Персистирующие трофобластические опухоли (диагностика и лечение) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Тихоновская, Мария Николаевна

• Тихоновская, Мария Николаевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Тихоновская, Мария Николаевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА И. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА III. Клиническая характеристика, течение болезни и результаты лечения

больных персистирующими трофобластическими опухолями общей

группы

ГЛАВА IV. Клиническая характеристика, течение болезни и результаты лечения больных персистирующими трофобластическими опухолями с низким риском развития резистентности

ГЛАВА V. Клиническая характеристика, течение болезни и результаты лечения больных персистирующими трофобластическими опухолями с высоким риском развития резистентности

ГЛАВА VI. Сравнительный анализ течения болезни и результатов лечения больных персистирующими трофобластическими опухолями «низкого риска» и «высокого риска»

ГЛАВА VII. ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

161

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ЗТО - злокачественная трофобластическая опухоль JIT - лучевая терапия МРТ - магнитно-резонансная томография ПЗ - пузырный занос

ПТБ - персистирующая трофобластическая болезнь

ПТО - персистирующая трофобластическая опухоль

ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография

РКТ - рентгеновская компьютерная томография

РОД - разовая очаговая доза

СОД - суммарная очаговая доза

ТБ - трофобластическая болезнь

ТО - трофобластическая опухоль

УЗИ - ультразвуковое исследование

УЗКТ - ультразвуковая компьютерная томография

В-ХГЧ - (З-субъединица хорионического гонадотропина человека

Dact - режим химиотерапии (дактиномицин)

ЕМА-СО - режим химиотерапии (этопозид, метотрексат, дактиномицин, лейковорин, циклофосфан, винкристин)

ЕМА-ЕР - режим химиотерапии (этопозид, метотрексат, дактиномицин, лейковорин, цисплатин)

МА-СО - модификация режима ЕМА-СО (без этопозида) Mtx/FA - режим химиотерапии (метотрексат/лейковорин) ТР-ТЕ - режим химиотерапии (таксол, цисплатин, этопозид)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Персистирующие трофобластические опухоли (диагностика и лечение)»

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Трофобластические опухоли (ТО) относятся к редким заболеваниям, составляют 1-1,5% онкогинекологических опухолей и поражают женщин преимущественно репродуктивного возраста. Источником возникновения ТО являются элементы трофобласта. Таким образом, ТО всегда ассоциированы с беременностью. Их отличает высокая злокачественность, быстрое отдаленное метастазирование и, при этом, высокая частота излечения посредством химиотерапии даже при наличии отдаленных метастазов.

Предсказать развитие злокачественной ТО у пациенток после аборта, выкидыша или родов невозможно. Диагноз в этой группе больных, как правило, устанавливается при наличии развернутой клинической картины. В связи с редкостью патологии специальное наблюдение пациенток после завершения беременности считается нецелесообразным.

Иная ситуация складывается с беременностью, исходом которой явился пузырный занос (ПЗ). Персистирующая трофобластическая опухоль (ПТО), или перистирующая трофобластическая болезнь (ПТБ), — наиболее частая клиническая форма злокачественных ТО, которая развивается после ПЗ. Развитие ПТО можно ожидать у 20% пациенток после эвакуации полного пузырного заноса и у 5% больных после удаления частичного ПЗ.

ПТБ характеризуется сохранением пролиферативной активности трофобласта, персистенцией и его злокачественной трансформацией, что сопровождается повышенным или даже растущим уровнем р субъединицы хорионического гонадотропина человека (р-ХГЧ), визуализацией первичной опухоли в матке и последующим быстрым метастазированием.

Так как развитию ПТО всегда предшествует ПЗ, а частота злокачественной трансформации составляет 5-20%, то наблюдение за больными после эвакуации ПЗ способствует ранней диагностике ПТБ, зачастую при отсутствии каких-либо

клинических проявлений. Ранняя диагностика позволяет излечить абсолютное количество пациенток, преимущественно с помощью монохимиотерапии метотрексатом.

В мировой клинической практике все пациентки, перенесшие ПЗ, подвергаются обязательному учету и мониторированию в специализированных трофобластических центрах. Такая организация позволяет в максимально ранние сроки выявить у больной наличие ПТО и начать стандартную химиотерапию. В результате, по данным мировой литературы, все пациентки, страдающие ПТБ, относятся к группе низкого риска резистентности и лечатся с помощью высокоэффективной и малотоксичной монохимиотерапии. В России таких центров нет. Диагноз ПТО у 30% пациенток устанавливается при наличии развернутой клинической картины, сопровождающейся маточным кровотечением, многократными выскабливаниями матки, диагностическими и тактическими ошибками и диссеминацией опухоли. Редкость заболевания, отсутствие клинического опыта приводят к назначению больным неадекватной химиотерапии, способствующей развитию резистентности опухоли и ухудшению прогноза заболевания. До сих пор распространенным методом лечения ПТО в России является гистерэктомия у молодых женщин, лишающая их возможности репродукции. Частота диссеминированных форм опухоли и резистентности к стандартной химиотерапии у таких больных выше.

Опыт лечения больных ПТО с высоким риском резистентности, накопленный в РОНЦ им. Н.Н.Блохина с 1996 по 2012 гг., является уникальным, т.к. подобных клинических наблюдений в мировой литературе нет. Эта группа больных представляет большой практический интерес, демонстрирует результат диагностических и тактических ошибок клиницистов первичного звена, приводящих к необходимости проведения больным комбинированной химиотерапии, характеризующейся большей токсичностью.

У части больных (10-30%) режим химиотерапии первой линии метотрексат/лейковорин (М1х/РА) оказывается неэффективным. Вопрос о

причинах резистентности, факторах прогноза и тактике лечения резистентной опухоли до сих пор остается дискуссионным среди клиницистов. Выявление причин резистентности и возможность прогнозирования ее развития, поиск новых подходов к лечению резистентных опухолей является актуальным. Также в мире не существует единой тактики лечения пациенток с множественной лекарственной резистентностью.

В мировой клинической практике до конца не решен вопрос о необходимости проведения повторного выскабливания матки больным с ПТО с лечебной целью или с целью сокращения количества курсов лечебной химиотерапии. Также остается открытым вопрос о целесообразности профилактической химиотерапии после удаления ПЗ с целью снижения заболеваемости ПТО.

В мире проведено много исследований по анализу результатов лечения больных ПТБ. Общая выживаемость больных, по данным различных авторов, составляет 96,5-100%.

Изучение ПТО крайне важно как для онкологов, так и для акушеров-гинекологов - специалистов первичного звена в диагностике ПТО. Данная проблема крайне актуальна, так как болезнь развивается преимущественно у молодых женщин, заинтересованных в сохранении репродуктивной функции. Ранняя диагностика ПТО позволяет вылечить абсолютное количество больных с помощью высокоэффективной и малотоксичной химиотерапии первой линии без вреда для репродуктивного здоровья и качества жизни молодых женщин. Поздняя диагностика повышает риск развития маточного кровотечения, при котором может возникнуть необходимость гистерэктомии, а также влечет за собой необходимость применения комбинированной химиотерапии, что сопровождается выраженной токсичностью и снижением репродуктивной функции в отдельных случаях.

Изучение особенностей клинического течения и лечения больных ПТО позволит оценить факторы резистентности ПТО к химиотерапии первой линии и, возможно, разработать пути ее преодоления.

В Российском онкологическом научном центре накоплен единственный в стране уникальный клинический материал: с 1996 по 2012 гг. более 140 пациенткам проведено лечение по поводу ПТО в соответствии с мировыми стандартами лечения злокачественных трофобластических опухолей. Все пациентки обследовались, получали лечение и подвергались динамическому мониторингу по единой, разработанной в гинекологическом отделении РОНЦ в 1996 году, программе. Полученные при анализе историй болезни данные обладают высокой информативностью и достоверностью.

В России научные исследования по изучению ПТО не проводились. В связи с этим, тщательный анализ клинического материала и обобщение данных по факторам риска, клинике, диагностике, лечению и прогнозу ПТО является важным и актуальным.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оптимизация диагностики и повышение эффективности лечения больных персистирующими трофобластическими опухолями.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить особенности клинического течения персистирующих трофобластических опухолей.

2. Оценить значимость различных диагностических методов (клинических, инструментальных, лабораторных и морфологических) в комплексном обследовании больных персистирующими трофобластическими опухолями.

3. Определить оптимальную лечебную тактику при персистирующих трофобластических опухолях.

4. Разработать научно-обоснованные рекомендации по диагностике и лечению больных персистирующими трофобластическими опухолями.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в России проведен анализ большого клинического материала по редким трофобластическим опухолям женской репродуктивной системы — персистирующим трофобластическим опухолям.

Впервые разработаны и внедрены в практику единые критерии ранней диагностики и лечения больных ПТО.

На большом клиническом материале впервые доказано, что мониторинг сывороточного уровня р-ХГЧ после удаления ПЗ является основой ранней диагностики ПТО и высокой вероятности достижения полного излечения большинства больных только при помощи стандартной монохимиотерапии с сохранением репродуктивной функции молодым пациенткам.

Впервые доказано, что отсутствие мониторинга уровня Р-ХГЧ после эвакуации ПЗ, проведение профилактической химиотерапии и нестандартной лечебной химиотерапия являются факторами неблагоприятного течения болезни.

Впервые изучены результаты повторных выскабливаний матки после эвакуации ПЗ и гистерэктомии у больных ПТО. Полученные достоверные данные доказывают, что они также являются факторами неблагоприятного течения болезни.

В процессе исследования сформирована и проанализирована «идеальная» группа больных ПТО, из которой исключены факторы неблагоприятного течения болезни. Полученная модель демонстрирует современные высокие возможности излечения абсолютного большинства больных ПТО.

Впервые проведен математический анализ динамического снижения уровня Р-ХГЧ в процессе лечения, как фактора, прогнозирующего резистентность опухоли.

Впервые детально изучены исходные клинические данные больных ПТО; в результате выявлены достоверные исходные факторы резистентности опухоли.

На основании проведенного анализа впервые установлены дополнительные факторы резистентности у больных ПТО, обнаруженные в процессе химиотерапии.

Впервые произведена оценка эффективности режима ТУКх/РА при низком риске резистентности ПТО.

В работе проведен анализ уникального клинического материала - группы больных ПТО «высокого риска», продемонстрированы клинические особенности и причины формирования множественной лекарственной резистентности.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

На основании всестороннего изучения особенностей клинического течения ПТО и роли различных диагностических методов разработаны критерии ранней диагностики болезни.

Проведен анализ ошибок диагностики и лечения ПТО; показано что они являются наиболее значимыми факторами, ухудшающими течение болезни.

В результате тщательного анализа различных прогностических факторов определена оптимальная тактика лечения больных ПТО.

Полученные данные позволили разработать и внедрить в практику рекомендации по современной диагностике и оптимальному лечению ПТО.

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Гестационная трофобластическая болезнь (ГТБ) - редкое заболевание, встречающееся приблизительно в одном случае на 500-2000 беременностей. К трофобластической болезни (ТБ) относятся патологические изменения трофобласта: простой пузырный занос (ПЗ), инвазивный ПЗ, а также трофобластические опухоли (ТО) - хориокарцинома, ТО плацентарного ложа, эпителиоидная ТО (таблица 1). Гистологические варианты ТБ характеризуются различной тенденцией к спонтанной регрессии, местной инвазии и метастазированию и, при отсутствии лечения, приводят к летальному исходу. В соответствии с гистологической классификацией опухолей тела матки ВОЗ от 2003 года [50] к ГТБ относятся следующие новообразования (таблица 1).

Таблица 1

Морфологическая классификация трофобластической болезни (ВОЗ, 2003 г.)

ПЗ ТО

Полный 9100/0 Частичный 9103/0 Инвазивный 9100/1 Метастатический 9100/1 Хориокарцинома 9100/3 Эпителиоидная трофобластическая опухоль 9105/3 Трофобластическая опухоль плацентарного ложа 9104/1

Заболеваемость ТБ в мире варьирует от 0,5 до 12 случаев на 1000 беременностей. В странах Европы заболеваемость ТБ составляет 0,6-1,1:1000 беременностей, в США -1:1200 беременностей, в странах Азии и Латинской Америки — 1:200 беременностей, в Японии - 2:1000 беременностей [140].

Частота возникновения различных форм ТБ, по данным одного из самых крупных трофобластических центров мира (Межрегиональный Центр в Шеффилде, Великобритания), составляет: полный ПЗ — 72,2%, частичный ПЗ — 5%, хориокарцинома — 17,5%, другие формы — 5,3% [105, 148].

Злокачественные ТО могут развиться во время беременности, после родов, аборта, внематочной беременности, но большинство из них развиваются после ПЗ, являющегося результатом генетических нарушений беременности. У большинства пациенток после эвакуации ПЗ наблюдается динамическое снижение (3-ХГЧ до нормальных значений в течение 8 недель, что соответствует наступлению ремиссии. Однако, в ряде случаев уровень 0-ХГЧ не достигает нормальных значений, что свидетельствует о пролиферации в организме женщины ткани трофобласта и развитии персистирующей трофобластической опухоли (ПТО). В мировой литературе также широко используется термин персистирующая трофобластическая болезнь (ПТБ).

Персистирующая трофобластическая болезнь - это патологическое состояние, развивающееся после эвакуации ПЗ, характеризующееся сохранением пролиферативной активности трофобласта, что сопровождается повышенным или даже растущим уровнем р-ХГЧ. Таким образом, ПЗ является морфологической единицей, всегда предшествующей развитию ПТО.

Пузырный занос - наиболее частая форма ТБ. Самая высокая заболеваемость ПЗ наблюдается в юго-восточной Азии, Индонезии, Индии и Турции и составляет 2-12 случаев на 1000 беременностей. В Северной Америке и Европе заболеваемость ниже: 0,5-1 случай на 1000 беременностей [135].

ПЗ всегда развивается на фоне генетических нарушений беременности. Он может быть полным и частичным. Такое подразделение крайне важно, т.к. эти два состояния различны по клинике, эпидемиологии, патоморфологии и генетике, а также имеют разный риск злокачественной трансформации, т.е. развития ПТО [114]. Полный ПЗ характеризуется диплоидным набором хромосом, где все хромосомы отцовские (46 XX или реже 46 ХУ), что является результатом оплодотворения «пустого» ооцита (после дегенерации ядра) диплоидным сперматозоидом [74, 86] или двумя сперматозоидами [109]. Морфологически полный ПЗ представлен гигантскими отечными ворсинами хориона, покрытыми

клетками пролиферирующего трофобласта, при этом элементы плода (эмбриона) не определяются [26]. Частичный ПЗ характеризуется триплоидным кариотипом (69 XXX или 69 XXY), как результат оплодотворения нормальной яйцеклетки двумя сперматозоидами [95], локальным отеком ворсин трофобласта и содержит элементы плода. При частичном ПЗ фокальная гиперплазия трофобласта вовлекает только синцитиотрофобласт, а при полном ПЗ отмечается гиперплазия как синцитио- , так и цитотрофобласта [153].

Отличить ПЗ от аборта с отеком ворсин бывает сложно. Отек ворсин присутствует в обоих случаях, однако, в случае аборта отсутствует гиперплазия трофобласта [37]. Howat A.J. и соавт. (1993) показали, что 30% случаев частичного и полного ПЗ диагностируются неверно [70]. Paradinas F.J. (1998) при повторном анализе 400 случаев частичного ПЗ показал, что в 50% наблюдений диагноз поставлен неверно, при этом большая часть ошибок пришлась на диагностику полных ПЗ, которые изначально диагностированы, как частичные [113]. Со временем появились дополнительные методы исследования, позволяющие отличить полный и частичный ПЗ. Триплоидный частичный ПЗ и диплоидный полный ПЗ можно отличить методами цитофлоуметрии или флоуресцентной in situ гибридизации (FISH) [71, 116].

В ретроспективном исследовании Jeffers M.D. и соавт. (1993) подвергли повторному гистологическому исследованию и цитофлоуметрии нативный материал и показали, что на долю полных ПЗ приходится 24%, а частичных - 76% [72].

Клиническая картина ПЗ существенно изменилась за последние десятилетия. В 1960-70-х годах болезнь, как правило, проявлялась маточным кровотечением (89-97%), увеличением размеров матки, несоответствующим сроку беременности (38-51%) и наличием тека-лютеиновых кист (20-46%) [82]. Также встречалась преэклампсия и неукротимая рвота, редко развитие пузырного заноса сопровождалось клиникой тиреотоксикоза [40]. В связи с развитием ультразвуковой диагностики и повышением чувствительности теста на ß-ХГЧ

диагноз ПЗ в наши дни нередко ставится на 10-12 недель раньше по сравнению с предыдущими годами [92] и, зачастую, еще до развития классических клинических симптомов [28]. Маточное кровотечение остается самым распространенным проявлением болезни и происходит у 58-84% пациенток с ПЗ [139,49].

Описаны случаи развития ПЗ на фоне внематочной беременности, как трубной, так и шеечной, и параовариальной [28]. Наблюдения развития ПЗ после трубной беременности описаны впервые в 1964 году \Vesterhout Р.С. [151]. Динамическое наблюдение за падением сывороточного уровня Р-ХГЧ после операции по поводу внематочной беременности крайне важно не только для диагностики остаточной ткани трофобласта, но и для исключения развития злокачественной ТО, хотя это и встречается крайне редко - приблизительно 1,5 случая на 3 млн. родов [118]. Данные о частоте развития ПТО после ПЗ, развившегося на фоне внематочной беременности, отсутствуют в связи с исключительной редкостью таких наблюдений.

По данным разных авторов ПТБ развивается в 15-20% после эвакуации полного ПЗ [29] и в 4-10 % после эвакуации частичного ПЗ [20, 55, 119]. Большой разброс частоты развития ПТО после частичных ПЗ может быть обусловлен трудностью патоморфологической диагностики частичных ПЗ.

ПТО морфологически могут быть представлены инвазивным ПЗ, хориокарциномой, либо редкими формами трофобластической болезни (опухоль плацентарного ложа, эпителиоидная ТО) [4, 28]. Однако при развитии ПТО опухолевая ткань часто не определяется и постановка точного морфологического диагноза невозможна. Активность пролиферации трофобласта отражает сывороточный уровень Р-ХГЧ, продуцируемого тканью трофобласта. Таким образом, динамическое наблюдение за уровнем Р-ХГЧ после эвакуации ПЗ необходимо всем пациенткам для раннего выявления ПТБ.

На сегодняшний день международной федерацией акушеров и гинекологов (рекомендации FIGO, 2000 г.) определено, что диагноз ПТО ставится при плато концентрации ß-ХГЧ в сыворотке крови в течение трех недель, повышении сывороточного уровня ß-ХГЧ в течение двух недель, персистенции ß-ХГЧ выше нормы более 6 месяцев после эвакуации пузырного заноса или при гистологической находке злокачественной ТО [45]. Однако в 2012 году опубликовано исследование Agarwall R. и соавт., в котором показано, что ни у одной из 66 пациенток с повышенным уровнем ß-ХГЧ через 6 месяцев после удаления ПЗ не развилась ПТБ при постепенном снижении маркера [16]. В связи с этим в клинических рекомендациях ESMO (2013 г.) для постановки диагноза ПТО рекомендованы следующие критерии [129]:

1. Плато или повышение уровня ß-ХГЧ после эвакуации ПЗ в трех

последовательных исследованиях (1,8,15 дни);

2. Гистологическая верификация злокачественной ТО после эвакуации ПЗ

(редко).

Диагноз ПТО ставится при наличии хотя бы одного из критериев, и не требует морфологической верификации.

Существуют дополнительные диагностические критерии ПТБ (согласно рекомендациям ВОЗ и FIGO):

1. Визуализация при УЗИ опухоли матки после удаления ПЗ при повышении

уровня ß-ХГЧ сыворотки крови;

2. Визуализация метастатических очагов после эвакуации ПЗ при повышении

уровня ß-ХГЧ сыворотки крови;

3. Уровень ß-ХГЧ сыворотки крови более 20000 мМЕ/мл позднее 4 недель

после адекватной эвакуации ПЗ.

Следует отметить, что наличие дополнительных диагностических критериев не является основанием для постановки диагноза ПТО - выявление любого из них

всегда сопровождается плато или увеличением сывороточного уровня ß-ХГЧ при развитии ПТБ.

После постановки диагноза ПТО все пациентки обследуются согласно стандартам обследования больных трофобластическими опухолями. Обследование включает гинекологический осмотр, УЗИ органов малого таза, брюшной полости и забрюшинного пространства, рентгенографию органов грудной клетки, KT грудной клетки при высоком уровне ß-ХГЧ и отсутствии визуализируемой опухоли, МРТ головного мозга при выявлении метастазов в легких.

УЗКТ в диагностике ПТО, наряду с ß-ХГЧ, является обязательным, высокоинформативным, безопасным, доступным, не имеющим побочных действий методом обследования. Современная УЗКТ позволяет быстро и надежно выявить первичную трофобластическую опухоль в матке, а также оценить распространенность опухолевого процесса. Кроме того, метод дает возможность, на основании разработанных ультразвуковых признаков, предположить характер ПТО (простой ПЗ, инвазивный ПЗ, хориокарцинома) [13].

УЗКТ в процессе лечения наряду с мониторингом уровня ß-ХГЧ позволяет оценить эффективность лечения, диагностировать резистентность опухоли и констатировать наступление ремиссии [14].

Рентгенография органов грудной клетки является неотъемлемой частью первичного обследования пациенток с ПТО (FIGO, 2000 г.).

Рентгеновская компьютерная томография (РКТ) высокоинформативна при сомнительной рентгенологической картине в легких, а также при планировании хирургического лечения. РКТ и МРТ имеют высокую диагностическую ценность у больных с метастатическим поражением головного мозга [67].

В настоящее время доказана высокая эффективность позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) в диагностике ЗТО, особенно резистентных очагов [142, 57].

Перед началом лечения для всех пациенток определятся риск развития резистентности опухоли к химиотерапии и стадия заболевания.

В отличие от других злокачественных новообразований, прогноз ПТО при одинаковых морфологических характеристиках и стадии может значительно отличаться. Известно, что имеется ряд клинических характеристик помимо распространения болезни, которые влияют на прогноз трофобластической болезни. В 1965 году Международный противораковый союз (UICC) предложили принять клиническую классификацию, учитывающую как гистологические, так и прогностические характеристики [60]. В том же году Ross G.T. и соавт. выделили следующие клинические характеристики, связанные с плохим прогнозом при ПТО: высокий уровень Р-ХГЧ, длительность болезни более 4 месяцев, наличие метастазов в печени или головном мозге [120].

Следом за этим сообщением, Hammond C.B. и соавт. в 1973 году предложили использовать клиническую классификацию, разделяя пациенток на группы с метастатическими ПТО и неметастатическими ПТО. Группа с метастатическими ПТО подразделялась на пациенток с хорошим прогнозом (ХГЧ в суточной моче менее 100000 МЕ/сут. или ХГЧ в сыворотке менее 40000 МЕ/л, симптомы болезни менее 4 мес., отсутствие метастазов в печени и головном мозге, без предшествующей химиотерапии, исход предыдущей беременности не ПТО) или плохим прогнозом (ХГЧ в суточной моче более 100000 МЕ/сут. или ХГЧ в сыворотке крови более 40000 МЕ/л, симптомы болезни более 4 мес., метастазы в печени и головном мозге, неэффективная химиотерапия в анамнезе, предыдущая беременность, завершившаяся развитием ПТО) [58].

В 1976 году Bagshawe K.D. предложил систему подсчета баллов, в которой учитываются различные прогностические факторы. Эта подробная система

подсчета включала возраст, наличие родов в анамнезе, исход предшествующей беременности, гистологический тип опухоли, интервал между окончанием беременности и началом химиотерапии, уровень ß-ХГЧ, группу крови пациентки и партнера, число метастазов, размер наибольшей опухоли, наличие лимфоцитарной инфильтрации в опухоли, иммунный статус и рецидив после химиотерапии [22].

Всемирная организация здравоохранения, образовавшаяся в 1983 году, упростила систему подсчета Bagshawe K.D., исключив наличие родов в анамнезе, лимфоцитарную инфильтрацию и иммунный статус [51]. В 1992 году FIGO предложила систему подсчета баллов, которая объединила стадии болезни (1,11,III, IV) и прогностические факторы риска [44]. В нескольких ретроспективных исследованиях описана связь между плохим прогнозом и клиническими проявлениями болезни. Soper J.T. и соавт. (1994 г.) показали, что уровень ß-ХГЧ и размер опухоли не являются независимыми прогностическими факторами [137].

В 2000 году представлена новая классификация FIGO, которая объединила анатомическую классификацию FIGO 1992 года и шкалу оценки риска WHO [45, 60]. Широкое применение этой классификации явилось важным шагом в лечении ПТО, т.к. появилась возможность сравнивать результаты лечения различных центров в больших многоцентровых исследованиях [41].

В настоящее время после постановки диагноза и полного обследования больной стадирование ПТО осуществляется согласно классификации FIGO и TNM [144]. Данная классификация гестационных ТО основана на классификации FIGO, принятой в 1992 году и модернизированной в 2002 году [45]. Определения категорий Т и М соответствуют стадиям FIGO (таблица 2). Для сравнения в таблицу включены обе системы. В отличие от новообразований других локализаций в данной классификации не используют категорию N (регионарные лимфатические узлы).

Клиническая классификация ЗТО, 2002 г.

Категории ТМ Стадии FIGO

Тх Первичная опухоль не может быть оценена

ТО Первичная опухоль не определяется

Т1 I Опухоль в пределах матки

Т2 II Опухоль распространяется на другие половые структуры - влагалище, яичник, широкую связку матки, фаллопиевую трубу - путем метастазирования или непосредственной инвазии

М1а III Метастазы в легком (легких)

Mlb IV Другие отдаленные метастазы

Риск резистентности ПТО к химиотерапии определяется в соответствии со шкалой для оценки риска резистентности ТО к химиотерапии (таблица 3).

Таблица 3

Шкала для оценки риска резистентности ТО к противоопухолевым препаратам

(FIGO, ВОЗ, 2000)

Признаки Баллы

0 1 2 4

Возраст, годы <40 >40 - -

Исход предшествующей беременности Пузырный занос Аборт Роды -

Интервал между окончанием предыдущей беременности и началом химиотерапии, мес. <4 4-6 7-12 > 12

Уровень р-ХГЧ сыворотки, мМЕ/мл < 1000 100010 000 10 000100 000 > 100 000

Размер наибольшей опухоли, включая опухоль матки, см <3 3-5 >5 -

Локализация метастазов Легкие Селезенка, почки Желудочно- кишечный тракт Печень, головной мозг

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тихоновская, Мария Николаевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адамян, Л.В. Здоровье и качество жизни женщин после гистерэктомии //

Лапароскопия и гистероскопия в диагностике и лечении гинекологических заболеваний / Л.В. Адамян, С.И.Аскольская. - М : Медиасфера, 1998. - С. 167-177;

2. Вихляева, Е.М. Гистерэктомия и ее последствия // Руководство по

диагностике и лечению лейомиомы матки / Е.М.Вихляева - М : МЕДпресс-информ, 2004. - С. 319-364;

3. Калинин, A.B. Клинико-морфологические особенности пузырного заноса и

его прогноз : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.14 / Калинин Анатолий Васильевич. - Москва, 1982;

4. Кондриков, Н.И. Патология матки / Н.И. Кондриков. - М : Практическая

медицина, 2008. - С. 293-305;

5. Мещеряков, A.A. Лечение резистентных трофобластических опухолей /

A.A. Мещеряков // Практ. онкол. - 2008. - №3. - С. 171-8;

6. Мещерякова, Л.А. Злокачественные формы трофобластической болезни: современная диагностика, лечение, прогноз : дис. ... докт. мед. наук : 14.00.14 / Мещерякова Людмила Александровна - Москва, 2004. - С.84-96;

7. Мещерякова, Л.А. Стандартное лечение трофобластической болезни / Л.А.Мещерякова // Практ. онкол. - 2008. - №3. - С. 160-70;

8. Мещерякова, Л.А. Трофобластические опухоли: возможности

хирургического лечения / Л.А.Мещерякова, В.П.Козаченко // Вестн. РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. - 2003. - №4. - С.36-42;

9. Невожай, Д.В. Современные представления о механизме

противоопухолевого действия метотрексата и устойчивости к нему / Д.В.Невожай, Р.Будзыньская, У.Каньская, М.Ягелло, Я.Боратыньский // Pacific Med. J. - 2006. - №4. - С. 12-16;

10. Подзолков, В.И. Полиметаболические нарушения после гистерэктомии: случайность или закономерность? / В.И.Подзолков, Т.И.Никитина,

A.Е.Брагина, Н.М.Подзолкова // Рацион, фармакотер. в фармак. - 2011. -№7. - С.294-9;

11. Толокнов, Б.О. Трофобластическая болезнь и беременность/ Б.О.Толокнов,

Я.А.Мартышина, Е.Е.Махова, И.В.Маркина// Вестн. РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. - 2009. - №2. - С.90;

12. Цип, Н.П. Хирургический метод в лечении трофобластических опухолей / Н.П.Цип, Л.И.Воробьева // Практич. Онкол. - 2008. - №3. - С. 179-85;

13. Чекалова, М.А. Ультразвуковая диагностика злокачественных опухолей

тела матки : автореф. дисс. ... докт. мед. наук : Чекалова Марина Альбертовна. - Москва, 1998. - С. 18-31;

14. Чекалова, М.А. Ранняя диагностика и динамическое наблюдение за

больными с трофобластической опухолью матки / М.А.Чекалова,

B.П.Козаченко, Б.О.Толокнов // Вестн. ОНЦ РАМН, Приложение. - 1994. -

C.90-33;

15. Abrao, R.A. Treatment for low-risk gestational trophoblastic disease: Comparison of single-agent methotrexate, dactinomycin and combination regimens / R.A.Abrao, J.M.Andrade, D.G.Tiezzi, H.R.C.Marana, F.J.C.Reis, W.S.Clagnan//Gynecol. Oncol. - 2008. - Vol. 108, N 1. - P. 149-153;

16. Agarwal, R. Chemotherapy and human chorionic gonadotropin concentrations 6

months after uterine evacuation of molar pregnancy: a retrospective cohort study / R.Agarwal, S.Teoh, D.Short et al. // Lancet. - 2012. - Vol. 379, N 9811. - P. 130-135;

17. Agarwal, R. Management and survival of patients with FIGO high-risk trophoblastic neoplasia: the UK experience, 1995-2010 / R.Agarwal, C.Alifrangis, J.Everard, P.M.Savage, D.Short, J.Tidy, R.A.Fisher, N.J.Sebire, R.Harvey, B.W.Hancock, R.E.Coleman, M.J.Seckl // J. Reprod. Med. - 2014. -Vol. 59, N1-2.-P. 7-12;

18. Alazzam, M. Role of hysterectomy in managing persistent gestational

trophoblastic disease / M.Alazzam, B.W.Hancock, J.Tidy // J. Reprod. Med. -2008.-Vol. 53, N7.-P. 519-524;

19. Bagshawe, K.D. The role of low-dose methotrexate and folinic acid in gestational

trophoblastic tumors / K.D.Bagshawe, J.Dent, E.S.Newlands et al. // Br. J. Obstet. Gynecol. - 1989. - Vol. 96, N 7. - P. 795-802;

20. Bagshawe, K.D. Gestational trophoblastic tumours following initial diagnosis of

partial hydatidiform mole / K.D.Bagshawe, S.O.Lawler, F.J.Paradinas, J.Dent, P.Brown, G.M.Boxer // Lancet. - 1990. -Vol. 335, N 8697. -P. 1074-1076;

21. Bagshawe, K.D. Follow up after hydatidiform mole: studies using

radioimmunoassay for urinary human chorionic gonadotropin (HCG) / K.D.Bagshawe, H.Wilson, P.Dublon, A.Smith, M.Baldwin, A.Kardana // J. Obstet. Gynecol. Br. Comm. - 1973. - Vol. 80, N 5. - P. 461-468;

22. Bagshawe, K.D. Risk and prognostic factors in trophoblastic neoplasia /

K.D.Bagshawe // Cancer. - 1976. - Vol. 38, N 3. - P. 1373-1385;

23. Bagshawe, K.D. Treatment of high risk choriocarcinoma / K.D.Bagshawe // J. Reprod.Med.- 1984. -Vol. 29, N 11.-P. 813-820;

24. Batorfi, J. How long should patients be followed after molar pregnancy? Analysis

of serum hCG follow-up data / G.Vegh, J.Szepesi, I.Szigetvari, J.Doszpod, V.Fulop // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2004. - Vol. 112, N 1. - P. 95-97;

25. Bebtash, N. Successful pregnancy after localized resection of perforated uterus in

choriocarcinoma and a literature review / N.Bebtash, S.Ansari, F.Sarvi // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2006. - Vol. 16, N 1. - P. 445-448;

26. Bentley, R.C. Pathology of gestational trophoblastic disease / R.C.Bentley //

Clin. Obstet. Gynecol. - 2003. - Vol. 46, N 3. - P. 513-522;

27. Berkowitz, K.D. Methotrexate with citrovorum factor rescue as primary therapy

for gestational trophoblastic disease / K.D.Berkowitz, D.P.Goldstein, M.R.Bernstein // Cancer. - 1982. - Vol. 50, N 10. - P. 2024-2027;

28. Berkowitz, R.S. Chorionic tumors / R.S.Berkowitz, D.P.N.Goldstein // Engl. J.

Med. - 1996. - Vol. 335, N 23. - P. 1740-1748;

29. Berkowitz, R.S. Gestational trophoblastic diseases / R.S.Berkowitz,

D.P.Goldstein // Cancer. - 1995. - Vol. 76, N 10. - P. 2079-2085;

30. Berkowitz, R.S. Natural history of partial molar pregnancy / R.S.Berkowitz,

D.P.Goldstein, M.R.Bernstein // Obstat. Gynecol. - 1985. - Vol. 66, N 5. - P. 677-681;

31. Berkowitz, R.S. Human chorionic gonadotropin and free subunits serum levels in

patients with partial and complete hydatidiform moles / R.S.Berkowitz, M.Ozturk, D.P.Goldstein, M.R.Bernstein, L.Hill, J.R.Wands // Obstet. Gynecol. - 1989. - Vol. 74, N 2. - P. 212-216;

32. Bolis, G. EMA/CO regimen in high risk gestational trophoblastic tumor / G.Bolis,

C.Bonazzi, F.Landoni, G.Mangili, F.Vergadoro, F.Zanaboni, C.Mangioni // Gynecol. Oncol. - 1988. - Vol. 31, N 3. - P. 439-444;

33. Bower, M. EMA/CO for high-risk gestational trophoblastic tumors: results from a

cohort of 272 patients / M.Bower, E.S.Newlands, L.Holden, D.Short, C.Brock, G.J.S.Rustin, R.H.J.Begent, K.D.Bagshawe // J. Clin. Oncol. - 1997. - Vol. 15, N7.-P. 2636-2643;

34. Bower, M. Chemotherapy for gestational trophoblastic tumours hastens

menopause by 3 years / M.Bower, G.J.Rustin, E.S.Newlands, L.Holden,

D.Short, M.Foskett, et al. // Eur. J. Cancer. - 1998. - Vol. 34, N 8. - P. 12041207;

35. Brewer, J.I. Gestational trophoblastic disease. A comparative study of the results

of therapy in patients with invasive mole and with choriocarcinoma / J.I.Brewer, T.R.Eckman, R.E.Dolkart, E.E.Torok, A.Webster // Am. J. Obstet. Gynecol. -1971.-Vol. 109, N2.-P. 335-340;

36. Chabner, B.A. Cancer chemotherapy and biotherapy: principles and practice /

B.A.Chabner, D.L.Longo. - Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. -1996.-P. 109-139;

37. Cheung, A.N. Pathology of gestational trophoblastic disease / A.N.Cheung //

Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2003. - Vol. 17, N 6. - P. 849-868;

38. Cockshott, P. Persistent arteriovenous fistulae following chemotherapy of

malignant trophoblastic disease / P.Cockshott, J.P.Hendrickse // Radiol. - 1967. -Vol. 88, N2.-P. 329-333;

39. Cole, L.A. Hyperglycosylated human chorionic gonadotropin (invasive

trophoblast antigen) immunoassay: A new basis for gestational Down syndrome screening / L.A.Cole, S.Shahabi, U.A.Oz, R.O.Bahado-Singh, M.J.Mahoney // Clin. Chem.- 1999.-Vol. 45, N 12.-P. 2109-2119;

40. Curry, S.L. Hydatidiform mole: diagnosis, management and long-term follow up

of 347 patients / S.L.Curry, C.B.Hammond, L.Tyrey, W.T.Creasman, R.T.Parker // Obstet. Gynecol. - 1975. - Vol. 45, N 1. - P. 1-8;

41.Dooren, M.S. Results of low-dose methotrexate treatmaent of persistent gestational trophoblastic disease in Sheffield 1980-1987 / M.S.Dooren, G.W.Pennington, D.R.Millar, A.S.Hill, F.E.Neal // Act. Oncol. - 1988. - Vol. 27, N5.-P. 551-556;

42. Eliott, M.M. Carbohydrate and peptide structure of the alpha- and beta-subunits

of human chorionic gonadotropin from normal and aberrant pregnancy and chorioncarcinoma / M.M.Eliott, A.Kardana, J.W.Lusobader, L.A.Cole // Endocr. - 1997.-Vol. 7, N 1.-P. 15-32;

43. Feltmate, C.M. Human chorionic gonadotropin follow-up in patients with molar

pregnancy: a time for réévaluation / C.M.Feltmate, J.Batorfi, V.Fulop, D.P.Goldstein, J.Doszpod, R.S.Berkowitz // Obstet. Gynecol. - 2003. - Vol. 101, N4. -P. 732-736;

44. FIGO Oncology Committee Report (1992). Int. J. Gynecol. Obstet. - 1992. -

Vol.39, N.-P. 149-150;

45. FIGO Oncology Committee. FIGO staging for gestational trophoblastic neoplasia

2000: FIGO Oncology Committee. Int. J. Gynecol. Obstet. - 2002. - Vol. 77. -P. 285-287;

46. Fisher, P.M. Gestational trophoblastic diseases and their treatment / P.M.Fisher,

B.W.Hancock // Cancer Treat. Rev. - 1997. - Vol. 23, N 1. - P. 1-16;

47. Frei, E. The effectiveness of combinations of antileukemic agents in inducing and

maintaining remission in children with acute leukemia / E. Frei III, M.Karon, R.H.Levin // Blood. - 1965. - Vol. 26, N 5. - P. 642-656;

48. Fu, J. Prophylactic chemotherapy for hydatidiform mole to prevent gestational

trophoblastic neoplasia (Rewiew) / J.Fu, F.Fang, L.Xie, H.Chen, F.He, T.Wu, L. Hu, T.Lawrie // The Cochrane Library 2012. - Issue 10. - CD: 007289 - URL: http://www.thecochranelibrary.com;

49. Gemer, O. The current clinical presentation of complete molar pregnancy /

O.Gemer, S.Segal, A.Kopmar, E.Sassoon // Arch. Gynecol. Obstet. - 2000. -Vol. 264, N1.-P. 33-34;

50. Genest, D.R. Gestational trophoblastic disease. WHO Classification of Tumors.

Pathology and Genetics of Tumors of the Breast and Female Genital Organs / D.R.Genest, R.Berkowitz, R.A.Fisber, E.S.Newlands, M.Febr // Eds F.A.Tavassoli, P.Devilee - IARC, Lion. - 2003. - P. 250-254;

51. Gestational trophoblastic disease. Report of a WHO Scientific Group. World

Health Organ. Tech. Rep. Ser. - 1983. - Vol. 692. - P. 7-81;

52. Gleeson, N.C. Nonmetastatic gestational trophoblastic disease: weekly

methotrexate compared with 8-day methotrexate -folinic acid / N.C.Gleeson, M.A.Finan, J.V.Fiorica // Eur. J. Gynaecol. Oncol. - 1993. - Vol. 14, N 6. - P. 461-465;

53. Goldstein, D.P. Management of molar pregnancy / D.P.Goldstein, R.S.Berkowitz,

M.R.Bernstein // J. Reprod. Med. - 1981. - Vol. 26, N 4. - P. 208-212;

54. Gorlick, R. Intrinsic and acquired resistance to methotrexate in acute leukemia /

R.Gorlick, E.Goker, T.Trippett, M.Waltham, D.Banerjee, J.R.Bertino // N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 335, N 14. - P. 1041-1048;

55. Goto, S. Development of postmolar trophoblastic disease after partial molar

pregnancy / S.Goto, A.Yamada, T.Ishisuka, Y.Tomoda // Gynecol. Oncol. -1993.-Vol. 48, N2.-P. 165-170;

56. Growdon, W.B. Postevacuation hCG levels and risk of gestational trophoblastic

neoplasia among women with partial molar pregnancies / W.B.Growdon,

A.J.Wolfberg, C.M.Feltmate, D.P.Goldstein, D.R.Genest, M.E.Chinchilla, R.S.Berkowitz, E.S.Lieberman / J. Reprod. Med. - 2006. - Vol. 51, N 11. - P. 871-874;

57. Hebart, H. Positron emission tomography helps to diagnose tumor emboli and

residual disease in chonocarcinoma / H. Hebart, C. Erley, B. Kaskas, R. Mayer // Annal, Oncol. - 1996. - Vol. 7, N 4. - P. 416-418;

58. Hammond, C.B. Treatment of metastatic trophoblastic disease: good and poor

prognosis / C.B.Hammond, L.G.Borchert, L.Tyrey, W.T.Creasman, R.T.Parker // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1973. - Vol. 115, N 4. - P. 451-457;

59. Hammond, C.B. The role of operation in the current therapy of gestational

trophoblastic disease / C.B.Hammond, J.C.Weed, J.L.Currie // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1980. - Vol. 136, N 7. - P. 844-858;

60. Hancock, B.W. Staging and classification of gestational trophoblastic disease /

B.W.Hancock // Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynecol. - 2003. - Vol. 17, N 6. -P. 869-883;

ól.Hanna, R.K. The role of surgery and radiation therapy in the management of gestational trophoblastic disease / R.K.Hanna, J.T.Sooper // Gynecol. Oncol. -2010.-Vol. 15, N6.-P. 593-600;

62. Hay, D.L. Histological origins of discordant chorionic gonadotropin secretion in

malignancy / D.L.Hay // J. Clin. Endocr. Metab. - 1988. - Vol. 66, N 3. - P. 557-564;

63. Hegab, H.M. Evaluation of tumor markers in molar pregnancy / H.M.Hegab,

A.E.Schindler, M.Rizk, M.Ramadan // Arch. Gynecol. Obstet. - 2003. - Vol. 268,N3.-P. 151-154;

64. Hegab, H.M. The prognostic value of serum inhibin, 17 beta-estradiol and progesterone in cases of hydatidiform form mole / H.M.Hegab, A.E.Schindler // Gynecol. Endocr.-2004. - Vol. 18, N2.-P. 107-13;

65. Hertz, R. Effect of methotrexate therapy upon choriocarcinoma and

chorioadenoma / R.Hertz, M.C.Li, D.B.Spencer // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. -1956. - Vol. 93, N 2. - P. 361-366;

66. Hertz, R. Primary chemotherapy of nonmetastatic trophoblastic disease in women

/ R.Hertz, G.T.Ross, M.B.Lipsett // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1963. - Vol. 86. -P. 808-814;

67. Hillard, A.E. Metastatic choriocarcinoma: correlation of MRI, CT and

angiography / A.E.Hillard, R.W.Allen, G.Beale // South Med. J. - 1993. - Vol. 86,N 11.-P. 1299-1302;

68. Homesley, H.D. Development of single-agent chemotherapy regimens for

gestational trophoblastic disease / H.D.Homesley // J. Reprod. Med. - 1994. -Vol. 39, N3.- P. 185-192;

69. Homesley, H.D. Single-agent therapy for nonmetastatic and low-risk gestational

trophoblastic disease / H.D.Homesley // J. Reprod. Med. - 1998. - Vol. 43, N 1. - P. 69-74;

70. Howat, A.J. Can histopathologists reliably diagnose molar pregnancy? /

A.JHowat., S.Beck, H.Fox, S.C.Harris, A.S.Hill, C.M.Nicholson, et al. // J. Clin. Pathol. - 1993. - Vol. 46, N 7. - P. 599-602;

71. Hulsbergen-van der Kaa, C.A. DNA analysis of hydatidiform mole /

C.A.Hulsbergen-van der Kaa // PhD thesis. - Catholic University Nijmegen. — 17 april 1997.-1997;

72. Jeffers, M.D. Partial hydatidiform mole: a common but underdiagnosed

condition. A 3-year retrospective clinicopathological and DNA flow cytometric analysis / M.D.Jeffers, P.O'Dwyer, B.Curran, M.Leader, J.E.Gillan // Int. J. Gynecol. Pathol. - 1993. - Vol. 12, N 4. - P. 315-323;

73. Jones, W.B. Integration of surgery and other techniques in the management of

trophoblastic malignancy / W.B.Jones, J.L.Lewis // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. - 1998. - Vol. 15, N 3. - P. 565-576;

74. Kajii, S.D. Androgenetic origin of hydatidiform mole / S.D.Kajii, K.Ohama //

Nature. - 1997. - Vol. 268, N 5621. - P. 633-634;

75. Kashimura, Y. Prophylactic chemotherapy for hydatidiform mole. Five to 15 years follow-up // Y.Kashimura, M.Kashimura, H.Sugimori et al. // Cancer. -1986. - Vol. 58, N 3. - P. 624-629;

76. Kerkmeijer, L.G. Earlier diagnosis and serum human chorionic gonadotropin

regression in complete hydatidiform moles / L.G.Kerkmeijer, L.F.Massuger, J.K.Marianne, F.C.Sweep, C.M.Thomas // Obstet. Gynecol. - 2009. - Vol. 113, N2.-P. 326-331;

77. Kerkmeijer, L.G. External validation of serum hCG cut-off levels for prediction

of resistance to single-agent chemotherapy in patients with persistent trophoblastic disease / L.G.Kerkmeijer, C.M.Thomas, R.A.Harvey, H.D.Mitchell, F.C.Sweep, L.F.Massuger, M.J.Seckl // Br. J. Cancer. - 2009. -Vol. 100, N6.-P. 979-984;

78. Kerkmeijer, L.G. Recurrent gestational trophoblastic disease after hCG

normalization following hydatidiform mole in the Netherlands / L.G.Kerkmeijer, S.Wielsma, L.F.Massuger, F.C.Sweep, C.M.Thomas // Gynecol. Oncol. - 2007. - Vol. 106, N1.-P. 142-146;

79. Khan, F. Low-risk persistent gestational trophoblastic disease treated with low-

dose methotrexate: efficacy, acute and long-term effects / F.Khan, J.Everard, S.Ahmed, et al. // Br. J. Cancer. - 2003. - Vol. 89, N 12. - P. 2197-2201;

80. Khazaeli, M.B. Radioimmunoassay of free beta-subunit of human chorionic

gonadotropin as a prognostic test for persistent trophoblastic disease in molar pregnancy / M.B.Khazaeli, M.M.Hedayat, K.D.Hatch, A.C.To, S.J.Soong, H.M.Shingleton, et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1986. - Vol. 155, N 2. - 320324;

81. Kim, D.S. Effects of prophylactic chemotherapy for persistent trophoblastic

disease in patients with complete hydatidiform mole / D.S.Kim, H.Moon, K.T.Kim, et al. // Obstet. Gynecol. - 1986. - Vol. 67, N 5. - P. 690-694;

82. Kohorn, E.I. Molar pregnancy: presentation and diagnosis / E.I.Kohorn // Clin.

Obstet. Gynecol.-1984.-Vol. 27, N1.-P. 181-191;

83. Kohorn, E.I. Measurement of CA-125 in trophoblastic disease / E.I.Kohorn // Gynecol. Oncol. - 2000. - Vol. 78, N 1. - P. 39-42;

84. Kohorn, E.L. Worldwide results of therapy for gestational trophoblastic disease /

E.L.Kohorn, P.Belfort, S.F.Cagayan et al. // Congress Society of Gynecol. Oncol., San Antonio. - February 2009;

85. Lao, T.T. Repeat curettage after evacuation of hydatidiform mole / T.T.Lao,

F.H.Lee, S.S.Yeung // Act. Obstet. Gynecol. Scand. -1987. - Vol. 66, N 4. -P. 305-307;

86. Lawler, S.D. Genetic studies of complete and partial hydatidiform moles /

S.D.Lawler, V.J.Pickthall, R.A.Fisher, S.Povey, M.W.Evans, A.E.Szulman // Lancet. - 1979. - Vol 2, N 8142. - P. 580;

87. Leiserowitz, G.S. Tratment of placental site trophiblastic tumor with hysterotomy

and uterine reconstruction / G.S.Leiserowitz, M.J.Webb // Obstet. Gynecol. — 1996. - Vol. 88, N 4. - P. 696-699;

88. Lertkhachonsuk, R. Serum human chorionic gonadotropin regression pattern in

persistent trophoblastic disease during chemotherapy / R.Lertkhachonsuk, S.Limpongsanurak // J. Med. Assoc. Thai. - 2001. - Vol. 84, N 1. - P. 352-359;

89. Li, M.C. Therapy of choriocarcinoma and related trophoblastic tumors with folic

acid and purine antagonists / M.C.Li, R.Hertz, D.M.Bergenstal // N. Engl. J. Med. - 1958. - Vol. 259, N 2. - P. 66-74;

90. Lim, A.K. Embolization of Bleeding Residual Uterine Vascular Malformations in

Patients with Treated Gestational Trophoblastic Tumors / A.K.Lim, R.Agarwal, M.Seckl, E.S.NewIands, N.K.Barrett, A.W.Mitchell // Radiology. - 2002. - Vol. 222, N3.-P. 640-644;

91. Limpongsanurak, S. Prophylactic actinomycin D for high-risk complete

hydatidiform mole / S.Limpongsanurak // J. Reprod. Med. - 2001. - Vol. 46, N 2.-P. 110-116;

92. Lindholm, H. The diagnosis of molar pregnancy by sonography and gross

morphology / H.Lindholm, F.Flam // Act. Obstet. Gynecol. Scand. - 1999. -Vol. 78, N1.-P. 6-9;

93. Lurain, J.R. Management of metastatic high-risk gestational trophoblastic

neoplasia: FIGO stages II-IV: risk factor score > or =7 / J.R.Lurain, D.K.Singh, J.C.Schink // J. Reprod. Med. - 2010. - Vol. 55, N 5-6. - P. 199-207;

94. Mann, K. Clinical use of hCG and hCGp determinations / K.Mann, B.Sailer,

R.Hoermann // Scand. J. Clin. & Lab. Invest. - 1993. - Vol. 53, N 216. - P. 97104;

95. Matsuda, T. Genetics and molecular markers in gestational trophoblastic disease

with special reference to their clinical application / T.Matsuda, N.Wake // Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynecol. - 2003. - Vol. 17, N 6. - P. 827-836;

96. Matsui, H. Relapse rate of patients with low risk gestational trophoblastic tumor

initially treated with single-agent chemotherapy / H.Matsui, K.Suzuka, K.Yamazawa, N.Tanaka, H.Mitsuhashi, K.Seki, S.Sekiya // Gynecol. Oncol. -2005. - Vol. 96, N 3. - P. 616-620;

97. Matsui, H. Outcome of subsequent pregnancy after treatment for persistent

gestational trophoblastic tumour / H.Matsui, Y.Litsuka, K.Suzuka, K.Yamazava, K.Seki, S.Sekiya // Hum. Reprod. - 2002. - Vol. 17, N 2. - P. 469-472;

98. McGrath, S. The management and outcome of women with post-hydatidiform

mole low-risk gestational trophoblastic neoplasia, but hCG levels in excess of 100 000 IUI'1 / S.McGrath, D.Short, R.Harvey, P.Schmid, P.M.Savage, M.J.Seckl // Br. J. Cancer. - 2010.-.Vol. 102, N 5. - P. 810-814;

99. McNeish, I.A. Low-risk persistent gestational trophoblastic disease: outcome

after initial treatment with low-dose methotrexate and folinic acid from 1992 to 2000 / I.A.McNeish, S.Strickland, L.Holden et al // J. Clin. Oncol. - 2002. -Vol. 20, N7.-P. 1838-1844;

100. Moscow, J.A. Isolation of a gene encoding a human reduced folate carrier (RFCi) and analysis of its expression in transport deficient, methotrexate-resistant human breast cancer cells / J.A.Moscow, M.Gong, R.He, M.K.Sgagias, K.H.Dixon, S.L.Anzick, et al // Cancer Res. - 1995. - Vol. 55, N 17. - P. 37903794;

101.Mungan, T. Screening of persistent trophoblastic disease with various serum markers / T.Mungan, E.Kuscu, M.Ugur, T.Dabakoglu, E.Senses, O.Cobanoglu // Eur. J. Gynaecol. Oncol. - 1998. - Vol. 19, N 5. - P. 495-497;

102. Newlands, E.S. Developments in chemotherapy for medium- and high-risk patients with gestational trophoblastic tumours (1979-1984) / K.D. Bagshawe, R.H.Begent, G.J.Rustin, L.Holden, J.Dent // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1986. -Vol. 93, N1.-P. 63-69;

103. Newlands, E.S. The management of high risk gestational trophoblastic tumours / E.S.Newlands, M.Bower, L.Holden, D.Short, C.Brock, G.J.Rustin, R.H.Begent, K.D.Bagshawe // Int. J. Gynaecol. Obstet. - 1998.- Vol. 60, N 1. - P. 65-70;

104. Newlands, E.S. Management of resistant gestational trophoblastic tumors / E.S.Newlands, M.Bower, L.Holden // J. Reprod. Med. - 1998. - Vol. 43, N 2. P. 111-118;

105. Newlands, E.S. Clinical management of trophoblastic disease in United Kindom / E.S.Newlands // Curr. Obstet. Gynaecol. - 1995. - Vol. 5, N 1. - P. 19-24;

106. Ngan, H.Y. The practicability of FIGO 2000 staging for gestational trophoblastic neoplasia / H.Y.Ngan // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2004. - Vol. 14, N2.-P. 202-205;

107. Niemann, I. Predictors of low risk of persistent trophoblastic disease in molar pregnancies / I.Niemann, L.K.Petersen, E.S.Hanses, L.Sunde // Obstet. Gynecol. -2006. - Vol. 107, N 5. - P. 1006-1011;

108. Nuy Ngo Due. Clinical utility of hyperglycosylated hCG in serum taken before hydatidiform mole evacuation to predict persistent trophoblastic disease / Duc.Nuy Ngo, N.E.Trommel, F.C.Sweep, L.Massuger, C.M.Thomas // Int. J. Biol. Mark. - 2006. - Vol. 21, N 1. - P. 45-49;

109. Ohama, K. Dispermic origin of XY hydatidiform moles / K.Ohama, T.Kajii, E.Okamoto, Y.Fukuda, K.Imaizumi, M.Tsukahara // Nature. - 1981. - Vol. 292, N5823.-P. 551-552;

110. Osathanondh, R. Actinomycin D as the primary agent for gestational trophoblastic gestational disease / R.Osathanondh, D.P.Goldstein, G.B.Pastorfide // Cancer. - 2006. - Vol. 36, N 3. - P. 863-866;

lll.Ozalp, S.S. Surgical management in gestational trophoblastic diseases / S.S.Ozalp, O.G.E.Tufan // J. Turk. Soc. Obstet. Gynecol. - 2012. - Vol. 9. - P. 25-28;

112. Ozturk, M. Differential production of human chorionic gonadotropin and free subunits in gestational trophoblastic disease / M.Ozturk, R.Berkowitz, D.Goldstein, D.Bellet, J.R.Wands // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1988. Vol. 158, N l.-P. 193-198;

113. Paradinas, FJ. The diagnosis and prognosis of molar pregnancy: the experience of the National Referral Centre in London / F.J.Paradinas // Int. J. Gynaecol. Obstet. - 1998. - Vol. 60, N 1. - P. 57-64;

114. Paradinas, F.J. Clinical, histopathological and flowcytometric study of 149 complete moles, 146 partial moles and 107 non-molar hydropic abortions / F.J.Paradinas, P.Browne, R.A.Fisher, M.Foskett, K.D.Bagshawe, E.A.Newlands // Histopath. - 1996. - Vol. 28, N 2. - P. 101-109;

115. Park, T.K. Analysis of risk factors for postmolar trophoblastic disease: categorization of risk factors and effect of prophylactic chemotherapy / T.K.Park, S.N.Kim, S.K.Lee // Yonsei Med. J. - 1996. - Vol. 37, N 6. - P. 412419;

116. Petignat, P. Is genetic analysis useful in the routine management of hydatidiform mole? / P.Petignat, M.H.Billieux, J.L.Blonin, S.Dahoun, P.Vassilakos // Hum. Reprod. - 2003. - Vol. 18, N 2. - P. 243-249;

117. Pezeshki, M. The role of repeat uterine evacuation in the management of persistent gestational trophoblastic disease / M.Pezeshki, B.W.Hancock, P.Silcocks et al. // Gynecol. Oncol. - 2004. - Vol. 95, N 3. - P. 423-429;

118. Rafael Cortes-Charry, M.D. Gestational trophoblastic disease in ectopic pregnancy: a case series / M.D.Rafael Cortes-Charry // J. Reprod. Med. - 2006. -Vol. 51, N 10.-P. 760-763;

119. Rice, L.W. Pertsistent gestational trophoblastic tumor after partial hydatidiform / L.W.Rice, R.S.Berkowitz, J.M.Lage, D.P.Goldstein, M.R.Bernstein // Gynecol. Oncol. - 1990. - Vol. 36, N 3. - P. 358-362;

120. Ross, G.T. Sequential use of methotrexate and actinomycin D in the treatment of metastatic choriocarcinoma and related trophoblastic disease in women / G.T.Ross, D.P.Goldstein, R.Hertz et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1965. -Vol. 93, N9.-P. 223-229;

121. Rotmensch, J. Comparison of human chorionic gonadotropin regression in molar pregnancies and post-molar nonmetastatic gestational trophoblastic neoplasia / J.Rotmensch, N.B.Rosenshein, E.S.Block // Gynecol. Oncol. - 1998. - Vol. 29, N1.- P. 82-86;

122. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. The Management of Gestational Trophoblastic Neoplasia, guideline no 38. Available from: http://www.rcog.org.uk

123. Rustin, G.J. Pregnancy after cytotoxic chemotherapy for gestational trophoblastic tumors / G.J.Rustin, M.Booth, J.Dent, S.Salt, F.Rustin, K.D.Bagshawe // Br. Med. J. - 1984. - Vol. 288, N 6411. - P. 103-106;

124. Rustin, G.J. Combination but not single-agent methotrexate chemotherapy for gestational trophoblastic tumors increases the incidence of second tumors / G.J.Rustin, E.S.Newlands, J.M.Lutz, K.D.Bagshawe, J.D.Hiscox et al. // J. Clin. Oncol. - 1996. - Vol. 14, N 10. - P. 2769-2773;

125. Schlaerth, J.B. Diagnostic and therapeutic curettage in gestational trophoblastic disease / J.B.Schlaerth, C.P.Morrow, M.Rodriguez // Am. J. Obstet. Gynecol. -1990.-Vol. 162, N6.-P. 1465-1470;

126. Schlaerth, J.B. Single-dose Aetinomycin-D in the treatment of postmolar trophoblastic disease / J.B.Schlaerth, C.P.Morrow, R.H.Nalick, O.Gaddis // Gynecol. Oncol. - 1984. - Vol. 19, N 1. - P. 53-56;

127. Seckl, M.J. Late toxicity after therapy of gestational trophoblastic tumors / M.J.Seckl, G.J.Rustin // Hancock, B.W. Gestational trophoblastic disease, online book. Second edition ed / B.W.Hancock, E.S.Newlands, R.Berkowitz, L.Cole et editors. - 2003. - P. 367-79. -

http://isstd.org/isstd/chapter21 files/GTD3RDCH21 .pdf

128. Seckl, M.J. Gestational trophoblastic disease / M.J.Seckl, H.J.Sebire, R.S.Berkowitz // Lancet. - 2010. - Vol. 376, N 9742. - P. 717-729;

129. Seckl, M.J. Gestational trophoblastic disease: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / M.J.Seckl, N.J.Sebire, R.A.Fisher, F.Golfier, L.Massuger, C.Sessa // Ann. of Oncol. - 2013. - Vol. 24, N6.-P. 39-50;

130. Seki, K. Advances in the clinical laboratory detection of gestational trophoblastic disease / K.Seki, H.Matsui, S.Sekiya // Clin. Chim. Acta. - 2004. -Vol. 349, N1-2.-P. 1-13;

131. Shi, Q.J. Novel role of human chorionic gonadotropin in differentiation of human cytotrophoblasts / Q.J.Shi, Z.M.Lei, C.V.Rao, J. Lin // Endocr. - 1993. -Vol. 132, N3.-P. 1387-1395;

132. Shigematsu, T. Identification of persistent trophoblastic disease based on a human chorionic gonadotropin regression curve by means of a stepwise piecewise liner regression analysis after the evacuation of uneventful moles / T.Shigematsu, T.Kamura, T.Saito, T.Kaku, H.Nakano, N.Kinugava // Gynecol. Oncol. - 1998. - Vol. 71, N 3. - P. 376-380;

133. Shigematsu, T. Identification of chemotherapeutic refractory cases based on hCG values among patients with low-risk persistent trophoblastic disease treated with 8-dat Mtx/FA / T.Shigematsu, T.Hirakawa, H.Yahata, T.Sonoda, N.Kinukawa, H.Nakano // Eur. J. Gynecol. Oncol. - 2003. - Vol. 24, N 2. - P. 113-116;

134. Shih, I.M. Epithelioid Trophoblastic Tumor: a neoplasm distinct from choriocarcinoma and placental site trophoblastic tumor simulating carcinoma / I.M.Shih, R.J.Kurman // Am. J. Surg. Pathol. - 1998. - Vol. 22, N 2. - P. 13931403;

135. Smith, H.O. Epidemiology / H.O.Smith, S.J.Kim // in: Hancock, B.W. Gestational Trophoblastic Disease / B.W.Hancock, E.S.Newlands, R.Berkowitz, L.Cole. - 2003. - P. 39-76. http://www.isstd.org/isstd/book.html:

136. Sobrero, A. Rapid development of resistance to antifolates in vitro: possible clinical implication / A.Sobrero, C.Aschele, R.Fosso, A.Nicolin, J.R.Bertino // J. Natl. Cancer. Inst. - 1991. - Vol. 83, N 1. - P. 24-28;

137. Soper, J.T. Evaluation of prognostic factors and staging in gestational trophoblastic tumor / J.T.Soper, A.C.Evans, M.R.Conaway, D.L.Clarke-Pearson, A.Berchuck, C.B.Hammond // Obstet. Gynecol. - 1994. - Vol. 84, N 6. - P. 969-973;

138. Soper, J.T. Role of surgery and radiation therapy in the management of gestational trophoblastic disease / J.T.Soper // Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2003. - Vol. 17, N 6. - P. 943-957;

139. Soto-Wright, V. The changing clinical presentation of complete molar pregnancy / V.Soto-Wright, M.Bernstein, D.P.Goldstein, R.S.Berkowitz // Obstet. Gynecol. - 1995. - Vol. 86, N 5. - P. 775-779;

140. Steigrad, S.J. Epidemiology of gestational trophoblastic diseases / S.J.Steigrad // Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2003. - Vol. 17, N 6. - P. 837-847;

141.Tacchi, D. Successful pregnancy after selective embolization of a post-molar vascular malformation: case report / D.Tacchi, H.W.Loose // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1988. - Vol. 95, N 8. - P. 814-817;

142. Chang, T.C. Chang The role of 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in gestational trophoblastic tumours: a pilot study / T.C.Chang, T.C.Yen, Y.T.Li, Y.C.Wu, Y.C.Chang // Eur. J. Nucl. Med. Molec. Imag. -2006.-Vol. 33,N2.- P. 156-163;

143. Thomas, C.M. Pre-evacuation hCG glycoforms in uneventful complete hydatidiform mole and persistent trophoblastic disease / C.M.Thomas, L.G.Kerkmeijer, H.J.Ariaens, R.C.Steen, L.F.Massuger, F.C.Sweep / Gynecol. Oncol. - 2010. - Vol. 117, N 1. - P. 47-52;

144. TNM Classification of Malignant Tumors, 7th edition / L.Sobin, M.Gospodarowitz, K.Wittekind // Wiley-Blackwell. - 2009;

145. Trommel, N.E. Early identification of resistance to first-line single-agent methotrexate in patients with persistent trophoblastic disease / N.E.Trommel, L.F.Massuger, C.P.Schift, M.J.Kate-Booij, F.C.Sweep, C.M.Thomas // J. Clin. Oncol. - 2006, - Vol. 24, N 1. - P. 52-58;

146. Trommel, N.E. The curative effect of a second curettage in persistent trophoblastic disease: A retrospective cohort survey / N.E.Trommel, L.F.Massuger, R.H.Verheijen, F.Sweep, C.M.Thomas // Gynecol. Oncol. -2005.-Vol. 99, N 1. - P. 6-13;

147. Trommel, N.E. Diagnosis of hydatidiform mole and persistent trophoblastic disease: diagnostic accuracy of total human chorionic gonadotropin (hCG), free hCG {alpha}- and (beta)-subunits, and their ratios / N.E.Trommel, F.C.Sweep, C.P.Schift, L.Massuger, C.M.Thomas // Eur. J. Endocrin. - 2005. - Vol. 153, N 4.-P. 565-575;

148. Tsukamoto, N. Gestational trophoblastic disease in women aged 50 or more / N.Tsukamoto, T.Iwasaka, Y.Kashimura // Gynaecol. Oncol. - 1985. - Vol 20, N l.P. 53-61;

149. Turan, T. Results with EMA-CO chemotherapy in gestational trophoblastic neoplasia / T.Turan, O.Karacay, G.Tulunay, N.Boran, S.Koc, S.Bozok, M.F.Kose // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2006. - Vol. 16, N 3. - P. 1432-1438;

150. Van der Houwen, C. Feasibility of central co-ordinated EMA/CO for gestational trophoblastic disease in the Netherlands / C.van der Houwen, R.C.Rietbroek, C.A.Lok, K.B.Ten, F.B.Lammes, A.C.Ansink // BJOG. - 2004. - Vol. 111, N 2. -P. 143-147;

151. Westerhout, F.C. Ruptured tubal hydatidiform mole: report of a case / F.C.Westerhout // Obstet. Gynecol. - 1964. - Vol. 23. - P. 138-139;

152. Wilson, R.B. Conservative surgical management of chorioadenoma destruens / R.B.Wilson, C.T.Beecham, R.E.Symmonds / Obstet. Gynecol. - 1965. - Vol. 26,N6.-P. 814-820;

153. Wolf, N.G. Genetic analysis of gestational trophoblastic disease: a review / N.G.Wolf, J.M.Lage // Semin. Oncol. - 1995. - Vol. 22, N 2. - P. 113-120;

154. Wolfberg, A.J. Postevacuation hCG levels and risk of gestational trophoblastic neoplasia in women with complete molar pregnancy / A.J.Wolfberg, R.S.Berkowitz, D.P.Goldstein, C.Feltmate, E.Lieberman // Obstet. Gynecol. -2005. - Vol. 106, N 3. - P. 548-552;

155. Wolfberg, A.J. Low risk of relapse after achieving undetectable HCG levels in women with partial molar pregnancy / A.J.Wolfberg, W.B.Growdon, C.M.Feltmate, D.P.Goldstein, D.R.Genest, M.E.Chinchilla, R.S.Berkowitz, E.S.Lieberman // Obstet. Gynecol. - 2006. - Vol. 108, N 2. - P. 393-396;

156. Woolas, R.P. Influence of chemotherapy for gestational trophoblastic disease on subsequent pregnancy outcome / R.P.Woolas, M.Bower, E.S.Newlands, M.Seckl, D.Short, L.Holden / Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1998. - Vol. 105, N 9. -P. 1023-1035;

157. Yedema, K.A. Identification of patients with persistent trophoblastic disease by means of a normal human chorionic regression curve / K.A.Yedema, R.H.Verheijen, P.Kenemans, C.P.Schijf, G.F.Borm, M.F.Segers, C.M.Thomas // Amer. J. Obstet. Gynecol. - 1993. - Vol. 168, N 3. - P. 787-792.