Жирные кислоты липидов рогатковидных рыб озера Байкал и создание на их основе наноносителей лекарственных субстанций тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат химических наук Попов, Дмитрий Витальевич

• Попов, Дмитрий Витальевич
• кандидат химических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат химических наук Попов, Дмитрий Витальевич

СОДЕРЖАНИЕ

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Жирные кислоты гидробионтов и их применение

1.2 Исследование жирнокислотных профилей рогатковидных рыб Байкала

1.3 Циклодекстрины и образование соединений включения

1.4 Влияние производных (3-цикдодекстринов на свойства лекарственных препаратов

1.5 Нанокапсулированные формы лекарственных субстанций

1.6 Транспортные свойства наноносителей

2. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

2.1 Исследование жирнокислотных профилей рогатковидных рыб озера Байкал и их изменчивости в зависимости от различных факторов

2.2 Получение твердых липидных наночастиц (ТЛН) на основе концентрата ПНЖК голомянок

2.3 Синтез и свойства ацил-(3-циклодекстринов на основе ненасыщенных жирных кислот

2.4 Использование ПНЖК и амфифильных соединений, полученных на их основе, для создания наноносителей противотуберкулезной субстанции

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Объекты исследования

3.2 Исходные реактивы

3.2.1 Растворители

3.2.2 Материалы

3.2.3 Исходные вещества

3.3 Материалы и методы

3.3.1 Анализ жирнокислотного состава

3.3.1.1 Получение метиловых эфиров жирных кислот

3.3.1.2 Анализ метиловых эфиров жирных кислот

3.3.1.3 Обработка данных с помощью метода главных компонент

3.3.2 Синтез амфифильных производных (3-циклодекстрина

3.3.2.1 Получение свободных жирных кислот

3.3.2.2 Получение концентратов полиненасыщенных

жирных кислот

3.3.2.3 Получение хлорангидридов насыщенных жирных кислот

3.3.2.4 Получение хлорангидридов ненасыщенных

жирных кислот

3.3.2.5 Синтез ацил-Р-цикло декстринов на основе жирных кислот (миристиновая кислота), (способ без акцептора НС1)

3.3.2.6 Синтез ацил-(3-циклодекстринов на основе жирных кислот (миристиновая кислота), (способ с акцептором НС1)

3.3.3 Определение эффективности включения ТПП в липосомы

3.3.4 Исследование структуры полученных соединений

3.3.6 Получение наночастиц на основе амфифильных Р-циклодекстринов

3.3.7 Подготовка образцов для сканирующей электронной микроскопии

3.3.8 Получение твердых липидных наночастиц

ВЫВОДЫ

Список литературы

Список сокращений

Р-ЦД - (3-циклодекстрин

АК - арахидоновая кислота

ГК - главные компоненты

ГОА - глубоководный обитаемый аппарат

ГП-Р-ЦД - гидроксипропил-(3-циклодекстрин

ГХ/МС - газовая хроматография/масс-спектрометрия

ДГК - докозагексаеновая кислота

ДМ-Р-ЦД - диметил- Р-циклодекстрин

ДМФА - диметилформамид

ДТТ - дзета-потенциал

ЖК - жирные кислоты

ЛС - лекарственная субстанция

МГК - метод главных компонент

МНЖК - мононенасыщенные ЖК

НЖК - насыщенные ЖК

ПАВ - поверхностно-активное вещество

ПНЖК - полиненасыщенные ЖК

ТЛН - твердые липидные наночастицы

ТПП - 4-тиоуреидоиминопиридиний перхлорат

ЭПК - эйкозапентаеновая кислота

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Жирные кислоты липидов рогатковидных рыб озера Байкал и создание на их основе наноносителей лекарственных субстанций»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность. Ихтиофауна озера Байкал развивается с третичного периода, она уникальна и характеризуется большим видовым разнообразием и высокой степенью эндемизма (в Байкале насчитывается 33 вида эндемичных рыб [1].

Рогатковидные рыбы (подотряд СоНогЛег) - одна из наиболее интересных групп в ихтиофауне озера Байкал. Возникшая в результате «взрывообразной» эволюции, группа за относительно короткий промежуток времени освоила различные экологические ниши водоема. В ее составе присутствуют современные близкородственные виды, находящиеся на разных стадиях эволюционных преобразований, а также единицы более высокого таксономического ранга, каковыми являются семейства [2].

Оценку степени благополучия популяций можно проводить при помощи физиолого-биохимической индикации с использованием липидных показателей, в частности жирнокислотного состава; при этом важно знать, как меняется ЖК-состав в зависимости от вида, типа исследуемой ткани, условий обитания. Известно, что состав липидов тканей ряда эндемичных рыб оз. Байкал характеризуется высокими уровнями длинноцепных полиненасыщенных жирных кислот, что типично для морских видов [3]. Обнаружены высокие уровни п-3 ЖК в отдельных видах байкальских СоПо1с1е1 [4-8], но систематического исследования ЖК-состава рогатковидных рыб Байкала не проводилось.

С другой стороны, повышенное содержание ценных ПНЖК в голомянках Сотеркогт ¿уЪо^&Ы и Com.eph.orus Ьшса1ет18, обладающих большой биомассой в озере, делает их перспективным и возобновляемым природным источником этих компонентов, находящих широкое применение в фармацевтической и пищевой промышленности. Известно, что длинноцепные п-3 ПНЖК оказывают положительное воздействие на липидный профиль крови, оказывают противовоспалительное и иммуномодулирующие

воздействие. Использование природных п-3 ПНЖК при разработке систем целенаправленной доставки лекарственных субстанций (JIC) дает возможность дополнительного повышения их эффективности. Особенно актуальным является использование таких систем для доставки лекарственных субстанций, действие которых направлено против внутриклеточных микроорганизмов, например, возбудителя туберкулеза.

Таким образом, работа, направленная на исследование жирнокислотного состава рогатковидных рыб озера Байкал и разработку наноносителей противотуберкулезной J1C (4-тиоуреидоиминопиридиний перхлората (ТПП)) на основе природного возобновляемого сырья является актуальной.

Цель работы

Исследование жирнокислотных профилей байкальских рогатковидных рыб и разработка наноносителей противотуберкулезной JIC 4-тиоуреидоиминопиридиний перхлората на основе жирных кислот, полученных при переработке природного сырья.

Задачи

1. Изучить жирнокислотный состав рыб подотряда Cottoidei озера Байкал и установить влияющие на него факторы;

2. Получить наноносители лекарственных субстанций на основе жирных кислот природного происхождения Байкальского региона;

3. Синтезировать и исследовать амфифильные (3-циклодекстрины (р-ЦД), замещенные ацильными остатками ненасыщенных жирных кислот (в т.ч., полученных из концентрата ПНЖК из тканей Comephorus baicalensis, Comephorus dybowski);

4. Изучить размерные характеристики, степень загрузки полученных наноносителей.

Научная новизна

-Впервые проведено систематическое исследование жирнокислотного состава рыб подотряда Cottoidei озера Байкал. Обнаружена вариабельность

жирнокислотного состава в зависимости от вида, типа ткани, экологической характеристики;

- Получены твердые липидные наночастицы на основе концентрата ПНЖК жира голомянки;

- Синтезированы амфифильные (3-циклодекстрины на основе концентрата ПНЖК, выделенных из природного сырья;

- Обнаружена способность амфифильных (3-циклодекстринов, замещенных остатками ненасыщенных жирных кислот, к образованию наночастиц - носителей лекарственных субстанций.

Практическая значимость.

• Полученные данные о вариациях уровней жирных кислот в различных тканях эндемичных рыб озера Байкал в зависимости от различных факторов могут использоваться при мониторинге экологического состояния озера Байкал.

• Некоторые виды байкальских рогатковидных рыб могут быть использованы в качестве источника ценных эссенциальных жирных кислот для получения носителей ЛС на примере ТПП.

• Предложена схема получения наноносителей лекарственных субстанций из природного возобновляемого сырья, обладающих возможностями направленной доставки активных агентов в меньших терапевтических дозах (при снижении побочных воздействий).

• Наночастицы на основе |3-ЦД, содержащие ТПП, являются новой лекарственной формой этой субстанции, использование которой возможно при лечении туберкулеза.

Основные положения, выносимые на защиту

• Особенности жирнокислотных профилей байкальских рогатковидных рыб в зависимости от различных факторов;

• Свойства наноносителей ЛС на примере ТПП;

• Синтез и исследование амфифильных производных [3-циклодекстрина на основе ненасыщенных жирных кислот;

• Получение и исследование свойств наноносителей лекарственных средств.

Об актуальности работы свидетельствует поддержка данных исследований грантами:

• Программа Президиума РАН № 20 «Фундаментальные проблемы океанологии: физика, геология, биология, экология». Подпрограмма «Глубоководные исследования озера Байкал», проект № 9«Комплексные исследования зон активных разгрузок глубинных флюидов на озере Байкал с помощью автономных необитаемых аппаратов, обитаемых аппаратов «МИР», а также дистанционных пробоотборников» (2009-2011 гг.);

• РФФИ № 08-05-98029-р_сибирь_а «Формирование и трансформация липидов гидробионтов оз. Байкал в зависимости от эколого-биологических факторов» (2008-2010 гг.);

• Грант Роснауки 2006-РИ-19.0/001/3 83 «Исследование механизма формирования состава липидов эндемиков озера Байкал» (2006 г.).

• Международный совместный проект СО РАН и Монгольской академии наук «Получение новых липо- и наносомальных форм лекарственных средств с использованием природного сырья», 20112013 гг.;

• Международная экспедиция ««Миры» на Байкале» при поддержке Фонда содействия сохранению озера Байкал (2008-2010 гг.).

Апробация работы. Результаты диссертационного исследования докладывались на XIV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2007» (Москва, 2007), X Международной конференции по химии и физикохимии олигомеров (Волгоград, 2009), Региональной молодежной научно-практической конференции с

международным участием «Экологобезопасные и ресурсосберегающие технологии и материалы» (Улан-Удэ, 2010), Международной научной конференции «Дельты Евразии: происхождение, эволюция, экология и хозяйственное освоение» (Улан-Удэ, 2010), I Всероссийской научно-практической конференции «Биотехнология в интересах экологии и экономики Сибири и Дальнего Востока» (Улан-Удэ, 2010), Всероссийской молодежной научно-практической конференции с международным участием «Экологобезопасные и ресурсосберегающие технологии и материалы» (Улан-Удэ, 2011).

Заключение диссертации по теме «Биоорганическая химия», Попов, Дмитрий Витальевич

ВЫВОДЫ

1. Впервые проведено систематическое изучение жирнокислотных профилей байкальских рогатковидных рыб, принадлежащих к различным экологическим группам. Обнаружена зависимость жирнокислотного состава мышечных тканей рыб от их экологической характеристики. Абиссальные виды рыб характеризуются большей степенью ненасыщенности жирнокислотного состава, чем приспособленные к обитанию в пелагиали. При этом у абиссальных видов найдены меньшие уровни полиненасыщенных жирных кислот (в том числе n-З полиненасыщенных жирных кислот) и насыщенных жирных кислот, а у пелагических - большие уровни полиненасыщенных жирных кислот. Обнаружены видовые особенности ЖК-состава, а также меньшая степень ненасыщенности сердечных тканей по сравнению с мышечными.

2. На основе концентрата полиненасыщенных жирных кислот, выделенных из жира голомянок, были получены твердые липидные носители, размер полученных частиц составляет 200-300 нм, они обладают достаточной стабильностью (дзета-потенциал около -30mV).

3. Синтезированы амфифильные |3-циклодекстрины, модифицированные ацильными остатками миристиновой, стеариновой, линолевой, линоленовой кислот, а также смеси (концентрата полиненасыщенных жирных кислот, выделенных из жира голомянки). Состав производных подтвержден данными элементного анализа, а структура методами ПК- и ЯМР-Н1-спектроскопии.

4. Методом сферической кристаллизации при использовании в качестве исходных соединений ацил-|3-циклодекстринов получены наноносители 4-тиоуреидоиминопиридиний перхлората, которые могут быть использованы в качестве систем целенаправленной доставки активного агента в различные органы и ткани. Размер полученных наночастиц составлял, в среднем 150 нм, степень загрузки лекарственной субстанцией составляла не менее 38 %.

Наконец, в заключение обзора литературы можно сделать следующие выводы:

• Жирнокислотный состав рыб регулируется комплексом различных факторов, он характерен для каждого вида.

• Различия в ЖК профилях рыб регулируются комплексом различных факторов, межвидовые отличия вызваны не только различиями в питании, но также в метаболизме, и, по видимости, основаны на генетических различиях (так называемый «генотипный» состав).

• Циклодекстрины и их производные высокоэффективны для улучшения ряда характеристик лекарственных препаратов - таких, как стабильность, безопасность, эффективность, био доступность. Твердые липидные наночастицы, а также наночастицы на основе амфифильных [3-циклодекстринов с низкой степенью замещения, наиболее эффективны для направленного транспорта лекарственных препаратов. Использование наноносителей предоставляет широкие возможности для направленного транспорта лекарственных средств, различные типы носителей могут быть использованы в зависимости от типа заболевания и особенностей ЛС.

ГТЧ и V

Таким образом, значительный интерес с точки зрения как теоретической, так и практической важности представляет получение носителей лекарственных субстанций на основе полиненасыщенных жирных кислот из природного сырья, а также изучение их способности к загрузке активным веществом.

2. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

2.1 Исследование жирнокислотных профилей рогатковидных рыб озера Байкал и их изменчивости в зависимости от различных факторов.

В Байкале обитает 33 вида рогатковидных рыб, относящихся к трем семействам: Cottidae, Abyssocottidae и Comephoridae [193]. По условиям обитания всех байкальских рогатковидных рыб можно разделить на три экологические группы [98], к которым принадлежат донные (бентосные), бентопелагические и пелагические виды. Рогатковидные рыбы Байкала характеризуются значительным разнообразием морфологического строения и высокой пластичностью, позволившей им освоить различные экологические ниши водоема от прибрежья до максимальных глубин [194].

Все донные (бентосные) виды в зависимости от глубины их обитания можно разделить на 3 подгруппы (100): прибрежные, эврибатные и абиссальные виды.

К донным (бентосным) эврибатным видам относятся В. multiradiatus, L. pallidus, L. bergianus - встречаются в большом диапазоне глубина от 100 м до 1000 м (98). Максимум их численности приходится на глубины от 300 м до 700 м. Молодь держится в верхних слоях, по мере роста особи откочевывают в глубоководную зону, в абиссали обитают только половозрелые особи.

Донные (бентосные) абиссальные виды (В. nikolskii, С. boulengeri, A.korotneffi) встречаются на глубинах более 400 метров.

К группе бентопелагических видов принадлежат Cottocomephorus grewingkii и Cottocomephorus inermis. C.grewingkii обитает на глубинах от 15 до 350 м, а С. inermis более глубоководный вид и встречается на глубинах от 100 до 500 м. Молодь обоих видов держится в поверхностных слоях воды.

К группе пелагических видов относятся голомянки Comephorus baicalensis и Comephorus dybowski. Оба вида живут в толще воды на глубинах от 150 м до 1600 м и совершают суточные вертикальные кормовые миграции, опускаясь в светлое время суток в более глубокие слои и поднимаясь в ночное время в поверхностные [195]. Экология видов рода Сотеркогш сходная [194].

Для изучения закономерностей изменения жирнокислотного состава рогатковидных рыб использовали органы и ткани (сердечная, белые мышцы) 15 видов байкальских рыб (табл. 2), принадлежащих к трем семействам (СоШЛае, АЬуя80соШс1ае и Сотеркопс1ае) подотряда СоМо1

Пробоподготовку осуществляли с помощью кислотного метанолиза (2 н. раствор сухого хлороводорода в метиловом спирте). Анализ проводили методом газовой хроматографии/масс-спектрометрии (ГХ-МС). Обнаружено до 42 жирных кислот (рис. 7). Изучен жирнокислотный состав мышечных (табл. 3,4) и сердечных (табл. 5,6) тканей.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Попов, Дмитрий Витальевич, 2012 год

Список литературы

1. Sideleva, V.G. List of fishes from Lake Baikal with descriptions of new taxa of cottoid fishes / V.G. Sideleva // New Contributions to Freshwater Fish Research. Proceedings of the Zoological Institute. - 2001. - Vol. 287. - pp. 45-79.

2. Талиев, Д.Н. Бычки-подкаменщики Байкала / Д.Н. Талиев. - M.-JL: Изд-во АН СССР, 1955.-603 с.

3. Henderson, R.J. The lipid composition and biochemistry of freshwater fish / RJ. Henderson, D.R. Tocher // Prog. Lipid. Res. - 1987. - Vol. 26. - pp. 281347.

4. Kozlova, T.A. Lipids and fatty acids of two pelagic cottoid fishes (Comephorus sp.) endemic to Lake Baikal / T.A. Kozlova, S.V. Khotimchenko // Сотр. Biochem. Physiol. B. - 2000. - Vol. 126. - pp. 477485.

5. Kozlova, T.A. Fatty acid composition of endemic Baikal fish and crustacea / T.A. Kozlova, S.V. Khotimchenko // Сотр. Biochem. Physiol. B. - 1993. -Vol. 105.-pp. 97-103.

6. Kozlova, T.A. Seasonal cycles in total chemical composition of two Lake Baikal benthic-pelagic sculpins (Cottocomephorus,Cottoidei) / T.A. Kozlova // J. of Fish Biol. - 1997. - Vol. 50. - pp. 734-743.

7. Grahl-Nielsen, O. Fatty acid composition of blubber of the Baikal seal Phoca sibirica and its marine relative, the ringed seal P. hispida / O. Grahl-Nielsen 1, A.-K. Halvorsen, N. Bodoev et.al. // J. Mar. Ecol. Prog. Ser. - 2005. - Vol. 305. pp. -261-274.

8. Grahl-Nielsen, O. Fatty acid profiles in different fish species in Lake Baikal / O. Grahl-Nielsen, E. Averina, N. Pronin, L. Radnaeva, R. Kakela // Aquatic Biology.-2011.-Vol. 13.-pp. 1-10.

9. Титов, В.Н. Жирные кислоты. Физическая химия, биология и медицина / В.Н. Титов, Д.М. Лисицын // М. - Тверь: ОО «Издательство «Триада». -2006. - 672 с.

10. Овчинников, Ю.А. Биоорганическая химия / Ю.А. Овчинников. - М.: Просвещение, 1987. - 815 с.

11. Hilditch, Т. P. The Chemical Constitution of Natural Fats / T.P. Hilditch, P.N. Williams. - 4 Ed. - New York: John Wiley and Sons. - 1964.

12. Ackman, R. G. Characteristics of the fatty acid composition and biochemistry of some fresh-water fish oils and lipids in comparison with marine oils and lipids / R.G. Ackman // Сотр. Biochem. Physiol. - 1967. - Vol. 22. - pp. 907-922.

13. Gunstone, F.D. The component acids of lipids from marine and freshwater Species with special reference to furan-containing Acids /F.D. Gunstone, R.C. Wijesundera, C.M. Scrimgeour // J. Sci. Food Agric. - 1978. - Vol. 29. -pp. 539-550.

14. Nair, P.G.V. Fatty acid compositions of 15 species of fish from tropcial waters / P.G.V. Nair, K. Gopakumar // J.Food. Sci. - 1978. - Vol. 43. - pp. 1162-1164.

15. Yamada, M. Yamada New observations on the lipids of aquatic origin // M. Yamada // Mem. Fac. Fish. Hokkaido Univ. - 1972. - Vol. 19. - pp. 35-136.

16. Yamada, M. Fatty acid composition of lipids from 22 species of fish and mollusk / M. Yamada, K. Hayashi. // Bull. Jap. Soc. Sci. Fish. - 1975. - Vol. 41.-pp. 1143-1152.

17. Sargent, J.R. The structure, metabolism and function of lipids in marine organisms / J.R. Sargent // Biochemical and biophysical perspectives in marine biology., Ed. D.C. Malins and J.R. Sargent. - Vol. 3. - London: Academic Press, 1976.-pp. 149-212.

18. Morris, R.J. Marine lipids: analytical techniques and fatty acid analyses / R.J. Morris, F. Culkin // Oceanogr. Mar. Biol. Ann. Rev. - 1976. - Vol. 14. - pp. 391-433.

19. Ackman, R.G. Marine lipids / R.G. Ackman // International Conference on Fats: Collected papers / Auckland, New Zealand, February 13-17. - 1983.

20. Sargent, J.R. Lipids and hydrocarbons in the marine food web / J.R. Sargent, KJ. Whittle // Analysis of marine ecosystems. / Ed. A. R. Longhurst / London: Academic Press. - 1981. - pp. 491-533.

21. Morris, R.J. The endemic faunae of Lake Baikal: their general biochemistry and detailed lipid composition / R.J. Morris // Proc. R. Soc. Lond. B. - 1984. -Vol. 222.-pp. 51-78.

22. Ackman, R.G. Comparison of the fatty acid compositions of depot fats from fresh-water and marine turtles / R.G. Ackman, S.N. Hooper, W. Frair. // Comp. Biochem. Physiol. - 1971. - Vol. 40 B. -pp. 931-944.

23. Matsui, M. Fatty acid structures of triglycerides contained in several freshwater fish / M. Matsui, T. Watanabe, T. Kawabata // Bull. Jap. Soc. Sci. Fish. - 1976. - Vol. 42. - pp. 233-237.

24. Cranwell, P.A. Decomposition of aquatic biota and sediment formation: organic compounds in detritus resulting from microbial attack on the algae Ceratium hirundinella / P.A. Cranwell // Freshwater Biol. - 1976. - Vol. 6. -pp. 41-48.

25. Takahashi, H. Lipid composition of seven species of crustacean plankton / H. Takahashi, M. Yamada // Bull. Jap. Soc. Sci. Fish. - 1976. - Vol. 42. - pp. 769-776.

26. Gunstone, F.D. The component acids of lipids from marine and freshwater species with special reference to furan-containing acids / F.D. Gunstone, R.C. Wijesundera, C.M. Scrimgeour // J. Sci. Fd Agric. - 1978. - Vol. 29. - pp. 539-550.

27. Mitra, R. Studies on characterization and variation in triglyceride fatty acids from Puntius sarana body lipids / R. Mitra, R.D. Dua // J. Am. Oil Chem. Soc. - 1978.-Vol. 55.-pp. 881-885.

28. Nair, P.G.V. Fatty acid compositions of 15 species of fish from tropcial waters / P.G.V. Nair, K. Gopakumar // J.Food. Sci. - 1978. - Vol. 43. - pp. 1162-1164.

29. Farkas, T. Adaptation of fatty acid compositions to temperature - a study on planktonic crustaceans / T. Farkas // Comp. Biochem. Physiol. - 1979. - Vol. 64 B.-pp. 71-76.

30. Pollero, R.J. Effect of the environment and fasting on the lipid and fatty acid composition of Diplodom patagonicus / R.J. Pollero R.R. Brenner // Lipids. -1981.-Vol. 16.-pp. 685-690.

31. Mermoud, F. Analyse des acides gras et des stérols dans le plancton du lac Léman / F. Mermoud, O. Clerc, F. Gulaçar, A. Buchs // Arch. Sci. SPHN Genève. - 1981. - Vol. 34. - pp. 367-382.

32. Stansby, M.E. Fatty acid patterns in marine, freshwater and anadromous fish / M.E. Stansby // J. Am. Oil Chem. Soc. - 1967. - Vol. 44. - p. 64.

33. Kreps, E.M. Fatty acid composition of brain and body phospholipids of the anadromous salmon Oncorhynchus nerka from freshwater and marine habitat / E.M. Kreps, M.A. Chebotareva, V.N. Akulin // Comp. Biochem. Physiol. -1969. - Vol. 31. - pp. 419-43 0.

34. Saddler, J.B. Fatty acid alterations during migration and early sea water growth of chum salmon (Oncorhynchis keta) / J.B. Saddler, K.V. Koski, R.D. Cardwell // Lipids. - 1972. - Vol. 7. - pp. 90-95.

35. Meister, R. Salinity and fatty acids composition of tissue phosphoglycerides of the eel (Anguilla anguilla) / R. Meister, G. Zwingelstein, J. Jouanneteau // Ann. Inst. Michel Pacha. - 1974. - pp. 58-71.

36. Ota, T. Lipids of Masu salmon. IV. Changes of lipid composition and fatty acid composition in flesh lipids of juvenile Masu salmon in the early stage of sea water life / T. Ota // Bull. Fac. Fish. - 1976. - Vol. 27. - pp. 30-36.

37. Ota, T. A comparative study on the lipid class composition and the fatty acid composition of sweet smelt, Plecoglossus altivelis from marine and fesh-water habitat / T. Ota, T. Takagi // Bull. Fac. Fish. - 1977. - Vol. 28. - pp. 4756.

38. Thomson, A.J. Influence of acclimatization temperature and salinity on (Na+ + K+) - dependent adenosine triphosphatase and fatty acid composition / A.J. Thomson, J.R. Sargent, J.M. Owen // Comp. Biochem. Phys. B. - 1977. - Vol. 109. -№ 4. - pp. 519-727.

39. Farkas, T. A possible explanation for the difference in the fatty acid composition of fresh-water and marine fishes / T. Farkas // Ann. Inst. Biol. Tihary. - 1971. - Vol. 38. - pp. 143-152.

40. Hazel, J. Molecular mechanisms of temperature compensation in poikilotherms / J. Hazel, C.L. Prosser // Physiol. Rev. - 1974. - Vol. 54. - pp. 620-677.

41. Farkas, T. Biosynthesis of fatty acids by the carp, Cyprinus carpio L., in relation to environmental temperature / T. Farkas, I. Csengeri // Lipids. -1976.-Vol. 11.-pp. 401-407.

42. Cossins, A. Adaptation of biological membranes to temperature. The effect of temperature acclimation of goldfish upon the viscosity of synaptosomal membranes / A. Cossins // Biochim. Biophys. Acta - 1977. - Vol. 470. - pp. 395-411.

43. Wodke, E. Lipid adaptation in liver mitochondrial membranes of carp acclimated to different environmental temperature. Phospholipid composition, FA pattern and cholesterol content / E. Wodke // Biochim. Biophys. Acta. -1978.-Vol. 529.-pp. 280-291.

44. Farkas, T. Metabolism of fatty acids in fish. III. Combined effect of environmental temperature and diet on formation and deposition of fatty acids in the carp, Cyprinus carpio L. / T. Farkas, et. al. // Aquaculture. - 1980. -Vol. 20. - pp. 29-34.

45. Brichon, G. Phospholipids composition and metabolism in the haemolymph of Carcinus moenas (Crustacea, Decapoda) - effect of temperature / G. Brichon, S. Chapelle, G. Zwingelstein // Comp. Biochem. Physiol. - 1980. -Vol. 67 B. - pp. 647-652.

46. Sinensky, H. Homeoviscous adaptation - a homeostatic process that regulates the viscosity of membrane lipids in Escherichia coli / Sinensky, H. // Proc. natn. Acad. Sci. U.S.A. - 1974. - Vol. 71. - pp. 522-525.

47. McElhaney, R. N. The relationship between environmental temperature, cell growth and the fluidity and physical state of the membrane lipids in B. stearothermophyllus / R.N. McElhaney, K.A. Souza // Biochim. Biophys. Acta - 1976. - Vol. 443. - pp. 348-359.

48. Somero, G.N. Biochemical adaptations to temperature. In Adaptations to environment: Essays on the physiology of marine animals / G.N. Somero, P.W. Hochachka // (ed. R. C. Newell), London: Butterworths. - 1976. - pp. 125-190.

49. Harrison, R. Biological membranes: their structure and function / R. Harrison, G. Lunt // 2nd edn., Glasgow: Blackie, 1980.

50. Morris, R.J. Variations in the lipid composition of cirripedes with respect to species, geographical location and temperature / R.J. Morris, H. Barnes // Proc. 9th Europ. mar. Biol. Symp., Aberdeen: University Press. - 1975. - pp. 661-672.

51. Gruger, E.H. Fatty acid composition of oils from 21 species marine fish, freshwater fish and shellfish / E.H. Gruger, J.R. Nelson, M.E. Stansby // J. Am. Oil Chem. Soc. - 1964. - Vol. 41. pp. 662-667.

52. Xu, X. Lipid Metabolism and FA Composition in Tissues of Eurasian Perch Perca fluviatilis as Influenced by Dietary Fats / X. Xu, P. Kestemont // Lipids. - 2002. - Vol. 37. - pp. 297-304.

53. Sargent, J. R. The lipids / J. R. Sargent, R. J. Henderson, D. R. Tocher // In: Halver JE, editor. Fish nutrition. 2nd ed. San Diego: Academic Press Inc. -1989.-pp. 153-217.

54. Linko, R.R. Comparison of lipid and fatty acid composition invendace (Coregonus albula L.) and available plankton feed / R.R. Linko, M. Rajasilta, R. Hiltunen // Сотр. Biochem. Physiol. - 1992. - Vol. ЮЗА. - pp. 205-212.

55. Sargent, J.R. (n-3) polyunsaturated fatty acids and farmed fish / J.R. Sargent // In: ed. R.J. Hamilton, R.D. Rice. Fish oil: technology, nutrition and marketing. Bucks: Barnes and Associates. - 1995. - pp. 67-94.

56. Robin, J.H. Fatty acid profile of fish following a change indietary fatty acid source: model of fatty acid composition with a dilution hypothesis / J.H. Robin, C. Regost, J. Arzel, S.J Kaushik // Aquaculture. - 2003. - Vol. 225. -pp. 283-293.

57. Bell, J.G. The effect of dietary lipid on polyunsaturated fatty acid metabolism in Atlantic salmon (Salmo salar) undergoing parr-smolt transformation / J.G. Bell, D.R. Tocher, B.M. Farndale, et.al. // Lipids. - 1997. Vol.32. - pp. 515525.

58. Ackman, R.G. Fish lipids / R.G. Ackman // In: ed. J.J. Connell. Advances in Fish Science and Technology. Farnham: Fishing News Books. - 1980. - pp. 86-103.

59. Viga, A. Genotypic and phenotypic fatty acid composition in the tissues of salmon Salmo salar / A. Viga A, O. Grahl-Nielsen // Сотр. Biochem. Physiol. - 1990. - Vol. 96B. - pp. 721-727.

60. Pickova, J. Fatty acid and carotenoid composition of eggs from two nonanadromous Atlantic salmon stocks of cultured and wild origin / J.

Pickova, A. Kiessling, A. Petterson, P.C. Dutta // Fish Physiol. Biochem. -1999.-Vol. 21.-pp. 147-156.

61. Herold, P.M. Fish oil consumption and decreased risk of cardiovascular disease: a comparison of findings from animal and human feeding trials / P.M. Herold, J.E. Kinsella // Am. J. Clin. Nutr. - 1986. - Vol. 43. - pp. 566598.

62. Ladns, W.E. Fish and Human Health / W.E. Lands // London: Academic Press. - 1986.-pp. 170.

63. Skorepa, J. Carp as a source of eicosapentaenoic acid / J. Skorepa, H. Todorovicova, P. Mares //Lancet. 1983. - Vol. 321. - № 8326. - p. 717.

64. Averina, E.S. Perspectives on the use of marine and freshwater hydrobiont oils for development of drug delivery systems / E.S. Averina, I.A. Kutyrev // Biotechnology Advances. - 2011. - Vol. 29. - № 5. - pp. 548-557.

65. Connor, W.E. Importance of n-3 fatty acids in health and disease / W.E. Connor // Am. J. Clin. Nutr. - 2000. - Vol. 71. - pp. 171S-175S.

66. Olsen, S.F. Randomised clinical trials of fish oil supplementation in high risk pregnancies / S.F. Olsen, N.J. Secher, A. Tabor, T. Weber // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 2000. - Vol. 7. - pp. 382-395.

67. Sanders, T. Marine oils: metabolic effects and role in human nutrition / T. Sanders // Proc. Nutr. Soc. - 1993. - Vol. 52. - pp. 457-472.

68. Kinsella, J.E. Dietary n-3 polyunsaturated fatty acids and amelioration of cardiovascular disease: possible mechanisms / J.E. Kinsella, B. Lokesh, R.A. Stone // Am. J. Clin. Nutr. - 1990. - Vol. 52. - pp. 1-28.

69. Hansen, H.S. New biological and clinical roles for the n-6 and n-3 fatty acids / H.S. Hansen //Nutr. Rev. - 1994. - Vol. 52. - pp. 162-167.

70. Harris, W.S. Fish oils in hypemiglyceridemia: a dose-response study / W.S. Harris, D.W. Rothrock, A. Fanning et. al. // Am. J. Clin. Nutr. - 1990. -Vol.51.-pp. 399-406.

71. Crawford, M.A. The role of essential fatty acids in neural development: implications for perinatal nutrition / M.A. Crawford // Am. J. Clin. Nutr. -1993. - Vol. 57. - pp. 703S-710S.

72. Uauy, R. Safety and efficacy of omega-3 fatty acids in the nutrition of very low birth weight infants: soy oil and marine oil supplementation of formula / R. Uauy, D.R. Hoffman, E.E. Birch, et.al. // J. Pediatr. - 1994. - Vol. 124. -pp. 612-620.

73. Carlson, S.E. A randomized trial of visual attention of pre-term infants fed docosahexaenoic acid until two months / S.E. Carlson, S.H. Werkman // Lipids. - 1996. - Vol. 31. - pp. 85-90.

74. Hu, F.B. Optimal diets for prevention of coronary heart disease / F.B. Hu, W.C. Willett // JAMA. - 2002. - Vol. 288. - pp. 2569-2578.

75. Laaksonen, D.E. Prediction of cardiovascular mortality in middle-aged men by dietary and serum linoleic and polyunsaturated fatty acids / D.E. Laaksonen, K. Nyyssnen, L. Niskanen // Arch. Intern. Med. - 2005. - Vol. 165.-pp.193-199.

76. Connor, W.E. N-3 fatty acids and heart disease / W.E. Connor // In: ed. D. Kritchevsky, K.K. Carroll, Nutrition and disease update: heart disease. Champaign, IL: American Oil Chem. Soc. - 1994. - pp. 7-42.

77. Wang, C. N-3 fatty acids from fish or fish-oil supplements, but not alfa-linolenic acid, benefit cardiovascular disease outcomes in primary studies: a systematic review / C. Wang, W.S. Harris, et.al. // Am. J. Clin. Nutr. - 2006. -Vol. 84. - pp. 5-17.

78. Kris-Etherton, P.M. Omega-3 fatty acids and cardiovascular disease new recommendations from the American Heart Association / P.M. Kris-Etherton, W.S. Harris, L.J. Appel // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2003. - Vol. 23. -pp. 151-152.

79. Goodnight, J.S. Polyunsaturated fatty acids, hyperlipidemia and thrombosis / J.S. Goodnight, W.S. Harris, W.E. Connor, D.R. Illingworth // Arteriosclerosis. - 1982. - Vol. 2. - pp. 287-113.

80. Albert, C.M. Blood levels of long-chain n-3 fatty acids and the risk of sudden death / C.M. Albert, H. Campos, M.J. Stampfer, P.M. Ridker, et.al. // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 346. - pp. 1113-1118.

81. GISSI-Prevenzione Investigators. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E in 11, 324 patients with myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial // Lancet. - 1999. - Vol. 354. - pp. 447-455.

82. Miles, E.A. Modulation of immune function by dietary fatty acids / E.A. Miles, P.C. Calder // Proc. Nutr. Soc. - 1998. - Vol. 57. - pp. 277-292.

83. Garnacho-Montero, J. Effects of three intravenous lipid emulsions on the survival and mononuclear phagocyte function of septic rats / J. Garnacho-Montero, C. Ortiz-Leyba, M.C. Garnacho-Montero, et.al. // Nutrition. - 2002. -Vol. 18.-pp. 751-754.

84. Mayer, K. Omega-3 vs omega-6 lipid emulsions exert differential influence on neutrophils in septic shock patients. / K. Mayer, C. Fegbeutel, K. Hattar, U. Sibelius, et. al. // Intensive Care Med. - 2003. - Vol. 29. - pp. 1472-1481.

85. Calder, P.C. Effects of fatty acids and dietary lipids on cells of the immune system / P.C. Calder // Proc. Nutr. Soc. - 1996. - Vol. 55. - pp. 127-150.

86. Calder, P.C. N-3 polyunsaturated fatty acids and immune cell function / P.C. Calder // Adv. Enzyme Regul. - 1997. - Vol. 37. - pp. 197-237.

87. Gil, A. Polyunsaturated fatty acids and inflammatory diseases / A. Gil // Biomed. Pharmacother. - 2002. - Vol. 56. - № 8. - pp. 388-396.

88. Lankinen, M. Fatty fish intake decreases lipids related to inflammation and insulin signaling — a lipidomics approach / M. Lankinen, U. Schwab, A. Erkkila, T. Seppanen-Laakso, et. al. // PLoS ONE. - 2009. - Vol. 4. - № 4.. p. e5258.

89. Ahlgren, G. Fatty acid content of the dorsal muscle — an indicator of fat quality in freshwater fish / G. Ahlgren, P. Blomqvist, M. Boberg, I.B. Gustafsson//J. Fish Biol. - 1994. - Vol. 45. - pp. 131-157.

90. Blanchard, G. Lipid content and fatty acid composition of target tissues in wild Perca fluviatilis females in relation to hepatic status and gonad maturation / G. Blanchard, X. Druart, P. Kestemont // J. Fish Biol. - 2005. -Vol. 66. - pp. 73-85.

91. Sushchik, N.N. Seasonal dynamics of fatty acid content of a common food fish from Yenisei river, Siberian grayling Thymallus arcticus / N.N. Sushchik, M.I. Gladyshev, G.S. Kalachova // Food Chem. - 2007. - Vol. 104. - pp. 1353-1358.

92. Карабанов, Е.Б. Геологическое строение осадочной толщи оера Байкал и реконструции изменений климата Центральной Азии в позднем кайнозое: автореф. дисс. ... докт. геол.-минерал. наук: 04.00.01 / Е. Б. Карабанов. - М., 1999. - 72 с.

93. Логачев, Н.А. История и геодинамика Байкальского рифта / Н.А. Логачев // Геология и география. - 2003. - Т. 44. - с. 391-406.

94. Колокольцева, Э.М. Морфометрическая характеристика Байкала / Э.М. Колокольцева // Мезозойские и кайнозойские озера Сибири, под ред. Н.А. Флоренсов - М.:Наука, 1968. - с. 183-188.

95. Шерстянкин, П.П. Батиместическая электоронная карта озера Байкал / П.П. Шерстянкин, С.П. Алексеев, A.M. Абрамов и др. // Доклады Академии Наук. - 2006. - Т.408. - № 1. - С. 102-107.

96. Сиделева, В.Г. Сравнительное изучение эндемичных коттоидных рыб (Cottidae, Comephoridae) в связи с их приспособлением к обитанию в пелагиали озера Байкал / В.Г. Сиделева, Т.А. Козлова // Труды Зоол. инст. РАН. - 2010. - Т. 314. - № 4. - С. 433-447.

97. Sideleva, V.G. Speciation of endemic Cottoidei in Lake Baikal. Speciation in Ancient Lakes / V.G. Sideleva // Arch. Hydrobiol. Beih. Ergebn. Limnol. -1994. Vol. 44. pp. 441-450.

98. Сиделева, В.Г. Сейсмосенсорная система и экология байкальских подкаменщиковых рыб / В.Г. Сиделева. - Новосибирск: Наука, 1982. -147 с.

99. Kontula, Т. Endemic diversification of the monophyletic cottoid fish species flock in Lake Baikal explored with mtDNA sequencing / T. Kontula, S. Kirilchik, R. Vainola // Molecular Phylogenetics and Evolution. - 2003. - Vol. 27.-pp. 143-155.

100. Сиделева, В.Г. Эндемичная ихтиофауна озера Байкал, ее происхождение и условия существования: автореф. дисс. ... докт. биол. наук: 03.00.10 / В.Г. Сиделева и Санкт-Петербургский государственный университет. -СПб., 1993.-40 с.

101. Sideleva, V.G. The endemic fishes of Lake Baikal / V.G. Sideleva // Leiden: Backhuys Publisers, 2003. - 270 p.

102. Сиделева, В.Г. Рыбы / В.Г. Сиделева // Аннотированный список фауны озера Байкал и его водосборного бассейна: В 2 томах. Т. 1: Озеро Байкал, кн.2 / О.А. Тимошкин, Т.Я. Ситникова, О.Т. Русинек и др. -Новосибирск: Наука, 2004. - С. 1024-1050.

103. Аверина, Е.С. Трансформация жирнокислотного состава липидов подкожной жировой ткани морских и пресноводных тюленей / Е.С. Аверина, Е.Ц. Пинтаева, Л.Д. Раднаева, О. Грахл-Нилсен, Е.А. Петров // Вестник МИТХТ. - 2009. - Т.4. - № 3. - С.103-112.

104. Averina, Е. Transformation through the food chain of lake Baikal hydrobionts fatty acids // E. Averina, O. Grahl-Nielsen, S. Bazarsadueva, L. Radnaeva // Chemistry of Natural Compounds. - 2011. - Vol. 46. - № 6. - pp. 857-861.

105. Morris, R.J. The sterols of some marine teleosts / R.J Morris, J.A. Ballantine, J.C. Roberts, et.al. // Сотр. Biochem. Physiol. - 1982. - Vol. 73B. - pp. 481484.

106. Endo, T. Isolation, Purification and Characterization of Cyclomaltooctadecaose, Cyclomaltononadecaose, Cyclomaltoeicosaose and Cyclomaltoheneicosaose / T. Endo, H. Nagase, H. Ueda // Chem. Pharm. Bull. - 1998. - Vol. 46. - pp. 1840-1843.

107. Стид, Д.В. Супрамолекулярная химия / Стид Д.В., Д.Л. Этвуд // Пер. с англ., 1 т., М.:ИКЦ «Академкнига, 2007, 482 с.

108. Cramer, F. Inclusion compounds. The formation of inclusion compounds of alpha cyclodextrin in aqueous solutions, thermodynamics and kinetics / F. Cramer, W. Saenger, H. Satz // J. Am. Chem. Soc. - 1967. - Vol. 89. - pp. 1420.

109. Senoferjan, A. Formulation and evaluation of (3-cyclodextrin complexes of tenoxicam / A. Senoferjan, N. Nanjundaswamy, S. Mahesh, S. Murthy // Indian J. Pharm. Sci. - 2000. - Vol. 62. - pp. 119-121.

110. Rajewski, R. Pharmaceutical applications of cyclodextrins. In vivo drug delivery / R. Rajewski, J. Stella // J. Pharm. Sci. - 1996. - Vol. 85. - № 11. -pp. 1142-1168.

111. Hedges, A.R. Industrial Applications of Cyclodextrins / A.R. Hedges // Chem. Rev. - 1998. - Vol. 98. - pp. 2035-2044.

112. Tasic, L. The influence of beta-cyclodextrin on the solubility and dissolution rate of paracetamol solid dispersions / L. Tasic, M. Jovanovic, Z. Djuric // J. Pharm. Pharmacol. - 1992. - Vol. 44. - pp. 52-55.

113. Chowdary, K. Nimesulide and b-cyclodextrin inclusion complexes: physicochemical characterization and dissolution rate studies / K. Chowdary, N. Nalluri // Drug. Dev. Ind. Pharm. - 2000. - Vol. 26. - pp. 1217-1220.

114. Pose-Vilarnovo, B. Improvement of water solubility of sulfamethizole through its complexation with (3- and hydroxypropyl-P-cyclodextrin / B. Pose-

Vilarnovo, I. Perdomo-Lopez, et.al. // Eur. J. Pharm. Sei. - 2001. - Vol.13. -P.325-331.

115. Sanghavi, N. Inclusion complexation of Lorazepam with beta-cyclodextrin / N. Sanghavi, K. Choudhari, R. Matharu, L. Viswanathan // Drug Dev. Ind. Pharm. - 1993. - Vol. 19. - pp. 701-712.

116. Ghorab, M. Enhancement of Ibuprofen dissolution via wet granulation with beta cyclodextrin / M. Ghorab, M. Adeyeye // Pharm. Dev. Technol. - 2001. -Vol. 6.-pp. 305-314.

117. Becket, G. Improvement of the in vitro dissolution of praziquantal by complexation with alpha-, beta-and gamma-cyclodextrins / G. Becket, L. Schep, M. Tan // Int. J. Pharm. - 1999. - Vol. 179. - pp. 65-71.

118. Arias, M. Study of omeprazole-gamma-cyclodextrin complexation in the solid state / M. Arias, J. Moyano, P. Munoz // Drug Dev. Ind. Pharm. - 2000. - Vol. 26.-pp. 253-259.

119. Uekama, K. Improvement of the oral bioavailability of digitalis glycosides by cyclodextrin complexation / K. Uekama, T. Fujinaga, F. Hirayama // J. Pharm. Sei. - 1983.-Vol. 72.-pp. 1338-1341.

120. Castillo, J. Preparation and characterization of albendazole beta-cyclodextrin complexes / J. Castillo, J. Canales, J. Garcia // Drug Dev. Ind. Pharm. - 1999. -Vol. 25.-pp. 1241-1248.

121. Nagase, Y. Improvement of some pharmaceutical properties of DY-9760e by sulfobutyl ether beta-cyclo-dextrin / Y. Nagase, M. Hirata, K. Wada, et al. // Int. J. Pharm. - 2001. - Vol. 229. - pp. 163-172.

122. Loftsson, T. Cyclodextrin solubilization of ETH-615, a zwitterionic drug / T. Loftsson, D. Peterson // Drug Dev. Ind. Pharm. - 1998. - Vol. 24. - pp. 365370.

123. McCandless, R. Effect of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin and pH on the solubility of levemopamil HCl / R. McCandless, S. Yalkowsky // J. Pharm. Sei. - 1998. - Vol. 87. - pp. 1639-1642.

124. Ahn, H. Effects of cyclodextrin derivatives on bioavailability of ketoprofen / H. Ahn, K. Kim, S. Choi, C. Kim // Drug Dev. Ind. Pharm. - 1997. - Vol. 23. -pp. 39-41.

125. Veiga, M. Interactions of griseofulvin with cyclodextrins in solid binary systems / M. Veiga, P. Diaz, F. Ahsan // J. Pharm. Sci. - 1998. - Vol. 87. -pp. 891-900.

126. Investigation of dissolution enhancement of itraconazole by complexation with p-, and hydroxypropyl-p-cyclodextrins / K. Howdary, S. Rao // Indian. J. Pharm. Sci. -2001. - Vol. 63. - pp. 438-441.

127. Miyake, K. Improvement of solubility and oral bioavailability of rutin by complexation with 2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin / K. Miyake, H. Arima, F. Hiramaya // Pharm. Dev. Technol. - 2000. - Vol. 5. - pp. 399-407.

128. Bettinetti, G. Thermal behavior and dissolution properties of naproxen in combinations with chemically modified beta-cyclodextrins / G. Bettinetti, A. Gazzaniga, P. Mura // Drug Dev. Ind. Pharm. - 1992. - Vol. 18. - pp. 39-53.

129. Kang, J. Cyclodextrin complexation: influence on the solubility, stability, and cytotoxicity of camptothecin, an antineoplastic agent / J. Kang, D. Yang, P. Chowdhury // Eur. J. Pharm. Sci. - 2002. - Vol. 15. - pp. 163-170.

130. Jain, A. Hygroscopicity, phase solubility and dissolution of various substituted sulfobutylether beta-cyclodextrins (SBE) and danazol-SBE inclusion complexes / A. Jain, M. Adeyeye // Int. J. Pharm. - 2001. - Vol. 212.-pp. 177-186.

131. Zhao, L. Solubilization of fluasterone / L. Zhao, P. Li, S. Yalkowsky // J. Pharm. Sci. - 1999. - Vol.88. - pp. 967-969.

132. Arima, H. Comparative studies of the enhancing effects of cyclodextrins on the solubility and oral bioavailability of tacrolimus in rats / H. Arima, K. Yunomae, K. Miyake // J. Pharm. Sci. - 2001. - Vol. 90. - pp. 690-701.

133. Bettinetti, G. Interaction of naproxen with noncrystalline acetyl beta- and acetyl gamma-cyclodextrins in the solid and liquid state / G. Bettinetti, P. Mura, M. Faucci et.al. //Eur. J. Pharm. Sei. - 2002. - Vol. 15. - pp. 21-29.

134. Ueda, H. Evaluation of a sulfobutyl ether beta-cyclodextrin as a solubilizing/stabilizing agent for several drugs / H. Ueda, D. Ou, T. Endo, H. Nagase et. al. // Drug Dev. Ind. Pharm. - 1998. - Vol. 24. - pp. 863-867.

135. Higuchi, T. Phase-solubility techniques / T. Higuchi, K. Connors // Adv. Analytical Chem. Instr. - 1965. - Vol. 4. - pp. 212-217.

136. Lofitsson, T. Effect of cyclodextrins on topical drug delivery to the eye / T. Loftsson, E. Stefansson // Drug Dev. Ind. Pharm. - 1997. - Vol. 23. - pp. 473481.

137. Van, D.H. Interaction between cyclodextrins and ophthalmic drugs / D.H. Van// Eur. J. Pharm. Biopharm. - 1993. - Vol. 39. - pp. 133-139.

138. Loftsson, T. Effect of cyclodextrins and polymers on triclosan availability and substantivity in toothpastes in vivo / T. Loftsson, N. Leeves, B. Bjornsdottir et.al. //J. Pharm. Sei. - 1999. - Vol. 88. - pp. 1254-1258.

139. Willems, L. Itraconazole oral solution and intravenous formulations: a review of pharmacokinetics and pharmaco-dynamics / L. Willems, R. Geest, K. Beule // J. Clin. Pharm. Ther. - 2001. - Vol. 26. - pp. 159-169.

140. Matsuda, H. Cyclodextrins in transdermal and rectal delivery / H. Matsuda, H. Arima // Adv. Drug Deliv. Rev. - 1999. - Vol. 36. - pp. 81-99.

141. Irie, T. Pharmaceutical applications of cyclodextrins. III. Toxicological issues and safety evaluation / T. Irie, K. Uekama // J. Pharm. Sei. - 1997. - Vol. 86. -pp. 147-162.

142. Yang, T. Cyclodextrins in nasal delivery of low-molecular-weight heparins: in vivo and in vitro studies / T. Yang, A. Hussain, J. Paulson et. al. // Pharm. Res. - 2004. - Vol. 21. - pp. 1127-1136.

143. Watanabe, Y. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (rhG-CSF) after administration

of a rectal dosage vehicle / Y. Watanabe // Biol. Pharm. Bull. - 1996. - Vol. 19.-pp. 1059-1063.

144. Nicolazzi, C. In vitro antiviral activity of the gancyclovir complexed with beta cyclodextrin on human cytomegalovirus strains / C. Nicolazzi, V. Venard, A. Le Faou // Antiviral Res. - 2002. - Vol. 54. - pp. 121-127.

145. Blanchard, J. Development and testing of an improved of phenytoin using 2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin / J. Blanchard, S. Ugwu, R. Bhardwaj // Pharm. Dev. Technol. - 2000. - Vol. 5. - pp. 333-338.

146. Uekama, K. Cyclodextrin drug carrier systems / K. Uekama, F. Hirayama, T. Irie // Chem. Rev. - 1998. - Vol. 98. - pp. 2045-2076.

147. Scalia, S. Inclusion complexation of the sunscreening agent 2-ethyl hexyl-p-dimethyl aminobenzoate with hydroxypropyl-p-cyclodextrin: effect on photostability / S. Scalia, S. Villani, A. Casolari // J. Pharm. Pharmacol. -1999.-Vol. 51.-pp. 1367-1374.

148. Serni, U. Rheumatic diseases—clinical experience with piroxicam-beta-cyclodextrin / U. Serni // Eur. J. Rheumatol. Inflamm. - 1993. - Vol. 12. - pp. 47-54.

149. Loftsson, T. Cyclodextrins in ophthalmic drug delivery / T. Lofîtsson, T. Jarvinen // Adv. Drug Deliv. Rev. - 1999. - Vol. 36. - pp. 59-79.

150. Loftsson, T. Pharmaceutical applications of cyclodextrins. Drug solubilization and stabilization / T. Loftsson, M. Brewester // J. Pharm. Sci. - 1996. - Vol. 85.-pp. 1017-1025.

151. Mielcarek, J. Photochemical stability of the inclusion complexes formed by modified 1,4-dihydropyridine derivatives with beta-cyclodextrin / J. Mielcarek // J. Pharm. Biomed. Anal. - 1997. - Vol. 15. - pp. 681-686.

152. Lutka, A. Interaction of trimeprazine with cyclodextrins in aqueous solution / A. Lutka, J. Koziara // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). - 2000. - Vol. 57. - pp. 369-374.

153. Lutka, A. Investigation of interaction of promethazine with cyclodextrins in aqueous solution / A. Lutka // Act. Pol. Pharm. - 2002. - Vol. 59. - pp. 45-51.

154. Babu, R. Effect of aging on the dissolution stability of glibenclamide/beta-cyclodextrin complex / R. Babu, J. Pandit // Drug Dev. Ind. Pharm. - 1999. -Vol. 25.-pp. 1215-1219.

155. Cwiertnia, B. Stability of Diclofenac sodium in the inclusion complex in the beta cyclodextrin in the solid state / B. Cwiertnia, T. Hladon, M. Stobieck // J. Pharm. Pharmacol. - 1999.-Vol. 51.-pp. 1213-1218.

156. Li, J. The solid-state stability of amorphous quinapril in the presence of beta-cyclodextrins / J. Li, Y. Guo, G. Zografi // J. Pharm. Sci. - 2002. - Vol. 91. -pp. 229-243.

157. Croyle, M. Development of formulations that enhance physical stability of viral vectors for gene therapy / M. Croyle, X. Cheng, J. Wilson // Gene Ther. -2001.-Vol. 8.-pp. 1281-1290.

158. Brewster, M. Effects of various cyclodextrins on solution stability and dissolution rate of doxorubicin hydrochloride / M. Brewster, T. Loftsson, K. Estes, L. Lin // Int. J. Pharm. - 1992. - Vol.79. - pp. 289-299.

159. Ma, D. Comparative effects of (SBE) 7m-beta-CD and HP-beta-CD on the stability of two anti-neoplastic agents, melphalan and carmustine / D. Ma, R. Rajewski, D. Velde et. al. // J. Pharm. Sci. - 2000. - Vol. 89. - pp. 275-287.

160. Singla, A. Paclitaxel and its formulations / A. Singla, A. Garg, D. Aggarwal // Int. J. Pharm. - 2002. - Vol. - 235. - pp.179-192.

161. Challa, R. Cyclodextrins in drug delivery: an updated review / R. Challa, A. Ahuja, J. Ali, R.K. Khar // AAPS PharmSciTech. - 2005. - Vol. 6. - № 2. - pp. E329-E357.

162. Memisoglu, E. Non-surfactant nanospheres of progesterone inclusion complexes with amphiphilic b-cyclodextrins / E. Memisoglu, A. Bochot, M. Sen et.al. // Int. J. Pharm. - 2003. - Vol. 251. - pp. 143-153.

163.Monza da Silveira, A. Combined poly (isobutylcyanoacrylate) and cyclodextrins nanoparticles for enhancing the encapsulation of lipophilic drugs / A. Monza da Silveira, G. Ponchel, F. Puisieux // Pharm. Res . - 1998. -Vol. 15.-pp. 1051-1055.

164. Zannou, E. Osmotic properties of sulfo-butylether and hydroxypropyl cyclodextrins / E. Zannou, W. Streng, V. Stella // Pharm. Res. - 2001. - Vol. 18.-pp. 1226-1231.

165. Boudad, H. Combined hydroxypropyl-beta-cyclodextrin and poly (alkylcyanoacry-late) nanoparticles intended for oral administration of saquinavir / H. Boudad, P. Legrand, G. Lebas et. al. // Int. J. Pharm. - 2001. -Vol. 218.-pp. 113-124.

166. Cavalli, R. Solid lipid nanoparticles as carriers of hydrocortisone and progesterone complexes with beta-cyclodextrins / R. Cavalli, E. Peira, O. Caputo // Int. J. Pharm. - 1999. - Vol. 182. - pp. 59-69.

167. Geze, A. Influence of chemical structure of amphiphilic b-cyclodextrins on their ability to form stable nanoparticles / A. Geze, S. Aous, I. Baussanne // Int. J. Pharm. - 2002. - Vol. 242. - pp. 301-305.

168. Shangraw, R. Charactarisation of the tableting properties of beta cyclodextrin: the effects of processing variableson the inclusion complex formation, compactabihty and dissolution / R. Shangraw // Drug Dev. Ind. Pharm. -1992.-Vol.18.-pp.1831-1851.

169. Müller, R.H. Pharmazeutische Technoloige: Moderne Arzneiforemen / R.H. Müller, G.E. Hildebrand // Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart, 1998.

170. Schmitt, J. Parenterale Fettemulsionen als Arzneistofftrager / J. Schmitt // in: R.H. Muller, G.E. Hildebrand (Eds.), Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart, 1998, pp. 189-194.

171. Siekmann, B. Sub-micron sized parenteral carrier systems based on solid lipid / B. Siekmann, K. Westesen // Pharm. Pharmacol. Lett. - 1992. - Vol. 1. - pp. 123-126.

172. Muller, R.H. Solid lipid nanoparticles (SLN)-an alternative colloidal carrier system for controlled drug delivery / R.H. Muller, W. Mehnert, J.S. Lucks et. al. // Eur. J. Pharm. Biopharm. - 1995. - Vol. 41. - pp. 62-69.

173. Siekmann, B. Melt-homogenized solid lipid nanoparticles stabilized by the nonionic surfactant tyloxapol. I. Preparation and particle size determination / B. Siekmann, K. Westesen // Pharm. Pharmacol. Lett. - 1994. - Vol. 3. - pp. 194-197.

174. Cavalli, R. Effects of some experimental factors on the production process of solid lipid nanoparticles / R. Cavalli, E. Marengo, L. Rodriguez et.al. // Eur. J. Pharm. Biopharm. - 1996. - Vol. 43. - pp. 110-115.

175. Bocca, C. Phagocytic uptake of fluorescent stealth and non-stealth solid lipid nanoparticles / C. Bocca, O. Caputo, R. Cavalli et.al. // Int. J. Pharm. - 1998. -Vol. 175.-pp. 185-193.

176. Cavalli, R. Albumin adsorption on stealth and non-stealth solid lipid nanoparticles / R. Cavalli, C. Bocca, A. Miglietta et.al. // S.T.P. Pharma Sci. -1999.-Vol. 9.-pp. 183-189.

177. Heiati, H. Evidence for phospholipid bilayer formation in solid lipid nanoparticles formulated with phospholipid and triglyceride / H. Heiati, N.C. Phillips, R. Tawashi // Pharm. Res. - 1996. - Vol. 13. - pp. 1406-1410.

178. Yang, S.C. Body distribution in mice of intravenously injected camptothecin solid lipid nanoparticles and targeting effect on brain / S.C. Yang, L.F. Lu, Y. Cai et.al. // J. Control. Release. - 1999. - Vol. 59. - pp. 299-307.

179. Yang, S. Body distribution of camptothecin solid lipid nanoparticles after oral administration / S. Yang, J. Zhu, Y. Lu et.al. / Pharm. Res. - 1999. - Vol. 16. -pp. 751-757.

180. Patent EP 0167825. Lipid nano-pellets as carrier system for drugs for oral use /Р. Speiser, publ. 1990.

181. Eldem, T. Optimization of spray-dried and congealed lipid micropellets and characterization of their surface morphology by scanning electron microscopy / T. Eldem, P. Speiser, A. Hincal // Pharm. Res. - 1991. - Vol. 8. - pp. 47-54.

182. Patent EP 0605497. Arzneistofftrager aus festen Lipidteilchen, Feste Lipidnanospharen (SLN) / R.H. Muller, J.S. Lucks, publ. 1996.

183. Dingier, A. Solid lipid nanoparticles as colloidal drug carrier systems for dermal application / A. Dingier. // Ph.D. Thesis. Berlin: Freie Universität Berlin, 1998.

184. Westesen, K. Physicochemical characterization of lipid nanoparticles and evaluation of their drug loading capacity and sustained release potential / K. Westesen, H. Bunjes, M.H.J. Koch // J. Control. Release. - Vol. 48. - 1997. -pp. 223-236.

185. Müller, R.H. Solid lipid nanoparticles (SLN) for controlled drug delivery - a review of the state of the art / R.H. Müller, К. Mäder, S. Gohla // Eur. J. Pharm. Biopharm. - 2000. - Vol. - 50. - pp. 161-177.

186. Suihko, E. Complexation with tolbutamide modifies the physicochemical and tableting properties of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin / E. Suihko, O. Korhoneno, T. Jarvinen // Int. J. Pharm. - 2001. - Vol.215. - pp. 137-145.

187. Перельман, М.И. Фтизиатрия / М.И. Перельман, В.А. Корякин. - М.: Медицина, 1996. - 336 с.

188. Maestrelli, F. A new drug nanocarrier consisting of chitosan and hydoxypropylcyclodextrin / F. Maestrelli, M. Garcia-Fuentes, P. Mura // Eur. J. of Pharm. and Biopharm. - 2006. - Vol. 63. - pp. 79-86.

189. Vega-Villa, K. Clinical toxicities of nanocarrier systems / K. Vega-Villa, J.K. Takemoto // Adv. Drug Del. Rev. - 2008. - Vol. 60. - P. 929-938.

190. Марголис, К. Липосомы и их взаимодействие с клетками / К. Марголис, А. Бергельсон//М.: Просвещение, 1986.

191. Новые методы лечения в эксперименте и клинике туберкулеза // Сб. научных трудов. М.: Московский НИИ туберкулеза, 1987.

192. Khatri, К. Surface modified liposomes for nasal delivery of DNA vaccine / K. Khatri, A. Goyal, N. Gupta, N. Mishra // Vaccine. - 2008. - V. 26. - P. 22252233.

193. Yokoyama, R. Evolutionary history of freshwater sculpins, genus Cottus (Teleostei и Cottidae) and related taxa, as inferred from mitochondrial DNA phylogeny / R. Yokoyama, A. Goto // Mol. Phylogenet. Evol. - 2005. - Vol. 36. - pp. 654-668.

194. Смирнова, О.Г. Особенности строения сетчатки коттоидных рыб (Cottoidei) Байкала в связи с условиями их обитания / О.Г. Смирнова // Вопросы ихтиологии. - 2001. - т. 41. - № 1.-е. 72-81.

195. Верещагин, Г.Ю. Работа Лимнологической станции Академии наук СССР на Байкале / Г.Ю. Верещагин // Известия АН СССР, сер. биол. -1937.-Т. 3.-С. 1081-1091.

196. Галазий, Г.И. Атлас Байкала / Редактор Г.И. Галазий., Сибирское Отделение АН СССР, Межведомственный совет программы Сибирь, Федеральная служба геодезии и картографии, Москва. - 1993, 160 с.

197. Патент РФ № 2169466. Способ лова голомянок / Мамонтов A.M., опубл. 27.06.2001.

198. Cansell, М. Marine lipid-based liposomes increase in vivo FA bioavailability / M. Cansell, F. Nacka, N. Combe // Lipids. - 2003. - Vol. 38. - № 5. - pp. 551-559.

199. Wang, J. The powerful applications of polyunsaturated fatty acids in improving the therapeutic efficacy of anticancer drugs / J. Wang, T. Luo, S. Li, J. Zhao // Expert Opin Drug Deliv. - 2012. - Vol. 9. - № 1. - pp. 1-7.

200. Komatsu, H. Pharmaceutical characterization of commercially available intravenous fat emulsions / H. Komatsu, A. Kitajima, S. Okada // Chem. Pharm. Bull. - 1995. - Vol. 43. - pp. 1412-1415.

201. Levy, M.Y. Characterization of diazepam submicron emulsion interface: role of oleic acid / M.Y. Levy, W. Schutze, С. Fuhrer // J. Microencapsul. - 1994. -Vol. 11.-pp. 79-92.

202. Lim, S.J. Formulation parameters determining the physicochemical characteristics of solid lipid nanoparticles loaded with all-trans retinoic acid / S.J. Lim, C.K. Kim // Int. J. Pharm. - 2002. - Vol. 243. - pp. 135-146.

203. Holmberg, К. Surfactants and polymers in aqueous solution / K. Holmberg, В. Joensson, В. Kronberg, et. al. // England: John Wiley and Sons, Ltd., 2003.

204. Müller, R.H. Buparvaquone mucoadhesive nanosuspension: preparation, optimisation and long-term stability / R.H. Müller, С. Jacobs // Int. J. Pharm. -2002.-Vol. 237.-pp. 151-161.

205. Kolakowska, A. Effect of biological and technological factors on the utility of fish as a source of n-3 PUFA / A. Kolakowska, Z. Domiszewski, G. Bienkiewicz // In: Teale M.C. (ed.). - New York: Omega 3 Fatty Acid Research, 2006, pp. 83-108.

206. Roux, M. Self-assemblies of amphiphilic cyclodextrins / M. Roux, B. Perly, F. Djedaini-Pilard // Eur. Biophys. J. - 2007. - Vol. 36. - pp .861-867.

207. Патент US 5912371. Method for preparing fatty acid chlorides / Nakanishi K. et.al, publ. 27.10.1997.

208. S. Valgas, V. Gonsalves, M. Laranjeira, V. Favere, R. Pedrosa / Malonylchitosan Microspheres as a Matrix for Oral Enrofloxacin Delivery // Macromol. Symp. - 2005. - Vol. 229. - №1. - pp. 246-252.

209. Патент РФ № 1621449. Перхлорат 4-тиоуреидоиминометилпиридиния, обладающий туберкулостатической активностью / Елохина В.Н., Александрова А.Е., Нахманович A.C. и др., опубл. 25.10.1993.

210. Wongmekiat, A. Preparation of Drug Nanoparticles by co-grinding with Cyclodextrin: Formation Mechanism and Factors Affecting Nanoparticle Formation / A. Wongmekiat, Y. Tozuka // Chem. Pharm. Bull. - 2007. - Vol. 55.-№3.-pp. 359-363.

211. Патент US 5118528. Process for preparation of dispersible colloidal systems of a substance on the form of nanoparticles / H. Fessi, publ. 02.06.1992.

212. Kawashima, Y. Spherical crystallization. Direct spherical agglomeration of salicylic acid crystals during crystallization / Y. Kawashima, M. Okumura, T. Takenaka// Science. - 1982. - Vol. 216. - P. 1127-1128.

213. Skiba, M. Development of new submicronic particles from chemically-modified cyclodextrins / M. Skiba, D. Wouessidjewe, A. Coleman, H. Fessi // Nanospheres, Proc. 7th Int. Symp. on cyclodextrins, 25-28 April 1994, Tokyo.

214. Memisoglu-Bilensoy, E. Cytotoxic evaluation of injectable cyclodextrin nanoparticles / E. Memisoglu-Bilensoy, A.L. Dogan, A.A. Hincal // J. Pharm. Pharmacol. - 2006. - Vol. 58. - №5. - pp. 585-589.

215. Helle, A. Quantitative determination of drug encapsulation in poly(lactic acid) nanoparticles by capillary electrophoresis / A. Helle, S. Hirsjarvi, L. Peltonen // J. Chromatogr. A. - 2008. - Vol. 1178. - pp. 248-255.

216. Meier, S. Validation of a one-step extraction/methylation method for determination of fatty acids and cholesterol in marine tissues / S. Meier, S.A. Mj0s, H. Joensen, O. Grahl-Nielsen // J. Chromatogr. A. - 2006. - Vol. 1104. -pp. 291-298.

217. Зиновьев, А. Ю. Визуализация многомерных данных / А.Ю. Зиновьев. -Красноярск: Изд-во КГТУ, 2000. - 179 с.

218. Sirius version 7.0. [электронный ресурс]: электрон, программа. - Pattern Recognition Systems, Bergen High-Technology Center, Bergen, Norway, 2006 - опт. диск (CD-ROM).

219. Wanasundara, U.N. Concentration of omega 3-polyunsaturated fatty acids of seal blubber oil by urea complexation: optimization of reaction conditions / U.N. Wanasundara, F. Shahidi // Food Chemistry. - 1999. - Vol. 65. - № 1. -pp. 41-49.

220. Bauer, S.T. The preparation of fatty acid chlorides / S.T. Bauer // J. Am.Oil Chem. Soc. - 1946. - Vol. 23. - pp. 1-5.

221. Patent US 5912371. Method for preparing fatty acid chlorides / K. Nakanishi, T. Okawa, publ. 15.06.1999.

222. Glazyrin, A.E. Unusual regioselective acylation of primary hydroxy groups of b-cyclodextrin // A.E. Glazyrin, A.N. Syrtsev, G.I. Kurochkina, et.al. // Rus. Chem. Bull. - 2003. - Vol. 52. - №1. - pp. 237-246.

223. Kawashima, Y. Preparation of controlled-release microspheres of ibuprofen with acrylic polymers by a novel quasi-emulsion solvent diffusion method / Y. Kawashima, T. Niwa, T. Handa // J. Pharm. Sci. - 1989. - Vol. 78. - № 1. -pp. 68-72.

224. Dmitrieva, T. M. Role of chemical communication in reproductive behaviour of yellowfin Baikal sculpin / T. M. Dmitrieva, V. A. Ostroumov // Morphology and Ecology of Fish. - 1987. Novosibirsk: Nauka. - pp. 97-110.

225. Gunstone, F.D. The component acids of lipids from marine and freshwater Species with special reference to furan-containing Acids / F.D. Gunstone, R.C. Wijesundera, C.M. Scrimgeour // J. Sci. Food Agric. - 1978. - Vol. 29. -pp. 539-550.

226. Schwint, P. Amphiphilic cyclodextrin complexation of clofazimine / P. Schwint, M. Ramphul, R. Darcy // J. of incl. phenom. and macr. chem. -2003.-V.47.-pp. 109-112.

227. Koester, L. Ofloxacin beta-cyclodextrin complexation / L. Koester, S. Guterres et. al. // Drug Dev. Ind. Pharm. - 2001. - Vol.27 . - pp. 533-540.

Автор выражает глубокую признательность научному руководителю доктору химических наук, профессору Раднаевой Ларисе Доржиевне, коллективу лаборатории химии природных систем Байкальского института природопользования Сибирского отделения РАН за помощь при проведении исследований и обсуждении работы. А также Ханаеву Игорю Вениаминовичу, старшему научному сотруднику Лимнологического института Сибирского отделения РАН за предоставление образцов и обсуждение работы.