984.

71. Pal S., Zslot Sz-M., Creza S., Gabor B. Preparation and Structure of Cycloalkane Condensed l,3.-Thiazin[3,2-a]-pyrimidinones.//Magn. Reson. Chem. 1989. Vol.27. №10. P.959-963.

72. Pfleiderer W., Strauss G. Nukleophilic substitutions and Eliminations of Amino Functions via Pyrimidinium salts. // Mon.Chem. 1987. Vol.118. P.485-502.

73. Potts K.T., Dery M.O. Intramolecular 1,4-dipolar cycloaddition: a new approach to the assembly of ring-fused heterocycles // J. Org. Chem. 1990. Vol. 55. P.2884-2894.

74. Potts K.T. Intramolecular 1,4-Dipolar Cycloadditions of Cross-Conjugated Heteroaromatic Betaines. Synthesis of Hexahydrojulolidines and Related Peri-and Orto-Fuzed Ring Systems // J.Org.Chem. 1995. Vol.60. P.3795-3805.

75. Rahman, A.U., Quereshi, M. A., Khau, M.Y. Synthesis of 2-oxo-4,6-diphenyl-l,3-thiazines and 2-aminopyrimidines from l,3-diphenyl-2-propen-1-one. // Sci.Int. (Lahore). 1994. Vol.6. № 4. P.321-324.

76. Ree'flshlanger J. // Acta virol. 1988. Vol.28. №1. P.3-10.

77. Roggeno, J-P., Reactivity of Conjugated Enaminethiones toward Activated Acetylenic Compounds // Heterocycles. 1985. Vol.23. №5. P. 1225-1228

78. Romeo G., Russo F., Guccione S. Synthesis of new thiazinoindole derivatives and their evaluation as inhibitors of human leukocyte elastase and other related Serine proteazes // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994. Vol.4. №20. P.2399-2404.

79. Ryabukhin, Yu.J., Korzhavina,O.B., Suzdalev,K.F. Chemistry of 1,3-thiazin-4-ones and their derivatives // Adv. Heterocycl. Chem. 1996. Vol.66. P.131-191

80. Tatsuo, Yamamoto, Shigeo, Hirasaru, Motomi, Muraoka Synthesis of P-alkyliminobutanenitrilesles // Bull. Soc. Chim Jpn 1985. Vol. 58. P.771-772

81. Scarborough H.C., Harming C.A. Acyloxy-2-aryl-l,2,4-oxadiazoles // U.S.Pat. 336305.

82. Schroth W., Dill G., Hildebrandt A. 2-Amino-l,3-thiazino-6-thiones Substituted in the 4 and 5 Positions //Ger.Pat. 106650.

83. Schroth W., Spitzner R., Freitag S. Nukleophilic substitutions and Eliminations of Amino Functions via Pyrimidinium salts.// Mon.Chem. 1987. Vol.118. P.485-502.

84. Orlek B.S., Blaney F.E. Synthesis and psyhochemical properties of novel oxadiazol derivatives//J.Med.Chem. 1991. Vol.34. P.2726-2735

85. Schroth W., Spitzner R., Freitag S. Synthezen von 6,6-Bi-l,3-thiazinilyden-Derivaten // Synthesis. 1986. №11. P.916-920.

86. Schroth, W.l,3-Thiazines and related ystems, promising fields in heterocyclic chemistry. //Adv.Heterocycl.Chem.1987. P. 115-131.

87. Showell, G.A., Gibbons, T.L. The thiazine derivatives as antiinflammatories //J.Med.Chem. 1991. №34. P.1086-1094.

88. Soliman A.A. Synthesis of thieno2,3-d.-l,3-thiazines and related structures //Phosphor. Sulfur, SiliconRelat. Elem. 1994. Vol.97. № 1-4. P. 1-8.

89. Spitzner R., Freitag S., Schroth W. Rungschlubreahtionen von 2-acyl-l-chlor-enaminen mit thioamidfunktionellen Verbindungen: Wahlweiser Zugang in die 1,3-Thiazin und 1,3-Oxazin-Reihe // Monatsh. Chem. 1987. № 118. P.1383-1394.

90. Spitzner R., Lesinski M., Richter M., Schroth W. Nukleophile Substitutionen und Eliminierungen von Aminofunktionen via Pyrimidiniumsalze // Monatsh. Chem. 1987. Vol. 118. P. 485-502.

91. Spitzner, R., Frutag, S., Schroth. W. Cyclization reaction of 2-acyl-l-chloroenamines with thiamide functional compounds.// Monatsh.Chem. 1987. Vol.188. № 12. P. 1383-1394.

92. Tea-Gokon C., Chechna M., Pradere J.-P. Substituted l-thia-3-azabutadienes: reaction with ketene and derivativs. // Phosphorus sulfur. 1986. Vol.27. №3. P.327-339.

93. Tomito K., Murakami T. Oxazine and Thiazine Derivatives //Jpn.Pat. 7920504.

94. Van-der-Viet,P.,N., Hamersma,J.,A.,M. Reaction of Thiourea with Diethyl Acetylene Dicarboxylate // Tetrahedron. 1985. Vol.41. №10. P. 2007-2014.

95. Vara Prasad J.V.N. Synthesis of 2-aryl-4-hydroxy-5-thiosubstituted 1,3-thiazin-6-ones via sulfenylation of 2-aryl-4-hydroxyl,3.thiazin-6-ones with sulfenyl chlorides // J. Heterocyclic Chem. 1996. Vol. 33. P. 1599.

96. Watjen F., Baker R. Preparation of sulfur derivatives of oxadiazoles // J. Med.Chem. 1989. Vol.32. P.2282-2291.

97. Wiley H.,Yamamoto Y. Sulfur Containing Chelating Agents. VIII. Syntheses of a, p-Unsaturated p-Mercaptoacid Esters and Their Metal Chelates // J.Org.Chem. 1960. Vol.25. P.1906-1910.

98. Yadav L.D., Yadav D.S. A convenient synthesis of 5-amino-6-aryl-3((3-D-galactoor-p-D-glucopyranosil)tetrahydro-2-thioxo-4H-l,3-thiozin-4-ones

99. Lieb. Ann. 1995. №12. P.2231-2233.

100. Yadav L.D.S., Shukla S., Saigal S. A convenient synthesis of new 2-peptidylimino1.3.thiazin-4-ones // Ind. J. Chera., Sect. B: Org. Chem., Incl. Med. Chem. 1996. Vol.35B. №2. P.102-105.

101. Yamamoto T., Muraoka H. Reactions of l,3-thiazine-2,6-dithiones. Pt 4. Synthesis of l,3,5-thiadiazine-4-thiones // J. Chem. Res., Synop. 1984. № 8. P. 266-267.

102. Yarchoan R. The pyrimidines as antiviral agents // Lancet. 1986. Vol.1. P. 575-580.

103. Yokoyama M., Sato K., Tateno H., Hatanaka H. Heteroatom Rearrangements. Extention to Aliphatic Carboxylic Acids. // J.Chem.Soc. Perkin Trans.-1., 1987. P.623-629.

104. Zankowska-Iasinska W., Eilmes J. Reactions of Benzoylthioacetic Acid Anilides and Their Derivatives with Chlorides of Dicarboxylic Acids. Part II //Roczn. Chem. 1976. Vol.56. №6. P.1059-1065.

105. Zawisza T., Matczak H., Kawalczyk-Bronicz St., Iacobiec T. Syntheses and Pharmaceutical Analysis of New Derivatives of Tetrahydro-l,3-thiazine125and 2-Thiobarbituric Acid I I Arch. Immunol. Ther. Exp. 1985. Vol. 29. №2. P. 235-248.

106. Zawisza T., Matczak H., Kawalczyk-Bronicz St., Iacobiec T. Syntheses and Pharmaceutical Analysis of New Derivatives of Tetrahydro-1,2,3-oxadiazole//Arch. Immunol.Ther. Exp. 1985. Vol.29. №2. P.235-248.

107. Zawisza T., Wagner E., Matoczakowa H., Jacobiec T. Studies on Derivatives of Tetrahydro-1,3-thiazine // Arch. Immunol. Ther. Exp. 1978. Vol. 26. №1-6. P.943-949.

108. Zorman H.P., Schreml W. Cytotonic Drugs and the Granulopoietic Systems // Berlin: Springer-Verland, New-York: Heidelberger, 1982. P.56-69.

109. Ziegler E., Steiner E. Synthesen von Heterocyclen, 54 Mitt über Um-setzungsproduckte aus xanthogenamid und Malonsaurederi vater. // Monatsh Chem. 1964. Bd 95. №2. S.495-500.